UA44237C2 - Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція - Google Patents
Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA44237C2 UA44237C2 UA95083913A UA95083913A UA44237C2 UA 44237 C2 UA44237 C2 UA 44237C2 UA 95083913 A UA95083913 A UA 95083913A UA 95083913 A UA95083913 A UA 95083913A UA 44237 C2 UA44237 C2 UA 44237C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- diaminomethylene
- methylphenyl
- methyl
- denotes
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 M-diaminomethylene-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound 0.000 claims description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 26
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 12
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYONHSPZXLFWKI-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C(C)=C1 TYONHSPZXLFWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGQCLJTWPSFNL-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenoxy)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OB(O)O HTGQCLJTWPSFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Br)=C1 AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- IRNDQZKWHZMXMR-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3-methylsulfonyl-4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)F)C(S(=O)(=O)C)=C1C1=CC=CC=C1 IRNDQZKWHZMXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRIWMDKOAPYME-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-4-phenyl-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)F)C(S(=O)(=O)N)=C1C1=CC=CC=C1 YHRIWMDKOAPYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWFTKGUDXXMKP-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)-4-(4-methylphenyl)-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C(CF)=C1S(N)(=O)=O CIWFTKGUDXXMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKANNACTYKZRZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 ATKANNACTYKZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVBUIBSHULHRKL-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-methylsulfonyl-4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C(C#N)C(S(=O)(=O)C)=C1C1=CC=CC=C1 XVBUIBSHULHRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDBNGVTSCAYLS-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-phenyl-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C(C#N)C(S(=O)(=O)N)=C1C1=CC=CC=C1 UWDBNGVTSCAYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFQZCQDSVPIPSK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methylsulfonyl-4-phenylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(F)C(C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SFQZCQDSVPIPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSFTULQFVSJKD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-phenyl-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(F)C(C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IBSFTULQFVSJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYCSNDDSKGAZRU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C)C(C(O)=O)=C1 HYCSNDDSKGAZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKAOPGAXCSZIV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O OCKAOPGAXCSZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DVMKOWMMZIWHBY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-phenylbenzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DVMKOWMMZIWHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Пропонуються арилбензоїлгуанідини як інгібітори клітинного антипорту Na+/H+, спосіб їх одержання, а також фармацевтична композиція, що має властивості інгібітору клітинного антипорту Na+/H+.
Description
Изобретение относится к орто-замещенньім арилбензоилгуанидинам формульі (1): ве з 1
МН,
РЕ -
МН
Н о 2 где В! -- обозначаєт А, СЕ», Гал,
Вг и З каждьй независимо друг от друга обозначают Н, Гал, А, -50-Н88, -502М8285, РИ,
В? обозначаєт Н, А, СЕ», РИ,
В? обозначаєт Н или А,
В? обозначаєт А,
А обозначаєт алкил с 1 - 6 С-атомами;
Х обозначаєт О, 5 или МЕ;
РИ обозначаєет незамещенньй или одно-, двух- или трехкратно замещенньй с помощью А,
Е, СІ, Ві, ї или СЕз фенил, п равно 1 или 2; и
Гал обозначаєт фтор, хлор, бром или иод, а также к их физиологически приемлемьїм солям.
В основу изобретения положена задача получения новьїх соединений с ценньми свойствами, в особенности таких, которне можно применять для приготовления лекарственньмх средств.
Найдено, что соединения формульй (І) и их физиологически приемлемье соли при хорошей совместимости обладают ценньіми фармакологическими свойствами.
В случає новьїх соединений речь идет об ингибиторах целлюлярного Ма"/Н'--антиносителя (Апіірогіег5), т.е. о биологически активньїх веществах, которне подавляют механизм обмена Ма"/Н-" в клетках (Ои5іпод и др.
Мед. Кіїп. 87, 378 - 384 (1992)) и которне таким образом представляют хорошие антиаритмические средства, пригодньсе в особенности для лечения аритмий, которне появляются как следствиєе недостатка кислорода.
Самьїм известньім биологически активньмм веществом группьї ацилгуанидинов является Амилорид. Зто вещество, однако, обладает понижающим кровяноеє давление и салуретическим действием, что в особенности нежелательно при лечении нарушений ритма сердца, в то время как антиаритмические свойства вьіражень! только очень слабо. Сверх того, подобнье по структуре соединения известнь, например, из европейского патента 0416499.
