PL185290B1 - Monofosforanowe pochodne nukleozydu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie monofosforanowych pochodnych nukleozydu - Google Patents
Monofosforanowe pochodne nukleozydu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie monofosforanowych pochodnych nukleozyduInfo
- Publication number
- PL185290B1 PL185290B1 PL95317380A PL31738095A PL185290B1 PL 185290 B1 PL185290 B1 PL 185290B1 PL 95317380 A PL95317380 A PL 95317380A PL 31738095 A PL31738095 A PL 31738095A PL 185290 B1 PL185290 B1 PL 185290B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- hydroxy
- formula
- straight
- nucleoside
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 20
- -1 nucleoside monophosphates Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 claims description 6
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 14
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 2
- AYWFLOPQIYDGTP-RJDJZVBFSA-N (2R,3S,4R,5R)-4-amino-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol 4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3-azido-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one (2R,3S,5R)-5-(6-amino-2-fluoropurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol (2R,3S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-azido-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol 5-fluoro-1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC=1N=C(C=2N=CN([C@H]3C[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C2N1)N.FC=1C(NC(N([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C1)=O)=O.N(=[N+]=[N-])[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(=O)N=C(N)C=C1.N(=[N+]=[N-])[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12.N[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 AYWFLOPQIYDGTP-RJDJZVBFSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 abstract 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 22
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 18
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 13
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 6
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- ORCOSNHPHKSKLF-UHFFFAOYSA-N 3-dodecylsulfanyldecan-2-yloxy propyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCCCCCC)C(C)OOP(O)(=O)OCCC ORCOSNHPHKSKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UEJHQHNFRZXWRD-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 UEJHQHNFRZXWRD-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- QVMPJWUVHUUAAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-dodecylsulfanyldecan-2-yloxy)propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCCCCCC)C(C)OCCCOP(O)(O)=O QVMPJWUVHUUAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCZFDEBKMUJQQO-FDDDBJFASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(C#C)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NCZFDEBKMUJQQO-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCUBKKZHSYQTJ-UAKXSSHOSA-N 5-chloro-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 LDCUBKKZHSYQTJ-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZBAGJPKGRJIJH-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2-carbaldehyde Chemical group O=CC1=NC=C2NC=NC2=N1 ZZBAGJPKGRJIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004086 alkylating cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N ammonium phosphates Chemical class [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]P([O-])([O-])=O ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol diphosphate Chemical compound C=1C=C(OP(O)(O)=O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004892 erythrocyte colony-forming unit Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960000297 fosfestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCOP(O)(O)=O MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Wynalazek niniejszy obejmuje nowe monofosforanowe pochodne nukleozydu o ogólnym wzorze I, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny zawierający nowe pochodne o wzorze I.
Wynaleziono nowe estry lipidowe monofosforanowych pochodnych nukleozydów o ogólnym wzorze I.
r1-x-ch2 r2_y_ch O (I),
C H 2—o—p—O—ę H2 r 1 0H
R3 R4 w którym:
R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający 1-20 atomów węgla,
R2 oznacza prosty, lub rozgałęziony, nasycony łańcuch alkilowy zawierający 1-20 atomów węgla,
185 290
R3 oznacza atom wodoru łub grupę hydroksylową;
R4 oznacza grupę hydroksylową;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
X oznacza atom siarki,
Y oznacza atom tlenu;
B oznacza zasadę pur^i^oo^rą.i pirymidynową o wzorze IIIa i IIId
O
(IIIa)
(IIId) w którym:
R6 oznacza atom wodoru,
R6' oznacza atom wodoru,
R9 oznacza atom wodoru,
R10 oznacza grupę merkapto, pod warunkiem, że co najmniej jedna z reszt R3 lub R5 oznacza atom wodom;
oraz ich tautomery, fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami i/lub zasadami, jak również sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie i środki farmaceutyczne zawierające takie związki.
Ponieważ związki o ogólnym wzorze I zawierają asymetryczne atomy węgla, wynalazek obejmuje również wszystkie optycznie czynne formy i mieszaniny racemiczne tych związków.
W J. Biol. Chem., 265. 6112 (1990) i EP 0,350,287 opisano wytwarzanie i stosowanie liponukleotydów jako środków przeciwwirusowych. W publikacjach tych jednakże opisano badanie i syntezę jedynie reszt dimirystoilofosfatydylowych i dipalmitoilofosfatydylowych sprzężonych ze znanymi nukleozydami, takimi jak AZT (azydotymidyna) i ddC (2',3'-dideoksycytydyna), w tym także strukturę ich estrów z kwasem tłuszczowym.
W J. Med. Chem., 33, 1380 (1990) opisano nukleozydowe koniugaty tioeterów lipidów z difosforanem cytydyny, które mają własności przeciwnowotworowe i mogą znaleźć zastosowanie w onkologii. W Chem. Pharm. Buli., 36, 209 (1988) opisano 5'-(3-sn-fosfatydylo)nukleozydy wykazujące działanie przeciwbiałaczkowe, jak również ich enzymatyczną syntezę z odpowiednich nukleozydów i fosfocholin w obecności fosfolipazy D o aktywności transferazy. Podobnie, w J. Med. Chem., 34, 1408 (1991) przedstawiono koniugaty nukleozydów o aktywności przeciwko HIV 1, które w części lipidowej są podstawione grupą metoksylową lub etoksylową w pozycji sn-2. Zgłoszenie patentowe WO 92/03462 ujawnia koniugaty tioeterów lipidów o aktywności przeciwwirusowej, zwłaszcza do leczenia zakażeń HIV.
Związki według niniejszego wynalazku mają cenne właściwości farmakologiczne. Są one szczególnie odpowiednie w leczeniu i profilaktyce guzów złośliwych, takich jak nowotwory, raki, mięsaki lub białaczki, w terapii rakowej. Ponadto, związki wykazują również działanie immunosupresyjne, a zatem mogą być stosowane w leczeniu chorób autoagresyjnych, narządowo swoistych lub uogólnionych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, układowy liszaj rumieniowaty, przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, stwardnienie rozsiane, itd. lub w zapobieganiu odrzuceniu allogenicznego lub semiallogenicznego przeszczepu, np. nerek, wątroby, płuc, serca, itd. Związki wykazują także aktywność
185 290 przeciwwirusową, przeciwretrowirusową lub przeciwonkogenną i tym samym są również odpowiednie w profilaktyce i leczeniu chorób spowodowanych lub wywołanych przez czynniki wirusowe oraz onkogenne (takich jak AIDS itd.). W porównaniu ze związkami stosowanymi dotychczas w leczeniu nowotworów złośliwych, związki według wynalazku wykazują zwiększoną skuteczność lub mniejszą toksyczność, a więc mają szersze spektrum terapeutyczne. Są one bardziej korzystne i z tego względu, że podawanie środków zawierających takie związki może być prowadzone w sposób ciągły przez dłuższy czas, a więc można uniknąć odstawienia preparatu lub przerwy w jego podawaniu, co często było rutynowe przy dotychczas stosowanych środkach cytostatycznych ze względu na ich niepożądane skutki uboczne.
