ES2276249T3 - Derivados de benzotiazina y benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de benzotiazina y benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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ES2276249T3 ES04291435T ES04291435T ES2276249T3 ES 2276249 T3 ES2276249 T3 ES 2276249T3 ES 04291435 T ES04291435 T ES 04291435T ES 04291435 T ES04291435 T ES 04291435T ES 2276249 T3 ES2276249 T3 ES 2276249T3
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Alex Cordi
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo aquilo(C1-C6) lineal o ramificado, R1a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, R2 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo hidroxilo, A representa un grupo CR4R5 o un grupo NR4, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo (C3-C7), R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o bien A representa un átomo de nitrógeno y forma, con el grupo -CHR3- adyacente, el ciclodonde m representa 1, 2 ó 3, R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, X representa un grupo NR6R7, S(O)nR8, OR''8 o un grupo heterociclico, donde: R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, S(O)pR9, COR9 o P(O)OR9OR10, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o bien R6 y R7 forman, junto con elátomo de nitrógeno que los porta, un grupo heterocíclico, R8, R9 y R10, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno; un grupo arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; o un grupo arilo, R''8 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o acilo(C1-C6) lineal o ramificado, n y p, idénticos o diferentes, representan 1 ó 2, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de benzotiazina y benzotiadiazina, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzotiazina y benzotiadiazina, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Actualmente se reconoce que los aminoácidos excitadores, y muy particularmente el glutamato, juegan un papel crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neuronal y en los mecanismos subyacentes al aprendizaje y a la memorización. Estudios patofisiológicos han puesto en evidencia que déficits en la neurotransmisión glutamatérgica están estrechamente asociados al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Por otro lado, innumerables trabajos han demostrado durante los últimos años la existencia de subtipos receptoriales de los aminoácidos excitadores y sus interacciones funcionales (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Entre estos receptores, el receptor de AMPA (``ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) parecer ser el más implicado en los fenómenos de excitabilidad neuronal fisiológica y, en particular, en aquellos implicados en los procesos de memorización. Por ejemplo, se ha demostrado que el aprendizaje está asociado a un aumento del enlace entre AMPA y su receptor en el hipocampo, una de las zonas cerebrales esenciales para los procesos mnemocognitivos. De igual modo, muy recientemente se han descrito agentes nootrópicos tales como aniracetam como moduladores positivos de los receptores AMPA de células neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).
En la literatura se han descrito compuestos de estructura benzamida que presentan este mismo mecanismo de acción y que mejoran los rendimientos mnésicos (Synapse, 1993, 15, 326-329). En particular, el compuesto BA 74 es el más activo de entre estos nuevos agentes farmacológicos.
Por último, la patente EP 692 484 describe un derivado de benzotiadiazina que presenta una actividad facilitadora sobre la corriente AMPA y la solicitud de patente WO 99/42456 describe, entre otros, ciertos derivados de benzotiadiazina como moduladores de los receptores AMPA.
Los derivados de benzotiazina y de benzotiadiazina objetos de la presente invención, además del hecho de ser nuevos, sorprendentemente presentan actividades farmacológicas sobre la corriente AMPA claramente superiores a las de los compuestos de estructuras próximas descritos en el estado de la técnica anterior. Son útiles como moduladores AMPA para el tratamiento o la prevención de alteraciones mnemocognitivas asociadas a la edad, a síndromes de ansiedad o depresivos, a enfermedades neurodegenerativas progresivas, a la enfermedad de Alzheimer, a la enfermedad de Pick, a la Corea de Huntington, a la esquizofrenia, a secuelas producidas por enfermedades neurodegenerativas agudas, a las secuelas de isquemias y de la epilepsia.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{1a}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{2}
representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo hidroxilo,
A
representa un grupo CR_{4}R_{5} o un grupo NR_{4},
R_{3}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
R_{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
o bien
A \hskip0,5cm representa un átomo de nitrógeno y forma, con el grupo -CHR_{3}- adyacente, el ciclo 2 donde m
{}\hskip0,9cm representa 1, 2 ó 3,
R_{5}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
X
representa un grupo NR_{6}R_{7}, S(O)_{n}R_{8}, OR'_{8} o un grupo heterociclico, donde:
\quad
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, S(O)_{p}R_{9}, COR_{9} o P(O)OR_{9}OR_{10},
\quad
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
o bien R_{6} y R_{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo heterocíclico,
\quad
R_{8}, R_{9} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno; un grupo arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado; o un grupo arilo,
\quad
R'_{8} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
n y p, idénticos o diferentes, representan 1 ó 2,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
\blacklozenge por grupo heterocíclico se comprende un grupo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, que contiene de uno a cuatro heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, oxo, tioxo, carboxi, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), aminosulfonilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados) y alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
\blacklozenge por grupo arilo se comprende un grupo aromático monocíclico o bicíclico con al menos uno de los ciclos aromático, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxilo), alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, oxo, tioxo, alquiltio(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxi, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados o acilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), aminocarbonilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), aminosulfonilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{6})sulfonil)amino, mono- o di-(trifluorometilsulfonil)amino, PO(OR_{a})(OR_{b}) (donde R_{a} y R_{b}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), benciloxi y fenilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo y alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado).
