JPH08500101A

JPH08500101A - 炎症抑制剤として有用な２−複素環−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン類

Info

Publication number: JPH08500101A
Application number: JP6505384A
Authority: JP
Inventors: コナー，デイビツド・トマス; コストラン，キヤサリン・ローズ; ウナングスト，ポール・チヤールズ
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-07-27
Publication date: 1996-01-09
Anticipated expiration: 2016-10-29
Also published as: ES2206460T3; US5312821A; DK0652874T3; KR100275428B1; DE69333285D1; CA2139731C; ATE253571T1; PT652874E; AU4787093A; CA2139731A1; WO1994003448A1; JP3223190B2; EP0652874A1; AU672619B2; KR950702554A; EP0652874B1; US5240929A; DE69333285T2

Abstract

(57)【要約】本発明は複素環がイミダゾール、チアゾールおよびオキサゾールから選択される２−複素環−4,6−ジ第３ブチル−５−ヒドロキシ−1,3−ピリミジンである新規化合物、その医薬上許容しうる付加塩、塩基および塩基塩、並びにこれらを使用する医薬組成物および使用方法に関する。本発明の化合物は例えば好ましくは炎症を治療する５−リポキシゲナーゼおよび／またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤としての活性を有することがわかっている。

Description

【発明の詳細な説明】炎症抑制剤として有用な２−複素環−５− ヒドロキシ−1,3−ピリミジン類発明の背景本発明は２−複素環−５−ヒドロキシ−1,3−ピリミジン類である新規化合物、その医薬上許容しうる酸付加塩または塩基塩、医薬組成物およびその使用方法に関する。特に、本発明は２−チアゾール、２−オキサゾールまたは２−イミダゾール− ５−ヒドロキシ−1,3−ピリミジン類に関する。本発明の化合物は５−リポキシゲナーゼおよび／またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤として活性を有し、このような阻害が有利に作用する症状、例えばリューマチ性関節炎、骨関節炎、他の炎症性症状、疼痛、発熱、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、炎症性腸疾患、GI潰瘍；虚血性心疾患およびアテローム性動脈硬化症などの心臓血管のの症状、虚血により誘発される細胞の損傷、特に卒中により引き起こされる脳損傷を治療する。これらはまた、座瘡、日焼け、乾癬および湿疹を治療するため局所的に使用することができる。ロイコトリエンが媒介する肺、胃腸、炎症性、皮膚および心臓血管の症状もまた治療される。開示化合物はまた、抗酸化剤およびマクロファージとなるLDLの阻害剤として潜在的な用途を有する。しかしながら、総合的な好ましい使用は炎症性の症状を治療することである。したがって、本発明はまた医薬組成物または上記の症状の治療に使用される医療組成物の製造法に関する。チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾールにより置換された3,5−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシベンゼンは炎症抑制活性を示すことが知られている（米国特許第4,636,516号）。また、炎症抑制剤として２−置換−５−ヒドロキシ−1,3−ピリミジン類がそれぞれ出願番号07／648,115 （1991年１月31日）および07／765,400（1991年９月９日）の同時係属中の米国特許出願に記載されている。発明の概要したがって、本発明は式Ｉ〔式中、ＸはNH、ＳまたはＯであり；R₁およびR₂はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり；R₃は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、NR₅R₆ （ここでR₅およびR₆はそれぞれ独立して水素または低級アルキルである）、OR₇ またはS(O)_nR₇（ここでR₇は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；そしてｎは０、１または２である）であり；そしてR₄はフェニル、置換フェニル、NR₅R₆ 、OR₇またはS(O)_nR₇（ここでR₅、R₆およびR₇は上記で定義された通りである）である〕の化合物、あるいはその医薬上許容しうる塩または水和物である。本発明はまた、５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの何れかまたは両方の阻害が有用に作用する症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩または塩基塩を医薬上許容しうる担体と一緒に含有する、このような症状を治療するための医薬組成物である。