Związki według wynalazku są pozbawione powyższych wad. Wykazują one działanie immunosupresyjne lub przeciwwirusowe bez niespecyficznej cytotoksyczności w farmakologicznie odpowiednich dawkach.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zatem środek farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym Ri, R2, r3, R4, R5, X, Y, R6, r6', R9 , R>o mają powyżej podane znaczenia.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie monofosforanowych pochodnych nukleozydu o wzorze I do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia, zwłaszcza nowotworów.
Związki według niniejszego wynalazku oraz ich kompozycje farmaceutyczne można stosować w kombinacji z innymi środkami do leczenia i profilaktyki wymienionych uprzednio chorób. Przykładami takich leków są środki takie jak, np. ihibitory mitozy, takie jak kolchicyna, mitopodozyd, winblastyna, alkilujące środki cytostatyczne, takie jak cyklofosfamid, melfalan, myleran i cisplatyna, antymetabolity, takie jak antagoniści kwasu foliowego (metotreksat) i antagoniści zasad purynowych i pirymidynowych (merkaptopuryna, 5-fluorourydyna, cytarabin), antybiotyki o aktywności cytostatycznej, takie jak antracykliny (np. doksorubicyna, daunorubicyna), hormony, takie jak fosfestrol, tamoksyfen, inne środki chemoterapeutyczne o aktywności cytostatycznej/cytotoksycznej oraz inne środki immunosupresyjne (takie jak cyklosporyny, FK 506, rapamycyny, dezoksysperkwalina, itd.).
Możliwymi do stosowania solami związków o wzorze ogólnym I są przede wszystkim sole z grupy fosforanów z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych lub sole amonowe. Korzystnymi solami metali alkalicznych są sole litu, sodu i potasu. Jako sole metali ziem alkalicznych korzystne są zwłaszcza sole magnezu i wapnia. Zgodnie z wynalazkiem, za sole amonowe uważa się sole zawierające jon amonowy, który może być podstawiony do czterech razy resztami alkilowymi zawierającymi 1-4 atomów węgla, i/lub resztami aralkilowymi, korzystnie benzylowymi. Podstawniki mogą być takie same lub różne.
Związki o wzorze ogólnym I mogą zawierać grupy zasadowe, szczególnie aminowe, które z udziałem odpowiednich nieorganicznych lub organicznych kwasów można przeprowadzić w sole addycyjne z kwasami. Odpowiednie do stosowania tutaj są zwłaszcza takie kwasy, jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, maleinowy lub metanosulfonowy.
W ogólnym wzorze I Ri korzystnie oznacza prostołańcuchową grupę Cg-C^alkilową, zwłaszcza grupę nonylową, decylowa^ undecylową, dodecylową, tridecylową lub tetradecylową.
Korzystnie R2 oznacza prostołańcuchową grupę Cg-C^alkilową zwłaszcza grupę oktylową, nonylową. decylową undecylową. dodecyIową, tridecylową lub tetradecylową.
W zasadach o wzorze ogólnym (III) reszty R6 i R6' oznaczają atom wodoru.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w których:
Ri oznacza prostołańcuchową grupę C9-Ci3alkilową
R2 oznacza prostołańcuchową grupę Cg-Cualkilową
R3 oznacza resztę hydroksylową:
R4 oznacza resztę hydroksylową:
R5 oznacza atom wodoru;
185 290
R6 oznacza atom wodoru R6' oznacza atom wodoru; i R’0 oznacza grupę merkapto.
Do wytwarzania koniugatów lipid-nukleotyd o wzorze (I) korzystnie jako składniki sprzęgające odpowiednie są następujące nukleozydy:
6-merkaptopuryno-9-β-D-rybofuranozyd,
5-fluorourydyna.
Związki o ogólnym wzorze (I) wytworzyć można zgodnie z wynalazkiem przez:
1) reakcję związku o ogólnym wzorze V
RX—CH9 1
RZ-Y-CH
I ch2
O ll •O—P—OH
I
OH (V), w którym R’, R2, X i Y mają wskazane uprzednio znaczenia, ze związkiem o ogólnym wzorze VI
(VI), w którym R3, R*, R5 i B mają wymienione powyżej znaczenia lub oznaczają grupę hydroksylową chronioną grupą ochronną dla tlenu, znaną specjalistom, w obecności aktywującego chlorku kwasowego, takiego jak chlorek kwasu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonowego, i trzeciorzędowej zasady azotowej, np. pirydyny lub lutydyny, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, lub bezpośrednio w bezwodnej pirydynie, i ewentualnie, po hydrolizie, usunięcie grupy ochronnej dla tlenu, zgodnie z konwencjonalnymi sposobami stosowanymi w chemii nukleozydów, albo
2) przez reakcje związku o ogólnym wzorze VII rJ-x-ch9 1 2
Rz-Y-CH O CHo
I + I ó
CH2-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3 (V,,) o ch3 w którym R’, R2, X i Y mają uprzednio podane znaczenia, ze związkiem o wzorze ogólnym VI, w którym R3, R*, r5 i B mają określone wyżej znaczenia, w obecności fosfolipazy D
185 290 ze Streptomyces, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w obecności odpowiedniego buforu, i ewentualnie po tej reakcji usunięcie grupy ochronnej dla tlenu, zgodnie z konwencjonalnymi sposobami w chemii nukleozydów.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze V i VII prowadzi się analogicznie do sposobu podanego w publikacjach Lipids 22, 947 (1987) oraz J. Med. Chem. 34, 1377 (1991).
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze VI opisano, na przykład, w EP-A-O,286,028 i WO 90/08147. Niektóre ze stosowanych nukleozydów są związkami dostępnymi na rynku.
W EP-A-0,350,287 opisano związki podobne do związków o wzorze I. Ujawniono tam odpowiadające im 1,2-diestry glicerolu.