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
El grupo 3 se encuentra preferentemente en la posición b del fenilo que lo lleva.
Los grupos R_{1a} y R_{2} preferentes son átomos de hidrógeno.
El grupo 4 se encuentra preferentemente en la posición meta o para del núcleo fenoxi que lo lleva.
X representa preferentemente un grupo NR_{6}R_{7}, S(O)_{n}R_{8} o un grupo heterocíclico.
Más en particular, el grupo X preferente es un grupo NR_{6}R_{7} donde R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo S(O)_{p}R_{9} y R_{7} representa un átomo de hidrógeno; por ejemplo los grupos NHSO_{2}Me, NHSO_{2}iPr, NHSO_{2}CF_{3}, NH_{2}.
Los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos en los que A representa un átomo de nitrógeno y forma, con el grupo -CHR_{3}- adyacente, el ciclo 5 donde m representa 1, 2 ó 3 y preferentemente 1.
Los compuestos preferentes de la invención son:
\bullet
{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}metanoamina,
\bullet
N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metanosul- fonamida,
\bullet
N-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metanosul- fonamida.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I).
El procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) donde A representa un grupo NR_{4} o A representa un átomo de nitrógeno y forma con el grupo CHR_{3} adyacente el ciclo 6 donde m representa 1, 2 ó 3, se caracteriza porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde:
\quad
R'_{1} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\newpage
el cual:
a)
o bien se hace reaccionar con un cloruro de ácido de fórmula (III) en presencia de una base, en medio tetrahidrofurano o acetonitrilo:
(III)Cl - CH_{2} - (CH_{2})_{m} - CH_{2} - COCl
\quad
donde m tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
\quad
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
9
\quad
donde R'_{1} y R'_{2} son como se han definido anteriormente,
\quad
el cual entonces se cicla en medio básico para conducir al compuesto de fórmula (V):
10
\quad
donde R'_{1}, R'_{2} y m son como se han definido anteriormente,
\quad
el cual experimenta eventualmente una reducción, en medio alcohólico o en dimetilformamida, en presencia de borohidruro de sodio, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R'_{1}, R'_{2} y m son como se han definido anteriormente,
\quad
compuesto de fórmula (V) ó (VI) que experimenta la acción del tribromuro de boro para conducir al compuesto de fórmula (VII):
12
\quad
donde R_{2} es como se ha definido en la fórmula (I) y m es tal como se ha definido anteriormente,
\newpage
b)
o bien se cicla:
\ding{226}
\underbar{en presencia} de una amidina de fórmula (VIII):
13
\quad
donde R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I),
\quad
para conducir al compuesto de fórmula (IX):
14
\quad
donde R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
\quad
que:
\quad
\blacklozenge o bien se reduce con un hidruro metálico, para conducir al compuesto de fórmula (X):
15
\quad
donde R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
\quad
\blacklozenge o bien se alquila con una base fuerte en presencia de un agente de alquilación R'_{4}X, representando R'_{4} representa un grupo alquilo(C1-C_{6}) lineal o ramificado y X un átomo de halógeno, a continuación se reduce para conducir al compuesto de fórmula (XI):
16
\quad
donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
\ding{226}
en presencia de un aldehído de fórmula (XII):
17
\quad
donde R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I),
\quad
para conducir al compuesto de fórmula (X) descrito anteriormente,
\quad
compuesto de fórmulas (X) ó (XI),
\quad
en el cual se transforman los grupos R'_{1} y R'_{2}, cuando éstos representan un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, en grupos hidroxilo,
\quad
para conducir al compuesto de fórmula (XIII)
18
\quad
donde R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
\quad
compuesto de fórmulas (VII) ó (XIII) que reacciona con un derivado de ácido bórico de fórmula (XIV):
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R''_{1} representa un grupo ciano o un grupo R_{1}R_{1a}XC- tal como se ha definido en la fórmula (I),
\quad
para conducir, después de la transformación eventual del grupo R''_{1} cuando éste represente un grupo ciano en un grupo NR_{6}R_{7} tal como se ha definido en la fórmula (I), al compuesto de fórmulas (I/a_{1}) ó (I/a_{2}), caso particular de los compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{1}, R_{1a}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{1}, R_{1a}, R_{2}, m y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuestos de fórmulas (I/a_{1}) ó (I/a_{2}):
que se purifican llegado el caso según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
El procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) donde A representa un grupo CR_{4}R_{5} se caracteriza porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (XV):
22
\quad
donde:
\quad
R'_{1} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
que experimenta la acción de cloroacetona en presencia de dimetilformamida, para conducir al compuesto de fórmula (XVI):
23
\quad
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
el cual experimenta una reordenación en medio básico, para conducir al compuesto de fórmula (XVII):
24
\quad
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
el cual se desacetila por calentamiento a reflujo en medio bencénico, en presencia de un exceso de etilenglicol y de una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico, para conducir al compuesto de fórmula (XVIII):
25
\quad
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
el cual experimenta una hidrólisis en medio ácido para conducir al compuesto de fórmula (XIXa):
26
\quad
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