これらの症状には例えば、５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの何れかまたは両方の阻害が有利に作用する上記のような症状、好ましくは関節炎または他の炎症性疾患、アレルギー性疾患、疼痛、発熱および乾癬、より好ましくは炎症性の症状または疾患が含まれる。本発明はまた、単位投与形態の式Ｉの化合物あるいはその医薬上許容しうる酸付加塩または塩基塩を用いて上記のような症状に患っている哺乳動物、例えばヒトを治療する方法である。本発明はまた、医療用治療剤の製造における式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。医薬組成物あるいは式Ｉの化合物またはその塩の使用は上記のような症状に適切な予防であると考えられる治療を含む。本発明の好ましい化合物はR₁およびR₂が第３ブチルであり、そしてR₄がOHである式Ｉの化合物である。発明の詳述式Ｉの化合物において、「低級アルキル」なる用語はメチル、エチル、プロピル、ブチルなどのような１〜６個の炭素からなるアルキル基およびこれらの異性体を包含する。ハロゲンはクロロ、ブロモまたはフルオロである。置換フェニルは１〜４個の炭素からなるアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルカノイルオキシ、カルボアルコキシ（ここでアルキルは上記で定義されたような低級アルキルである）、ヒドロキシメチル、NR₅R₆（ここでR₅およびR₆ はそれぞれ独立して上記で定義された通りであり、あるいはニトロ、CF₃または上記で定義されたようなハロゲンである）のそれぞれの１個以上からなる１、２または３個の置換基を包含する。本発明の化合物は幾何異性体を含むことがある。したがって、本発明は個々の異性体およびその混合物を包含する。個々の異性体は当該技術分野で知られている方法により製造または単離することができる。所定の式Ｉの化合物の互変異性形態が本発明の範囲内であることは当業者により理解されるであろう。適当な式Ｉの化合物は遊離塩基形態、できれば塩基塩の形態、そして酸付加塩の形態で使用される。これらの３つの形態は本発明の範囲内である。実際に、塩の使用は塩基形態の使用になる。本発明の範囲内の医薬上許容しうる塩は、それぞれ塩酸および硫酸のような無機酸；およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸などのような有機酸から誘導されるものであって、あるいはまた適当な有機および無機塩基のような塩基から誘導されるものである。本発明の化合物の医薬上許容しうる塩基付加塩の例としては、非毒性であり、このような塩を生成するのに十分な強度である有機塩基が挙げられる。これらの有機塩基は当業者に容易に理解される範囲の種類ものを生成する。単に例示するだけであるが、その種類としてはメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチルアミンのようなモノ−、ジ−およびトリアルキルアミン；モノ−、ジ−またはトリエタノールアミンのようなモノ−、ジ−またはトリヒドロキシアルキルアミン；アルギニンおよびリジンのようなアミノ酸；コリン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが包含される（例えば、J.Pharm.Sci.,66(1)：１〜19（1977年）の“Pharmaceu-tical Salts”を参照）。無機塩基の塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウムなどが包含される。前記塩基性化合物の酸付加塩は適当な酸または塩基を含有する水性もしくは水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に化合物Ｉの遊離塩基または酸を溶解し、そして溶液の蒸発により塩を単離することによって、あるいは反応が有機溶媒中で行なわれるように化合物Ｉの遊離塩基を酸と反応させることによって、同様に酸基を有する化合物Ｉを塩基と反応させることによって製造され、後者の場合、塩は直接分離し、または溶液の濃縮により得ることができる。塩はまた、塩基を他の塩の水性アルコール溶液に加えることにより製造されうる。本発明の化合物は幾何異性体または光学異性体を含むことがある。したがって、本発明は個々の異性体およびその混合物を包含する。個々の異性体は当該技術分野で知られている方法により製造または単離することができる。本発明の化合物は不斉炭素原子を、特に例えば式Ｉの化合物の側鎖に含有しうる。したがって、本発明は個々のエナンチオマー、純粋なＳ異性体、純粋なＲ異性体およびその混合物を包含する。個々のエナンチオマーは当該技術分野で知られている方法により製造または単離することができる。同様に、ジアステレオマーはできれば個体またはその混合物として本発明に包含される。できれば、式Ｉの化合物の水和物もまた本発明であり、当業者に知られている慣用の方法により製造または単離される。リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたは二重のリポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害剤が必要とされる場合の決定において、とりわけ治療対象の年令、性別、体重などの他に問題の特定の症状およびその程度をもちろん考慮しなければならず、またこの決定は主治医の技術の範囲内である。医療上の使用において、治療効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の量はもちろん、特定の化合物、投与経路、治療対象の哺乳動物および関与する特定の障害または疾患に応じて変化する。上記のような症状にある、または疾病に罹患し易い哺乳動物に適した式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の投与量は体重１kgあたり化合物0.1μｇ〜500mgである。全身投与の場合、その投与量は体重１kgあたり化合物0.5〜500mgであり、最も好ましい投与は哺乳動物の体重１kgあたり0.5〜50mgの化合物が１日に２または３回投与される。例えば皮膚または眼への局所投与の場合、適当な投与量は体重１kgあたり化合物0.1ng〜100μｇであり、典型的には約0.1μｇ／kgである。一般に何れかの経路による、関節炎または炎症の治療または予防のための経口投与の場合、式Ｉの化合物またはその生理的に許容しうる塩の適当な投与量は上の段で特定された通りであるが、より好ましくは体重１kgあたり化合物１mg〜10 mgであり、最も好ましい投与量は哺乳動物の体重１kgあたり１mg〜５mg、例えば１〜２mgである。通常の技能を有する医者または獣医は治療を必要とする症状の進行を防止または阻止する化合物の有効量を容易に決定し、処方すると考えられる。その過程において、医者または獣医は最初に比較的低い投与量を使用し、その後最大の応答が得られるまで投与量を増加させることができる。活性成分は単独で投与することができるが、好ましくは式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩もしくは塩基塩およびそのための薬理学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物として提供する。このような組成物は本発明の別の特徴を構成する。獣医学および人間医学の両方に使用される本発明の組成物は活性成分をそのための医薬上許容しうる担体、さらに場合によってはその他の活性成分と一緒に含有する。担体は本組成物の他の成分と相溶性であり、その受容体に有害でないという意味で“許容しうる”ものでなければならない。本組成物は経口、肺、眼、直腸、非経口（例えば皮下、筋肉内および静脈内）、関節内、局所内、鼻内またはバッカル投与に適した形態のものを包含する。このような組成物は当該技術分野で知られている特効性組成物を包含すると解される。本組成物は好都合には単位投与形態で提供され、そして医薬の分野でよく知られている方法により製造されうる。すべての方法は活性成分を１種以上の副成分からなる担体と混合する工程を包含する。一般に、本組成物は均一かつ均質に活性成分を液状担体、微細な固体状担体またはその両方と混合し、次に必要ならば、その生成物を所望の製剤に造形することにより製造される。経口投与に適した本発明の組成物はそれぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシエ剤、錠剤またはトローチ剤のような個別単位の形態；粉剤または顆粒剤の形態；水性液体または非水性液体中における液剤または懸濁剤の形態；あるいは水中油形乳剤または油中水形乳剤の形態である。活性成分はまた、大形丸剤、舐剤または泥膏剤の形態であってよい。５−リポキシゲナーゼ酵素、シクロオキシゲナーゼの阻害剤としての、または関連する疾患または症状の治療における本発明の化合物の有用性は様々な標準試験でのこれらの有効性により証明されうる。各試験の手順を下記に示す。ARBL／ARBC全細胞５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ検定材料ラットの好塩基性白血病細胞系（RBL−１）はAmerican TypeCulture Collect ion（ロックヴィル，MD）から入手した。 LTB₄およびPGF_2αの標識免疫検定（RIA）キットはそれぞれAmersham（アーリントンハイツ，IL）およモSerage（ボストン，MA）から入手した。すべての組織培地はGIBCO（グランドアイランド，NY）から入手した。方法 RBL−１細胞は空気−５％二酸化炭素が供給されたインキュベーター中、37℃ で、12％ウシ胎児血清が追加されたイーグルの最少必須培地における懸濁培養により増殖する。細胞を遠心分離により採取する。これらをpH7.4の冷却リン酸緩衝薬用塩溶液（PBS;NaCl7.1g，NaHPO 1.15g，KHPO 0.2g および KCl 0.2g／ｌ）で洗浄する。細胞を最後に２×10細胞／mlの密度で1.0mMのカルシウムを含有するPBS中で懸濁する。細胞を試験薬剤（DMSO中）（１％DMSOはアラキドン酸の代謝に作用しない）と共に、またそれなしで室温で10 分間インキュベートする。カルシウムイオノフォアＡ23187（５μＭ）を加え、細胞を37℃で７分間インキュベートする。試験管を氷上で10分間冷却することにより反応を停止する。細胞を遠心分離により分離し、その上澄液を−20℃で保存する。