Środki farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I do leczenia zakażeń wirusowych stosować można w postaci ciekłej lub stałej do podawania drogą dojelitową lub pozajelitową. Stosować można zwykłe postaci użytkowe, takie jak tabletki, kapsułki, powlekane tabletki, syropy, roztwory lub zawiesiny. Korzystnie, jako podłoże do iniekcji stosuje się wodę, łącznie z innymi dodatkami, takimi jak stabilizatory, solubilizatory i bufory, odpowiednie do roztworów iniekcyjnych. Takimi dodatkami są. na przykład, bufory winianowe i cytrynianowe, etanol, środki kompleksujące, takie jak kwas etyleno-diaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole, polimery o wysokim ciężarze cząsteczkowym, takie jak ciekły politlenek etylenu do regulowania lepkości. Ciekłe nośniki do roztworów iniekcyjnych muszą być sterylne i korzystnie są one umieszczone w ampułkach. Stałymi nośnikami są, na przykład, skrobia, laktoza, mannitol, metyloceluloza, talk, wysoce zdyspergowane kwasy krzemowe, kwasy tłuszczowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym takie jak kwas stearynowy, żelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze zwierzęce i roślinne, stałe polimery o wysokim ciężarze cząsteczkowym, takie jak glikol polietylenowy, itd. W razie potrzeby do preparatów do podawania doustnego włączyć można substancje smakowo-zapachowe i środki słodzące.
Dawkowanie zależeć może od różnych czynników, takich jak sposób i rodzaj stosowania, wiek lub indywidualny stan zdrowia. Zazwyczaj, związki według wynalazku stosuje się w ilości 0,1-100 mg, korzystnie 0,2-80 mg na kg wagi ciała dziennie. Korzystnie, dawkę dzienną dzieli się na 2-5 dawek, przy czym każdorazowo podaje się tabletkę zawierającą 0,5-500 mg składnika aktywnego. Podobnie, stosować można tabletki o przedłużonym uwalnianiu, redukując liczbę podawania do 1-3 dziennie. Zawartość składnika aktywnego w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu wynosić może 2-1000 mg. Składnik aktywny podawać można również przez ciągłą infuzję, i wtedy wystarczające ilości wynoszą 5-1000 mg dziennie.
Zgodnie ze sposobami przedstawionymi w przykładach obok związków wymienionych w przykładach można również przez analogię wytworzyć inne, następujące związki:
1. Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (5-chlorourydyno)-5'-fosforowego
2. Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (5-trifluorometylourydyno)-5'-fosforowego
3. Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (6-merkaptopuryno-9-D-D-rybofuranozydo)-5'-fosforowego
4. Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (5-fluorourydyno)-5'-fosforowego
5. Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (5-prop-l-enylouryd>Tro)-5'-fosforowego
6. Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (5-etynylocytydyno)-5'-fosforowego
7. Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (2-amino-6-merkapto-P-D-rybofuranozydo)-5'-fosforowego
8. Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (2,6-diaminopuryno-9-D-D-rybofuranozydo)-5'-fosforowego
185 290
9. Ester (3-d(xlecylomercyptm2kcxyloksy)propylowy kwasu (5-prop-2-inrylo2rydyno)-5dfosforowego
10. Ester (y-do0ecylasulfonylo-2-0ecfloksf)prapflowf kwasu (5-fluoryulydyno)-5'-fosfarawrga
11. Ester (y-dodecylasulfonylo-2-decyloksf)prapylowf kwasu (5rchloryurydydo)-5'rfosr forowego
12. Ester (y-do0rcylasulfonylo-2-decyloksy)prapylowy kwasu (6-merkaptypuryny-9-β-D-r5r bofUradozfdy)r5'-fosfarowrgo
13. Ester (y-dodecyloksy-2-0ecflo5sy)propflowy kwasu (5rfluy-yu-yOfdo)r5'-fosforowego
14. Ester (y-dydecflaksy-2-0ycyloksy)p-opflawf kwasu (6-mer5aptOkurydar9rβrD--fr bofuranazfdy)r5'-fasfarowego
15. Ester (3-0(oOecylomerkaplco2-Oreylomy-kapto)p-opflawy kwasu (5rfluylΌury0yno)-5'-fbsforowega
16. Ester (3-uddecylomerkapto-2-undecfloksf)propylowf kwasu (5-fluorou-y0yno)-5'-fosr forowega
17. Ester (3-un0ecylame^kakto-2-ud0ecfloksy)k-apylywf kwasu (5-trifluorometflyury0yno)-5'-fosfo-awego
18. Ester (y-un0ecylomerkapty-2-undecyloksy)prapylowy kwasu (6rmerkaptopurfdo-9β-D-rfbafuI·anazyda)-5'-fbsfa-awego
19. Ester (y-decflamer5aptor2-dodecyloksf)p-apylawf kwasu (5-trifluyrametyloulydyr do)r5'-fasforowego
20. Ester (yrundecylomerkapto-2-0odecylyksy)p-opylawf kwasu (5-fluy-yu-yOfdo)r5'rfosr forowega
21. Ester (y-un0rcylamerkapty-2rdecyloksf)propflawf kwasu (5rtrifluo-ometflaurydyno)-5'-fasfarowegy
22. Ester (y-tetradecylomerkaptOr2r0ecflyksy)propylowy kwasu (6-merkaptopurynor9β-D-rybafuradozydo)-5'-fysforywego
23. Ester (3-tridecylomerkaptar2-decyloksy)p-apylowf kwasu (5rfluyrourf0yda)-5'-fasforowega
24. Ester (y-0odrcylamerkapto-2-0ecfloksy)propflowy kwasu (2rΠuoroadenozfdlo)-5'-ίysforowega
25. Ester (3-0o0rcylamrrkapto-2-0ecflyksy)propylowy kwasu (2-dezyksyr2-fluoroadenozfr no)-5'-fosfo-owega
26. Ester dadecylowf kwasu (6rmerkaptopuryna-9-β-Drlybofuranyzfdo)-5'rfosfarawega
27. Ester heksadecylowy kwasu (5-fluorourydyno)-5'-fosforowego
28. Ester ejkozylowy kwasu (5-t-ifluorometylourydfdo)-5'-fosforowego
29. Ester dodecylowy kwasu (5-fluyrourfdyno)r5'-fasforowegy
30. Ester dodecylywf kwasu (6-merkaktypuryno-9rβrD-rfbyfU-adyzf0y)-5'-fysforowego
Przykład 1
Ester (y-do0ecylomerkakty-2-0ecyloksy)propylowy kwasu (5-fiuy-oury0fno)-5'-fosforowego
3,6 g (6,1 mmola) estru (y-0adecylomerkapta-2-drcyloksy)propylowegy kwasu fosforowego potraktowano dwukrotnie 30 ml bezwodnej pi-fOyny i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml bezwodnej pirydyny, pod azotem potraktowano 2,76 g (9,1 mmola) chlorku kwasu 2,4,6rt-iizopropylobedzenasulfonawego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 1,60 g (6,1 mmola) 5rfluorourfdfdy (Fluka) mieszaninę pozostawiono do odstania pod N2 na 24 godziny.
