ES2199250T3 - Derivados de monofosfatos de nucleosidos, un procedimiento para su produccion y su uso como farmacos supresores de inmunidad. - Google Patents
Derivados de monofosfatos de nucleosidos, un procedimiento para su produccion y su uso como farmacos supresores de inmunidad.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION ESTA DIRIGIDA A NUEVOS DERIVADOS DE MONOFOSFATO DE NUCLEOSIDO DE RESIDUOS DE ESTER LIPIDO DE **FORMULA**, EN DONDE R1 REPRESENTA UNA CADENA ALQUILICA OPCIONALMENTE SUSTITUIDA QUE TIENE DE 1-20 ATOMOS DE CARBONO; R2 REPRESENTA HIDROGENO, UNA CADENA ALQUILICA OPCIONALMENTE SUSTITUIDA QUE TIENE DE 1-20 ATOMOS DE CARBONO; R3, R4 Y R5 REPRESENTAN HIDROGENO, HIDROXIDO, ACIDO, AMINA, CIANO O HALOGENO; X REPRESENTA UN GUION DE VALENCIA, OXIGENO, AZUFRE, UN GRUPO SULFINILICO O SULFONILICO; Y REPRESENTA UN GUION DE VALENCIA, UN ATOMO DE OXIGENO O DE AZUFRE; B REPRESENTA UNA BASE DE PURINA Y/O PIRIMIDINA; CON LA CONDICION DE QUE AL MENOS UNO DE LOS RESIDUOS R3 O R5 SEA HIDROGENO; A SUS TAUTOMEROS Y SUS SALES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES DE ACIDOS Y/O BASES INORGANICOS Y ORGANICOS, ASI COMO A PROCESOS PARA SU PREPARACION, Y A FARMACOS QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS.
Description
Derivados de monofosfatos de nucleósidos, un
procedimiento para su producción y su uso como fármacos supresores
de inmunidad.
La presente invención está dirigida a nuevos
derivados de monofosfatos de nucleótidos con residuos de ésteres
lipídicos de fórmula general (I)
en la
que
R^{1} puede ser una cadena de alquilo saturada
o insaturada, lineal o ramificada, que tiene 1-20
átomos de carbono,
R^{2} puede ser hidrógeno, una cadena de
alquilo saturada o insaturada, lineal o ramificada que tiene
1-20 átomos de carbono,
R^{3} representa hidrógeno, hidroxi;
R^{4} representa hidroxi;
R^{5} representa hidrógeno, hidroxi;
X un grupo de azufre o sulfonilo;
Y es un átomo de oxígeno;
B representa una base purínica y/o pirimidínica
de fórmula III(a-d)
en la
que
R^{6} puede ser hidrógeno; una cadena de
alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, que puede
estar sustituida con halógeno; un residuo alquenilo y/o alquinilo
que tiene 2-6 átomos de carbono, opcionalmente
sustituido con halógeno; o halógeno;
R^{6}' puede ser un átomo de hidrógeno o un
residuo bencilo o feniltio;
R^{7} puede ser hidrógeno; una cadena de
alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, que puede
estar sustituida con halógeno; o halógeno;
R^{8} puede ser hidrógeno; una cadena de
alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono; halógeno,
o un grupo hidroxi o amino;
R^{9} puede ser hidrógeno, un grupo amino o un
átomo de hidrógeno; y
R^{10} puede ser hidrógeno, halógeno, mercapto,
hidroxi, alcoxi de C_{1} -C_{6}, alquilmercapto de
C_{1}-C_{6} o un grupo amino que puede estar
monosustituido o disustituido con grupos alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo de
C_{2}-C_{6} y/o cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo, hetarilo, aralquilo o
hetarilalquilo, opcionalmente sustituidos en el residuo arilo o
hetarilo con uno o más grupos mercapto; hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{6} o alquilo de
C_{1}-C_{6}, o con halógeno; o alquenilo de
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con grupos
monoalquilo o dialquilo o alcoxi;
con la condición de que por lo menos uno de los
residuos R^{3} o R^{5} ha de ser hidrógeno;
a sus tautómeros, a sus formas ópticamente
activas, y a sus sales fisiológicamente aceptables de ácidos y/o
bases inorgánicos y orgánicos.
Puesto que estos compuestos de fórmula general I
contienen átomos de carbono asimétricos, la invención está dirigida
de igual manera a la totalidad de las formas ópticamente activas y
mezclas racémicas de tales compuestos.
En la cita J. Biol. Chem. 265, 6112
(1990), y en el documento de patente europea EP 0.350.287 se
describen la preparación y el uso de liponucleótidos como fármacos
antivirales. Sin embargo, en esos documentos se han examinado y
sintetizado únicamente los residuos
dimiristoíl-fosfatidilo y
dipalmitoíl-fosfatidilo acoplados a nucleósidos
conocidos tales como AZT (azidotimidina) y ddC (2',
3'-didesoxicitidina), inclusive su estructura de
ésteres de ácidos grasos.
En la cita J. Med. Chem. 33, 1380 (1990)
se describen conjugados con nucleósidos de tioéter lípidos con
difosfato de citidina, que tienen una actividad antitumoral y
pueden encontrar un uso en oncología.
En la cita Chem. Pharm. Bull. 36, 209
(1988) se describen 5'-(3-sn
-fosfatidil)nucleósidos que tienen actividad
anti-leucémica, así como su síntesis enzimática a
partir de los nucleósidos y las fosfocolinas correspondientes en
presencia de la fosfolipasa D con actividad de transferasa. De
manera similar, en la cita J. Med. Chem. 34, 1408 (1991) se
describen conjugados con nucleósidos que tienen una actividad
anti-VIH 1, que están sustituidos con metoxi o
etoxi en la posición sn-2 de la porción
lipídica.