アリコート（100μｌ）を供給者により提供された標識免疫検定キットを使用してLTB₄およびPGF_2αについて分析する。この全細胞検定から得られた生化学データをLTB₄またはPGF_2α生成の50％阻害を引き起こす試験化合物の量として計算されるIC₅₀として表す。次の表に本発明のデータを例示する。医薬組成物は式Ｉの化合物の他に、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系炎症抑制剤(NSAID)、抹梢鎮痛剤、例えばゾメピラク(Zomepirac)、ジフルニサル(diflunisal)などのような他の活性成分もまた含有することができる。式Ｉの化合物と第２活性成分の重量比は様々であり、各成分の有効投与量に依存する。一般に、それぞれの有効投与量が使用される。したがって、例えば式Ｉの化合物をNSAIDと組合せる場合、式Ｉの化合物とNSAIDの重量比は一般に約1,000：１〜約１：1,000の範囲であり、好ましくは約200：１〜約１：200の範囲である。式Ｉの化合物と他の活性成分の組合せもまた一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において各活性成分の有効投与量が使用されるべきである。式Ｉの化合物と他の活性成分の組合せは一般に上記の比となる。 NSAIDは５つのグループに分けて特徴づけることができる： (1)プロピオン酸誘導体、(2)酢酸誘導体、(3)フェナム酸誘導体、(4)ビフェニルカルボン酸誘導体、および(5)オキシカム類、またはこれらの医薬上許容しうる塩。使用されうるプロピオン酸誘導体はイブプロフェン、イブプルフェンアルミニウム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フラービプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、フルミノプロフェン、チアプロフェン、フルプロフェンおよびバクロキシ酸を包含する。同様の鎮痛および炎症抑制特性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導体もまたこのグループに包含される。したがって、本明細書で定義される「プロピオン酸誘導体」は典型的には環系、好ましくは芳香環系に直接またはカルボニル基を介して結合される遊離の-CH （CH₃）COOHまたは-CH₂CH₂COOH基（場合によっては医薬上許容しうる塩の形態、例えば-CH（CH₃）COO^-NA⁺またはーCH₂CH₂COO^-Na⁺基である）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制剤である。使用されうる酢酸誘導体は好ましいNSAIDであるインドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナクおよびフェンクロジ酸を包含する。同様の鎮痛および炎症抑制特性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もまたこのグループに包含される。したがって、本明細書で定義される「酢酸誘導体」は典型的には環系、好ましくは芳香環または複素環式芳香環系に直接結合される遊離の-CH₂COOH基（場合によっては医薬上許容しうる塩の形態、例えば-CHCOO^-Na₊基である）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制剤である。使用されうるフェナム酸誘導体はメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸を包含する。同様の鎮痛および炎症抑制特性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もまたこのグループに包含される。したがって、本明細書で定義される「フェナム酸誘導体」は種々の置換基を有することができ、また遊離の-COOH基が医薬上許容しうる塩の形態、例えば-COO^- Na⁺基でありうる基本構造を含有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制剤である。使用されうるビフェニルカルボン酸誘導体はジフルニサルおよびフルフェニサルを包含する。同様の鎮痛および炎症抑制特性を有する構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘導体もまたこのグループに包含される。したがって、本明細書で定義される「ビフェニルカルボン酸誘導体」は種々の置換基を有することができ、また遊離の-COOH基が医薬上許容しうる塩の形態、例えば-COO^-Na⁺基でありうる基本構造を含有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制剤である。本発明で使用されうるオキシカム類はピロキシカム、スドキシカム、イソキシカムおよび４-ヒドロキシ-１，２-べンゾチアジン-１，１-ジオキシド-４-（Ｎ- フェニル）-カルボキサミドを包含する。同様の鎮痛および炎症抑制特性を有する構造的に関連するオキシカム類もまたこのグループに包含される。したがって、本明細書で定義される「オキシカム類」は一般式（式中、Ｒはアリールまたはへテロアリール環系である）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制剤である。