ES2206460T3 - 2-heterociclo-5-hidroxi-1,3-pirimidinas utiles como agentes antiinfla matorios. - Google Patents
2-heterociclo-5-hidroxi-1,3-pirimidinas utiles como agentes antiinfla matorios.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS QUE SON 2HETEROCICLIC-4,6-DITERCIARIBUTIL-5-HIDROXI-1,3-PIRIMIDINAS, DONDE EL ANILLO HETEROCICLICO SE SELECCIONA DEL IMIDAZOL, TIAZOL Y OXAZOL Y LAS SALES ADICIONALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, BASE Y SALES BASICAS DE LOS MISMOS, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS. SE HA DESCUBIERTO QUE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION TIENE UNA ACTIVIDAD COMO INHIBIDORES DE LA 5-LIPOXIGENASA Y/O CICLOOXIGENASA Y SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE, POR EJEMPLO, INFLAMACIONES PREFERENTEMENTE.
Description
2-heterociclo-5-hidroxi-1,3-pirimidinas
útiles como agentes antiinflamatorios.
La presente invención se refiere a compuestos
nuevos que son
2-heterociclo-5-hidroxi-1,3-pirimidinas
y sus sales básicas o de adición ácida aceptables
farmacéuticamente, composiciones y métodos de uso para ellos.
Particularmente, la invención se refiere a
2-tiazol, 2-oxazol o
2-imidazol-5-hidroxi-1,
3-pirimidinas. Los compuestos de la invención tienen
actividad como inhibidores de 5-lipoxigenasa y/o
ciclooxigenasa, proporcionando tratamiento de enfermedades afectadas
convenientemente por tal inhibición que incluyen, por ejemplo,
artritis reumatoide, osteoartritis, otras enfermedades
inflamatorias, dolor, fiebre, psoriasis, enfermedades alérgicas,
asma, enfermedad inflamatoria del intestino, úlceras GI,
enfermedades cardiovasculares que incluyen la enfermedad cardíaca
isquémica y arterioesclerosis, y daño celular inducido por
isquemia, en particular daño cerebral causado por apoplejía. También
se pueden usar tópicamente para el tratamiento de acné, quemaduras
del sol, psoriasis y eczema. También están incluidas enfermedades
pulmonares mediadas por leucotrienos, gastrointestinales,
inflamatorias, dermatológicas y cardiovasculares. Los compuestos
descritos tienen también utilidad potencial como antioxidantes y
como inhibidores de LDL en macrófagos. Sin embargo, en conjunto el
uso preferido es tratar enfermedades inflamatorias. Así, la
presente invención es también una composición farmacéutica o método
de fabricar una composición farmacéutica para el uso del
tratamiento de las enfermedades señaladas.
Se sabe que
3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenceno
sustituido con tiazoles, oxazoles e imidazoles proporciona
actividad antiinflamatoria, patente US 4.636.516.
5-Hidroxi-1,3-pirimidinas
2-sustituidas como agentes
anti-inflamatorios se describen también como
solicitudes US copendientes, Números de Serie 07/648.115 de 31 de
Enero 1991, y 07/756.400 de 9 de Septiembre 1991,
respectivamente.
Por consiguiente, la presente invención es un
compuesto de la Fórmula I
o una sal o hidrato del mismo aceptable
farmacéuticamente, en la
que
X es NH,
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
- NR_{5}R_{6}, en donde R_{5}y R_{6} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- OR_{7} en donde R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, fenilo, fenilo sustituido,
- en donde el fenilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, carboalcoxi C_{1}-C_{6}, hidroximetilo o NR_{5}R_{6}, en donde R_{5} y R_{6} tienen el significado anterior, nitro, trifluorometilo o halógeno seleccionado de fluoro, cloro o bromo;
R_{4} es fenilo o fenilo sustituido,
- en donde el fenilo sustituido es como se ha definido anteriormente para R_{3},
- NR_{5}R_{6} en donde R_{5} y R_{6} son como se han definido anteriormente,
- OR_{7} en donde R_{7} es como se ha definido anteriormente.
La presente invención es también una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades afectadas
convenientemente por la inhibición de una o ambas entre
5-lipoxigenasa y ciclooxigenasa, que comprende una
cantidad eficaz, para el tratamiento de la enfermedad, de un
compuesto de la Fórmula I y su sal básica o de adición ácida
aceptables farmacéuticamente junto con un excipiente aceptable
farmacéuticamente. Se entiende que la enfermedad incluye, por
ejemplo, una enfermedad como las citadas anteriormente que está
afectada convenientemente por tal inhibición de una o ambas entre
5-lipoxigenasa y ciclooxigenasa, preferentemente,
artritis u otras enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas,
dolor, fiebre y psoriasis, pero más preferentemente afecciones o
enfermedades inflamatorias.
La presente invención es también un método para
el tratamiento de la enfermedad como se ha señalado anteriormente en
un mamífero, incluyendo humanos, que padecen de ella, con un
compuesto de la Fórmula I o su sal básica o de adición ácida
aceptables farmacéuticamente, en forma de dosis unitaria. La
invención proporciona también el uso de cualquiera de tales
compuestos de la Fórmula I o sus sales en la fabricación del agente
médico terapéutico.