P-zrprawa0zada hydrolizę, stosując 15 ml wody, mieszaninę mieszano jeszcze przez godziny w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i dwukrotnie odpędzono, stosując niewielką ilość toluenu. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej ΕιΟι-ό^Τ3 RP-18, stosując jako eluent liniowy gradient mieszaniny meta12
185 290 nol/woda 7/1 do metanolu. Wydajność wynosiła 3,1 g (69% ilości teoretycznej); olej. Rf = 0,24 (CH2Cl2/MeOH 8/2); Rf = 0,55 (C^C^/MeOH/^O 6,5/2,5/0,4) na płytkach do TLC Merck 5715, żel krzemionkowy 60 F.
Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu fosforowego wytworzono jak opisano w Wo 92/03462.
Przykład 2
Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (6-merkaptopuryno-9-3-D-rybofuranozydo)-5'-fosforowego
6,2 g (12,5 mmola) estru (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowego kwasu fosforowego potraktowano 5,7 g (18,75 mmola) chlorku kwasu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonowego, jak opisano w przykładzie 1, a następnie potraktowano 3,55g (11,25 mmola)
6-merkaptopuryno-P-D-rybofuranozydu i po 24 godzinach hydrolizowano wodą.
Następnie powoli wkroplono 2,85g octanu wapnia w 15 ml wody, wytrącając surową sól wapniową koniugatu. Po długim mieszaniu osadu z acetonem (1/10) otrzymano 6g amorficznego surowego produktu, zawierającego 72% obszaru zgodnie z HPLC.
Sól wapniową zawieszono w 350 ml metanolu, potraktowano 150g Amberlite IR 120 w postaci Na+ i mieszano przez 2 dni.
Następnie usunięto wymieniacz jonowy, przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej LiChroprep® RP-18 z liniowym gradientem 5/1 do 9/1 mieszaniny metanol/woda. Frakcje zawierające produkt odparowano pod próżnią, a pozostałość mieszano z acetonem i wysuszono. Wydajność 3,52g (41% ilości teoretycznej).
DC: Rf = 0,45 (izopropanol/octan butylu/stężony amoniak/woda 50/30/5/15).
Przykład 3
Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (6-merkaptopuryno-9-e-D-rybofuranozydo)-5'-fosforowego, sól sodowa
Analogicznie jak w przykładzie 2, 41,4 g estru (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowego kwasu fosforowego w 400 ml bezwodnej pirydyny poddano reakcji z 42,9 g chlorku kwasu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonowego, a następnie z 23,7 g 6-merkaptopuryno-9-P-D-rybofuranozydu. Surową sól wapniową, którą przesączono na filtrze próżniowym po hydrolizie w 160 ml wody i wytrąceniu 25 g octanu wapnia, rozdzielono pomiędzy 500 ml MTB i 250 ml 2N HC1 i mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia w fazie organicznej. Fazę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość wprowadzono na 80 g kolumnę LiChroprep RP-18 (roztwór surowego produktu w MTB potraktowano RP-18, odparowano i wysuszono), rozdzielono porcjami w kolumnie wstępnej na RP-18. Za każdym razem jako eluent stosowano mieszaninę 3,7 1 metanolu, 400 ml wody, 3 ml lodowatego kwasu octowego i 2 g octanu sodu. Połączono frakcje zawierające produkt, wytrącono żądany związek dodatkiem 20 g octanu wapnia w 100 ml wody i odsączono przez filtr próżniowy. Wydajność: 32 g (43% ilości teoretycznej).
Sól wapniową zawieszono w 250 ml MTB, esktrahowano wytrząsając z 80 ml 2n hC1, a fazę organiczną przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w 200 ml toluenu, pH doprowadzono do wartości 7 wobec elektrody Friscolyt, stosując 30% roztworu metylanu sodu. Wytrącono sól sodową, mieszając w 200 ml acetonu, przesączono przez filtr próżniowy i wysuszono w piecu próżniowym.
Wydajność: 29 g (37% ilości teoretycznej).
Wartość Rf 0,18 (żel krzemionkowy, eluent: izopropanol/octan butylu/woda/stężony amoniak 50/30/15/5).
Przykład 4
Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (6-merkaptopuryno-9*3-D-rybofuranozydo)-5'-fosforowego, sól sodowa
Analogicznie do przykładu 3, wytworzono surowy koniugat z 40 g 6-merkaptopuryno-9-P-D-rybofuranozydu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej,
185 290 stosując za każdym razem 8 g, na kolumnie z fazą DIOL (średnicą 4 cm, długość 25 cm) (detekcja przy 254 nm; eluent: metanol/MTB 10/4). Stosowaną próbkę rozpuszczono dokładnie w eluencie.
Frakcje zawierające produkt z kilku różnych wyodrębnień połączono, odparowano i wytrącono w postaci soli sodowej z toluenu i acetonu, jak w przykładzie 3.
Wydajność : 64,5 g (51% ilości teoretycznej).
Wartość Rf: 0,85 (faza DIOL; eluent: metanol).
Przykład 5
Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (6-merkaptopuiymo-9-|3-D-rybofuranozydo)-5'-fosforowego, sól sodowa
Analogicznie do przykładu 1, 14,9g 6-merkaptopuryno-9-|3-D-rybofuranozydu (50 mmoli) poddano reakcji z mieszanym bezwodnikiem wytworzonym z 27,3 g estru (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowego kwasu fosforowego i 25 g chlorku kwasu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonowego w 250 ml bezwodnej pirydyny, zhydrolizowano i zatężono przez odparowanie. Analogicznie do przykładu 3, surowy produkt (HPLC: 67% obszar) oczyszczono chromatograficznie na RP-18, wytrącono w postaci soli wapniowej i przeprowadzono w sól sodową. Wydajność: 15,2 g (38% ilości teoretycznej).
Przykład 6
Ester (3-dodecylomerkapto-2-decyloksy)propylowy kwasu (5-fluorourydyno)-5'-fosforowego, sól sodowa
Analogicznie do przykładu 1, 50 g 5-fluorourydyny przeprowadzono w surowy koniugat, wytrącono w postaci soli wapnia, jak opisano w przykładzie, i następnie po konwersji do wolnego kwasu, oczyszczono jako surowy produkt na drodze chromatografii, analogicznie do przykładu 4, na fazie DIOL, stosując metanol/MTB 10/4 jako eluent. Wytworzoną zgodnie z przykładem 3 sól sodową wyodrębniono z wydajnością 69%.