en el cual, eventualmente, según la naturaleza del grupo R_{3} que se desee obtener, se protege el átomo de nitrógeno con un grupo protector, para luego, después de tratamiento con una base fuerte, tratarse con un compuesto de fórmula R'_{3}-P, donde R'_{3} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) y P representa el grupo saliente, conduciendo, después de desprotección del átomo de nitrógeno, al compuesto de fórmula (XIX'a):
27
\quad
donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmulas (XIXa) y (XIX'a) representado por la fórmula (XIX):
28
\quad
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente y R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I),
el cual:
-
o bien experimenta una reducción catalítica para conducir al compuesto de fórmula (XX):
29
\quad
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
-
o bien se transforma por la acción de un hidruro en alcohol, en el que se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por la acción de un reactivo adecuado, para conducir al compuesto de fórmula (XXI):
30
\quad
donde R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{5} representa un átomo de halógeno,
-
o bien experimenta la acción de un organomagnesio R'_{4}MgBr, donde R'_{4} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir al compuesto de fórmula (XIXb):
31
\quad
donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmula (XIXb) que:
*
o bien experimenta una reducción catalítica para conducir al compuesto de fórmula (XXII):
32
\quad
donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
*
o bien en el cual se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por la acción de un agente reactivo apropiado, para conducir al compuesto de fórmula (XXIII):
33
\quad
donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{5} representa un átomo de halógeno,
compuestos de fórmulas (XX) a (XXIII) en los cuales se transforman los grupos R'_{1} y R'_{2} cuando éstos representan un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado en grupos hidroxilo, para conducir al compuesto de fórmula (XXIV):
34
\quad
donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (XXIV) que se hace reaccionar con un derivado de ácido bórico de fórmula (XIV):
35
\quad
donde R''_{1} representa un grupo ciano o un grupo R_{1}R_{1a}XC- tal como se ha definido en la fórmula (I),
para conducir, después de la transformación eventual del grupo R''_{1} cuando éste representa un grupo ciano en un grupo NR_{6}R_{7} tal como se ha definido en la fórmula (I), al compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{1}, R_{1a}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (I/b) que se purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo un compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y adecuados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar, más particularmente, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil es adaptable según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a 500 mg al día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o se han preparado según modos operativos conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se han determinado según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masas, etc.).
Ejemplo 1 Clorhidrato de {3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}metanoa- mina
Fase A
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-ol 5,5-dióxido
A una solución de 27,5 mmol de 7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazina 5,5-dióxido en 350 ml de cloruro de metileno refrigerado a 0ºC se adicionó gota a gota una solución de BBr_{3} (68,75 mmol) en 25 ml de cloruro de metileno. Se continuó la agitación 24 h a temperatura ambiente. La reacción se vertió en una mezcla hielo/agua y la suspensión se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se aclaró varias veces con agua, se escurrió y se secó a vacío para proporcionar el producto esperado.
Punto de fusión: > 300ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 50,41 4,23 11,76 13,46
Encontrado 50,00 4,19 11,28 13,41 
\newpage
Fase B
3-[(5,5-dioxido-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7- il)oxi]benzonitrilo
En 200 ml de cloruro de metileno se agitó durante 24 h una suspensión compuesta por 7,06 mmol del producto obtenido en la fase precedente, ácido 3-cianofenilbórico (11,02 mmol), acetato de cobre (II) (11,02 mmol), piridina (22,0 mmol) y aproximadamente 500 mg de tamiz molecular 4 Å. El medio de reacción se diluyó añadiendo 100 ml más de cloruro de metileno y se filtró la suspensión. El filtrado se concentró y luego directamente se depositó en una columna de sílice que se eluyó con un sistema 95/5 cloruro de metileno/metanol. Las fracciones que contenían el producto esperado se juntaron, se evaporaron y el residuo se recuperó en un poco de éter etílico. Después de filtración del sólido se recuperó el producto esperado en forma de polvo blanco.
Punto de fusión: 229-233ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 60,17 3,86 12,38 9,45
Encontrado 59,42 3,96 12,29 9,63
Fase C
Clorhidrato de {3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}meta- noamina
A una solución del producto de la fase precedente 0,58 mmol en 20 ml de THF anhidro se añadieron poco a poco 112 mg (2,95 mmol) de LiAlH_{4} y se agitó la mezcla 1 h a temperatura ambiente. El exceso de hidruro se hidrolizó por adición sucesiva y gota a gota 1,5 ml de isopropanol y de 1,5 ml de una disolución acuosa saturada de NaCl. Se filtraron las sales de aluminio y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió en columna de sílice eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{3} aq 95/5/0,5. Después de evaporación de las fracciones que contenían la amina, se recuperó la pasta en éter clorhídrico. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió de nuevo en un mínimo de isopropanol. El producto esperado se cristalizó y se recuperó por filtración.