次のNSAIDもまた使用されうる；アセメタシン、アルミノプロフェン、アムフェナクナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、アウラノフィン、べンダザクリシネート、べンジダミン、ベプロジン、ブロペラモール、ブフェゾラク、カルプロフェン、シンメタシン、シプロクアゾン、クリダナク、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタシン、デトミジン、デキシインドプロフェン、ジアセレイン、ジーフィサルアミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エトドラク、エトフェナメート、ファネチゾールメシレート、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサル、フェンフルミゾール、フェンチアザク、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォピルトリン、フォスフォサル、フルクロプロフェン、フロフェナク、グルカメタシン、グアイメサル、イブプロキサム、イソフェゾラク、イソニキシム、イソプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、レフェタミンHC l、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシン、クロニキシネート、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ミクロプロフェン、ナブメトン、ニクトインドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、オキサプロジン、ぺルイソキサルシトレート、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラク、ピルフェニドン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プログルメタシンマレエート、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアプロフェン酸、チアラミドHCl、チフラミゾール、チメガジン、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルパドール、トリプトアミド、ウフェナメートおよびジドメタシン。最後に、使用されうるNSAIDはサリチレート、特にアスピリン、フェニルブタゾンおよびその医薬上許容しうる塩を包含する。式Ｉの化合物を含有する医薬組成物はまた、第２の活性成分としてべナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネルガンなどのような抗ヒスタミン剤を含有してもよい。あるいは、これらは欧州特許出願11,067に開示されているもののようなプロスタグランジンアンタゴニスト、または米国特許第4,237,160号に開示されているもののようなトロンボキサンアンタゴニストを含有してもよい。これらはまた、米国特許第4,325,961号に記載されているα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含有してもよい。式Ｉの化合物はまたＨ、またはH₂受容体アンタゴニスト、例えばシメチジン、ラニチジン、テルフェナジン、ファモチジン、テメラスチン、アクリバスチン、ロラタジン、セトリジン、タジフィリン、アゼラスチン、EP 81102976.8に開示されているアミノチアジアゾール類、並びに米国特許第4,283,408号、第4,362,7 36号、第4,394,508号および欧州特許出願No.40,696に開示されているもののような同様の化合物と有利に組合せることができる。医薬組成物はまた、米国特許第 4,255,431号に開示されているオメプラゾールなどのようなK⁺／H⁺ATPアーゼ阻害剤を含有してもよい。ここで引用された文献はそれぞれ参考文献として本明細書に組込まれる。式Ｉの化合物およびその塩は一般に次の工程により製造され、また本発明の別の局面を構成する。第１に、式Ｉの化合物はα−ハロカルボニル化合物１と尿素、チオ尿素、アミジン、アミド、チオアミドまたはアミドチオ炭酸誘導体２との反応により製造されうる。反応はアルコール、アセトン、クロロホルムまたは他の適当な溶媒中、25℃〜 150℃で１〜24時間行なわれる。第２の方法はα−アミノカルボニル化合物３とイソシアン酸、イソチオシアン酸、これらの低級アルキル誘導体またはアルカリ金属塩４との反応である。この反応は無機酸を加えて、またはそれなしで、アルコール、水性アルコールまたはピリジン中、25℃〜150℃で１〜24時間行なわれる。 R₄がOHである式Ｉのチアゾールを特定的に合成するための第３の方法は式（式中、R₃は上記で定義された通りである）のα−チオカルボン酸と式（式中、R₁およびR₂は上記で定義された通りである）の化合物との反応を含む。別法として、α−ブロモカルボン酸メチルエステルを５−ヒドロキシ−4,6− 置換−ピリミジン−２−チオアミドと反応させることができる。これらの反応はトルエンのような溶媒中、ピリジンのような有機塩基の存在下、０℃〜110℃の温度で行なわれる。