Przykład 7
Wartości IC50 dla azatiopryny, 6-merkaptopuryny (6-MP), 6-merkaptopurynorybozydu, BM 92.0729 i doksorubicyny w testach CFU-E i CFU-GM
W poniższej tabeli przedstawiono wartości IC50 (g/ml) dla azatiopryny, 6-merkaptopuryny (6-MP) i 6-merkaptopurynorybozydu w porównaniu z koniugatem eteru lipidowego 6-merkaptopurynorybozvdu bM 92.0729 w badaniach cytoksyczności in vitro wobec komórek macierzystych mysiego szpiku kostnego, w tym z badaniem jednostek tworzących kolonie erytrocytów (CFU-E) i jednostek tworzących kolonie granulocytów/makrofagów (CFU-CM). Jako substancję odniesienia włączono również cytostatyczny/cytotoksyczny związek doksorubicynę. Wszystkie związki badano w 3-6 różnych stężeniach, inkubując przy przynajmniej dwukrotnym lub trzykrotnym powtórzeniu na badane stężenie.
Jak widać z wyników, po porównaniu z wszystkimi innymi badanymi związkami, a szczególnie w porównaniu z 6-merkaptopurynorybozydem, Bm 92.0729 jest lepiej tolerowany przez komórki macierzyste szpiku kostnego.
Wartości IC50 ((g/ml) dla azatiopryny, 6-merkaptopuryny (6-MP), 6-merkaptopurynorybozydu, BM 92 0729 i doksorubicyny w próbach na CFU-E i CFU-GMa
| Związek | C FU | .— CFU-GM | |
| Azatiopryna | 0,0004 ± 0,0001 (4) | 0,0043 ±0,0019 | (3) |
| 6-MP | 0,0003 ± 0,0001 (4) | 0,0023 ± 0,00009 | (3) |
| 6-MP-Rybozyd | 0,0003 ± 0,0001 (4) | 0,0023 ±0,00013 | (3) |
| BM 92.0729 | 0,056 ±0,013 (5) | 0,247 ±01,04 | (6) |
| Doksorubicyna | 0,0017 ±0,0005 (4) | 0,050 ±0,004 | (4) |
oznacza ± SEM (standardowe odchylenie), n = liczbę różnych badań.
185 290
Przykład 8
Toksyczność wobec szpiku kostnego BM 92.0729, 6-merkaptopuryny i 6-merkaptopurynorybozydu u samic myszy Balb/c: Dzień + 4 (Eksperyment 930740).
Exp. 930740 przedstawia toksyczność BM 92.0729, azatiopryny, 6-merkaptopuryny i 6-merkaptopurynorybozydu wobec szpiku kostnego in vivo u samic myszy Balb/c, którym raz dziennie podawano wymienione środki doustnie przez cztery kolejne dni (dzień 0-dzień +3). Zwierzęta zabito +4 dnia i oznaczono komórkowość szpiku kostnego (komórki/kość udowa). Wyniki wskazują, że nawet przy najwyższych podawanych dawkach, to jest 100 mg/kg/dzień, co odpowiada molowo 30 mg/kg/dzień 6-merkaptopurynorybozydu, nie stwierdzono toksyczności wobec szpiku kostnego dla koniugatu eteru 6-merkaptopurynorybozydu i lipidu BM 92.0729. 6-merkaptopurynorybozyd, w przeciwieństwie do koniugatu eteru i lipidu BM 92.0729, wykazuje wyraźnie w sposób zależny od dawki zmniejszenie komórkowości szpiku kostnego. To samo stwierdzono w przypadku innych substancji, łącznie z azatiopryną i 6-merkaptopuryny.
Toksyczność BM 92:0729, azatiopryny, 6-merkaptopuryny i 6-merkaptopurynorybozydu wobec szpiku kostnego samic myszy Balb/c: dzień +4 (Exp. 930740)
| Związek | Dawka (mg/kg/ dzień) | Komórki/kość udowa (106) | |
| Kontrola (0,5% Tylose) | - | 15,9 ± 1,4 | (8)a |
| Azatiopryna | 10 | 11,6 ±0,4 | (9)* |
| Azatiopryna | 30 | 9, 6 ± 0,9 | (9)** |
| 6-merkaptopuryna | 10 | 13,0 ± 1,5 | (8) |
| 6-merkaptopuryna | 30 | 6,5 ± 0,7 | (9)** |
| 6-merkaptopurynorybozyd | 10 | 12, 6 ±0,5 | (9)** |
| 6-merkaptopurynorybozyd | 30 | 9,3 ± 0,5 | (9)** |
| BM 92.0729 | 30 | 15,4 ±0^9 | (9) |
| BM 92.0729 | 100 | 13,0 ±0,6 | (9) |
a średnio + SEM (standardowe odchylenie); Podawanie raz dziennie, p.o., dzień 0-dzień+3, zabicie dnia +4. * p < 0,05.
** p<0,01 test Mann-Whitney’a.
Przykład 9
Toksyczność BM 92.0729, azatiopryny, 6-merkaptopuryny, 6-merkaptopurynorybozydu i cyklosporyny A wobec szpiku kostnego samic myszy Balb/c: Dzień +4 (Eksperyment 940026)
Eksperyment 940026 jest badaniem, którego celem jest powtórzenie wyników uzyskanych w eksperymencie 930740 (przykład 8). Do badania tego jako związek porównawczy włączono również cyklosporynę A. Wynik eksperymentu 940026 potwierdza rezultaty uzyskane w eksperymencie 930740 in vivo.
185 290
Toksyczność BM 92.0729, azatiopryny, 6-merkaptopuryny, 6-merkaptopurynorybozydu i cyklosporyny A wobec szpiku kostnego samic myszy Balb/c: dzień +4 (eks. 940026)
| Związek | Dawka (mg/kg/ dzień) | Komórki/kość udowa (106) | |
| Kontrola (0,5% Tylose) | - | 15,6 ±0,8 | (10) a |
| Azatiopryna | 10 | 11,1 ±0,6 | (10) ** |
| Azatiopryna | 30 | 9,1 ±0,5 | (10) ** |
| 6-merkaptopuryna | 10 | 10,9 ±0,9 | (10)* |
| 6-merkaptopuryna | 30 | 6,2 ± 0,5 | (10) ** |
| 6-merkaptopurynorybozyd | 10 | 13,7 ± 1,4 | (10)* |
| 6-merkaptopurynorybozyd | 30 | 8,4 ± 0,4 | (10)** |
| BM 92.0729 | 30 | 14,3 ± 0,5 | (10) |
| BM 92.0729 | 100 | 13,0 ±0,4 | (10) |
| Cyklosporyna A | 5 | 13,1 ±0,4 | (10) |
| Cyklosporyna A | 10 | 7,6 ± 1,4 | (10)** |
średnio + SEM (standardowe odchylenie); Podawanie raz dziennie, p.o., dzień 0-dzień +3, zabicie dnia +4. * p < 0,05.