Punto de fusión: 145ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S% Cl%
Calculado 53,47 5,28 11,00 8,40 9,28
Encontrado 53,09 5,34 10,65 8,30 9,30
Ejemplo 2 N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metanosulfonamida
A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (0,136 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} refrigerada en un baño de hielo conteniendo 0,34 mmol de Et_{3}N se añadió, gota a gota, anhídrido metanosulfónico (0,20 mmol) en solución en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó 3 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con agua y luego con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. Después de evaporación a vacío, el residuo se concretó por trituración en éter etílico para conducir, después de filtración, al producto del título.
Punto de fusión: 183-190ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 51,06 5,00 9,92 15,14
Encontrado 51,09 5,33 9,58 15,55
Los ejemplos siguientes se prepararon según los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 ó 2 a partir de los productos de partida correspondientes.
Ejemplo 3 N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}acetamida
Punto de fusión: 58ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 58,90 5,46 10,85 8,28
Encontrado 58,51 5,73 10,36 7,82
Ejemplo 4 N-(1-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}etil)acetamida Ejemplo 5 N-(1-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}-1-fluoroetil)aceta- mida Ejemplo 6 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil isopropil sulfona Ejemplo 7 1-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}etil isopropil sulfona Ejemplo 8 1-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}-1-fluoroetil isopropil sulfona Ejemplo 9 N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}(trifluoro)metanosul- fonamida
Punto de fusión: 104 -113ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 45,28 3,80 8,80 13,43
Encontrado 46,20 3,87 8,58 13,84
Ejemplo 10 N-(1-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}etil)(trifluoro)meta- nosulfonamida Ejemplo 11 N-(1-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}-1-fluoroetil)(trifluo- ro)metanosulfonamida Ejemplo 12 N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}-N-metilbenzamida Ejemplo 13 N-(1-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}etil)-N-metilben- zamida 
\newpage
Ejemplo 14 N-(1-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}-1-fluoroetil)-N-me- tilbenzamida Ejemplo 15 7-{[3-(1H-imidazol-4-il)metil]fenoxi}-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin 5,5-dióxido Ejemplo 16 7-{3-[1H-imidazol-4-il)etil]fenoxi}-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin 5,5-dióxido Ejemplo 17 7-{3-[1-fluoro-1-(1H-imidazol-4-il)etil]fenoxi}-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin 5,5-dióxido Ejemplo 18 N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)bencil}propano-2-sulfonamida
Punto de fusión: 112-118ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 53,20 5,58 9,31 14,20
% experimental 53,36 5,80 9,24 14,52
Ejemplo 19 7-[3-(1H-pirrol-1-ilmetil)fenoxi]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin 5,5-dióxido
En una mezcla bifásica de 2,5 ml de agua, 0,95 ml de AcOH y 2,85 ml de 1,2-dicloroetano se añadieron 200 mg (0,58 mmol) del producto obtenido en el Ejemplo 1 en forma de amina libre y 105 \mul (0,81 mmol) de 2,5 dimetoxitetrahidrofurano. Se agitó 2 h a 80ºC, se dejó volver a temperatura ambiente y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl y se secó sobre MgSO_{4}. El producto esperado se purificó por cromatografía sobre columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/heptano 75/25).
Punto de fusión: 150-152ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 63,78 5,35 10,63 8,11
% experimental 63,65 5,28 10,38 8,41
Ejemplo 20 Clorhidrato de 1-{4-[5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}metano- amina
Se procedió como en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase B el ácido 3-cianofenilbórico por el isómero 4-cianofenilbórico.
Punto de fusión: 165-172ºC
Microanálisis elemental:
C H N S Cl
% teórico 53,47 5,28 11,00 8,40 9,28
% experimental 54,08 5,16 10,46 8,25 9,42
Ejemplo 21 N-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metanosulfonamida
Se procedió como en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 20.
Punto de fusión: 104 -110ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 51,05 5,00 9,92 15,14
% experimental 51,24 5,45 9,17 14,94
Los 2 enantiómeros del Ejemplo 21 se separaron por cromatografía quiral en columna Chiralpak AD®. Elución: CH_{3}CN/iPrOH/DEA 1000/2/1. Los 2 enantiómeros se ilustran en los Ejemplos 22 y 23 por orden de elución según las condiciones mencionadas anteriormente.
Ejemplo 22 Enantiómero 1 de N-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}me- tanosulfonamida
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 51,05 5,00 9,92 15,14
% experimental 50,48 5,08 9,63 15,53
Ejemplo 23 Enantiómero 2 de N-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}me- tanosulfonamida
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 51,05 5,00 9,92 15,14
% experimental 50,77 5,06 9,70 15,47
Ejemplo 24 N-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}acetamida
Se procedió como en el Ejemplo 2 sustituyendo el anhídrido metanosulfónico por cloruro de acetilo y utilizando como producto de partida la amina obtenida en el Ejemplo 20.
Punto de fusión: 158-161ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 58,90 5,46 10,85 8,28
% experimental 58,85 5,69 10,65 8,51
Ejemplo 25 N-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}-2,2,2-trifluoracetamida
Se procedió como en el Ejemplo 2 sustituyendo el anhídrido metanosulfónico por anhídrido trifluoroacético y utilizando como producto de partida la amina obtenida en el Ejemplo 20.
