ES2206471T3 - N-heteroaroilguanidinas sustituidas en calidad de inhibidores del antiportador celular de sodio-protones, en calidad de antirritmicos y en calidad de inhibidores de la proliferacion de celulas. - Google Patents

N-heteroaroilguanidinas sustituidas en calidad de inhibidores del antiportador celular de sodio-protones, en calidad de antirritmicos y en calidad de inhibidores de la proliferacion de celulas.

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A HETEROARIL GUANIDINA DE LA FORMULA I DONDE LOS SUSTITUYENTES HA Y R(1) HASTA R(5) TIENEN EL SIGNIFICADO DADO EN LA SOLICITUD 1. ESTOS COMPUESTOS I MUESTRAN MUY BUENAS PROPIEDADES ANTIARRITMICAS, CON LO QUE SON IMPORTANTES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES, QUE APARECEN POR EJEMPLO EN SITUACIONES DE FALTA DE OXIGENO. LOS COMPUESTOS SON APROPIADOS COMO CONSECUENCIAS DE SUS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS COMO MEDICAMENTOS ANTIARRITMICOS CON COMPONENTE CARDIOPROTECTOR PARA PROFILAXIS DEL INFARTO Y DEL TRATAMIENTO DEL INFARTO ASI COMO PARA TRATAMIENTO DE LA ANGINA DE PECHO DE FORMA SOBRESALIENTE. INHIBEN O REDUCEN DE FORMA INTENSA Y TAMBIEN DE FORMA PREVENTIVA LOS FENOMENOS PATOFISIOLOGICOS EN LA GENERACION DE DAÑOS INDUCIDOS ISQUEMICOS, EN PARTICULAR EN LAS ARRITMIAS CARDIACAS INDUCIDAS MEDIANTE ORIGEN ISQUEMICO. GRACIAS A SU EFECTO PROTECTOR CONTRA SITUACIONES PATOLOGICAS HIPOXICAS E ISQUEMICAS, LOS COMPUESTOS DE ACUERDO CON LA INVENCION DE LA FORMULA I COMO CONSECUENCIADE LA INHIBICION DE LOS MECANISMOS DE INTERCAMBIO CELULARES NA+/H+ PUEDEN SER UTILIZADOS COMO MEDICAMENTOS PARA TRATAMIENTO DE TODOS OS DAÑOS AGUDOS O CRONICOS DE ORIGEN ISQUEMICO O PUEDEN SER UTILIZADOS CON ELLO EN ENFERMEDADES INDICADAS DE FORMA PRIMARIA O SECUNDARIA. ESTO SE REFIERE A SU UTILIZACION COMO MEDICAMENTO PARA INTERVENCIONES OPERATIVAS, POR EJEMPLO EN TRASPLANTES DE ORGANOS, DONDE LOS COMPUESTOS PUEDEN SER UTILIZADOS TANTO PARA LA PROTECCION DEL ORGANO EN EL EXPENDEDOR ANTES O DURANTE LA EXTRACCION, PARA LA PROTECCION DEL ORGANO EXTRAIDO POR EJEMPLO EN EL TRATAMIENTO CON O EN CONSERVACION LIQUIDOS DE BAÑO FISIOLOGICO, COMO TAMBIEN EN EL TRASPLANTE AL ORGANISMO RECEPTOR. LOS COMPUESTOS SON INCLUSO VALIOSOS, COMO MEDICAMENTOS DE ACCION PROTECTIVA, EN LA REALIZACION DE INTERVENCIONES DE OPERACION ANGIOPLASTICA COMO POR EJEMPLO EN EL CORAZON ASI COMO EN VASOS PERIFERICOS. DE FORMA CORRESPONDIENTE SU EFECTO PROTECTOR CONTRA DAÑOS INDUCIDOS ESQUEMICOS LOS COMPUESTOS SON APROPIADOS TAMBIEN COMO MEDICAMENTO PARA TRATAMIENTO DE ISQUEMIAS DEL SISTEMA NERVIOSO, EN PARTICULAR DE ZNS, CON LO CUAL SON APROPIADOS POR EJEMPLO PARA TRATAMIENTO DE CASOS DE IMPACTO O DE HIRNODERMIA. ADEMAS SON APROPIADOS LOS COMPUESTOS DE ACUERDO CON LA INVENCION DE LA FORMULA I INCLUSO PARA TRATAMIENTO DE CIERTAS FORMA DE SHOCK, COMO POR EJEMPLO LOS SHOCK ALERGICOS, DE ORIGEN CARDIACO, HIPOVOLAMICOS Y BACTERIALES.