最後に、R₄が0Hである式Ｉのチアゾールはまた、式（式中、R₁およびR₂は上記で定義された通りである）の化合物をチオアミドR₃（ NH₂）C=S（式中、R₃は上記で定義された通りである）と反応させることにより製造することができる。反応はトルエンのような溶媒中、ピリジンのような有機塩基の存在下、０℃〜110℃の温度で行なわれる。下記のような特定の条件下、次式（式中、Ｑは適当な酸素保護基、好ましくはメトキシエトキシメチル(MEM)である）のＱ基で示されるように様々な中間体においてピリミジン環のフェノール性 OHを保護する必要がある。 MEM基はその後、１）０〜60℃で塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、ZnBr₂のようなルイス酸、２）０〜60℃で水、アルカノール類、テトラヒドロフラン、ジアルキルエーテル類、ジオキサン、グリム、ジグリムのような溶媒中、HCl、HBr またはHN0₃のような無機酸、あるいは３）０〜60℃で１）および２）記載の溶媒中、酢酸のような有機酸を使用して除去される。このような適当な酸素保護基の導入および除去は有機化学分野においてよく知られている；例えばJ．F．W．Mc0mie編の「有機化学における保護基」（1973 年）、第43頁以降、第95頁以降；J．F．W．Mc0mieのAdvances in Organic Chemi stry，第３巻，第159〜190頁（1963年）；J．F．W．Mc0mieのChem．＆ Ind．，第603頁（1979年）：およびT． W． Greeneの「有機合成における保護基」（1981年）、第２章、第３章および第７章を参照されたい。適当な酸素保護基の例はベンジル、トリアルキルシリル、エトキシエチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、トリアルキルシリルエチルなどである。本発明の化合物を製造するための、本明細書に記載の工程において、保護基としての要求条件は一般に有機化学分野の当業者により良く理解されており、そのため適当な保護基の使用はこのような基が明示されなくともチャートの工程に必ず包含される。本発明のための出発物質は下記のようにして製造され、また同時係属中の米国特許出願番号PCT／US 92／00442、07／648,115（1991年１月31日）および07／75 6,400（1991年９月９日）がそのための参考文献として本明細書に組込まれる。下記のスキーム１において、式３′の化合物は知られているハロケトン２′（ C.W．ShoppeeおよびD．StevensonのJ．Chem．Soc．PerkinＩ，第3,015頁，1972 年）から18℃〜60℃の反応温度でDMSOのような溶媒中、または還流下で酢酸のような溶媒中、酢酸ナトリウムまたはカリウムのような酢酸塩と反応させることにより製造される。アセトキシジケトン３′は塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩、好ましくは酢酸アンモニウムを用いて酢酸のような溶媒中、還流下で１〜16時間、またはホルムアミドのような溶媒中、100〜200℃で１〜６時間処理することによりオキサゾール４に変換される。別法として、２′は還流下で酢酸のような溶媒中、アセトアミドまたは酢酸アンモニウムを用いて処理することにより、直接４′に変換される。オキサゾール４′は高温でアンモニウムまたはアンモニウム塩を用いて処理することによりピリミジン５′に変換される。４′を濃水酸化アンモニウムと圧力反応容器中において150〜190℃で６〜72時間反応させることが好ましい。５′はまた、３′をNH₄ClまたはNH₄0Acのようなアンモニウム塩とホルムアミドのような溶媒中、180〜200℃の温度で長時間、例えば一晩から１週間反応させることにより製造される。スキーム２はスキーム１に示されるようにして製造される式５′の化合物を用いて開始する出発物質の製造工程を示す。上記の変換の詳細はPCT／US 92／00442に記載されている。特定の例示により、次のスキームは本発明の代表的な態様の製造工程を示す。ピリミジンカルボン酸５（PCT／US 92／00442に記載されている）は酸塩化物６を経てＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド７に変換された。アミド7とエチルグリニヤール試薬の反応はエチルケトン８を与えた（S．NahnおよびS.M． Weinreb のTetrahedron Letters 22:3815（1981年）；カルボン酸をケトンに変換する他の方法を代用することができる）。臭化第一銅を用いた８の臭素化（Br₂もまた使用することができる）はα−ブロモケトン９を与え、そしてナトリウムアジドを用いた９の処理はα−アジドケトン10を与えた。アジドの接触還元はα−アミノケトン11を与え、そして11とシアン酸ナトリウムの反応は最終生成物12を与えた。（ジ−ｔ−ブチルフェノール系についてのこの工程はY. Isomura，S．Sakamot o，N．Ito，H．Homma，T．AbeおよびK．KuboのChem.Pharm．Bull．32： 152（19 84年）に記載されている）実施例実施例１ 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカルボキサミド 120mlのジクロロメタン中における8.4g（33ミリモル）の4,6−ビス（l,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカルボン酸および0.50ml（0. 