En el documento de solicitud de patente
internacional WO 92/03462 se describen conjugados de tioéter lípidos
que tienen actividad antivírica, particularmente para tratar
infecciones causadas por los VIH (virus de la inmunodeficiencia
humana).
En el documento de solicitud de patente europea
EP 0.262.876 A2 se describen conjugados de nucleósidos y
fosfolípidos, en los que la parte lipídica consta de un grupo
gliceril-di(acilo o alquilo), realizándose
que los grupos acilo son acilos alifáticos de cadena larga con 14 a
24 átomos de C y que los grupos alquilo tienen de 1 a 24 átomos de
C. La parte de nucleósido es un ribonucleósido,
desoxirribonucleósido o arabinonucleósido.
En el documento de solicitud de patente japonesa
JP 63-091090 A1 se describen similares conjugados de
fosfolípidos con di-(acil o alquil)-glicéridos, en
que el ácido fosfórico está acoplado a un compuesto heterocíclico
específico.
En el documento EP 0.122.151 A2 se describen
ésteres alquílicos de conjugados con fosfolípidos, en los que el
resto lipídico es un residuo 2- ó
3-gliceril-di -(acilo o alquilo) con
sustituyentes alquilo que tienen de 7 a 21 átomos de carbono. Dichos
compuestos son útiles para activar la superficie de membranas
celulares y como compuestos intermedios en la síntesis de diversas
medicinas.
En el documento EP 0.306.845 se describe el uso
de derivados de mercaptopurina contra enfermedades causadas por
virus de ADN y ARN, enfermedades auto-inmunitarias
y cáncer. Los compuestos no están fosforilados.
En el documento de solicitud de patente alemana
DE 2.930,904 A1 se describe el uso de nucleósidos de
5-alquilpirimidina para combatir el cáncer. Los
compuestos pueden estar fosforilados en el resto de azúcar. No se
describen conjugados con lípidos.
Los compuestos de la presente invención tienen
propiedades farmacológicas valiosas. En particular, son adecuados en
la terapia y profilaxis de tumores malignos tales como cánceres
malignos, neoplasmas, carcinomas, sarcomas o leucemias, en la
terapia de tumores.
Además, los compuestos muestran una actividad
supresora de inmunidad y, por lo tanto, pueden ser utilizados en la
terapia de enfermedades específicas para ciertos órganos o
auto-inmunitarias generalizadas tales como artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad crónica de
injerto frente a hospedante, esclerosis múltiple, etc., o para
prevenir el rechazo de injerto alogénico o semialogénico, por
ejemplo, de riñones, hígado, pulmones, corazón, etc. Además, los
compuestos tienen una actividad antivírica,
anti-retrovírica o anti-oncogénica
y, por lo tanto, también son adecuados en la profilaxis y la
terapia de enfermedades inducidas o causadas por oncogenes (tales
como SIDA, etc.). En comparación con los compuestos utilizados
hasta la fecha en el tratamiento de tumores malignos, los
compuestos de acuerdo con la invención tienen una eficacia aumentada
o una toxicidad menor y, por lo tanto, tienen un intervalo
terapéutico más amplio. Por esta razón, son ventajosos en el hecho
de que la administración de fármacos que contienen estos compuestos
se puede llevar a cabo de una manera continua durante un período de
tiempo prolongado, y se puede evitar la suspensión de la
preparación o administración intermitente, que con frecuencia ha
sido habitual y rutinaria, con agentes citostáticos utilizados
hasta ahora en la terapia de tumores o ha sido necesaria, debido a
sus efectos colaterales indeseables.
Los compuestos de acuerdo con la invención no
sufren de estos inconvenientes. Su acción es supresora de inmunidad
o antitumoral, sin ser citotóxica de manera inespecífica en dosis
relevantes farmacológicamente.
De manera similar, los compuestos de la presente
invención y sus formulaciones farmacéuticas se pueden emplear en
combinación con otros fármacos para el tratamiento y la profilaxis
de las enfermedades antes mencionadas. Ejemplos de estos fármacos
adicionales involucran agentes tales como, p.ej., inhibidores de la
mitosis tales como colquicina, mitopodozid, vinblastina, agentes
citostáticos alquilantes tales como ciclofosfamida, melfalan,
mileran o cisplatino, anti-metabolitos tales como
antagonistas de ácido fólico (metotrexato) y antagonistas de bases
de purina y pirimidina (mercapto-purina,
5-fluoro-uridina, citarabina),
antibióticos activos cistostáticamente tales como antraciclinas
(p.ej. doxorrubicina, daunorrubicina), hormonas tales como
fosfestrol, tamoxifen, otros agentes quimioterapéuticos
citostáticamente/citotóxicamente activos y otros fármacos
supresores de inmunidad (tales como ciclosporinas, FK 506,
rapamicinas, desoxiespergualina, etc.).
Ante todo, posibles sales de los compuestos de la
fórmula general I son las sales de metales alcalinos,
alcalino-térreos y de amonio del grupo fosfato. Se
prefieren como las sales de metales alcalinos las sales de litio,
sodio o potasio. Son posibles como las sales de metales
alcalino-térreos las de magnesio y calcio, en
particular. De acuerdo con la invención, se entiende que las sales
de amonio son las que contienen el ion de amonio que puede estar
sustituido hasta cuatro veces por residuos alquilo, que tienen
1-4 átomos de carbono, y/o por residuos aralquilo,
de manera preferible residuos bencilo. Aquí, los sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos de fórmula general I pueden
contener grupos básicos, particularmente grupos amino, que pueden
ser convertidos en sales por adición de ácidos por adecuados ácidos
inorgánicos u orgánicos. Para este fin, son posibles como los
ácidos, en particular, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico o ácido
metanosulfónico. En la fórmula general I, R^{1} representa de
manera preferible un grupo alquilo de
C_{8}-C_{15} lineal. De manera más específica,
R^{1} representa un grupo nonilo, decilo, undecilo, dodecilo,
tridecilo o tetradecilo.