Description

N-heteroaroilguanidinas sustituidas en calidad de inhibidores del antiportador celular de sodio-protones, en calidad de antirrítmicos y en calidad de inhibidores de la proliferación de células.
La invención se refiere a heteroarilguanidinas de la fórmula I:
1
en donde significan:
HA S;
R(1) CO-N=C(NH_{2})_{2};
R(2) hidrógeno;
R(3) CH_{3}SO_{2}-;
R(4) iso-propilo, metilo o Br;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
Se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto I según la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula II
2
con guanidina, en donde HA, R(2), R(3) y R(4) están definidas como en la reivindicación 1 y L representa un grupo lábil sustituible, ligeramente nucleófilo.
Los derivados activados de ácidos de la fórmula II, en donde L significa un grupo alcoxi, preferentemente un grupo metoxi, un grupo fenoxi, feniltio, metiltio o 2-piridiltio, un heterociclo nitrogenado, preferentemente 1-imidazolilo, se obtienen ventajosamente de manera en sí conocida a partir de los cloruros de ácido carboxílico (fórmula II, L = Cl) en que se fundan, que a su vez se pueden obtener de nuevo de forma en sí conocida a partir de los ácidos carboxílicos (fórmula II, L = OH) en que se fundan, por ejemplo con cloruro de tionilo.
Junto a los cloruros de ácido carboxílico de la fórmula II (L = Cl), se pueden preparar también otros derivados activados de ácidos de la fórmula II, de forma en sí conocida, directamente a partir de los derivados de ácidos heteroarilcarboxílicos (fórmula II, L = OH) en que se fundan, tal como por ejemplo los ésteres metílicos de la fórmula II con L = OCH_{3} mediante tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas de la fórmula II mediante tratamiento con carbonildiimidazol [L = 1-imida-zolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], los anhídridos mixtos II con Cl-COOC_{2}H_{5} o cloruro de tosilo en presencia de trietilamina en un disolvente inerte, al igual que las activaciones de ácidos heteroarilcarboxílicos con diciclohexilcarbodiimida (DCC) o con O-[tetrafluorborato de (ciano(etoxicarbonil)-metileno)amino-1,1,3,3-tetrametiluronio] ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, compiladores E. Giralt y D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Una serie de métodos apropiados para la preparación de derivados activados de ácidos carboxílicos de la fórmula II se dan, con indicación de la fuente bibliográfica, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición (John Wiley & Sons, 1985), pág. 350.
La reacción de un derivado activado de ácido carboxílico de la fórmula I con guanidina se efectúa de manera en sí conocida en un disolvente orgánico prótico o aprótico, polar pero inerte. En este caso, en la reacción de los ésteres metílicos de ácidos heteroarilcarboxílicos (II, L = OMe) con guanidina, se han acreditado metanol, isopropanol o THF entre 20ºC y la temperatura de ebullición de estos disolventes. En la mayor parte de las reacciones de los compuestos II con guanidina exenta de sales se trabajó ventajosamente en disolventes inertes tales como THF, dimetoxietano, dioxano o isopropanol. Pero también puede servir el agua como disolvente.
Cuando L significa Cl, se trabaja ventajosamente con adición de un captador de ácidos, p. ej. en forma de guanidina en exceso, para la separación del hidrácido halogenado.