** p < 0,01 test Mann-Whitney’a.
Przykład 10
Toksyczność wobec szpiku kostnego (pM) BM 92.0700 i 5-FU w testach CFU-E i CF-GM
W załączonej tabeli 4 przedstawiono średnie wartości IC50 dla 5-fluorourydyny (5-FU) i koniugatu eteru lipidowego 5 - fluorourydyny BM 92.0700 toksyczności wobec szpiku kostnego in vitro w testach CFU-E i CFU-GM. Warunki testu są takie, jak opisano w przykładzie 7.
Dane wykazują, że w porównaniu z samą 5-FU, koniugat eteru lipidowego 5-fluorourydyny BM 92.0700 jest 610 razy i 238 razy mniej toksyczny w stosunku do komórek macierzystych erytrocytów i granulocytów/makrofagów szpiku kostnego, odpowiednio.
Toksyczność wobec szpiku kostnego (μΜ) BM 92.0700 i 5-FU w testach CFU-E i CFU-GM
| Związek | CFU-Ea | CFU-GMa |
| BM 92.0700 | 0,372 (3) | 610 x |
| 1,178 (7) | 238 x | |
| 5-FU | 0,00061 (3) | 0,00496(10) |
a średnia n, liczba eskperymentów.
Przykład 11
Wpływ koniugatu eteru lipidowego BM 92.0700 (tj.5-FU-DMDOPE) (fig. 1), i 5-FU (fig. 2) na białaczkę L 1210 in vivo - czas przeżycia
Myszy inokulowano z komórkami białaczki L 1210 dnia 0 (n=10 zwierząt/grupę), a następnie raz dziennie i.p. podawano badane związki od dnia 0 (+1h) do dnia +41 (6 tygodni) w cyklach tygodniowych, przedstawionych na fig.1 i 2, odpowiednio.
Na podstawie krzywych przeżycia grupy kontrolnej i traktowanej badanym związkiem, przedstawionych na fig. 2, oczywiste jest, że 5-FU, o czym donosi literatura, ma bardzo
185 290 wąski profil skuteczności dawkowania, to znaczy, że zwiększenie dawki, na przykład z 2 x 10/5 x 0,1 mg/kg/dzień do 2 x 10/5 x 0,3 mg/kg/dzień, a nawet do wyższych dawek, prowadzi do zmniejszenia czasu przeżycia.
W przeciwieństwie do tego, koniugat eteru lipidowego 5-FU BM 92.0700 w sposób wyraźnie zależny od dawki zwiększa czas przeżycia, w porównaniu z wynikami otrzymanymi w próbach kontrolnych I i II (fig.1), co wskazuje, że równomolowe dawki BM 92.0700 są w widoczny sposób bardziej skuteczne w tym modelu białaczki w stosunku do standardowego związku 5-FU.
Biorąc pod uwagę, że BM 92.0700 jest bardziej skuteczny (fig.1 i 2) i znacznie mniej toksyczny w stosunku do komórek szpiku kostnego, stwierdzić należy, że ma on znacznie wyższy wskaźnik terapeutyczny w porównaniu ze standardowym cytostatycznym związkiem 5-FU.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe 1. Monofosforanowe pochodne nukleozydu o wzorze IR1R2 x-ch2 •Y-CH O ch9—o—p—o—ch2 1 ^>0 OH (i).w którym:R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający 1-20 atomów węgla, R2 oznacza prosty, lub rozgałęziony, nasycony łańcuch alkilowy zawierający 1-20 atomów węgla,R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;R4 oznacza grupę hydroksylową;R5 oznacza atom wodoru, lub grupę hydroksylową;X oznacza atom siarki,Y oznacza atom tlenu;B oznacza zasadę purynową i pirymidynową o wzorze IIIa i IIId (IIIa) (IIId) w którym:R6 oznacza atom wodoru,R6' oznacza atom wodoru,R9 oznacza atom wodoru,R10 oznacza grupę merkapto, pod warunkiem, że co najmniej jedna z reszt R3 lub R5 oznacza atom wodoru;oraz ich tautomery, postaci optycznie aktywne i mieszaniny racemiczne, a także fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi i organicznymi kwasami i zasadami.185 2902. Monofosforanowe pochodne nukleozydu o wzorze I według zastrz. 1, w których R1 oznacza prostołańcuchową grupę C8-C15alkilową.3. Monofosforanowe pochodne nukleozydu o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza prostołańcuchową grupę C8-C15alkilową.4. Monofosforanowe pochodne nukleozydu o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, żeR1 oznacza prostołańcuchową grupę C^-C],alkilową.R2 oznacza prostołańcuchową grupę C8-CHalkilową R3 oznacza resztę hydroksylową;R4 oznacza resztę hydroksylową;R5 oznacza atom wodoru;R6 oznacza atom wodoru R6' oznacza atom wodoru; i R10 oznacza grupę merkapto.5. Monofosforanowe pochodne nukleozydu o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że część nukleozydowa jest wybrana z następujących grup:6-merkaptopuryno-9-p-D-rybofuranozyd, 5-fluorourydyna.6. Sposób wytwarzania monofosforanowych pochodnych nukleozydu o wzorze I, w którym: R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający 1-20 atomów węgla, R2 oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch alkilowy zawierający 1-20 atomów węgla,R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;R4 oznacza grupę hydroksylową;R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową;X oznacza atom siarki,Y oznacza atom tlenu;B oznacza zasadę purynową i pirymidynową o wzorze IIIa i IIId, (IIIa) (IIId) w którym:R6 oznacza atom wodoru,R6 oznacza atom wodoru,R9 oznacza atom wodoru,R’0 oznacza atom wodoru, grupę merkapto, pod warunkiem, że co najmniej jedna z reszt R3 lub R5 oznacza atom wodoru;oraz ich tautomerów, postaci optycznie aktywnych i mieszanin racemicznych, a także fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi i organicznymi kwasami i zasadami, znamienny tym, że:185 290 (V).1) związek o ogólnym wzorze VΤ-Χ-ΟΗ,9 1R/-Y-CH OI liCH2-O-P-OH z IOH w którym R1, R2, X i Y mają wskazane uprzednio znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze VI (VI), w którym R3, R4, R5 i B mają wyżej podane znaczenia, lub oznaczają grupę hydroksylową chronioną grupą ochronną dla tlenu, w obecności aktywującego chlorku kwasowego, takiego jak chlorek kwasu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonowego, i trzeciorzędowej zasady azotowej, korzystnie pirydyny lub lutydyny, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, lub bezpośrednio w bezwodnej pirydynie, i ewentualnie po hydrolizie, usuwa się grupy ochronne dla tlenu, zgodnie z kowencjonalnymi sposobami w chemii nukleozydów, albo
- 2) związek o ogólnym wzorze VIIRl-X-CH2R2 —Y-CH O CHoI + I ϋCH2-O-P~O-CH2—CH2—N-CH3 (Χ/Ι,), o ch3 w którym Ri, R2, X i Y mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze VI, w którym R3, R4, R5 i B mają wyżej podane znaczenia, w obecności fosfolipazy D ze Streptomyces, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w obecności odpowiedniego buforu, i ewentualnie, po tej reakcji, usuwa się grupy ochronne dla tlenu, zgodnie z konwencjonalnymi sposobami w chemii nukleozydów.7. Środek farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia nowotworów, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I,185 290R 1 R2 —X—CH?I 2 „ —Y-CH OI IICH2-O-P-O-ęH2 OH (I).H,R3 R4 w którym:R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający 1-20 atomów węgla, R2 oznacza prosty, lub rozgałęziony, nasycony łańcuch alkilowy zawierający 1-20 atomów węgla,R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;R4 oznacza grupę hydroksylową;R5 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;X oznacza atom siarki;Y oznacza atom tlenu;B oznacza zasadę purynową i pirymidynową o wzorze IIIa i IIIdOHOR6 (IIIa) (IIId) w którym:R6 oznacza atom wodoru,R6’ oznacza atom wodoru,R9 oznacza atom wodoru,R10 oznacza grupę merkapto, pod warunkiem, że co najmniej jedna z reszt R3 lub R5 oznacza atom wodoru;oraz ich tautomery, postaci optycznie aktywne i mieszaniny racemiczne, a także fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi i organicznymi kwasami i zasadami.8. Zastosowanie monofosforanowych pochodnych nukleozydu o wzorze I r!