De manera preferible, R^{2} representa un grupo
alquilo de C_{8}-C_{15} lineal. De manera más
específica, R^{2} representa un grupo octilo, nonilo, decilo,
undecilo, dodecilo, tridecilo o tetradecilo. En las bases de
fórmula general (III) los residuos R^{6} y R^{7} representan de
manera preferible un átomo de hidrógeno, un residuo metilo,
trifluorometilo, etilo, propilo o butilo, o un átomo de halógeno,
tal como flúor, cloro, bromo o yodo, así como un grupo alquenilo
y/o alquinilo, que puede estar sustituido con halógeno.
Se prefiere particularmente que R^{6} y R^{7}
sean un átomo de hidrógeno, los residuos metilo, trifluorometilo o
etilo, y un átomo de flúor, cloro o bromo, y/o los residuos vinilo,
propenilo, etinilo o propinilo opcionalmente sustituidos con
halógeno.
De manera preferible, el residuo R^{8} es un
átomo de hidrógeno, un residuo metilo, etilo, propilo o butilo, un
grupo amino o un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o
yodo, de manera preferible cloro o bromo.
De manera preferible, R^{10} representa un
átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{6}, de manera más específica un grupo
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o hexiloxi, un grupo alquilmercapto
de C_{1}-C_{6}, de manera más específica un
grupo metilmercapto, etilmercapto, butilmercapto o hexilmercapto, o
un grupo amino que puede estar monosustituido o disustituido con un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, tal como los
grupos metilo, etilo, butilo o hexilo, con un grupo
hidroxi-alquilo de C_{2}-C_{6},
tal como los grupos hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo o
hidroxihexilo, con un residuo cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, tal como los residuos ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo, con arilo, de manera preferible fenilo,
con un residuo aralquilo tal como, en particular, bencilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o metoxi, con
grupos alquilo de C_{1} -C_{6}, tal como los grupos metilo,
etilo, propilo, butilo o hexilo, o con átomos de halógeno, tales
como flúor, cloro o bromo. De manera similar, el grupo amino puede
estar sustituido con un residuo hetarilalquilo o hetarilo tal como,
en particular, los residuos tienilo, furilo o piridilo, por
ejemplo. De manera preferible, se entiende que el residuo hetarilo
es el residuo tienilmetilo, furilmetilo o piridilmetilo.
De manera preferible, los siguientes nucleósidos
son adecuados como los componentes acopladores para preparar los
conjugados de lípidos y nucleótidos de fórmula (I):
6-mercapto-purina-9-\beta-D-ribofuranósido
5-fluoro-uridina
inosina
5-metil-uridina
5-cloro-uridina
5-trifluorometil-uridina
5-etinil-uridina
5-etinil-citidina
5-prop-1-enil-uridina
5-prop-2-enil-uridina
adenosina
guanosina
2,6-diamino-purina-9-\beta-D-ribofuranósido
2-amino-6-mercapto-purina-9-\beta-D-ribofuranósido
2-amino-6-mercaptometil-purina-9-\beta-D-ribofuranósido
2-amino-6-cloro-purina-9-\beta-D-ribofuranósido
2-cloro-adenosina
2-bromo-adenosina
3'-desoxi-3'-fluoro-adenosina
6-metilmercapto-purina-9-\beta-D-ribofuranósido
2-fluoro-adenosina.
Los compuestos de la fórmula general (I) se
pueden preparar
1. haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general V
en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los
significados indicados, con un compuesto de fórmula general
VI
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y B tienen
los significados indicados en lo anterior, o representan un grupo
hidroxi protegido por un grupo protector de oxígeno conocido por
los
técnicos,
en presencia de un cloruro de ácido activador,
tal como cloruro de ácido 2,4,
6-triisopropil-benceno-sulfónico,
y una base de nitrógeno terciaria, p.ej., piridina o lutidina, en
un disolvente inerte, tal como tolueno, o inmediatamente en piridina
anhidra, y opcionalmente, después de la hidrólisis, eliminando los
grupos protectores de oxígeno de acuerdo con procedimientos
convencionales en la química de los nucleósidos, o
2. haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
general VII
en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los
significados indicados antes, con un compuesto de fórmula general
VI, en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y B tienen los significados
mencionados en lo anterior, en presencia de fosfolipasa D procedente
de Streptomyces en un disolvente inerte tal como cloroformo,
en presencia de un tampón adecuado, y opcionalmente, después de la
reacción, eliminando los grupos protectores de oxígeno de acuerdo
con procedimientos convencionales en la química de los
nucleósidos.
La preparación de los compuestos de fórmulas
generales V y VII se lleva a cabo por analogía a como se señala en
Lipids 22, 947 (1987) y J. Med. Chem. 34, 1377
(1991).
La preparación de los compuestos de fórmula
general VI se describe p.ej., en los documentos
EP-A-0.286.028 y WO 90/08147.
Algunos de los nucleósidos incluidos son compuestos disponibles
comercialmente.
Compuestos similares a los de fórmula I se
describen en el documento EP-A -0.350.287. En éste.
se mencionan los correspondientes 1,2-diésteres de
glicerol.