Una parte de los derivados de ácidos heteroarilcarboxílicos de la fórmula II en que se fundan son conocidos y vienen descritos en la bibliografía. Los compuestos desconocidos de la fórmula II pueden prepararse según métodos conocidos por la bibliografía, por ejemplo transformando ácidos 5-halógeno-4-clorosulfonilbenzoicos con amoníaco o aminas en ácidos 4-aminosulfonil-5-halógeno-hetero-arilcarboxílicos, o bien con un agente reductor débil tal como bisulfito sódico, y subsiguiente alquilación, en ácidos 4-alquilsulfonil-5-halógeno-heteroarilcarboxílicos y según una de las variantes del procedimiento antes descritas se hacen reaccionar para dar compuestos I de acuerdo con la invención.
La introducción de tio-, oxi- o nitronucleófilos sustituidos se logra por métodos de sustitución nucleófila en compuestos aromáticos conocidos por la bibliografía. Como grupos lábil se han acreditado en esta sustitución los halogenuros y los trifluorometanosulfonatos. Se trabaja ventajosamente en un disolvente dipolar aprótico, tal como por ejemplo DMF o TMU a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, preferentemente entre 80ºC y el punto de ebullición del disolvente. Como captador de ácidos sirve ventajosamente una sal alcalina o alcalinotérrea con un anión de elevada basicidad y pequeña nucleofilia, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3}.
La introducción de los sustituyentes alquilo o arilo se logra mediante métodos, conocidos por la bibliografía, del acoplamiento cruzado, inducido por paladio, de halogenuros de arilo con, por ejemplo, compuestos orgánicos de zinc, organoestannanos, ácidos organobóricos u organoboranos.
Las heteroarilguanidinas I son, en general, bases débiles y pueden unir ácidos con formación de sales. Como sales por adición de ácidos entran en consideración las sales de todo los ácidos farmacológicamente tolerables, por ejemplo halogenuros, en especial hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metil-sulfonatos, p-toluenosulfonatos.
Era sorprendente que los compuestos de acuerdo con la invención no presentaran propiedades salidiuréticas desventajosas y no deseadas, pero sí propiedades antiarrítmicas muy buenas, que son importantes para el tratamiento de enfermedades que aparecen, por ejemplo, en fenómenos deficitarios de oxígeno. Los compuestos son destacadamente apropiados, como consecuencia de sus propiedades farmacológicas, como medicamentos antiarrítmicos con componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, así como para el tratamiento de la angina de pecho, inhibiendo o disminuyendo fuertemente, también de modo preventivo, los procesos patofisiológicos en la formación de daños inducidos por isquemia, en especial en el desencadenamiento de arritmias cardíacas inducidas por isquimia. A causa de sus efectos protectores frente a situaciones patológicas de hipoxia e isquemia, los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I, como consecuencia de la inhibición del mecanismo de intercambio celular Na+/H+, pueden emplearse como medicamentos para el tratamiento de todos los daños agudos o crónicos, desencadenados por isquemia o de enfermedades primarias o secundarias inducidas por ella. Esto se refiere a su empleo como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, p. ej., en el trasplante de órganos, pudiendo emplearse los compuestos tanto para la protección de los órganos en el donante antes de la extracción o durante la misma, para la protección de los órganos extraídos, por ejemplo durante el tratamiento con líquidos fisiológicos de baño o su almacenamiento en ellos, así como también en el traslado al organismo receptor. Los compuestos son igualmente valiosos medicamentos de efecto protector en la realización de intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón así como también en los vasos periféricos. De acuerdo con su efecto protector frente a daños inducidos por isquemia, los compuestos son apropiados también como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, en especial del SNC, siendo apropiados, p. ej., para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Son además apropiados igualmente los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I para el tratamiento de formas del choque, tal como por ejemplo del choque alérgico, cardiógeno, hipovolémico y del choque bacteriano.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I se distinguen por un fuerte efecto inhibidor sobre las proliferaciones de células, por ejemplo la proliferación celular de fibroblastos y de la proliferación de las células musculares lisas de los vasos. Por ello, entran en consideración los compuestos de la fórmula I como valiosos agentes terapéuticos para las enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, y por lo tanto pueden emplearse como agentes antiateroscleróticos, agentes contra las complicaciones diabéticas tardías, afecciones cancerosas, afecciones fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, especialmente en el caso de hiperplasia de la próstata o bien de hipertrofia de la próstata.
Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores activos del antiportador celular de sodio-protones (intercambiador Na^{+}/H^{+}), que en el caso de numerosas afecciones (hipertonía esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) también está elevado en células en las que las mediciones son fácilmente accesibles, tales como por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Los compuestos de acuerdo con la invención son apropiados, por tanto, como instrumentos científicos, extraordinarios y sencillos, por ejemplo, en su empleo como agentes de diagnóstico para la determinación y diferenciación de determinadas formas de la hipertonía, pero también de la aterosclerosis, de la diabetes, de afecciones proliferativas, etc. Además, los compuestos de la fórmula I son apropiados para la terapia preventiva para impedir la génesis de la hipertensión sanguínea, por ejemplo de la hipertonía esencial.
Frente a los compuestos conocidos, los compuestos según la invención presentan una solubilidad en agua significativamente mejorada. Por tanto, son esencialmente más apropiados para aplicaciones intravenosas.
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Los medicamentos que contienen un compuesto I pueden en este caso aplicarse por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, siendo función la aplicación preferida del correspondiente cuadro sintomático de la afección. Los compuestos I pueden encontrar aplicación en este caso solos o junto con coadyuvantes galénicos, y ciertamente en la medicina veterinaria como también en la humana.
Qué coadyuvantes sean los apropiados para la formulación deseada del medicamento es cosa corriente para el experto en virtud de su conocimiento especializado. Junto a disolventes, gelificantes, bases para supositorios, coadyuvantes para tabletas y otros vehículos de principios activos, pueden emplearse, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes.
Para una forma de aplicación oral los compuestos activos se mezclan con los aditivos apropiados para ello, tales como vehículos, estabilizadores o diluyentes inertes, y por medio de los métodos habituales se llevan a las formas apropiadas de administración, tales como tabletas, grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículo inerte pueden emplearse, p. ej., goma arábiga, magnesia, carbonato magnésico, fosfato potásico, lactosa, glucosa o almidón, en especial almidón de maíz. En este caso puede realizarse el preparado tanto como granulado seco como también como granulado húmedo. Como vehículos oleosos o como disolventes entran en consideración, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como el aceite de girasol o el aceite de hígado de bacalao.
Para la aplicación subcutánea o intravenosa se llevan los compuestos activos a solución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias habituales para ello, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros coadyuvantes. Como disolventes entran en consideración, p. ej.: agua, solución fisiológica de sal de cocina o alcoholes, p. ej., etanol, propanol, glicerina, junto a ellos también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla de los diferentes disolventes citados.
Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o pulverizaciones son apropiadas, p. ej., soluciones, suspensiones o emulsiones del principio activo de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo tal como, en especial, etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación puede contener, según demanda, también otros coadyuvantes farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Un preparado de este tipo contiene el principio activo habitualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en especial de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosificación del principio activo de la fórmula I que ha de administrarse y la frecuencia de la administración son función de la intensidad y duración de la actividad de los compuestos empleados; además, también de la clase y gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, así como del sexo, edad, peso y capacidad individual de respuesta del mamífero que se ha de tratar.
Por término medio la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I para un paciente de aproximadamente 75 kg de peso, es de al menos 0,001 mg, preferentemente 0,01 mg hasta 10 mg, preferentemente 1 mg. En el caso de brotes agudos de la enfermedad, por ejemplo inmediatamente después de sufrir un infarto cardíaco, pueden ser necesarias también dosificaciones todavía más elevadas y ante todo más frecuentes, p. ej. hasta 4 dosis individuales por día. En especial, en el caso de aplicación intravenosa, p. ej. a un paciente de infarto en cuidados intensivos pueden ser necesarios hasta 100 mg por día.
Análogamente a las prescripciones indicadas en los ejemplos de realización pueden prepararse los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I o las sales de los mismos fisiológicamente tolerables enumerados en adelante.