-X-CH2 R2_y_ch O (1),CHo—O-P—O-CH2 b1.. I i w którym: R RRi oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający 1-20 atomów węgla,185 290R2 oznacza prosty, lub rozgałęziony, nasycony łańcuch alkilowy zawierający 1-20 atomów węgla,R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;R4 oznacza grupę hydroksylową;R5 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;X oznacza atom siarki,Y oznacza atom tlenu;B oznacza zasadę purynową i pirymidynową o wzorze IIIa i IIId (IIIa) (IIId) w którym:R6 oznacza atom wodoru,R6' oznacza atom wodoru,R9 oznacza atom wodoru,R10 oznacza grupę merkapto, pod warunkiem, że co najmniej jedna z reszt R3 lub R5 oznacza atom wodoru;oraz ich tautomery, postaci optycznie aktywne i mieszaniny racemiczne, a także fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi i organicznymi kwasami i zasadami, do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia zwłaszcza nowotworów
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4418690A DE4418690A1 (de) | 1994-05-28 | 1994-05-28 | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
| PCT/EP1995/001951 WO1995032984A1 (en) | 1994-05-28 | 1995-05-23 | New lipid esters of nucleoside monophosphates and their use as immunosuppressive drugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317380A1 PL317380A1 (en) | 1997-04-01 |
| PL185290B1 true PL185290B1 (pl) | 2003-04-30 |
Family
ID=6519215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95317380A PL185290B1 (pl) | 1994-05-28 | 1996-11-21 | Monofosforanowe pochodne nukleozydu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie monofosforanowych pochodnych nukleozydu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6025343A (pl) |
| EP (2) | EP0763049B1 (pl) |
| JP (1) | JP3802057B2 (pl) |
| KR (1) | KR100279087B1 (pl) |
| CN (1) | CN1168735C (pl) |
| AT (2) | ATE236189T1 (pl) |
| AU (1) | AU688516B2 (pl) |
| BR (1) | BR9507785A (pl) |
| CA (1) | CA2190983C (pl) |
| CZ (1) | CZ291846B6 (pl) |
| DE (3) | DE4418690A1 (pl) |
| DK (2) | DK0763049T3 (pl) |
| ES (2) | ES2206429T3 (pl) |
| FI (1) | FI117673B (pl) |
| HU (1) | HU220336B (pl) |
| IL (1) | IL113865A (pl) |
| MX (1) | MX9605809A (pl) |
| NO (1) | NO308998B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ287434A (pl) |
| PL (1) | PL185290B1 (pl) |
| PT (2) | PT763049E (pl) |
| RU (1) | RU2165429C2 (pl) |
| SK (1) | SK284207B6 (pl) |
| TW (1) | TW420686B (pl) |
| UA (1) | UA45339C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995032984A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA954374B (pl) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| JP3839857B2 (ja) * | 1994-09-20 | 2006-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | エーテル型チオリン脂質化合物の製造方法 |
| DE69531729T2 (de) * | 1994-12-13 | 2004-08-05 | Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. | 3'-substuierte nukleosidderivate |
| WO1999051613A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Medivir Ab | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals |
| US6458773B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-10-01 | Emory University | Nucleoside with anti-hepatitis B virus activity |
| US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| DE19855963A1 (de) * | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Herbert Schott | Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| CA2390441A1 (en) * | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Origenix Technologies, Inc. | Combinatorial library synthesis and pharmaceutically active compounds produced thereby |
| US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
| US6875751B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
| WO2002057498A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Emergen, Inc. | Isotopically enriched nucleic acids and associated methods for the production and purification thereof |
| CN101113160A (zh) | 2001-05-16 | 2008-01-30 | 米珍尼克斯公司 | 基于核酸的化合物及其使用方法 |
| NZ533094A (en) * | 2001-11-21 | 2006-01-27 | Heidelberg Pharma Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides as antitumoral medicaments |
| US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
| RU2322450C2 (ru) * | 2004-11-25 | 2008-04-20 | Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" | Модифицированные 5'-фосфонаты азт в качестве активных компонентов для потенциальных противовирусных препаратов |
| WO2006066074A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| AU2005321239B2 (en) | 2004-12-30 | 2009-02-12 | Medivir Ab | Compounds useful in the treatment of HIV |
| GB0505781D0 (en) * | 2005-03-21 | 2005-04-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| AU2006271164A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Giuliani International Limited | Improvements to analogous compounds of 6-thioguanosine triphosphate, their use in medical fields and processes for their preparation |
| ITRM20050391A1 (it) * | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione. |
| WO2007114926A2 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-11 | The Regents Of The University Of California | Kinase antagonists |
| GB0608876D0 (en) | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
| US7378401B2 (en) | 2006-07-14 | 2008-05-27 | Heidelberg Pharma Gmbh | Use of Fosfluridine Tidoxil (FT) for the treatment of intraepithelial proliferative diseases |
| MX2010000424A (es) | 2007-07-09 | 2010-08-10 | Easter Virginia Medical School | Derivados de nucleosidos sustituidos con propiedades antivirales y antimicrobianas. |
| GB2467670B (en) | 2007-10-04 | 2012-08-01 | Intellikine Inc | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
| EP3613743B1 (en) | 2008-01-04 | 2022-03-16 | Intellikine, LLC | Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
| US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| JP5788316B2 (ja) | 2008-07-08 | 2015-09-30 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼインヒビターおよび使用方法 |
| US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
| US8703778B2 (en) | 2008-09-26 | 2014-04-22 | Intellikine Llc | Heterocyclic kinase inhibitors |
| WO2010045542A2 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
| CA2799579A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Intellikine, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
| JP2013545749A (ja) | 2010-11-10 | 2013-12-26 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 複素環化合物及びその使用 |
| TWI674262B (zh) | 2011-01-10 | 2019-10-11 | 美商英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
| US9295673B2 (en) | 2011-02-23 | 2016-03-29 | Intellikine Llc | Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof |
| MX2014000648A (es) | 2011-07-19 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos. |