La composición farmacéutica o uso del compuesto o
sal de Fórmula I significa que incluye tratamiento que se entiende
que es profiláctico, pertinente para la enfermedad anteriormente
citada.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son compuestos de la Fórmula I en la que R_{1} y R_{2}
son butilo terciario y R_{4} es OH.
En los compuestos de Fórmula (I), "alquilo
C_{1}-C_{6}" es un grupo alquilo de desde
uno a seis carbonos, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, y
similares y sus isómeros.
Los compuestos de la invención pueden contener
isómeros geométricos. Así, la invención incluye los isómeros
individuales y sus mezclas. Los isómeros individuales se pueden
preparar o aislar por métodos conocidos en la técnica.
Una forma tautómera de compuestos seleccionados
de la Fórmula I sería reconocida, por un técnico normalmente
experto, estar dentro de la presente invención.
Los compuestos apropiados de la Fórmula I son
útiles en la forma de base libre, en la forma de sales básicas donde
sea posible, y en la forma de sales de adición ácida. Las tres
formas están dentro del alcance de la invención. En la práctica, el
uso de la forma de sal es equiparable al uso de la forma de base.
Sales aceptables farmacéuticamente dentro del alcance de la
invención pueden ser las derivadas de ácidos minerales tales como
ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como
ácido metanosulfónico; ácido etanosulfónico; ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, y similares, que dan el
hidrocloruro, sulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares,
respectivamente, o los derivados de bases tales como bases
orgánicas e inorgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales de adición
básica, aceptables farmacéuticamente, con compuestos de la presente
invención incluyen bases orgánicas que son no tóxicas y
suficientemente fuertes para formar tales sales. Estas bases
orgánicas forman una clase cuyos límites se entienden fácilmente por
los expertos en la técnica. Simplemente para fines de ilustración,
se puede decir que la clase incluye mono-, di-, y trialquilaminas
tales como metilamina, dimetilamina y trietilamina; mono-, di- o
trihidroxialquilaminas tales como mono-, di-, o trietanolamina;
aminoácidos tales como arginina y lisina; guanidina; colina;
N-metilglucosamina;
N-metilglucamina; L-glutamina;
N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina;
N-bencilfenetilamina;
tris(hidroximetil)aminometano; y similares. (Ver, por
ejemplo, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66 (1)
: 1-19 (1977)). Las sales de bases inorgánicas
incluyensodio, potasio, calcio o similares.
Las sales de adición ácida de los compuestos
básicos mencionados se preparan, o bien disolviendo la base o ácido
libre del compuesto I en disolución acuosa o alcohólica acuosa u
otros disolventes adecuados que contienen el ácido o base apropiado
y aislando la sal evaporando la disolución, o haciendo reaccionar
la base libre del compuesto I con un ácido así como haciendo
reaccionar el compuesto I que tiene un grupo ácido sobre él con una
base de manera que las reacciones sean en un disolvente orgánico,
en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por
concentración de la disolución. Las sales se pueden preparar también
añadiendo base a una disolución acuosa alcohólica de otra sal.
Los compuestos de la invención pueden contener
isómeros geométricos u ópticos. Así, la invención incluye los
isómeros individuales y sus mezclas. Los isómeros individuales se
pueden preparar o aislar por métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden contener un
átomo de carbono asimétrico, en particular, por ejemplo, en la
cadena lateral de los compuestos de Fórmula I. Así, la invención
incluye enantiómeros individuales, el S puro, el isómero R puro, y
sus mezclas. Los enantiómeros individuales se pueden preparar o
aislar por métodos conocidos en la técnica. Similarmente los
diastereoisómeros están incluidos en la invención si fuese posible,
ambos como individuales o sus mezclas.
Los hidratos de compuestos de Fórmula I, si fuese
posible, están presentes también en la invención y se preparan o
aislan por métodos convencionales conocidos por un técnico
normalmente experto.
\newpage
Al determinar cuándo se indica un inhibidor
lipoxigenasa, ciclooxigenasa, o inhibidor dual
lipoxigenasa/ciclooxi-
genasa, por supuesto entre otras cosas deben ser tomados en consideración la enfermedad particular en cuestión y su gravedad, así como la edad, sexo, peso y similares del sujeto a tratar, y esta determinación está dentro de la experiencia del médico asistente.
genasa, por supuesto entre otras cosas deben ser tomados en consideración la enfermedad particular en cuestión y su gravedad, así como la edad, sexo, peso y similares del sujeto a tratar, y esta determinación está dentro de la experiencia del médico asistente.