Los fármacos que contienen compuestos de fórmula
I para el tratamiento de infecciones causadas por virus se pueden
aplicar en formas líquidas o sólidas por una vía intestinal o
parenteral. Aquí, son posibles las formas de aplicación corrientes,
tales como tabletas, cápsulas, tabletas revestidas, jarabes,
soluciones o suspensiones. De manera preferible, se utiliza agua
como el medio de inyección, que contiene aditivos tales como
estabilizantes, solubilizantes y tampones que son comunes corrientes
con soluciones de inyección. Tales aditivos son, p.ej., tampones de
tartrato y citrato, etanol, agentes que forman complejos tales como
ácido etilen-diamina-tetraacético y
sus sales no tóxicas, polímeros de alto peso molecular tales como
un poli(óxido de etileno) líquido para controlar la viscosidad. Los
vehículos líquidos para soluciones de inyección necesitan ser
estériles y se cargan como relleno de manera preferible en ampollas.
Los vehículos sólidos son, por ejemplo, almidón, lactosa, manitol,
metil-celulosa, talco, ácidos silícicos altamente
dispersos, ácidos grasos de alto peso molecular tales como ácido
esteárico, gelatina, agar-agar, fosfato de calcio,
estearato de magnesio, grasas animales y vegetales, polímeros
sólidos de alto peso molecular tales como
polietilen-glicol, etc. Si se desea, las
formulaciones adecuadas para aplicación oral pueden incluir
saboreantes o edulcorantes.
La dosificación puede depender de diversos
factores tales como el modo de aplicación, la especie, la edad o la
condición individual. De manera convencional, los compuestos de
acuerdo con la invención se aplican en unas cantidades de
0,1-100 mg, de manera preferible de
0,2-80 mg por día y por kilogramo de peso corporal.
Se prefiere dividir la dosis diaria en 2-5
aplicaciones, administrándose con cada aplicación tabletas que
tienen un contenido de ingrediente activo de 0,5-50
mg. De manera similar, las tabletas pueden tener liberación
sostenida, reduciendo el número de aplicaciones a
1-3 por día. El contenido de ingrediente activo de
las tabletas de liberación sostenida puede ser de
2-1.000 mg. El ingrediente activo también puede ser
administrado por infusiones continuas, en las que normalmente son
suficientes unas cantidades de 5-1.000 mg por
día.
Además de los compuestos mencionados en los
ejemplos, son posibles los siguientes compuestos de fórmula I en el
significado de la presente invención:
1. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido (5-cloro-uridina)
-5'-fosfórico
2. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido (5-trifluorometil
-uridina)-5'-fosfórico
3. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido (6-mercapto-purina
-9-\beta-D-ribofuranósido)-5'-fosfórico
4. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido (5-fluoro-uridina)
-5'-fosfórico
5. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido
(5-prop-1-enil
-uridina)-5'-fosfórico
6. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido (5-etinil-citidina)
-5'-fosfórico
7. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido
(2-amino-6-mercapto
-purina-9-\beta-D-ribofuranósido)-5'-fosfórico
8. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido (2,6-diamino-purina
-9-\beta-D-ribofuranósido)-5'-fosfórico
9. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido
(5-prop-2-enil
-uridina)-5'-fosfórico
10. Éster
(3-dodecilsulfonil-2-deciloxi)propílico
de ácido (5-fluoro-uridina)
-5'-fosfórico
11. Éster
(3-dodecilsulfonil-2-deciloxi)propílico
de ácido (5-cloro-uridina)
-5'-fosfórico
12. Éster
(3-dodecilsulfonil-2-deciloxi)propílico
de ácido (6-mercapto-purina -9-
\beta-D-ribofuranósido)-5'-fosfórico
13. Éster
(3-dodecilmercapto-2-decilmercapto)propílico
de ácido (5-fluoro
-uridina)-5'-fosfórico
14. Éster
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propílico
de ácido (5-fluoro -uridina)-
5'-fosfórico
15. Éster
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propílico
de ácido (5-trifluorometil
-uridina)-5'-fosfórico
16 Éster
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propílico
de ácido (6-mercapto
-purina-9-\beta-D-ribofuranósido)-5'-fosfórico
17. Éster
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propílico
de ácido (5-trifluorometil
-uridina)-5'-fosfórico
18. Éster
(3-undecilmercapto-2-dodeciloxi)propílico
de ácido (5-fluoro -uridina)-
5'-fosfórico
19. Éster
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido (5-trifluorometil
-uridina)-5'-fosfórico
20. Éster
(3-tetradecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido (6-mercapto
-purina-9-\beta-D-ribofuranósido)-5'-fosfórico
21. Éster
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido (5-fluoro
-uridina)-5'-fosfórico
22. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido (2-fluoro
-adenosina)-5'-fosfórico
23. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido
(2-desoxi-2-fluoro
-adenosina)-5'-fosfórico
\newpage
3,6 g (6,1 mmol) del éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido fosfórico se trataron dos veces con 30 ml de piridina
anhidra y se concentraron por evaporación. El residuo se disolvió
en 30 ml de piridina anhidra, se trató con 2,76 g (9,1 mmol) de
cloruro de ácido
2,4,6-triisopropil-benceno-sulfónico
bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Luego se añadieron 1,60 g (6,1 mmol) de
5-fluoro-uridina (Fluka), y se
permitió que la carga reposase bajo N_{2} durante 24 horas.
La hidrólisis se llevó a cabo usando 15 ml de
agua, la mezcla se agitó durante otras 2 horas a temperatura
ambiente, se liberó del disolvente bajo vacío, y se destiló por
arrastre dos veces usando una pequeña cantidad de tolueno. El
residuo se purificó por cromatografía en columna en presencia de
LiChroprep® RP-18 con un gradiente lineal de desde
metanol/agua 7/1 hasta metanol como el eluyente. El rendimiento es
de 3,1 g (69% de la cantidad teórica); de un aceite, R_{f} = 0,24
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8/2); R_{f} = 0,55
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/H_{2}O 6,5/2,5/0,4) en placas de CCD
(cromatografía de capa delgada) Merck 5715, gel de sílice 60 F.
El éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido fosfórico se preparó como se describe en el documento WO
92/03462.
6,2 g (12,5 mmol) del éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido fosfórico se trataron con 5,7 g (18,75 mmol) de cloruro de
ácido 2,4,
6-triisopropil-benceno-sulfónico
como se describe en el Ejemplo 1, y posteriormente con 3,55 g
(11,25 mmol) de
6-mercapto-purina-9-\beta-D-ribofuranósido
y, después de 24 horas, éste se hidrolizó con agua.
Luego, 2,85 g de acetato de calcio en 15 ml de
agua se añadieron gota a gota lentamente a ello, con lo que
precipitó la sal de calcio cruda del conjugado. Después de una
agitación prolongada del precipitado con acetona (1/10), se
obtuvieron 6 g de un producto crudo amorfo, que tenía 72% de área,
de acuerdo con la CLAP (cromatografía de líquido a alta
presión).
La sal de calcio se suspendió en 350 ml de
metanol, se trató con 150 g de Amberlite IR 120 en la forma de
Na^{+} y se agitó durante 2 días.
Después de ello, se retiró el intercambiador
iónico, el filtrado se evaporó, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna en presencia de LiChroprep®
EP-18 con un gradiente lineal de metanol/agua desde
5/1 hasta 9/1. Las fracciones que contenían el producto se
evaporaron en vacío, y el residuo se agitó con acetona y se secó.
Rendimiento: 3,52 g (41% de la cantidad teórica).
CCD: R_{f} = 0,45 (isopropanol/acetato de
butilo/amoníaco concentrado/agua, 50/30/5/15).
De manera análoga al Ejemplo 2, 41,4 g del éster
(3-dodecilmercapto-2
-deciloxi)propílico de ácido fosfórico en 400 ml de piridina
anhidra se hicieron reaccionar con 42,9 g de cloruro de ácido
2,4,6-triisopropil-benceno-sulfónico
y subsiguientemente con 23,7 g de
6-mercapto-purina-9-\beta-D-ribofuranósido.
La sal de calcio cruda, que se filtró con succión después de
hidrólisis y precipitación con 25 g de acetato de calcio en 160 ml
de agua, se distribuyó entre 500 ml de MTB y 250 ml de HCl 2 N, y se
agitó hasta que se disolviese completamente en la fase orgánica. La
fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de
cloruro de sodio y se concentró en un evaporador rotatorio. El
residuo se aplicó a 80 g de LiChroprep® RP-18
(tratar la solución en MTB del producto crudo con
RP-18, evaporar y secar), y se separó porción por
porción en una columna preliminar en RP-18. Cada
vez, una mezcla de 3,7 l de metanol, 400 ml de agua, 3 ml de ácido
acético glacial y 2 g de acetato de sodio sirvió como eluyente. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron, el compuesto
deseado se precipitó añadiendo 20 g de acetato de calcio en 100 ml
de agua y se filtró con succión. Rendimiento: 32 g (43% de la
cantidad teórica).
La sal de calcio se suspendió en 250 ml de MTB,
se extrajo con 80 ml de HCl 2 N por agitación, y la fase orgánica se
lavó dos veces con una solución saturada de cloruro de sodio.
Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en
200 ml de tolueno y se ajustó a un pH de 7 contra un electrodo
Friscolyt con una solución al 30% de metilato de sodio. La sal de
sodio se precipitó por agitación en 200 ml de acetona, se filtró
con succión y se secó en un horno de secado en vacío. Rendimiento:
29 g (37% de la cantidad teórica).
Valor de R_{f} = 0,18 (Gel de sílice; eluyente:
isopropanol/acetato de butilo/agua/amoníaco concentrado,
50/30/15/5).
De manera análoga al Ejemplo 3, se preparó el
conjugado crudo a partir de 40 g de
6-mercapto-purina-9-\beta-D-ribofuranósido.
El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando 8
g cada vez, en una columna con fase DIOL (diámetro, 4 cm; longitud
25 cm) (detección a 254 nm; eluyente: metanol/MTB 10/4). La muestra
aplicada se disolvió claramente en el eluyente. Las fracciones que
contenían producto de las diferentes separaciones, se combinaron, se
evaporaron y se precipitaron como la sal de sodio a partir de
tolueno y acetona como en el Ejemplo 3. Rendimiento: 64,5 g (51% de
la cantidad teórica).
Valor R_{f}: 0,85 (fase DIOL; eluyente:
metanol).
De manera análoga al Ejemplo 1, 14,9 g de
6-metilmercapto-purina-9-\beta-D
-ribofuranósido (50 mmol) se hicieron reaccionar con el anhídrido
mixto preparado a partir de 27,3 g del éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido fosfórico y 25 g del cloruro de ácido
2,4,6-triisopropil-benceno-sulfónico
en 250 ml de piridina anhidra, se hidrolizaron y concentraron por
evaporación. De manera análoga al Ejemplo 3, el producto crudo
(CLAP: 67% de área) se purificó por cromatografía en
RP-18, se precipitó como la sal de calcio y se
convirtió en la sal de sodio. Rendimiento: 15,2 g (38% de la
cantidad teórica).
Valor R_{f}: 0,22 (gel de sílice; eluyente:
isopropanol/acetato de butilo/agua/amoníaco concentrado
50/30/15/5).
De manera análoga al Ejemplo 1, 50 g de
5-fluoro-uridina se convirtieron en
el conjugado crudo, se precipitaron como la sal de calcio como se
describe en el Ejemplo 3, y posteriormente a la conversión en el
ácido libre, se purificaron como el producto crudo por
cromatografía, de manera análoga al Ejemplo 4, en una fase DIOL
usando metanol/MTB 10/4 como el eluyente. La sal de sodio preparada
como en el Ejemplo 3 se aisló con un rendimiento de 69%.