Lista de abreviaturas
MeOH metanol
DMS N,N-dimetilformamida
TMU N,N,N',N'-tetrametilurea
NBS N-bromosuccinimida
AIBN \alpha,\alpha-azo-bi-isobutironitrilo
IE impacto electrónico
DCI ionización química por desorción
TA temperatura ambiente
AE Acetato de etilo (EtOAc)
DIP Éter diisopropílico
MTB Éter metilbutílico terciario
p.f. Punto de fusión
HEP n-Heptano
DME Dimetoxietano
FAB Bombardeo con átomos rápidos
CH_{2}Cl_{2} Diclorometano
THF Tetrahidrofurano
eq Equivalente
ES Ionización por proyección de electrones
Me Metilo
Et Etilo
Bn Bencilo
SNC Sistema nervioso central
Salmuera Solución acuosa saturada de NaCl
Parte experimental Ejemplo 1 Guanidida del ácido 5-isopropil-4-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico a) Ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico
10 g de ácido tiofeno-2-carboxílico se disuelven en 100 ml de ácido acético y 100 ml de agua y se añade gota a gota, a 0ºC, una solución de 4 ml de bromo en 50 ml de ácido acético y 50 ml de agua durante una hora. Se sigue agitando durante 1 h a 0ºC, el producto se filtra con succión y se recristaliza en agua. Se obtienen 4,8 g de cristales incoloros, p.f. 140ºC.
R_{f}(MTB 2% HOAc) = 0,54
MS(DCI): 207 (M + H)^{+}
b) Ácido 5-bromo-4-clorosulfonil-tiofeno-2-carboxílico
Se disuelven 37 g de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico a TA en 133 ml de ácido clorosulfónico y se agita durante 45 min a 100ºC. A continuación se vierte sobre 1 kg de hielo y el producto se filtra con succión. Se obtienen 53 g de un sólido incoloro, p.f. 96ºC.
R_{f}(MTB 2% HOAc) = 0,3
MS(DCI): 305 (M + H)^{+}
c) Ácido 5-bromo-4-hidroxisulfinil-tiofeno-2-carboxílico
Se disuelven 27,5 g de sulfito sódico en 300 ml de agua y a 70ºC se añaden en porciones en total 35 g de ácido 5-bromo-4-clorosulfonil-tiofeno-2-carboxílico, manteniéndose el pH = 9 - 11 con NaOH 10 N. Se sigue agitando durante 2 h a 70ºC, luego se ajusta a pH = 1 con HCl y el producto se filtra con succión. Se obtienen 41 g de cristales incoloros, p.f 195ºC (descomposición)
d) Sal disódica del ácido 5-bromo-4-hidroxisulfinil-tiofeno-2-carboxílico
Se suspenden 41 g de ácido 5-bromo-4-hidroxisulfinil-tiofeno-2-carboxílico en 150 ml de agua y se mezclan con 90 ml de NaOH 2 N (pH = 10). El agua se separa al vacío, se mezcla revolviendo con 1 l de acetona y el producto se filtra con succión. Se obtienen 46 g de un sólido amorfo, incoloro, que directamente se hace reaccionar a continuación.
e) Éster metílico del ácido 5-bromo-4-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico
Se suspenden en 150 ml de DMF 46 g del compuesto del título 1 d) y se mezclan con 32 ml de yoduro de metilo. Se agita durante 5 h a 50ºC, se vierte sobre 1 l de agua y el producto se filtra con succión. Se obtienen 35 g de un sólido incoloro, p.f. 135ºC.
R_{f}(DIP) = 0,20
MS(DCI): 299 (M + H)^{+}
f) Éster metílico del ácido 5-isopropil-4-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico
30 ml de una solución 2M de cloruro de isopropilmagnesio en THF se añaden a 140 ml de una solución 0,5 M de cloruro de zinc en THF. Se agita durante 5 h a 50ºC y se continúa empleando el derivado de zinc-isopropilo formado como solución A. 6 g de éster metílico del ácido 5-bromo-4-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico, 0,6 g de [1,1'-bis(di-fenilfosfino)ferrocen]Pd(II)Cl_{2}xCH_{2}Cl_{2} y 180 mg de CuI se agitan en 100 ml de THF anhidro durante 10 min a TA y, a continuación, se añade gota a gota la solución A. Se sigue agitando durante 18 h a TA y, a continuación, se separa el disolvente al vacío. El resíduo se suspende en 200 ml de solución acuosa saturada de NaHSO_{4} y se extrae 3 veces con 200 ml de AE cada vez. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} el disolvente se separa al vacío y se cromatografía en cada caso una vez con DIP y AE/HEP 1:3. Se obtienen 1,7 g de un aceite incoloro.