Para uso médico, la cantidad requerida de un
compuesto de Fórmula (I) o su sal aceptable farmacéuticamente para
conseguir un efecto terapéutico variará, por supuesto, al mismo
tiempo con el compuesto particular, la vía de administración, el
mamífero bajo tratamiento, y el desorden particular o enfermedad en
cuestión. Una dosis adecuada de un compuesto de Fórmula (I) o su
sal aceptable farmacéuticamente para un mamífero que padece de, o
probablemente que va a padecer, de cualquier enfermedad como las
descritas anteriormente es 0,1 \mug-500 mg del
compuesto por kilogramo de peso corporal. En el caso de
administración sistémica, la dosis puede estar en el intervalo de
0,5 a 500 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal, siendo
la dosis más preferida 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal de mamífero
administrada dos o tres veces diariamente. En el caso de
administración tópica, por ejemplo, en la piel u ojo, una dosis
adecuada puede estar en el intervalo de 0,1 ng-100
\mug del compuesto por kilogramo, típicamente alrededor de 0,1
\mug/kg.
En el caso de dosis oral para el tratamiento o
profilaxis de artritis o inflamación en general, debida a cualquier
curso, una dosis adecuada de un compuesto de Fórmula I o su sal
aceptable farmacéuticamente puede ser como se especifica en el
párrafo precedente, pero muy preferentemente es desde 1 mg a 10 mg
del compuesto por kilogramo, siendo la dosificación más preferida
desde 1 mg a 5 mg/kg de peso corporal de mamífero, por ejemplo desde
1 a 2 mg/kg.
Se entiende que el médico o veterinario
normalmente experto decidirá fácilmente y prescibirá la cantidad
eficaz del compuesto para prevenir o detener el progreso de la
enfermedad para la que se administra el tratamiento. Al proceder
así, el médico o veterinario podrían utilizar dosis relativamente
bajas al principio, aumentando subsiguientemente la dosis hasta que
se obtiene una respuesta máxima.
Aunque es posible que un ingrediente activo sea
administrado solo, es preferible presentarlo como una formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal
básica o de adición ácida del mismo aceptables farmacéuticamente y
un excipiente para ello aceptable farmacéuticamente. Tales
formulaciones constituyen un rasgo adicional de la presente
invención.
Las formulaciones, tanto para uso veterinario
como para uso médico humano, de la presente invención comprenden un
ingrediente activo en asociación con un excipiente para ello,
aceptable farmacéuticamente, y opcionalmente otro(s)
ingrediente(s) terapéutico(s). El (los)
excipiente(s) debe ser "aceptable(s)" en el
sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de
las formulaciones y no deletéreo(s) a su receptor.
Las formulaciones incluyen las de en una forma
adecuada para administración oral, pulmonar, oftálmica, rectal,
parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa),
intraarticular, tópica, nasal, o administración bucal. Tales
formulaciones se entiende que incluyen formulaciones que actúan
largo tiempo, conocidas en la técnica.
Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden
preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
de farmacia. Todos los métodos pueden incluir la etapa de llevar el
ingrediente activo a su asociación con el excipiente que constituye
uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se
preparan llevando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo
a su asociación con un excipiente líquido o un excipiente sólido
finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, modelando el
producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de
unidades discretas tales como cápsulas, sellos, comprimidos, o
pastillas, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; en la forma de un polvo o gránulos; en la forma
de una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no
acuoso; o en la forma de una emulsión de
aceite-en-agua o una emulsión de
agua-en-aceite. El ingrediente
activo puede estar en la forma de un bolo, electuario, o pasta.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como inhibidores del enzima
5-lipoxigenasa, ciclooxigenasa, o al tratar
enfermedades o afecciones relacionadas se puede demostrar por su
eficacia en diversos procedimientos de pruebas estandar. Una
descripción de cada procedimiento sigue a continuación.
La línea celular de leucemia basofílica de rata
(RBL-1) se obtuvo de American Type Culture
Collection (Rockville, MD).
Los estuches de radioinmunoensayo (RIA) de
LTB_{4} y PGF_{2 \alpha} se obtuvieron de Amersham (Arlington
Heights, IL) y Seragen (Boston, MA), respectivamente.
Todos los medios de cultivo celular se obtuvieron
de GIBCO (Grand Island, NY).
Se cultivan células RBL-1 en
cultivo de suspensión en medio esencial mínimo de Eagle suplementado
con 12% de suero bovino fetal a 37ºC en un incubador surtido de
aire-5% de dióxido de carbono. Las células se
recolectan por centrifugación. Se lavan con disolución salina
tamponada con fosfato fría a pH 7,4 (PBS; NaCl, 7,1 g; NaHPO, 1,15
g; KHPO, 0,2 g; y KCl, 0,2 g/l. Las células se suspenden finalmente
en PBS que contiene calcio 1,0 mM en una densidad de 2x10
células/ml. Las células se incuban con y sin agente de la prueba (en
DMSO) (1% de DMSO es sin efecto sobre el metabolismo del ácido
araquidónico) durante diez minutos a temperatura ambiente. Se añade
el ionóforo de calcio A23187 (5 \muM) y las células se incuban
durante siete minutos a 37ºC. La reacción se para enfriando los
tubos en hielo durante diez minutos. Las células se separan por
centrifugación y el sobrenadante se almacena a -20º. Se analizan
partes alícuotas (100 \muL) para LTB_{4} y PGF_{2 \alpha}
usando estuches de radioinmunoensayo proporcionadas por el
proveedor.