Valor R_{f}: 0,35 (placas DIOL; eluyente:
metanol/MTB 10/4).
Esta tabla muestra los valores de CI_{50} (EN
\mug/ml) para azatioprina,
6-mercapto-purina
(6-MP) y
6-mercapto-purina-ribósido
en comparación con el conjugado de
6-mercapto-purina-ribósido
y éter lípido BM 92.0729 para la citotoxicidad in vitro en
células pluripotenciales de médula ósea de ratón, inclusive unidades
formadoras de colonias/eritrocitos (CFU-E) y
unidades formadoras de colonias/granulocitos -macrófagos
(CFU-GM). El compuesto citostático/citotóxico
doxorrubicina se incluyó también como sustancia de referencia.
Todos los compuestos se ensayaron en 3-6
concentraciones de experimentos diferentes de manera dependiente
con, por lo menos, incubaciones en duplicado o triplicado por
concentración ensayada.
Como se puede ver a partir de los resultados, el
BM 92.0729 es mucho mejor tolerado por las células pluripotenciales
de médula ósea en comparación con todos los demás compuestos
ensayados, en particular, en comparación con
6-mercapto-purina -ribósido.
\newpage
| Valores de CI_{50} (\mug/ml) para azatioprina, 6-mercapto-purina (6-MP), 6-mercapto-purina -ribósido, | ||
| BM 92.0729 y doxorrubicina en ensayos de CFU-E y CFU-GMª. | ||
| Compuesto | CFU-E | CFU-GM |
| Azatioprina | 0,0004 \pm 0,0001 (4) | 0,0043 \pm 0,0019 (3) |
| 6-MP | 0,0003 \pm 0,0001 (4) | 0,0023 \pm 0,00009 (3) |
| 6-MP-Ribósido | 0,0003 \pm 0,0001 (4) | 0,0023 \pm 0,00013 (3) |
| BM 92.0729 | 0,056 \pm 0,013 (5) | 0,247 \pm 0,044 (6) |
| Doxorrubicina | 0,0017 \pm 0,0005 (4) | 0,050 \pm 0,004 (4) |
| ª Media \pm ETM (error típico de la media); n, número de diferentes experimentos |
El Exp. 930740 muestra la toxicidad en médula
ósea de BM 92.0729, azatioprina,
6-mercapto-purina y
6-mercapto-purina-ribósido
in vivo, en ratones Balb/c hembras, que se trataron una vez
por día p.o. (por vía oral) durante cuatro días consecutivos (día
0-día +3). Los animales fueron sacrificados en el
día +4 y se determinó la celularidad de médula ósea
(células/fémur). Los resultados indican que no hay toxicidad de
médula ósea para el conjugado de
6-mercapto-purina-ribósido
y éter lípido BM 92.0729 hasta la dosis más elevada ensayada, es
decir 100 mg.kg^{-1}día^{-1}, lo cual se corresponde, sobre una
base molar, con 30 mg.kg^{-1}día^{-1} de
6-mercapto-purina-ribósido.
Este último compuesto muestra, en contraste con el conjugado de
éter lípido BM 92.0729, claramente una reducción dependiente de la
dosis en la celularidad de médula. Se obtiene el mismo hallazgo
para las otras sustancias, inclusive azatioprina y
6-mercapto-purina.
Toxicidad en médula ósea de BM 92.0729,
azatioprina, 6-mercapto-purina y
6-mercapto-purina-ribósido
en ratones Balb/c hembras: día + 4 (Exp.
930740).
| Compuesto | Dosis | Células/fémur |
| (mg\cdotkg^{-1}\cdotdía^{-1}) | (10^{6}) | |
| Testigo (Tylose 0,5%) | - | 15,9 \pm 1,4 (8)ª |
| Azatioprina | 10 | 11,6 \pm 0,4 (9)* |
| Azatioprina | 30 | 9,6 \pm 0,9 (9)** |
| 6-mercapto-purina | 10 | 13,0 \pm 1,5 (8) |
| 6-mercapto-purina | 30 | 6,5 \pm 0,7 (9)** |
| 6-mercapto-purina-ribósido | 10 | 12,6 \pm 0,5 (9)** |
| 6-mercapto-purina-ribósido | 30 | 9,3 \pm 0,5 (9)** |
| BM 92.0729 | 30 | 15,4 \pm 0,9 (9) |
| BM 92.0729 | 100 | 13,0 \pm 0,6 (9) |
| ª Media \pm ETM; Tratamiento una vez por día p.o., día 0-día +3, Sacrificio en el día + 4. | ||
| * p \leq 0,05 | ||
| Ensayo de Mann-Whitney | ||
| ** p \leq 0,01 |
El Exp. 940026 es un experimento que está
destinado a reproducir los resultados obtenidos en el Exp. 930740
(Ejemplo 8). En este experimento se incluyó ciclosporina A como un
compuesto de referencia, de manera adicional. El resultado del Exp.
940026 confirma los resultados obtenidos en el Exp. 930740 in
vivo.
\newpage
Toxicidad en médula ósea de BM 92.0729,
azatioprina, 6-mercapto-purina,
6-mercapto-purina-ribósido
y ciclosporina A en ratones Balb/c hembras: día + 4 (Exp.
