ES2206429T3 - Derivados de nucleosido-monofosfatos, un proceso para su produccion y su uso como farmacos inmunosupresores. - Google Patents

Derivados de nucleosido-monofosfatos, un proceso para su produccion y su uso como farmacos inmunosupresores.

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Abstract

- Derivados de nucleósido-monofosfatos de **fórmula** en donde R1 puede ser una cadena alquílica de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, que tiene 1-20 átomos de carbono, R2 puede ser hidrógeno, una cadena alquílica de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene 1-20 átomos de carbono, X representa azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo; Y es un átomo de oxígeno; Nucl. representa 2'', 3''-didesoxi-2'', 3''-difluorotimidina 2''-desoxi-2''-aminoadenosina 2''-desoxi-2''-azidoadenosina 2''-desoxi-2''-azidocitidina 2''-desoxi-5-fluorouridina 2-fluoro-2''-desoxiadenosina sus tautómeros, sus formas ópticamente activas y sus mezclas racémicas, así como sus sales fisiológicamente aceptables de ácidos o bases inorgánicos y orgánicos.

Description

Derivados de nucleósido-monofosfatos, un proceso para su producción y su uso como fármacos inmunosupresores.
La presente invención está dirigida a nuevos derivados de nucleósido-monofosfatos de residuos éster lipídicos de fórmula general (I)
1
en donde
R^{1} puede ser una cadena alquílica de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, que tiene 1-20 átomos de carbono,
R^{2} puede ser hidrógeno, una cadena alquílica de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene 1-20 átomos de carbono,
X representa azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo;
Y es un átomo de oxígeno;
Nucl. representa
2',3'-didesoxi-2',3'-difluorotimidina
2'-desoxi-2'-aminoadenosina
2'-desoxi-2'-azidoadenosina
2'-desoxi-2'-azidocitidina
2'-desoxi-5-fluorouridina
2-fluoro-2'-desoxiadenosina
sus tautómeros y sus sales fisiológicamente aceptables de ácidos y/o bases inorgánicos y/u orgánicos, así como a procesos para su preparación, y a fármacos que contienen dichos compuestos.
Dado que estos compuestos de fórmula general I contienen átomos de carbono asimétricos, la invención está dirigida asimismo a la totalidad de las formas ópticamente activas y mezclas racémicas de dichos compuestos.
Las publicaciones J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990), y EP 0.350.287 describen preparación y uso de liponucleótidos como fármacos antivíricos. En ellas, sin embargo, únicamente se han examinado y sintetizado residuos dimiristoilfosfatidilo y dipalmitoilfosfatidilo copulados a nucleósidos muy conocidos tales como AZT (azidotimidina) y ddC (2',3'-didesoxicitidina), con inclusión de su estructura de ésteres de ácidos grasos.
El documento EP-0 262 876 A2 describe conjugados nucleósido-fosfolípido en los cuales la parte lipídica es un grupo gliceril-di-(acilo o -alquilo), en donde los grupos acilo contienen 14-24 átomos C y los grupos alquilo contienen 1-24 átomos C. Los nucleósidos son un ribonucleósido, desoxirribonucleósido o arabinosilnucleótido. Se supone que los compuestos tienen actividad antitumoral.
La publicación J. Med. Chem. 33, 1380 (1990), describe conjugados nucleosídicos tioéter-lípido con cistidina-difosfato, que tienen actividad antitumoral y podrían encontrar uso en oncología. La publicación Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988), describe 5'-(3-sn-fosfatidil)nucleósidos que tienen actividad antileucémica, así como su síntesis enzimática a partir de los nucleósidos correspondientes y fosfocolinas en presencia de fosfolipasa D con actividad de transferasa. Análogamente, la publicación J. Med. Chem. 34, 1408 (1991), describe conjugados de nucleósidos que tienen actividad anti-HIV 1, que están sustituidos con metoxi o etoxi en la posición sn-2 de la porción lipídica. La solicitud de patente WO 92/03462 describe conjugados tioéter-lípido que tienen actividad antivírica, particularmente para el tratamiento de las infecciones por HIV.
\newpage
Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas valiosas. En particular, dichos compuestos son adecuados en terapia y profilaxis de enfermedades malignas tales como tumores malignos, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, o leucemias en terapia tumoral. Adicionalmente, los compuestos exhiben actividad inmunosupresora y, por esta razón, pueden emplearse en la terapia de enfermedades autoinmunes específicas de ciertos órganos o generalizadas tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad crónica de rechazo inverso, esclerosis múltiple, etc., o en la prevención del rechazo de injertos alogénicos o semialogénicos, v.g., de riñones, hígado, pulmones, corazón, etc. Adicionalmente, los compuestos tienen actividad antivírica, anti-retrovírica o anti-oncogénica y, por ello, son adecuados también en profilaxis y terapia de enfermedades víricas e inducidas/causadas por agentes oncogénicos (tales como SIDA, etc.). Comparados con los compuestos empleados hasta ahora en el tratamiento de tumores malignos, los compuestos de acuerdo con la invención tienen eficacia mejorada o toxicidad menor, y por tanto, tienen un margen terapéutico más amplio. Por esta razón, dichos compuestos son ventajosos en el sentido de que la administración de fármacos que contengan estos compuestos puede efectuarse continuamente durante un periodo de tiempo prolongado, y la retirada de la preparación o su administración intermitente, que frecuentemente ha sido habitual con los agentes citostáticos empleados hasta ahora en terapia de tumores o que, debido a sus efectos secundarios indeseables, ha sido necesaria, puede evitarse.
Los compuestos de acuerdo con la invención no presentan estos inconvenientes. Su acción es inmunosupresora o antitumoral, sin presentar citotoxicidad inespecífica en dosis farmacológicamente relevantes.
Análogamente, los compuestos de la presente invención y sus formulaciones farmacéuticas se pueden emplear en combinación con otros fármacos para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades arriba mencionadas. Ejemplos de estos fármacos adicionales implican agentes tales como, v.g., inhibidores de la mitosis tales como colchicina, mitopodozid, vinblastina, agentes alquilantes citostáticos tales como ciclofosfamida, melfalán, mylerán o cisplatino, antimetabolitos tales como antagonistas del ácido fólico (metotrexato) y antagonistas de las bases púricas y pirimidínicas (mercaptopurina, 5-fluorouridina, citarabina), antibióticos citostáticamente activos tales como antraciclinas (v.g., doxorrubicina, daunorrubicina), hormonas tales como fosfestrol, tamoxifeno, otros agentes quimioterapéuticos citostática/citotóxicamente activos y otros fármacos inmunosupresores (tales como ciclosporinas, FK 506, rapamicinas, desoxiespergualina, etc.).
Ante todo, las sales posibles de los compuestos de fórmula general I son las sales alcalinas, alcalinotérreas y de amonio del grupo fosfato. Como sales alcalinas se prefieren las sales de litio, sodio y potasio. Como sales alcalinotérreas son posibles en particular las de magnesio y calcio. De acuerdo con la invención, debe entenderse que las sales de amonio son aquéllas que contienen el ion amonio que puede estar sustituido hasta cuatro veces con residuos alquilo que tienen 1-4 átomos de carbono, y/o residuos aralquilo, preferiblemente residuos bencilo. En este caso, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos de la fórmula general I pueden contener grupos básicos, particularmente grupos amino, los cuales pueden convertirse en sales de adición de ácido por medio de ácidos inorgánicos u orgánicos adecuados. A este fin, como ácidos posibles pueden citarse, en particular: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, o ácido metanosulfónico.
En la fórmula general I, R^{1} representa preferiblemente un grupo alquilo C_{8}-C_{15} de cadena lineal. Más específicamente, R^{1} representa un grupo nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, o tetradecilo.
Preferiblemente, R^{2} representa un grupo alquilo C_{8}-C_{15} de cadena lineal. Más específicamente, R^{2} representa un grupo octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, o tetradecilo.
Preferiblemente, X es azufre o sulfinilo.
Los nucleósidos siguientes son adecuados como los componentes de copulación para preparar los conjugados lípido-nucleótido de fórmula (I):
2',3'-disoxi-2',3'-difluorotimidina
2'-desoxi-2'-aminoadenosina
2'-desoxi-2'-azidoadenosina
2'-desoxi-2'-azidocitidina
2'-desoxi-5-fluorouridina
2-fluoro-2'-desoxiadenosina
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar por
\newpage
1. reacción de un compuesto de fórmula general V
2
en donde R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados indicados, con un nucleósido (Nucl) como se define arriba
en donde un grupo hidroxi puede estar protegido durante las reacciones por un grupo protector de oxígeno habitual para los expertos, en presencia de un cloruro de ácido activador, tal como cloruro del ácido 2,4, 6-triisopropilbencenosulfónico, y
una base nitrogenada terciaria, v.g., piridina o lutidina, en un disolvente inerte, tal como tolueno, o inmediatamente en piridina anhidra, y opcionalmente, después de hidrólisis, eliminación de los grupos protectores de oxígeno de acuerdo con procedimientos convencionales en química de nucleósidos, o