47g, 6.5ミリモル）のN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を氷中で冷却し、18 mlのジクロロメタン中における4.9ml（7.1g，56ミリモル）の塩化オキサリルの溶液を滴加した。混合物を氷で冷却しながら２時間撹拌し、次に濾過し蒸発させた。残留する粗製酸塩化物を85mlのジクロロメタン中に再溶解し、そして150ml のジクロロメタン中における4.0g（41ミリモル）のN,0−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および15ml（12.2g，123ミリモル）の１−メチルピペリジンの氷冷混合物に滴加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次に0.4Ｎ塩酸、ブライン、５％水性重炭酸ナトリウム、再びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル／へキサンから再結晶して6.4g（65％）のアミド生成物を得た。融点140℃〜142℃ ^IH NMR（ジメチルスルホキシド-d₆）：δ 1.40（s,18H,t-Bu），3.25（s,3H, NH₃），3.67（s,3H,0CH₃），8.43（幅広いs,IH OH）元素分析値（C_l5H₂₅N₃0₃として）計算値：Ｃ 60.99 Ｈ 8.53 Ｎ 14.23 実測値：Ｃ 61.16 Ｈ 8.89 Ｎ 14.38 実施例２１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−１−プロパノン 150mlのテトラヒドロフラン中における8.4g（28ミリモル）の4,6−ビス（1,1 −ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカルボキサミドの溶液を氷中で冷却し、そしてジエチルエーテル中における臭化エチルマグネシウムの3.0Ｍ溶液（40ml，120ミリモル）を滴加した。混合物を氷中で２時間撹拌し、次に室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を再び氷中で冷却し、そして過剰のグリニヤール試薬を50mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の滴加により分解した。反応混合物を400mlの塩化アンモニウム溶液に加え、酢酸エチルで数回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、そして蒸発させた。残留物をへキサンから再結晶して5.0g（ 67％）のエチルケトン生成物を得た。融点123℃〜125℃ ¹H NMR（ジュウテリオクロロホルム）：δ 1.22（t,3H，CH₃），1.49（s,18H t-Bu），3.18（q,2H,CH₂）元素分析値（C_l5H₂₄N₂0₂として）計算値：Ｃ 68.15 Ｈ 9.15 Ｎ 10.60 実測値：Ｃ 67.93 Ｈ 8.95 Ｎ 10.47 実施例３１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−２−ブロモ−１−プロパノン 30mlの酢酸エチル中における9.5g（43ミリモル）の微粉砕した臭化銅（II）の懸濁液を加熱還流し、30mlのクロロホルム中における5.6g（21ミリモル）の１− 〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕− １−プロパノンの溶液を滴加した。混合物を還流しながら２時間撹拌し、冷却し、新しい酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中における0.20％メタノールで溶離する）により精製して６．４ｇ（88％）のブロモケトン生成物を得た。融点135℃〜136℃ ^lH NMR（ジュウテリオクロロホルム）：δ 1.50（s,18H,t-Bu），1.90（d,3H ,CH₃），5.90（q,IH,CH）元素分析値（C₁₅H₂₃BrN₂0₂として）計算値：Ｃ 52.49 Ｈ 6.75 Ｎ 8.16 実測値：Ｃ 52.43 Ｈ 6.68 Ｎ 8.05 実施例４２−アジド−１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２− ピリミジニル〕−１−プロパノン 9.0mlの水中における1.2g（18ミリモル）のナトリウムアジドの溶液を35mlのアセトン中における5.5g（16ミリモル）の１−〔4,6 −ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−２− ブロモ−１−プロパノンの溶液に滴加した。混合物を２時間撹拌し、次に100ml の水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、そして蒸発させて4.7g（96％）のそれ以上の合成に適したアジド生成物を得た。