\newpage
Punto de fusión: 136-138ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 51,70 4,11 9,52 7,26
% experimental 51,84 4,24 9,36 7,48
Ejemplo 26 N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}-4-fluorobenzamida
Se procedió como en el Ejemplo 2 sustituyendo el anhídrido metanosulfónico por cloruro de 4-fluorobenzoílo y utilizando como producto de partida la amina obtenida en el Ejemplo 20.
Punto de fusión: 104-108ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 61,66 4,74 8,99 6,86
% experimental 61,41 4,81 8,72 6,66
Ejemplo 27 7-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil))fenoxi]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazina 5,5-dióxido
Fase A
{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}acetonitrilo
En 200 ml de cloruro de metileno se agitó durante una noche una suspensión compuesta por 1,15 g (4,77 mmol) de 2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-ol 5,5-dióxido, 1,00 g (6,21 mmol) de ácido [4-(cianome-
til)fenil]bórico, 1,3 g (7,15 mmol), de acetato de cobre (II), 1,16 ml (14,31 mmol) de piridina y aproximadamente 500 mg de tamiz molecular 4 Å. El medio de reacción se diluyó añadiendo 100 ml más de cloruro de metileno y se filtró la suspensión. El filtrado se concentró y luego se depositó directamente en una columna de sílice que se eluyó con un sistema 99/1 cloruro de metileno/metanol. Las fracciones conteniendo el producto esperado se juntaron, se evaporaron y el residuo se recuperó en un poco de éter etílico. Después de filtración del sólido, el producto del título se obtuvo en forma de un polvo de color beige.
Punto de fusión: 156-158ºC
Fase B
7-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)fenoxi]-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazina 5,5-dióxido
Se agitó 24 h a 110ºC una suspensión de 300 mg (0,844 mmol) del producto obtenido en la Fase A, 164 mg (2,53 mmol) de nitruro de sodio y 113 mg (2,11 mmol) de NH_{4}Cl en 3 ml de DMF. Se dejó volver a temperatura ambiente y se vertió el medio de reacción en 20 ml de HCl 1N. Se extrajo (AcOEt), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró en Et_{2}O y el precipitado se filtró para conducir al producto del título.
Punto de fusión: 209-212ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 54,26 4,55 21,09 8,05
% experimental 54,18 4,44 20,67 8,05 
\newpage
Ejemplo 28 3-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}-1,2,4-oxadiazol-5 (4H)-tiona
Fase A
2-{4-[(5,5-dioxido-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}-N'-hidroxietanimidamida
A una solución de 1,25 g (18,0 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 4 ml de DMSO se añadieron 2,51 ml (18,0 mmol) de trietilamina y se agitó la suspensión 10 min. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró. A este filtrado se añadieron seguidamente 992 mg (3,00 mmol) del producto de la Fase A del Ejemplo 27 y se agitó la solución a 75ºC durante 1 h 30 min. Se dejó volver a temperatura ambiente y se precipitó el medio de reacción en agua. El precipitado se filtró para conducir al producto del título.
Fase B
3-{4-[(5,5-dioxido-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)- tiona
A una suspensión del producto obtenido en la Fase A (330 mg, 0,85 mmol) en 8 ml de CH_{3}CN, se añadieron 348 mg (1,95 mmol) de 1,1'-tiocarbonildiimidazol, luego 530 \mul (3,516 mmol) de DBU. La solución de reacción se agitó una noche a temperatura ambiente. Se añadieron 20 ml de HCl 1N, se extrajo (CH_{2}Cl_{2}), se lavó (NaCl saturado), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El producto del título se obtuvo en forma de una cera amarilla que se utilizó en bruto en la fase siguiente.
Fase C
3-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)tiona
Se agitó a temperatura ambiente el producto obtenido en la Fase B (290 mg, 0,68 mmol) en etanol (12 ml) en presencia de NaBH_{4} (77 mg, 2,03 mmol) durante 1 h. Se añadieron 10 ml de HCl 1N y se extrajo (CH_{2}Cl_{2}). El producto del título se purificó por cromatografía en columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1).
Punto de fusión: 124-126ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 53,01 4,21 13,01 14,90
% experimental 53,05 4,37 12,32 15,20
Ejemplo 29 N-(1-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}etil)metanosulfona- mida
Fase A
1-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}etanona
En 150 ml de cloruro de metileno se agitó durante una noche una suspensión compuesta por 3,0 g (12,48 mmol) de 2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-ol 5,5-dióxido, 3,18 g (18,73 mmol) de ácido (4-acetilfenil)bórico, 3,42 g (18,82 mmol) de acetato de cobre (II), 3,03 ml (37,15 mmol) de piridina y aproximadamente 500 mg de tamiz molecular 4 Å. El medio de reacción se diluyó añadiendo 100 ml más de cloruro de metileno y se filtró la suspensión. El filtrado se concentró y luego directamente se depositó sobre una columna de sílice que se eluyó con un sistema 99/1 CH_{2}Cl_{2}/acetona. Las fracciones que contenían el producto esperado se juntaron, se evaporaron y el residuo se recuperó en éter etílico. Después de filtración del sólido se recuperó el producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: 152-154ºC
\newpage
Fase B
(1-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}etil)amina
A una solución de 1,0 g (2,80 mmol) del producto obtenido en la Fase A en 5 ml de metanol amoniacal 7N se añadieron gota a gota 1,65 ml (5,63 mmol) de isopropóxido de titanio (IV). Se agitó una noche a temperatura ambiente, se añadieron 424 mg (11,20 mmol) de NaBH_{4} y se continuó 2 h la agitación. Se precipitó el medio de reacción por adición de agua (2-3 ml), se filtró un precipitado blanco. El filtrado se retiró. El precipitado se suspendió en AcOEt, se agitó 30 min y se filtró. El filtrado se juntó con el primero y se continuó la extracción con AcOEt. Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron (NaCl saturado), se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron a vacío para conducir al producto del título.