| WO2013012915A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| KR20140075693A (ko) | 2011-08-29 | 2014-06-19 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도 |
| MX370814B (es) | 2011-09-02 | 2020-01-08 | Univ California | Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas. |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
| MX2015003874A (es) | 2012-09-26 | 2015-12-16 | Univ California | Modulacion de ire1. |
| EP2914296B2 (en) | 2012-11-01 | 2021-09-29 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
| US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| EA201892769A3 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-30 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX2021012208A (es) | 2013-10-04 | 2023-01-19 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos. |
| NZ724368A (en) | 2014-03-19 | 2023-07-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
| WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| DE102014112055A1 (de) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Universität Hamburg | Di- und Triphosphat-Propharmaka |
| BR112017005111B1 (pt) | 2014-09-15 | 2023-02-14 | The Regents Of The University Of California | Compostos análogos de nucleotídeo acíclico, composição farmacêutica contendo tais compostos, e usos da composição no tratamento de uma infecção por papilomavírus |
| WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP4585268A3 (en) | 2015-09-14 | 2025-10-15 | Twelve Therapeutics, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
| WO2017048956A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| RU2754507C2 (ru) | 2016-06-24 | 2021-09-02 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Комбинированная терапия |
| IL318465A (en) | 2022-07-21 | 2025-03-01 | Antiva Biosciences Inc | Compositions and dosage forms for the treatment of HPV infection and HPV-induced neoplasia |
| AU2024352221A1 (en) * | 2023-09-26 | 2026-04-09 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Phosphonate prodrugs and use thereof |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2930904A1 (de) * | 1979-07-30 | 1981-02-19 | Kailash Kumar Dr Gauri | Verwendung von 5-alkyl-pyrimidinnucleosiden bei der bekaempfung von krebs |
| DE3476770D1 (en) * | 1983-04-11 | 1989-03-23 | Meito Sangyo Kk | Production of primary or secondary alcohol derivatives of phospholipids by the enzymatic technique |
| FR2580283B1 (fr) * | 1985-04-15 | 1989-11-24 | Toyo Jozo Kk | Nouveau conjugue nucleoside-phospholipide |
| DE3778626D1 (de) * | 1986-09-27 | 1992-06-04 | Toyo Jozo Kk | Nukleosid-phospholipid-konjugat. |
| JP2796089B2 (ja) * | 1986-10-06 | 1998-09-10 | 旭化成工業株式会社 | リン脂質誘導体の製造法 |
| DE3730542A1 (de) * | 1987-09-11 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Arzneimittel mit einem gehalt an bestimmten 6-mercaptopurin-derivaten, verwendung dieser 6-mercaptopurin-derivate, verfahren zur herstellung der arzneimittel sowie einige neue 6-mercaptopurin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| US5463092A (en) * | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
| US5563257A (en) * | 1990-08-20 | 1996-10-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides |
| DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| DE4111730A1 (de) * | 1991-04-10 | 1992-10-15 | Knoll Ag | Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| AU668873B2 (en) * | 1991-07-12 | 1996-05-23 | Chimerix, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
| DE4204032A1 (de) * | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| US5512671A (en) * | 1993-02-16 | 1996-04-30 | Wake Forest University | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates |
-
1994
- 1994-05-28 DE DE4418690A patent/DE4418690A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-05-23 AT AT95920864T patent/ATE236189T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 AU AU26154/95A patent/AU688516B2/en not_active Ceased
- 1995-05-23 NZ NZ287434A patent/NZ287434A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 CA CA002190983A patent/CA2190983C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 RU RU96124383/04A patent/RU2165429C2/ru active
- 1995-05-23 UA UA96114469A patent/UA45339C2/uk unknown
- 1995-05-23 DK DK95920864T patent/DK0763049T3/da active
- 1995-05-23 PT PT95920864T patent/PT763049E/pt unknown
- 1995-05-23 MX MX9605809A patent/MX9605809A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 JP JP50026296A patent/JP3802057B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 BR BR9507785A patent/BR9507785A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-23 CN CNB951943715A patent/CN1168735C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 EP EP95920864A patent/EP0763049B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 DK DK02008360T patent/DK1229040T3/da active
- 1995-05-23 DE DE69531749T patent/DE69531749T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 SK SK1518-96A patent/SK284207B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 EP EP02008360A patent/EP1229040B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 ES ES02008360T patent/ES2206429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 CZ CZ19963477A patent/CZ291846B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 PT PT02008360T patent/PT1229040E/pt unknown
- 1995-05-23 AT AT02008360T patent/ATE249472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 WO PCT/EP1995/001951 patent/WO1995032984A1/en not_active Ceased
- 1995-05-23 KR KR1019960706690A patent/KR100279087B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 DE DE69530197T patent/DE69530197T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 ES ES95920864T patent/ES2199250T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 HU HU9603269A patent/HU220336B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-24 TW TW084105233A patent/TW420686B/zh active
- 1995-05-25 IL IL113865A patent/IL113865A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-29 ZA ZA954374A patent/ZA954374B/xx unknown
-
1996
- 1996-11-21 PL PL95317380A patent/PL185290B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 FI FI964727A patent/FI117673B/fi active IP Right Grant
- 1996-11-27 US US08/753,633 patent/US6025343A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-27 NO NO965054A patent/NO308998B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185290B1 (pl) | Monofosforanowe pochodne nukleozydu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie monofosforanowych pochodnych nukleozydu | |
| US5512671A (en) | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates | |
| EP0533825A4 (en) | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates | |
| EP1606233B1 (en) | Phospholipid esters of Clofarabin | |
| US20100249055A1 (en) | Clofarabine phospholipid derivatives | |
| KR100243440B1 (ko) | 세코-누클레오시드의 리포누클레오티드, 이들의 제조방법 및 항바이러스제로서 이들을 사용하는 방법 | |
| US6080734A (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100523 |