Los datos bioquímicos obtenidos del ensayo de
células íntegras se pueden mostrar como IC_{50}s que se calculan
como la cantidad de compuesto de prueba que causa 50% de inhibición
de formación de LTB_{4} o PGF_{2 \alpha } La Tabla siguiente
ejemplifica los datos de la presente invención.
Resultados
biológicos
Además de los compuestos de Fórmula I, las
composiciones farmacéuticas pueden contener también otros
ingredientes activos, tales como inhibidores de ciclooxigenasa,
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), agentes
analgésicos periféricos tales como zomepirac, diflunisal, y
similares. La relación en peso del compuesto de la Fórmula I al
segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis
eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz
de cada uno. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula I
se combina con un NSAID, la relación en peso del compuesto de la
Fórmula I al NSAID variará generalmente desde alrededor de 1000:1 a
alrededor de 1:1000, preferentemente alrededor de 200:1 a alrededor
de 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la Fórmula I y otros
ingredientes activos estarán también generalmente dentro del
intervalo mencionado, pero se debe usar en cada caso una dosis
eficaz de cada ingrediente activo.
Las combinaciones de un compuesto de la Fórmula I
y otros ingredientes activos estarán generalmente en las relaciones
mencionadas.
Los NSAIDs se pueden caracterizar en cinco
grupos:
(1) los derivados del ácido propiónico;
(2) los derivados del ácido acético;
(3) los derivados del ácido fenámico;
(4) los derivados del ácido
bifenilcarboxílico;
y (5) los oxicamos
o una sal de ellos aceptable
farmacéuticamente.
Los derivados del ácido propiónico que se pueden
usar comprenden: ibuprofeno, ibuprofeno aluminio, indoprofeno,
ketoprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno,
fenbufeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno,
miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, tiaprofeno,
fluprofeno, y ácido buclóxico. También se han propuesto para
incluirse en este grupo derivados del ácido propiónico
estructuralmente relacionados que tienen propiedades analgésicas y
antiinflamatorias similares.
\newpage
Así, "derivados del ácido propiónico" como
se definen aquí son analgésicos no narcóticos/fármacos
antiinflamatorios no esteroideos que tienen un grupo
-CH(CH_{3})COOH o -CH_{2}CH_{2}COOH libre (que
opcionalmente pueden estar en la forma de un grupo salino
aceptable farmacéuticamente), por ejemplo,
-CH(CH_{3})COO^{-}Na^{+} o
-CH_{2}CH_{2}COO^{-}Na^{+}), típicamente unidos
directamente o por la vía de una función carbonilo a un sistema
anular, preferentemente a un sistema de anillos aromáticos.
Los derivados del ácido acético que se pueden
usar comprenden: indometacina, que es un NSAID preferido, sulindac,
tolmetina, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac,
isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac,
clidanac, oxpinac y ácido fenclócico. También se han propuesto
incluirse en este grupo derivados del ácido acético estructuralmente
relacionados que tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias
similares.
Así, "derivados del ácido acético" como se
definen aquí son analgésicos no narcóticos/fármacos
antiinflamatorios no esteroideos que tienen un grupo -CH_{2}COOH
libre (que opcionalmente puede estar en la forma de un grupo salino
aceptable farmacéuticamente, por ejemplo
-CH_{2}COO^{-}Na^{+}), típicamente unido directamente a un
sistema anular, preferentemente a un sistema de anillos aromáticos o
heteroatómicos.
Los derivados del ácido fenámico que se pueden
usar comprenden: ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido
flufenámico, ácido niflúmico, y ácido tolfenámico. También están
propuestos para incluirse en este grupo derivados del ácido fenámico
relacionados estructuralmente, que tienen propiedades analgésicas y
antiinflamatorias similares.
Así, "derivados del ácido fenámico" como se
definen aquí son analgésicos no narcóticos/fármacos
antiinflamatorios no esteroideos que contienen la estructura
básica:
que puede llevar una variedad de sustituyentes y
en la que el grupo -COOH libre puede estar en la forma de un grupo
salino aceptable farmacéuticamente, es decir,
-COO^{-}Na^{+}.
Los derivados del ácido bifenilcarboxílico que se
pueden usar comprenden: diflunisal y flufenisal. También se han
propuesto para incluirse en este grupo derivados del ácido
bifenilcarboxílico estructuralmente relacionados que tienen
propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares.
Así, "derivados del ácido
bifenilcarboxílico" como se definen aquí son analgésicos no
narcóticos/fármacos antiinflamatorios no esteroideos que contienen
la estructura básica:
que pueden llevar una variedad de sustituyentes y
en la que el grupo -COOH libre puede estar en la forma de un grupo
salino aceptable farmacéuticamente, por ejemplo,
-COO^{-}Na^{+}.
Los oxicamos que se pueden usar en la presente
invención comprenden: piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y
4-hidroxil-1,2-benzotiacina
1,1-dióxido
4-(N-fenil)-carboxamida. También se
han propuesto incluirse en este grupo oxicamos estructuralmente
relacionados que tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias
similares.