R_{f}(DIP) = 0,29
R_{f} (AE/HEP 1:3) = 0,32
MS(DCI): 263 (M + H)^{+}
g) Guanidida del ácido 5-isopropil-4-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico
Se disuelven en 5 ml de isopropanol anhidro 700 mg de éster metílico del ácido 5-isopropil-4-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico y 790 mg de guanidina, y se hierve a reflujo durante 1 h. El disolvente se separa al vacío, se añaden 80 ml de agua, se ajusta a pH = 2 con HCl acuoso y el producto se separa por filtración. Se disuelve el precipitado en 50 ml de solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae 3 veces con 50 ml de AE cada vez. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa al vacío. Se obtienen 850 mg de un sólido amorfo.
R_{f}(MeOH/AE 1:10) = 0,41
MS (ES): 290 (M + H)^{+}
p.f. (hidrocloruro): 267ºC
p.f. (metanosulfonato): 128ºC
Los compuestos del título de los Ejemplos 2, 3 y 4 se sintetizaron de manera análoga a la del Ejemplo 1 g):
Ejemplo 2 Guanidida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico
p.f. (hidrocloruro): 236ºC
MS (DCI): 184 (M + H)^{+}
Ejemplo 3 Guanidida del ácido 4,5-dibromo-tiofeno-2-carboxílico
p.f. (hidrocloruro): 268ºC
MS (DCI): 326 (M + H)^{+}
Ejemplo 4 Guanidida del ácido 4-isopropil-5-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico a) Ácido 4-bromo-5-metiltio-tiofeno-2-carboxílico
Se agitan durante 5 h a 120ºC en 1 l de DMF 25 g de ácido 4,5-dibromo-tiofeno-carboxílico, 12,2 g de NaSCH_{3} y 60 g de K_{2}CO_{3}. A continuación se vierte en 3 l de agua, se ajusta a pH = 1 con HCl, el producto se filtra con succión y se sigue empleando sin purificación.
Rendimiento: 14 g de polvo amorfo.
R_{f}(DIP 2% HOAc) = 0,46
b) Ácido 4-bromo-5-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico
Se disuelven en 500 ml de CH_{2}Cl_{2} 14 g del compuesto de metiltio 4 a) y luego se añaden en porciones 41 g de ácido m-cloroperbenzoico. Se agita durante 1,5 h a TA, a continuación el disolvente se separa al vacío y se esterifica el producto sin purificación.
R_{f}(DIP 2% HOAc) = 0,10
c) Éster metílico del ácido 4-bromo-5-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico
Se mezcla el producto bruto total del Ejemplo 4 b) en 200 ml de MeOH con 50 ml de SOCl_{2} y se hierve a reflujo durante 5 h. Se separan al vacío el SOCl_{2} en exceso así como el disolvente y el residuo se cromatografía con DIP. Se obtienen 11 g de un aceite incoloro.
R_{f} (DIP) = 0,28
MS (DCI): 299 (M + H)^{+}
d) Éster metílico del ácido 4-isopropil-5-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico
30 ml de una solución 2M de cloruro de isopropilmagnesio en éter dietílico se añaden gota a gota a una solución 1M de ZnCl_{2} en éter dietílico y se hierve durante 6 h a reflujo (solución A). Se agitan durante 10 min a TA en 100 ml de THF 6 g del bromuro 4 c), 588 mg de [1,1-bis-(difenil-fosfino)ferroceno]Pd(II)Cl_{2} y 183 mg de CuI y, a continuación, se mezclan con la solución A. Se agita durante 19 h a TA, se añaden 200 ml de AE y se lava en cada caso una vez con 200 ml de agua y con 200 ml de salmuera. El disolvente se separa al vacío y se cromatografía con AE/HEP 1:2. Se obtienen 2 g de un aceite incoloro.