Fase C
N-(1-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}etil)metanosulfonamida
Se procedió como en el Ejemplo 2 tomando como producto de partida el producto de la Fase B precedente.
Punto de fusión: 122-127ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 52,16 5,30 9,60 14,66
% experimental 51,93 5,81 9,32 14,59
Ejemplo 30 N-(1-{3-[5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}etil)metanosulfonamida
Se procedió como en las Fases A, B y C del Ejemplo 29 sustituyendo en la Fase A el ácido (4-acetilfenil)bórico por ácido (3-acetilfenil)bórico.
Punto de fusión: 83-84ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 52,16 5,30 9,60 14,66
% experimental 52,03 5,28 9,20 14,81
Ejemplo 31 N-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}-N-metilmetanosulfo- namida
Se agitó en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una noche una suspensión compuesta por 5,74 mg (3,37 mmol) de 2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-ol 5,5-dióxido, 926 mg (4,04 mol) de ácido (4-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}fenil)bórico, 920 mg (5,06 mmol) de acetato de cobre (II), 817 \mul (10,10 mmol) de piridina y aproximadamente 4 g de tamiz molecular de 4 Å. El medio de reacción se filtró, se aclaró con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1/1). El filtrado se concentró y luego se depositó directamente en una columna de sílice que se eluyó con un sistema 95/5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Las fracciones que contenían el producto esperado se juntaron, se evaporaron y el residuo se recuperó en éter etílico. Después de filtración del sólido, se recuperó el producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: 142-144ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 52,16 5,30 9,60 14,66
% experimental 51,99 5,55 9,43 14,86
Ejemplo 32 {3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}dimetilamina
Fase A
3-[(5,5-dioxido-2,3,-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]benzoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 1 tomando como producto de partida el compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 1 y ácido [3-(metoxicarbonil)fenil]bórico.
Punto de fusión: 211-214ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 58,06 4,33 7,52 8,61
% experimental 57,70 4,54 7,29 8,37
Fase B
Ácido 3-[3-(aminosulfonil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi]benzoico
Se calentó a 95ºC una suspensión del producto obtenido en la Fase A (1,1 g, 2,55 mmol) en 18 ml de NaOH 1N hasta obtener una solución. Se dejó volver a temperatura ambiente, se aciduló con HCl 1N y se extrajo (CH_{2}Cl_{2}). Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron (NaCl saturado), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se trituró en Et_{2}O y el producto del título precipitó y se recuperó por filtración.
Fase C
Ácido 3-[(2,3-dihidro-5,5-dioxido-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]benzoico
Se calentó 1 h a reflujo una suspensión del producto obtenido en la Fase B (850 mg, 2,26 mmol) en 25 ml de THF en presencia de 675 \mul (4,52 mmol) de DBU. Se dejó volver a temperatura ambiente, se aciduló con HCl 1N y se filtró el precipitado blanco que correspondía al producto del título.
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 56,98 3,94 7,82 8,95
% experimental 57,15 4,13 7,68 9,16
Fase D
3-[(5,5-dioxido-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida
A una suspensión del producto obtenido en la Fase C (1,40 g, 3,91 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 2 gotas de DMF, luego gota a gota 684 \mul (7,81 mmol) de cloruro de oxalilo diluido en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó 2h 30 min a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad, se recuperó en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 1,1 ml (7,81 mmol) de Et_{3}N, luego 2,94 ml (5,87 mmol) de una solución 2M de dimetilamina en THF. Se agitó 1 h a temperatura ambiente. El medio de reacción se aciduló con HCl 0,5N y se extrajo (CH_{2}Cl_{2}). Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron (NaCl saturado), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se trituró en Et_{2}O y el producto del título precipitó y se recuperó por filtración.
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 59,21 4,97 10,90 8,32
% experimental 59,23 5,09 10,47 7,97 
\newpage
Fase E
{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}dimetilamina
A una suspensión de 577 mg (1,49 mmol) del producto obtenido en la Fase D en 20 ml de THF se añadieron gota a gota 3,72 ml (3,72 mmol) de una solución 1M de LiAlH_{4} en THF. Se observó un paso en solución de la reacción y se continuó la agitación 3 h a temperatura ambiente. El exceso de hidruro se hidrolizó por adición de gotas de agua hasta terminar la liberación de gas. Se agitó 10 min la suspensión, se añadieron 20 ml de agua y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron (NaCl saturado), se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y el residuo se cromatografió en columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) para conducir al producto del título.