Así, "oxicamos" como se definen aquí son
analgésicos no narcóticos/fármacos antiinflamatorios no esteroideos
que tienen la fórmula general:
en la que R es un sistema anular arilo o
heteroarilo.
Se pueden usar también los siguientes NSAIDs:
acemetacina, alminoprofeno, amfenac sódico, aminoprofeno,
anitrazafeno, antrafenina, auranofina, lisinato de bendazac,
bencidamina, beprozin, broperamol, bufezolac, carprofeno,
cinmetacina, ciprocuazona, clidanac, cloximato, dazidamina,
deboxamet, delmetacin, detomidina, dexindoprofeno, diacereina,
di-fisalamina, difepiramida, emorfazona, ácido
enfenámico, enolicam, epirizol, etersalato, etodolac, etofenamato,
mesilato de fanetizol, fenclofenac, fenclorac, fendosal,
fenflumizol, fentiazac, feprazona, floctafenina, flunixin,
flunoxaprofeno, fluprocuazona, fopirtolina, fosfosal, furcloprofeno,
furofenac, glucametacina, guaimesal, ibuproxam, isofezolac,
isonixim, isoprofeno, isoxepac, isoxicam, lefetamina HCl,
leflunomida, lofemizol, lonazolac calcio, lotifazol, loxoprofeno,
lisina, clonixinato, meclofenamato sódico, meseclazona,
microprofeno, nabumetona, nictindol, nimesulida, orpanoxina,
oxametacina, oxapadol, oxaprozina, citrato de perisoxal,
pimeprofeno, pimetacina, piproxeno, pirazolac, pirfenidona,
pirprofeno, pranoprofeno, maleato de proglumetacina, procuazona,
piridoxiprofeno, sudoxicam, suprofeno, talmetacina, talniflumato,
tenoxicam, tiozolinobutazona, thielavin B, ácido tiaprofénico,
tiaramida HCl, tiflamizol, timegadina, tioxaprofeno, ácido
tolfenámico, tolpadol, triptamida, ufenamato, y zidometacina.
Finalmente, los NSAIDs que se pueden usar también
incluyen los salicilatos, aspirina específicamente, y las
fenilbutazonas, y sus sales aceptables farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
compuestos de la Fórmula I pueden contener también como segundo
ingrediente activo agentes antihistamínicos tales como benadryl,
dramamina, histadyl, phenergan, y similares. Alternativamente,
pueden incluir antagonistas de prostaglandinas tales como los
descritos en la solicitud de patente europea 11.067 o antagonistas
de tromboxano tales como los descritos en el documento de patente
U.S. 4.237.160. Pueden contener también inhibidores de la histidina
descarboxilasa tales como
\alpha-fluorometilhistidina, descrita en el
documento de patente U.S. 4.325.961. Los compuestos de la Fórmula I
pueden también combinarse convenientemente con un antagonista del
receptor H_{2} o H_{1}, tales como por ejemplo cimetidina,
ranitidina, terfenadina, famotidina, temelastina, acrivastina,
loratadina, cetrizina, tazifilina, acelastina, aminotiadiazoles
descritos en el documento de patente EP 81102976.8 y compuestos
similares, tales como los descritos en las patentes de U.S. Nos.
4.283.408; 4.362.736; 4.394.508, y en la solicitud de patente
europea No. 40.696. Las composiciones farmacéuticas pueden contener
también un inhibidor de la K^{+}/H^{+} ATPasa tal como
omeprazol, descrito en la patente de U.S. 4.255.431, y similares.
Cada una de las referencias mencionadas en este párrafo se incorpora
aquí por medio de ello como referencia.
Los compuestos de la Fórmula I y sus sales se
preparan generalmente por los procedimientos siguientes y
constituyen un aspecto adicional de la presente invención.
En primer lugar, los compuestos de la Fórmula I
se pueden preparar por reacción de un compuesto
\alpha-halocarbonílico 1 con una urea,
tiourea, amidina, amida, tioamida, o derivado del ácido
amidotiocarbónico 2.
La reacción transcurre en un alcohol, acetona,
cloroformo, u otros disolventes a 25ºC hasta 150ºC durante 1 a 24
horas.
Un segundo método es la reacción de un compuesto
\alpha-aminocarbonílico 3 con un ácido
isociánico, un ácido isotiociánico o un
alquil-derivado inferior, o sal de metal alcalino
de un ácido isociánico o isotiociánico 4:
Esta reacción tiene lugar en un alcohol, alcohol
acuoso o piridina con o sin ácido mineral añadido a 25ºC hasta
150ºC durante 1 a 24 horas.
Un tercer método específicamente para sintetizar
tiazoles de Fórmula I en la que R_{4} es OH, implica la reacción
de un ácido \alpha-tiocarboxílico de la
fórmula
en la que R_{3} es como se ha definido
anteriormente con un compuesto de la
fórmula
en la que R_{1} y R_{2} está definidos
anteriormente.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar un
éster metílico de un ácido \alpha-bromocarboxílico
con una
5-hidroxi-piridina-4,6-sustituida-2-tioamida.