2. reacción de un compuesto de fórmula general VII
3
en donde R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados indicados anteriormente,
con un nucleósido como se define arriba, en presencia de fosfolipasa D de Streptomyces en un disolvente inerte tal como cloroformo, en presencia de un tampón adecuado para tales reacciones, y opcionalmente, después de la reacción, eliminación de los grupos protectores de oxígeno de acuerdo con procedimientos convencionales en la química de los nucleósidos.
La preparación de los compuestos de fórmula general V y VII se realiza análogamente a Lipids 22, 947 (1987), y J. Med. Chem. 34, 1377 (1991).
La preparación de los compuestos de fórmula general VI se describe, v.g., en los documentos EP-A-0.286.028 y WO 90/08147. Algunos de los nucleósidos incluidos son compuestos disponibles comercialmente.
Compuestos similares a la fórmula I se describen en EP-A-0.350.287. En dicho documento, se describen los 1,2-diésteres de glicerol correspondientes.
Los fármacos que contienen compuestos de fórmula I para el tratamiento de infecciones víricas pueden aplicarse en formas líquidas o sólidas por vía intestinal o parenteral. En este caso, son posibles las formas de aplicación comunes, tales como tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas, jarabes, soluciones, o suspensiones. Preferiblemente, se utiliza agua como el medio de inyección, conteniendo aditivos tales como estabilizadores, solubilizadores y tampones como los que son comunes en las soluciones para inyección. Tales aditivos son, v.g., tampones de tartrato y citrato, etanol, agentes complejantes tales como ácido etilenodiaminatetraacético y sus sales no tóxicas, polímeros de peso molecular alto tales como poli(óxido de etileno) líquido para control de la viscosidad. Los vehículos líquidos para soluciones de inyección tienen que ser estériles y se introducen preferiblemente en ampollas. Vehículos sólidos son, por ejemplo, almidón, lactosa, manitol, metilcelulosa, talco, ácidos silícicos altamente dispersados, ácidos grasos de mayor peso molecular tales como ácido esteárico, gelatina, agar-agar, fosfato de calcio, estearato de magnesio, grasas animales y vegetales, polímeros sólidos de peso molecular alto tales como polietilenglicol, etc. Si se desea, las formulaciones adecuadas para aplicación oral pueden incluir saborizantes o edulcorantes.
La dosificación puede depender de diversos factores tales como modo de aplicación, especie, edad, o condición individual. Convencionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención se aplican en cantidades de 0,1-100 mg, preferiblemente 0,2-80 mg por día y por kg de peso corporal. Se prefiere dividir la dosis diaria en 2-5 aplicaciones, administrándose en cada aplicación tabletas que tienen un contenido de ingrediente activo de 0,5-500 mg. Análogamente, las tabletas pueden tener liberación prolongada, reduciendo el número de aplicaciones a 1-3 por día. El contenido de ingrediente activo de las tabletas de liberación prolongada puede ser 2-1000 mg. El ingrediente activo puede administrarse también por infusiones continuas, en cuyo caso son suficientes normalmente cantidades de 5-1000 mg por día.
Ejemplo 1 (compuesto de referencia)
(3-Dodeciltio-2-deciloxi)propil-éster del ácido (5-fluorourina)-5'-fosfórico
Se trataron dos veces 3,6 g (6,1 mmoles) de (3-dodeciltio-2-deciloxi)propil-éster de ácido fosfórico con 30 ml de piridina anhidra y se concentraron por evaporación. El residuo se disolvió en 30 ml de piridina anhidra, se trató con 2,76 (9,1 mmoles) de cloruro del ácido 2,4,6-triisopropilbencenosulfónico bajo nitrógeno y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 1,60 g (6,1 mmoles) de 5-fluorouridina (Fluka), y se dejó reposar la carga bajo N_{2} durante 24 horas.
Se llevó a cabo hidrólisis utilizando 15 ml de agua, se agitó la mixtura durante 2 horas más a la temperatura ambiente, se liberó de disolvente a vacío, y se eliminaron las materias volátiles por destilación dos veces utilizando una pequeña cantidad de tolueno. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Lichroprep® RP-18 con un gradiente lineal de metanol/agua 7/1 a metanol como eluyente. El rendimiento fue 3,1 g (69% de la cantidad teórica); aceite. Rf = 0,24 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8/2); R_{f} = 0,55 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/H_{2}O 6,5/2,5/0,4) sobre placas Merck 5715 de TLC, gel de sílice 60 F.
El (3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propil-éster del ácido fosfórico se preparó como se describe en el documento WO 92/03462.