融点91℃〜92℃ ¹H NMR（ジュウテリオクロロホルム）：δ1.49（s,18H,t-Bu），1.60（d,3H,C H₃），5.24（q,1H,CH）,5.67（幅広いs,1H,0H）実施例５２−アミノ−１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２− ピリミジニル〕−１−プロパンモノ塩酸塩 0.80mlの濃塩酸を含有する15mlのメタノール中における4.7g（15.4ミリモル）の２−アジド−１−〔4.6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２ −ピリミジニル〕−１−プロパノンの溶液を炭素上の５％パラジウム触媒を用いて水素化した。還元の終了後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて2.0g（41%）のそれ以上の合成に適したアミン塩酸塩生成物を得た。融点193℃〜195℃ ¹H NMR（ジメチルスルホキシド−ｄ₆）：δ 1.43（s,18H,t-Bu），1.55（d,3 H,CH₃），5.03（m,1H,CH），8.48（幅広いs,3H NH₃ ⁺），9.41（幅広いs,1H,OH）実施例６ 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−２−（２−ヒドロキシ−５−メチル−1H− イミダゾール−４−イル）−５−ピリミジノール 8.0mlの無水エタノール中における1.0g（3.2ミリモル）の２−アミノ−１−〔 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ −２−ピリミジニル〕−１−プロパンモノ塩酸塩および0.25ml（4.0ミリモル）の濃塩酸の混合物に3.5mlの水中における0.41g（6.3ミリモル）のシアン酸ナトリウムの溶液を滴加した。90分間撹拌した後、沈殿物を濾過し、９：１の水：エタノール溶液で洗浄して0.93ｇ（97％）の粗製イミダゾール生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中における10％メタノールで溶離する）により精製された試料は282℃〜284℃の融点を有した。 ¹H NMR（ジュウテリオクロロホルム）： δ 1.44（s,18H,t-Bu），2.50（s, 3H,CH₃），6.48（幅広いs,1H,ピリミジン0H）,8.18（幅広いs,1H,イミダゾール0 H）,10.17（幅広いs,1H,NH）元素分析値（C_l6H₂₄N₄0₂として）計算値：Ｃ 63.13 Ｈ 7.95 Ｎ 18.41 実測値：Ｃ 62.81 Ｈ 7.82 Ｎ１８．０８

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、ＸはＮＨ、ＳまたはＯであり；R₁およびR₂はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり；R₃は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、NR₅ R₆（ここでR₅およびR₆はそれぞれ独立して水素または低級アルキルである）、O R₇またはS(O)_nR₇（ここでR₇は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；そしてｎは０、１または２である）であり；そしてR₄はフェニル、置換フェニル、NR₅ R₆、OR₇またはS(O)_nR₇（ここでR₅、R₆およびR₇は上記で定義された通りである）である〕の化合物、あるいはその医薬上許容しうる塩または水和物。２． R₁およびR₂は低級アルキルである請求項１記載の化合物。３． R₁およびR₂は第３ブチルである請求項２記載の化合物。４． R₄はOHである請求項３記載の化合物。５． 4,6−ビス−（1,1−ジメチルエチル）−２−（２−ヒドロキシ−５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）−５−ピリミジノールである請求項４記載の化合物。６．５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの一方または両方の阻害が有利に作用する症状を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する、このような症状を治療するための医薬組成物。７．炎症を抑制するのに有効な量の請求項１記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する、炎症を治療するための医薬組成物。８．単位投与形態の請求項１記載の化合物を投与することからなる、５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの一方または両方の阻害が有利に作用する疫病に罹患している人間におけるこのような疾病の治療方法。９．単位投与形態の請求項１記載の化合物を投与することからなる、炎症の治療が必要な人間における炎症の治療方法。１０．単位投与形態の請求項１記載の化合物を投与することからなる、アレルギーを治療する必要がある人間におけるアレルギーの治療方法。１１．単位投与形態の請求項１記載の化合物を投与することからなる、潰瘍の治療が必要な人間における潰瘍の治療方法。１２．重量比が1000：１〜１：1000の範囲の量で請求項１記載の化合物および非ステロイド系炎症抑制剤を含有する医薬組成物。