Estas reacciones transcurren a una temperatura de 0ºC hasta 110ºC
en presencia de una base orgánica tal como piridina en un disolvente
tal como tolueno.
Finalmente, se pueden preparar también tiazoles
de Fórmula I, en la que R_{4} es OH, haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula
en la que R_{1} y R_{2} están definidas
anteriormente, con una tioamida
R_{3}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}---NH_{2} en la que
R_{3} es como se ha definido anteriormente. La reacción transcurre
a una temperatura de 0ºC a 110ºC en presencia de una base orgánica
tal como piridina en un disolvente tal como
tolueno.
Bajo ciertas circunstancias como se discute más
adelante, es necesario proteger el OH fenólico del anillo
pirimidínico en diversos productos intermedios como se muestra por
el grupo Q en la fórmula siguiente
en donde Q es un adecuado grupo protector del
oxígeno, preferentemente metoxietoximetilo
(MEM).
El grupo MEM se separa después usando 1) ácidos
de Lewis, tales como ZnBr_{2}, en disolventes halogenados tales
como cloruro de metileno, cloroformo y diclorometano a 0 hasta
60ºC, 2) ácidos minerales tales como HCl, HBr, o HNO_{3} en
disolventes tales como agua, alcanoles, tetrahidrofurano,
dialquiléteres, dioxano, glima, diglima a 0 hasta 60ºC ó 3) ácidos
orgánicos tales como ácido acético en los disolventes descritos en
1) y 2) a 0 hasta 60ºC.
La introducción y separación de tales grupos
protectores del oxígeno adecuados son bien conocidas en la técnica
de química orgánica; ver por ejemplo "Protective Groups in Organic
Chemistry", J. F. W. McOmie, ed., (New York, 1973), páginas 43ff,
95ff, J. F. W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Vol.
3, 159-190 (1963); J. F. W. McOmie, Chem. &
Ind., 603 (1979), y T. W. Greene, "Protective Groups in
Organic Synthesis", Wiley (New York) 1981, Capítulos 2, 3 y
7.
Ejemplos de grupos protectores de oxígeno
adecuados son bencilo, trialquilsililo, etoxietilo,
metoxi-etoximetilo, metoximetilo,
trialquilsililetilo, y similares.
En el procedimiento descrito aquí para la
preparación de compuestos de esta invención, los requisitos para los
grupos protectores son generalmente bien reconocidos por un experto
en la técnica de la química orgánica, y por tanto el uso de grupos
protectores apropiados está necesariamente implicado por el
procedimiento de los esquemas formulados aquí, aunque tales grupos
pueden no estar expresamente ilustrados.
Los materiales de partida para la presente
invención se preparan como se describe más adelante, y como se
repite aquí de las solicitudes de US copendientes, Números de Serie
PCT/US 92/00442, 07/648.115 del 31 de Enero 1991, y 07/756.400 del 9
de Septiembre 1991, que se incorporan por referencia para ello.
El compuesto de la Fórmula 3' en el
Esquema 1 de más adelante se prepara a partir de la halocetona
conocida 2' (C. W. Shoppee and D. Stevenson, J. Chem.
Soc. Perkin I, p. 3015, 1972) por reacción con una sal del ácido
acético
tal como acetato sódico o potásico en un
disolvente tal como DMSO a una temperatura de reacción de 18ºC a
60ºC, o en un disolvente tal como ácido acético a reflujo. Se
convierte la acetoxidicetona 3' en oxazol 4' por
tratamiento con una sal de amonio, tal como cloruro amónico, o
preferentemente acetato amónico en un disolvente tal como ácido
acético a reflujo durante 1 a 16 horas o en un disolvente tal como
formamida a 100 hasta 200ºC durante 1 a 6 horas. Alternativamente,
2' se convierte directamente en 4' por tratamiento con
acetamida o acetato amónico en un disolvente tal como ácido acético
a reflujo. El oxazol 4' se convierte en pirimidina 5'
por tratamiento con amoníaco o una sal de amonio a temperatura
elevada. Preferentemente 4' se hace reaccionar con hidróxido
amónico concentrado a 150 hasta 190ºC en un recipiente de reacción a
presión durante 6 a 72 horas. 5' se prepara también por
reacción de 3' con una sal de amonio tal como NH_{4}Cl o
NH_{4}OAc en un disolvente tal como formamida a una temperatura
de 180 a 200ºC durante periodos de tiempo más largos tales como una
noche a una semana.
(Esquema pasa página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
El esquema 2 muestra la preparación del material
de partida comenzando con el compuesto de la Fórmula 5' de la
preparación mostrada en el Esquema 1.
Esquema
2
Se describen detalles de la conversión anterior
en el documento de patente PCT/US 92/00442.