Claims (8)

1. Derivados de nucleósido-monofosfatos de fórmula (I)
4
en donde
R^{1} puede ser una cadena alquílica de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, que tiene 1-20 átomos de carbono,
R^{2} puede ser hidrógeno, una cadena alquílica de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene 1-20 átomos de carbono,
X representa azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo;
Y es un átomo de oxígeno;
Nucl. representa
2',3'-didesoxi-2',3'-difluorotimidina
2'-desoxi-2'-aminoadenosina
2'-desoxi-2'-azidoadenosina
2'-desoxi-2'-azidocitidina
2'-desoxi-5-fluorouridina
2-fluoro-2'-desoxiadenosina
sus tautómeros, sus formas ópticamente activas y sus mezclas racémicas, así como sus sales fisiológicamente aceptables de ácidos o bases inorgánicos y orgánicos.
2. Derivados de nucleósido-monofosfatos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} representa un grupo alquilo C_{8}-C_{15} de cadena lineal.
3. Derivados de nucleósido-monofosfatos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R^{2} representa un grupo alquilo C_{8}-C_{15} de cadena lineal.
4. Derivados de nucleósido-monofosfatos de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque X representa azufre o sulfinilo.
5. Un proceso para la preparación de derivados de nucleósido-monofosfatos de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por
1. reacción de un compuesto de fórmula general V
5
en donde R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados indicados, con un nucleósido del grupo
\newpage
2',3'-didesoxi-2',3'-difluorotimidina
2'-desoxi-2'-aminoadenosina
2'-desoxi-2'-azidoadenosina
2'-desoxi-2'-azidocitidina
2'-desoxi-5-fluorouridina
2-fluoro-2'-desoxiadenosina
en donde un grupo hidroxi puede estar protegido durante las reacciones por un grupo protector de oxígeno habitual para los expertos,
en presencia de un cloruro de ácido activador, tal como cloruro del ácido 2,4,6-triisopropilbenceno-sulfónico, y una base nitrogenada terciaria, v.g., piridina o lutidina, en un disolvente inerte, tal como tolueno, o inmediatamente en piridina anhidra, y opcionalmente, después de hidrólisis, eliminación de los grupos protectores de oxígeno de acuerdo con procedimientos convencionales en la química de los nucleósidos, o
2. reacción de un compuesto de fórmula general VII
6
en donde R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los significados indicados anteriormente, con un nucleósido como se define arriba,
en presencia de fosfolipasa D de Streptomyces en un disolvente inerte tal como cloroformo, en presencia de un tampón adecuado para tales reacciones, y opcionalmente, después de la reacción, eliminación de los grupos protectores de oxígeno de acuerdo con procedimientos convencionales en la química de los nucleósidos.
y, en caso necesario, convertir dichos compuestos en sus sales farmacéuticamente aceptables u oxidar un grupo X que es azufre al grupo sulfinilo o sulfonilo.
6. Un fármaco, que contiene al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, y adyuvantes o vehículos farmacéuticos.
7. Uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, para la preparación de fármacos destinados al tratamiento de tumores o enfermedades humanas.
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