R_{f} (AE/HEP 1:2) = 0,25
MS(DCI): 263 (M + H)^{+}
e) Guanidida del ácido 4-isopropil-5-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxílico
1 g del éster metílico 4 d) se hace reaccionar con 1,1 g de guanidina de manera análoga a la del Ejemplo 1 g). Se obtienen 900 mg de un polvo amorfo.
R_{f}(AE/MeOH 10:1) = 0,41
MS (ES): 290 (M + H)^{+}
El compuesto se transforma en el metanosulfonato. p.f. = 210ºC
Ejemplo 5 Guanidida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico
p.f. (hidrocloruro): 232ºC
MS (DCI): 184 (M + H)^{+}
Datos farmacológicos Inhibición del intercambiador Na^{+}/H^{+} de eritrocitos de conejo
Conejos blancos de Nueva Zelanda (Ivanovas) recibieron una dieta normalizada con 2% de colesterol durante seis semanas para activar el intercambio de Na^{+}/H^{+} y poder determinar así, mediante fotometría de llama, el influjo de Na^{+} en los eritrocitos vía intercambio Na^{+}/H^{+}. Se extrajo la sangre de las arterias de las orejas y se hizo incoagulable mediante 25 UI de heparina potásica. Una parte de cada muestra se utilizó para la determinación doble del hematocrito por centrifugación. Partes alícuotas de 100 \mul cada una sirvieron para la medición del contenido de partida en Na^{+} de los eritrocitos.
Para determinar el influjo de sodio sensible a la amilorida se incubaron a pH 7,4 y 37ºC 100 \mul de cada muestra de sangre en cada caso en 5 ml de un medio sal-sacarosa hiperosmolar (mmol/l: 140 de NaCl, 3 de KCl, 150 de sacarosa, 0,1 de ouabaína, 20 de tris-hidroximetil-amino-metano). Los eritrocitos se lavaron después tres veces con solución de MgCl_{2}-ouabaína enfriada con hielo (mmol/l: 112 de MgCl_{2}, 0,1 de ouabaína) y se hemolizaron en 2,0 ml de agua destilada. El contenido intracelular en sodio se determinó por fotometría de llama.
El influjo neto del Na^{+} se calculó a partir de la diferencia entre los valores de partida del sodio y el contenido en sodio de los eritrocitos después de la incubación. El influjo del sodio que puede inhibir la amilorida resultó de la diferencia del contenido en sodio de los eritrocitos después de la incubación con 3 x 10^{-4}mol/l de amilorida y sin ella. De esta manera se procedió también en el caso de los compuestos de acuerdo con la invención.
Resultados
Inhibición del intercambiador Na^{+}/H^{+}
Ejemplo CI_{50} [\mumoles/l]
1 0,5
2 3
3 0,5

Claims (13)

1. Guanidinas de la fórmula I
3
en donde significan:
HA S; R(1) CO-N=C(NH_{2})_{2}; R(2) hidrógeno; R(3) CH_{3}SO_{2}-; R(4) iso-propilo, metilo o Br;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
2. Procedimiento para la preparación de un compuesto I según la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula II
4
con guanidina, en donde HA, R(2), R(3) y R(4) están definidas como en la reivindicación 1, y L representa un grupo lábil sustituible ligeramente nucleófilo.
3. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un mediamento para el tratamiento de arritmias.
4. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del infarto cardíaco.
5. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la angina de pecho.
6. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón.
7. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del sistema nervioso central y periférico y de la apoplejía.
8. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un mediamento para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos de los órganos periféricos y extremidades.
9. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados de choque.
10. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para su empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos.
11. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un mediamento para la conservación y almacenamiento de injertos para intervenciones quirúrgicas.
12. Uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria.
13. Agente curativo que contiene una cantidad eficaz de un compuesto I según la reivindicación 1.
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