A modo de ilustración específica el esquema
siguiente muestra la preparación de una realización representativa
de la presente invención
El ácido pirimidincarboxílico 5 (descrito
en el documento de patente PCT/US 92/00442) se convirtió en la
N-metoxi-N-metilamida
7 por la vía del cloruro de ácido 6. La reacción de la
amida 7 con un reactivo de Grignard etílico dio la cetona
etílica 8 (procedimiento general de S. Nahn y S. M. Weinreb,
Tetrahedron Letters 22:3815 (1981); se podrían utilizar otros
métodos de convertir ácidos carboxílicos en cetonas). La bromación
de 8 con bromuro de cobre (se podría usar también Br_{2})
dio la \alpha-bromocetona 9, y el
tratamiento de 9 con azida sódica dio la
\alpha-azidocetona 10. La reducción
catalítica de la azida proporcionó la
\alpha-aminocetona 11, y la reacción de
11 con cianato sódico dio el producto final 12.
(Este procedimiento en la serie de
di-t-butilfenoles se describe por Y.
Isomura, S. Sakamoto, N. Ito, H. Homma, T. Abe, y K. Kubo, Chem.
Pharm. Bull. 32:152 (1984)).
Una mezcla de 8,4 g (33 mmol) de ácido 4,
6-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxi-2-pirimidincarboxílico
y 0,50 mL (0,47 g, 6,5 mmol) de
N,N-dimetil-formamida en 120 mL de
diclorometano se enfrió en hielo y se trató gota a gota con una
disolución de 4,9 mL (7,1 g, 56 mmol) de cloruro de oxalilo en 18 mL
de diclorometano. La mezcla se agitó enfriando con hielo durante 2
horas, después se filtró y evaporó. El cloruro de ácido no
purificado residual se redisolvió en 85 mL de diclorometano y se
añadió gota a gota a una mezcla, enfriada con hielo, de 4,0 g (41
mmol) de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y
15 mL (12,2 g, 123 mmol) de 1-metilpiperidina en 150
mL de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas, después se lavó con ácido clorhídrico 0,4 N,
salmuera, bicarbonato sódico acuoso al 5%, y nuevamente salmuera. La
capa orgánica se secó (sulfato sódico anhidro) y se evaporó, y el
residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para
producir 6,4 g (65%) del producto amida, p.f.
140ºC-142ºC.
^{1}H NMR
(dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta 1,40 (s, 18H,
t-Bu), 3,25 (s, 3H, NH_{3}), 3,67 (s, 3H,
OCH_{3}), 8,43 (s ancho, 1H, OH).
Anál. Calcdo. para
C_{15}H_{25}N_{3}O_{3}:
C, 60,99; H, 8,53; N, 14,23.
Encontrado: C, 61,16; H, 8,89; N, 14,38.
Una disolución de 8,4 g (28 mmol) de
4,6-bis
(1,1-dimetiletil)-5-hidroxi-N-metoxi-N-metil-2-pirimidincarboxamida
en 150 mL de tetrahidrofurano se enfrió en hielo y se trató gota a
gota con 40 mL (120 mmol) de una disolución 3,0 M de bromuro de
etilmagnesio en éter dietílico. La mezcla se agitó en hielo durante
2 horas, y después a temperatura ambiente durante 16 horas más. La
mezcla de reacción se enfrió nuevamente en hielo, y el exceso de
reactivo de Grignard se eliminó por adición, gota a gota, de 50 mL
de disolución acuosa de cloruro amónico saturada. La mezcla de
reacción se añadió a 400 mL de disolución de cloruro amónico y fue
extraída varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico
anhidro) y se evaporaron. La recristalización del residuo a partir
de hexano produjo 5,0 g (67%) del producto etilcetónico, p.f.
123ºC-125ºC.
^{1}H NMR (cloroformo deuterado): \delta
1,22 (t, 3H, CH_{3}), 1,49 (s, 18H, t-Bu), 3,18
(q, 2H, CH_{2}).
Anál. Calcdo. para
C_{15}H_{24}N_{2}O_{2}:
C, 68,15; H, 9,15; N, 10,60.
Encontrado: C, 67,93; H, 8,95; N, 10,47.
Una suspensión de 9,5 g (43 mmol) de bromuro de
cobre (II) pulverizado en 30 mL de acetato de etilo se calentó a
reflujo y se trató gota a gota con una disolución de 5,6 g (21 mmol)
de 1-[4,6-bis
(1,1-dimetiletil)-5-hidroxi-2-pirimidinil]-1-propanona
en 30 mL de cloroformo. La mezcla se agitó a reflujo durante 2
horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo de nueva aportación
y se filtró. El filtrado se lavó con disolución acuosa de
bicarbonato sódico al 5% y salmuera, después se secó (sulfato sódico
anhidro) y se evaporó. La purificación del residuo por
cromatografía de flash (gel de sílice, elución con metanol en
diclorometano al 0,20%) dio 6,4 g (88%) del producto bromocetónico,
p.f. 135ºC-136ºC.
^{1}H NMR (cloroformo deuterado): \delta
1,50 (s, 18H, t-Bu), 1,90 (d, 3H, CH_{3}), 5,90
(q, 1H, CH).