940026).
| Compuesto | Dosis | Células/fémur |
| (mg \cdotkg^{-1}\cdotdía^{-1}) | (10^{6}) | |
| Testigo (Tylose 0,5%) | - | 15,6 \pm 0,8 (10)ª |
| Azatioprina | 10 | 11,1 \pm 0,6 (10)** |
| Azatioprina | 30 | 9,1 \pm 0,5 (10)** |
| 6-mercapto-purina | 10 | 10,9 \pm 0,9 (10)^{+} |
| 6-mercapto-purina | 30 | 6,2 \pm 0,5 (10)** |
| 6-mercapto-purina-ribósido | 10 | 13,7 \pm 1,4 (10)** |
| 6-mercapto-purina-ribósido | 30 | 8,4 \pm 0,4 (10)** |
| BM 92.0729 | 30 | 14,3 \pm 0,5 (10) |
| BM 92.0729 | 100 | 13,0 \pm 0,4 (10) |
| Ciclosporina A | 5 | 13,1 \pm 0,4 (10) |
| Ciclosporina A | 10 | 7,6 \pm 1,4 (10) |
| ª Media \pm ETM; Tratamiento una vez por día p.o., día 0-día +3, Sacrificio en el día + 4. | ||
| * p \leq 0,05 | ||
| Ensayo de Mann-Whitney | ||
| ** p \leq 0,01 |
La tabla mostrada en Encl. 4 da los valores
medios de CI_{50} para 5-fluoro- uridina
(5-FU) y el conjugado de 5-FU y éter
lípido BM 92.0700 para la toxicidad de médula ósea in vitro,
en ensayos de CFU-E y CFU-GM. Para
las condiciones de ensayo, por favor hágase referencia a la
descripción del Ejemplo 7.
Los datos indican que el conjugado con éter
lípido de 5-fluoro-uridina BM
92.0700 es 610 veces y 238 veces menos tóxico en células
pluripotenciales de médula ósea de eritrocitos y de
granulocitos/macrófagos, respectivamente, en comparación con la
propia 5-FU solo.
| Toxicidad en médula ósea (\muM) de BM 92.0700 y 5-FU en ensayos de CFU-E y CFU-GM | ||||
| Compuesto | CFU-Eª | CFU-GMª | ||
| BM 92.0700 | 0,372 (3) | 1,178 (7) | ||
| 610 x | 238 x | |||
| 5-FU | 0,00061 (3) | 0,00496 (10) | ||
| ªMedia; n, número de experimentos |
Se inocularon ratones con células de leucemia L
1210 en el día 0 (n = 10 animales/grupo) y luego se trataron una vez
por día i.p. (por vía intraperitoneal) desde el día 0 (+1h) hasta
el día +41 (6 semanas) con los ciclos semanales indicados en las
Encl. 5 y 6, respectivamente.
A partir de las curvas de supervivencia de los
grupos testigo y de tratamiento mostrados en Encl.6 es evidente que
la 5-FU tiene, como se informa en la bibliografía,
un perfil de dosis-eficacia muy estrecho, es decir,
que al incrementar la dosis, por ejemplo desde 2 x 10/5 x 0,1
mg\cdotkg^{-1}\cdotdía^{-1} hasta 2 x 10/5 x 0,3
mg\cdotkg^{-1}\cdotdía^{-1} o incluso a dosis mayores, lleva a
tasas de supervivencia reducidas.
En contraste, con el conjugado de
5-FU y éter lípido BM 92.0700 se obtiene un
manifiesto incremento, dependiente de la dosis, en el tiempo de
supervivencia, en comparación con los testigos I y II (Figura 1) lo
que indica que dosis equimolares de BM 92.0700 son manifiestamente
más efectivas en este modelo de leucemia en comparación con el
compuesto patrón 5-FU.
Tomando en consideración que el BM 92.0700 es más
efectivo (Figuras 1 y 2) y mucho menos tóxico en células de médula
ósea, se puede concluir que el BM 92.0700 tiene un índice/relación
terapéutica mucho más elevado en comparación con el citostático
patrón 5-FU.
Claims (14)
1. Derivados de monofosfatos de nucleósidos de
fórmula (I)
en la
que
R^{1} puede ser una cadena de alquilo saturada
o insaturada, lineal o ramificada, que tiene 1-20
átomos de carbono,
R^{2} puede ser hidrógeno, una cadena de
alquilo saturada o insaturada, lineal o ramificada que tiene
1-20 átomos de carbono,
R^{3} representa hidrógeno, hidroxi;
R^{4} representa hidroxi;
R^{5} representa hidrógeno, hidroxi;
X un grupo de azufre o sulfonilo;
Y es un átomo de oxígeno;
B representa una base purínica y/o pirimidínica
de fórmula III(a-d)
\newpage
en la que
R^{6} puede ser hidrógeno; una cadena de
alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, que puede
estar sustituida con halógeno; un residuo alquenilo y/o alquinilo
que tiene 2-6 átomos de carbono, opcionalmente
sustituido con halógeno; o halógeno;
R^{6}' puede ser un átomo de hidrógeno o un
residuo bencilo o feniltio;
R^{7} puede ser hidrógeno; una cadena de
alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, que puede
estar sustituida con halógeno; o halógeno;
R^{8} puede ser hidrógeno; una cadena de
alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono; halógeno,
o un grupo hidroxi o amino;
R^{9} puede ser hidrógeno, un grupo amino o un
átomo de hidrógeno; y
R^{10} puede ser hidrógeno, halógeno, mercapto,
hidroxi, alcoxi de C_{1} -C_{6}, alquilmercapto de
C_{1}-C_{6} o un grupo amino, que puede estar
monosustituido o disustituido con grupos alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo de
C_{2}-C_{6} y/o cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo, hetarilo, aralquilo o
hetarilalquilo, opcionalmente sustituidos en el residuo arilo o
hetarilo con uno o más grupos mercapto; hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{6} o alquilo de
C_{1}-C_{6}, o con halógeno; o alquenilo de
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con grupos
monoalquilo o dialquilo o alcoxi;
con la condición de que por lo menos uno de los
residuos R^{3} o R^{5} ha de ser hidrógeno;
sus tautómeros, sus formas ópticamente activas, y
sus sales fisiológicamente aceptables de ácidos y/o bases
inorgánicos y orgánicos.