Punto de fusión: 122ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% teórico 61,10 6,21 11,25 8,59
% experimental 61,32 6,19 11,06 8,52
Estudio farmacológico de los productos de la invención Estudio de las corrientes excitadoras inducidas por AMPA en oocitos de Xenopus a - Método
Los ARNm se prepararon a partir de córtex cerebral de ratas macho Wistar por el método de guanidio-tiocianato/fenol/cloroformo. Los ARNm Poli (A^{+}) se aislaron por cromatografía sobre oligo-dT celulosa y se inyectaron a razón de 50 ng por oocito. Los oocitos se dejaron 2 a 3 días en incubación a 18ºC para permitir la expresión de los receptores y luego se almacenaron a 8-10ºC.
El registro electrofisiológico se realizó en una cámara de plexiglas® a 20-24ºC en medio OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) por el método del "voltaje-clamp" de 2 electrodos, sirviendo un tercer electrodo situado en el baño como referencia.
Todos los compuestos se aplicaron por el medio de incubación y la corriente eléctrica se midió al final del periodo de aplicación. El AMPA se utilizó a una concentración de 10 \muM. Para cada compuesto estudiado, se definió la concentración que duplica (EC2X) o quintuplica (EC5X) la intensidad de la corriente inducida por sólo AMPA (5 a 50 nA).
b - Resultados
Los compuestos de la invención potencializan fuertemente los efectos excitadores del AMPA y su actividad es claramente muy superior a la de los compuestos de referencia. En particular el compuesto del Ejemplo 1 presenta una EC2X igual a 3,5 \muM y una EC5X igual a 9,2 \muM, el compuesto del Ejemplo 2 una EC2X igual a 0,35 \muM y una EC5X igual a 2,6 \muM, y el compuesto del Ejemplo 21 una EC2X igual a 0,1 \muM y una EC5X igual a 0,56 \muM.
Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 100 mg de
N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metano- sulfonamida (Ejemplo 2) \dotl 100 g
Hidroxipropilcelulosa \dotl 2 g
Almidón de trigo \dotl 10 g
Lactosa \dotl 100 g
Estearato de magnesio \dotl 3 g
Talco \dotl 3 g

Claims (15)

1. Compuestos de fórmula (I):
37
donde:
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo aquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{1a}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{2}
representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo hidroxilo,
A
representa un grupo CR_{4}R_{5} o un grupo NR_{4},
R_{3}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
R_{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
o bien
A \hskip0,5cm representa un átomo de nitrógeno y forma, con el grupo -CHR_{3}- adyacente, el ciclo 38 donde m
{}\hskip0,9cm representa 1, 2 ó 3,
R_{5}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
X
representa un grupo NR_{6}R_{7}, S(O)_{n}R_{8}, OR'_{8} o un grupo heterociclico, donde:
\quad
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, S(O)_{p}R_{9}, COR_{9} o P(O)OR_{9}OR_{10},
\quad
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
o bien R_{6} y R_{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo heterocíclico,
\quad
R_{8}, R_{9} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno; un grupo arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado; o un grupo arilo,
\quad
R'_{8} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
n y p, idénticos o diferentes, representan 1 ó 2,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que R_{2} representa un átomo de hidrógeno.
3. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 tales que el grupo
39 se encuentra en la posición b del fenilo que lo lleva.
4. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 tales que X es un grupo NR_{6}R_{7}, S(O)_{n}R_{8} o un grupo heterocíclico.
5. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 tales que X es un grupo NR_{6}R_{7}.
6. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, tales que 40 se encuentra preferentemente en la posición meta del núcleo fenoxi que lo lleva.
7. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, tales que 41 se encuentra en la posición para del núcleo fenoxi que lo lleva.
8. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, tales que A representa un átomo de nitrógeno y forma con el grupo -CHR_{3}- adyacente el ciclo 42 en el que m representa 1, 2 ó 3, y preferentemente 1.
9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es {3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}metanoamina así como sus sales de adición.
10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metanosulfonamida así como sus sales de adición.
11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metanosulfonamida así como sus sales de adición.
12. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la cual A representa un grupo NR_{4} ó A representa un átomo de nitrógeno y forma con el grupo CHR_{3} adyacente el ciclo 100 en el cual m representa 1, 2 ó 3, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
43
en la cual
R'_{1} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
el cual:
a)
o bien se hace reaccionar con el cloruro de ácido de fórmula (III) en presencia de una base, en medio tetrahidrofurano o acetonitrilo:
(III)Cl - CH_{2} - (CH_{2})_{m} - CH_{2} - COCl
\quad
en la cual m tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
\quad
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
44
\quad
donde R'_{1} y R'_{2} son como se han definido anteriormente,
\quad
que se cicla entonces en medio básico, para conducir al compuesto de fórmula (V):
45
\quad
donde R'_{1}, R'_{2} y m son como se han definido anteriormente,
\quad
que experimenta eventualmente una reducción, en medio alcohólico o en dimetilformamida, en presencia de borohidruro de sodio, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
46
\quad
donde R'_{1}, R'_{2} y m son como se han definido anteriormente,
\quad
compuesto de fórmula (V) ó (VI) que experimenta la acción de tribromuro de boro, para conducir al compuesto de fórmula (VII):
47
\quad
donde R_{2} es como se ha definido en la fórmula (I) y m es como se ha definido anteriormente,
b)
o bien se cicla:
\ding{226}
en presencia de una amidina de fórmula (VIII):
48
\quad
donde R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I),
\quad
para conducir al compuesto de fórmula (IX):
49
\quad
donde R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
\quad
el cual:
\quad
\blacklozenge o bien se reduce con un hidruro metálico para conducir al compuesto de fórmula (X):
50
\quad
donde R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
\quad
\blacklozenge o bien se alquila con una base fuerte en presencia de un agente de alquilación R'_{4}X donde R'_{4} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y X un átomo de halógeno, y luego se reduce para conducir al compuesto de fórmula (XI):
51
\quad
donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
\ding{226}
en presencia de un aldehído de fórmula (XII):
52
\quad
donde R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I),
\quad
para conducir al compuesto de fórmula (X) descrito anteriormente,
compuestos de fórmulas (X) ó (XI),
en los cuales se transforma los grupos R'_{1} y R'_{2} cuando representan grupos alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, en grupos hidroxilo, para conducir al compuesto de fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
53
\quad
donde R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmulas (VII) ó (XIII) que se hace reaccionar con un derivado de ácido bórico de fórmula (XIV):
54
en la cual R''_{1} representa un grupo ciano o un grupo R_{1}R_{1a}XC- tal como se ha definido en la fórmula (I),
para conducir, después de la transformación eventual del grupo R''_{1} cuando éste representa un grupo ciano en un grupo NR_{6}R_{7} tal como se ha definido en la fórmula (I)), al compuesto de fórmulas (I/a_{1}) ó (I/a_{2}), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
55
\quad
donde R_{1}, R_{1a}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
56
\quad
donde R_{1}, R_{1a}, R_{2}, m y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuestos de fórmulas (I/a_{1}) ó (I/a_{2}):
que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
13. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la cual A representa un grupo CR_{4}R_{5}, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (XV):
57
\quad
en la cual:
\quad
R'_{1} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
el cual experimenta la acción de cloroacetona en presencia de dimetilformamida, para conducir al compuesto de fórmula (XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
el cual experimenta una reordenación en medio básico, para conducir al compuesto de fórmula (XVII):
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se desacetila por calentamiento a reflujo en medio bencénico en presencia de un exceso de etilenglicol y de una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico, para conducir al compuesto de fórmula (XVIII):
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R'_{1} y R'_{2} tiene el mismo significado que anteriormente,
el cual experimenta una hidrólisis en medio ácido, para conducir al compuesto de fórmula (XIXa):
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
en el cual, eventualmente, según la naturaleza del grupo R_{3} que se desea obtener, se protege el átomo de nitrógeno con un grupo protector, luego, después de tratamiento con una base fuerte, se trata con un compuesto de fórmula R'_{3}-P, en la cual R'_{3} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) y P representa un grupo saliente,
para conducir, después de desprotección del átomo de nitrógeno, al compuesto de fórmula (XIX'a):
62
\quad
en la cual R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmulas (XIXa) y (XIX'a) representados por la fórmula (XIX):
63
\quad
en la cual R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente y R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I), que:
\ding{226}
o bien sea experimenta una reducción catalítica, para conducir al compuesto de fórmula (XX):
64
\quad
en la cual R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
\ding{226}
o bien se transforma por la acción de un hidruro en alcohol en el cual se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por acción de un reactivo adecuado, para conducir al compuesto de fórmula (XXI):
65
\quad
en la cual R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente, y R'_{5} representa un átomo de halógeno,
\ding{226}
o bien experimenta la acción de un organomagnesio R'_{4}MgBr en el cual R'_{4} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir al compuesto de fórmula (XIXb):
66
\quad
en la cual R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
compuesto de fórmula (XIXb) que:
-
bien experimenta una reducción catalítica, para conducir al compuesto de fórmula (XXII):
67
\quad
en la cual R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
-
bien en el cual se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por la acción de un agente reactivo apropiado, para conducir al compuesto de fórmula (XXIII):
68
\quad
en la cual R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{5} representa un átomo de halógeno,
compuestos de fórmulas (XX) a (XXIII) en los cuales se transforma el grupo R'_{1} y el grupo R'_{2}, cuando representan un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, en grupos hidroxilo, para conducir al compuesto de fórmula (XXIV):
69
\quad
en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (XXIV) que se hace reaccionar con un derivado de ácido bórico de fórmula (XIV):
70
\quad
en la cual R''_{1} representa un grupo ciano o un grupo R_{1}R_{1a}XC- tal como se ha definido en la fórmula (I),
para conducir, después de la transformación eventual del grupo R''_{1} cuando éste representa un grupo ciano en un grupo NR_{6}R_{7} tal como se ha definido en la fórmula (I)), al compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
71
\quad
en la cual R_{1}, R_{1a}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (I/b) que se purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásica de separación y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
14. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
15. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 14, que contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 útiles como medicamentos, como moduladores de AMPA.
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