Anal. Calcdo. para
C_{15}H_{23}BrN_{2}O_{2}:
C, 52,49; H, 6,75; N, 8,16.
Encontrado: C, 52,43; H, 6,68; N, 8,05.
Una disolución de 1,2 g (18 mmol) de azida sódica
en 9,0 mL de agua se añadió gota a gota a una disolución de 5,5 g
(16 mmol) de 1-[4,6-bis
(1,1-dimetiletil)-5-hidroxi-2-pirimidinil]-2-bromo-1-propanona
en 35 mL de acetona. La mezcla se agitó durante 2 horas, después se
añadió a 100 mL de agua y fue extraída con acetato de etilo. Las
capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico
anhidro), y se evaporaron para producir 4,7 g (96%) del producto de
azida, p.f. 91ºC-92ºC, adecuado para síntesis
ulterior.
^{1}H NMR (cloroformo deuterado) \delta 1,49
(s, 18H, t-Bu), 1,60 (d, 3H, CH_{3}), 5,24 (q,
1H, CH), 5,67 (s ancho, 1H OH).
Una disolución de 4,7 g (15,4 mmol) de
2-azido-1-[4,6-bis
(1,1-dimetiletil)-5-hidroxi-2-pirimidinil]-1-propanona
en 15 mL de metanol que contenía 0,80 mL de ácido clorhídrico
concentrado se hidrógeno sobre paladio al 5% en catalizador de
carbón. Al término de la reducción, la mezcla se filtró y el
filtrado se evaporó para producir 2,0 g (41%) del producto de
hidrocloruro de amina, p.f. 193ºC-195ºC, adecuado
para síntesis ulterior.
^{1}H NMR
(dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta 1,43 (s, 18H,
t-Bu), 1,55 (d, 3H, CH_{3}), 5,03 (m, 1H, CH),
8,48 (s ancho, 3H NH_{3}^{+}), 9,41 (s ancho, 1H, OH).
Una mezcla de 1,0 g (3,2 mmol) de
monohidrocloruro de
2-amino-1-[4,6-bis
(1,1-dimetiletil)-5-hidroxi-2-pirimidinil]-1-propano
y 0,25 mL (4,0 mmol) de ácido clorhídrico concentrado en 8,0 mL de
etanol absoluto se trató gota a gota con una disolución de 0,41 g
(6,3 mmol) de cianato sódico en 3,5 mL de agua. Tras agitar durante
90 minutos, el precipitado se filtró y lavó con una disolución de
agua:etanol 9:1 para producir 0,93 g (97%) de producto imidazólico
no purificado. Una muestra purificada por cromatografía de flash
(gel de sílice, elución con metanol en cloroformo al 10%) tenía un
p.f. de 282ºC-284ºC.
^{1}H NMR (cloroformo deuterado): \delta 1,44
(s, 18H, t-Bu), 2,50 (s, 3H, CH_{3}), 6,48 (s
ancho, 1H, OH pirimidínico), 8,18 (s ancho, 1H, OH imidazólico),
10,17 (s ancho, 1H, NH).
Anál. Calcdo. para
C_{16}H_{24}N_{4}O_{2}:
C, 63,13; H, 7,95; N, 18,41.
Encontrado: C, 62,81; H, 7,82; N, 18,08.
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula
o una sal o hidrato del mismo aaceptables
farmacéuticamente, en
donde
X es NH,
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
- NR_{5}R_{6}, en donde R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- OR_{7} en donde R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, fenilo, fenilo sustituido,
- en donde el fenilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, carboalcoxi C_{1}-C_{6}, hidroximetilo o NR_{5}R_{6}, en donde R_{5} y R_{6} tienen el significado anterior, nitro, trifluorometilo o halógeno seleccionado de fluoro, cloro o bromo;
R_{4} es fenilo o fenilo sustituido,
- en donde el fenilo sustituido es como se ha definido anteriormente para R_{3},
- NR_{5}R_{6} en donde R_{5} y R_{6} son como se han definido anteriormente,
- OR_{7} en donde R_{7} es como se ha definido anteriormente.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R_{1} y R_{2} son alquilo C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que
R_{1} y R_{2} son butilo terciario (terc-butilo).
4. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 3 en
el que R_{4} es OH.
5.
4,6-bis-(1,1-dimetiletil)-2-(2-hidroxi-5-metil-1H-imidazol-4-il)
-5-pirimidinol.
6. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 y
un excipiente aceptable farmacéuticamente.
7. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1
a 5 para la fabricación de productos farmacéuticos para tratar un
enfermedad afectada convenientemente por la inhibición de una entre
5-lipoxigenasa y ciclooxigenasa o ambas
5-lipoxigenasa y ciclooxigenasa en un sujeto humano
que padece de la enfermedad.
8. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1
a 5 para la fabricación de productos farmacéuticos para tratar la
inflamación, alergia y úlceras en un sujeto humano con necesidad de
ese tratamiento.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6 que comprende un compuesto de las reivindicaciones
1 a 5 y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo en una cantidad en
que el intervalo de la relación en peso es desde 1000:1 a
1:1000.
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