2. Derivados de monofosfatos de nucleósidos de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados
porque R^{1} representa un grupo alquilo de
C_{8}-C_{15} de cadena lineal.
3. Derivados de monofosfatos de nucleósidos de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque R^{2} representa un grupo alquilo de
C_{8}-C_{15} de cadena lineal.
4. Derivados de monofosfatos de nucleósidos de
fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-3, caracterizados porque R^{5} representa
hidrógeno.
5. Derivados de monofosfatos de nucleósidos de
fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-4, caracterizados porque R^{6} y R^{7}
representan un átomo de hidrógeno; un residuo alquilo de
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
halógeno; o un átomo de halógeno; o un grupo alquenilo o alquinilo
de C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con
halógeno, en el que los residuos pueden ser iguales o
diferentes.
6. Derivados de monofosfatos de nucleósidos de
fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-5, caracterizados porque R^{8} representa
un átomo de hidrógeno, un residuo alquilo de
C_{1}-C_{4}, un grupo amino o un átomo de
halógeno.
7. Derivados de monofosfatos de nucleósidos de
fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-6, caracterizados porque R^{10}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{6}, mercapto, alquilmercapto de
C_{1}-C_{6} o un grupo amino que puede estar
monosustituido o disustituido con un residuo alquilo de
C_{1}-C_{6} o hidroxi-alquilo de
C_{2}-C_{6}, o con un residuo cicloalquilo de
C_{2}-C_{6}, arilo o aralquilo, que
opcionalmente puede estar sustituido de manera adicional con uno o
más grupos hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} o
alquilo de C_{1}-C_{6} o con átomos de
halógeno.
8. Derivados de monofosfatos de nucleósidos de
fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-7, caracterizados porque
R^{1} representa un grupo alquilo de
C_{9}-C_{13}de cadena lineal;
R^{2} representa un grupo alquilo de
C_{8}-C_{14}de cadena lineal;
R^{3}representa un residuo hidroxi;
R^{4}representa un residuo hidroxi;
R^{5}representa hidrógeno;
R^{6}representa hidrógeno, un residuo metilo,
trifluorometilo, etilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo, o un
átomo de flúor, cloro o bromo;
R^{6}' representa hidrógeno;
R^{7}representa hidrógeno, un residuo metilo,
etilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo, o un átomo de cloro o
bromo;
R^{10}representa hidrógeno, un residuo metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi, hexiloxi, mercapto, metilmercapto,
etilmercapto, butilmercapto, hexilmercapto, un grupo amino
opcionalmente sustituido con tienilo, furilo, piridilo,
tienilmetilo, furilmetilo o piridilmetilo.
9. Derivados de monofosfatos de nucleósidos de
fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-8, caracterizados porque la porción de
nucleósido se selecciona entre el siguiente grupo:
6-mercapto-purina-9-\beta-D-ribofuranósido,
5-fluoro-uridina, inosina,
5-metil-uridina,
5-cloro-uridina,
5-trifluorometil-uridina,
5-etinil-uridina,
5-etinil-citidina,
5-prop-1-enil-uridina,
5-prop-2-enil-uridina,
adenosina, guanosina, 2,6-diamino
-purina-9-\beta-D-ribofuranósido,
2-amino-6-mercapto-purina-9-\beta-D-ribofuranósido,
2-amino-6-metilmercapto-
purina-9-\beta-D-ribofuranósido,
2-amino-6-cloro-purina-9-\beta-D-ribofuranósido,
2-cloro-adenosina,
2-fluoro-adenosina,
3'-desoxi-3'-fluoro-adenosina,
6-metilmercapto-purina-9-\beta-D-ribofuranósido,
2-bromo-adenosina.
10. Un procedimiento para la preparación de
derivados de monofosfato de nucleósidos de fórmula I de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1-9,
caracterizado porque
1. se hace reaccionar un compuesto de fórmula
general V
en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los
significados
indicados,
con un compuesto de la fórmula general VI
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y B tienen
los significados indicados en lo anterior, o representan un grupo
hidroxi protegido por un grupo protector de oxígeno conocido por un
experto en la técnica, en presencia de un cloruro de ácido
activador, tal como cloruro de ácido
2,4,6-triisopropil-benceno-sulfónico,
y una base de nitrógeno terciaria, p.ej. piridina o lutidina, en un
disolvente inerte, tal como tolueno, o inmediatamente en piridina
anhidra, y opcionalmente, después de hidrólisis, se eliminan los
grupos protectores de oxígeno de acuerdo con procedimientos
convencionales en la química de los nucleósidos,
o
2. se hace reaccionar un compuesto de fórmula
general VII
en la que R^{1}, R^{2}, X e Y tienen los
significados mencionados
antes,
con un compuesto de fórmula general VI, en la que
R^{3}, R^{4}, R^{5} y B tienen los significados mencionados
en lo anterior, en presencia de fosfolipasa D procedente de
Streptomyces en un disolvente inerte tal como cloroformo, en
presencia de un tampón adecuado, y opcionalmente, después de la
reacción, se eliminan los grupos protectores de oxígeno de acuerdo
con procedimientos convencionales en la química de los
nucleósidos.
11. Un fármaco, que contiene por lo menos un
compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-9, así como adyuvantes o vehículos para el
tratamiento de tumores o enfermedades
auto-inmunitarias humanas.
12. Uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1-9 para la
preparación de fármacos destinados al tratamiento de tumores o
enfermedades auto-inmunitarias humanas.
13. Éster
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propílico
de ácido
(5-fluoro-uridina)-5'.fosfórico
y sus sales fisiológicamente aceptables.
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