Предметом изобретения являются соединения формульї (І), а таюже их фармацевтически приемлемье соли.
Предлагаеємьсе согласно изобретению вещества настоящего изобретения обладают хорошим кардиозащитньїм действием и позтому особенно пригодньї для лечения инфаркта, профилактики инфаркта и для лечения стенокардии. Далее, вещества противодействуют любьм патологическим гипоксическим и ишемическим повреждениям, так что можно лечить вьізьіваемье благодаря зтому первичнье или вторичнье заболевания. Биологически активнье вещества также хорошо пригодньї для профилактики применений.
На оснований защитньїх действий зтих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях следуют дальнейшиє возможности применения при хирургических вмешательствах с целью защитьї временно недостаточно снабжаєемьх оорганов; при трансплантациях органов для защить извлекаемьх органов; при ангиопластических вмешательствах в сосудьй и сердце; при ишемиях нервной системь; при терапиий шоковьїх состояний и для предохранительного предотвращения зссенциальной гипертонии.
Далее, озти соединения также можно использовать в качестве терапевтических средств при обусловленньїх пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, вьізьїваемье диабетом более поздние осложнения, опухолевье заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких, печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазии органов. Сверх того, вещества пригоднь! для диагностики с целью распознавания заболеваний, которье сопровождаются повьішенной активностью Ма"/Н'-антиносителя, например в зритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.
Действия соединений можно определить с помощью само по себе известньїх методов, которье указань, например, М. Езсораїез и І. Рідсоегоа в І. Метрбгапе Віої. 120, 41 - 49 (1991) или Г. СоцпійПоп, МУ. Зспої, Н.І...
Гапад и І. Рочуззедиг в Мої. Рнагтасої 44, 1041 - 1045 (1993).
В качестве подопьітньїх животньїх пригодньії, например, мьіши, крьісь!, морские свинки, собаки, кошки, обезьянь или свиньи.
Соединения позтому можно применять в качестве биологически активньїх веществ лекарственньх средств в медицине человека и ветеринарии. Далее, они могут найти применение в качестве промежуточньх продуктов для получения других биологически активньїх веществ лекарственньх средств.
В указанньїх формулах:
А обозначаєт разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно 1 - 4, в особенности 1, 2 или 3 С-атомами, в особенности предпочтительно метил, далее предпочтительно зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее предпочтительно втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил (3- метилбутил), гексил или изо-гексил (4-метилпентил);
ВА! обозначаєт предпочтительно А, или Гал, в особенности Ві или Сі, далеє, однако, также предпочтительно СЕз;
В и ВЗ предпочтительно обозначают, независимо друг от друга, Н, А, СІ, Вг, особенно предпочтительно один из обоих остатков обозначает НзС-502- в то время как другой предпочтительно является водородом.
В? обозначаєт предпочтительно, также как и Р», Н или А.
Предметом изобретения далее является способ получения соединений вьішеуказанной формуль! (І), а также их солей, отличающийся тем, что соединение формульі (11): 2 з й 1 о
РЕ
Н 8) где В", В2, ВЗ и Рі имеют вьішеуказаннье значения и
О, ообозначает СІ, ВІ, ОА, О0-СО-А, О0-СО-РИ, ОН или другую реакционноспособную, зтерифицированную до сложно-зфирной
ОН-группу, соответственно легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, вводят во взаймодействие с гуанидином; или бензоилгуанидин формульі (111):
ВЗ й 1
МН
7 й (8) Ми
Н где В", В? и ЕЗ имеют вьішеуказанньсє значения, и
В' обозначаєт СІ, Вг, Ії или О-505-88; и
ВЗ обозначаєт А, РІ или СЕ»; вводят во взаймодействиє с соеєдинением формуль! (ІМ):
РА-В(ОВУ)» где РУ, смотря по обстоятельствам, обозначаєт Н, А или вместе обозначают алкилен с 2 - 4 С-атомами; или иначе соответствующее формуле (І) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаємьх групп и/или одну или несколько дополнительньїх ОС-- и/или С--М- связей, обрабатьввают восстановителем; или иначе соответствующее формуле (І) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемьїх групп, обрабатьвают сольволизирующим средством; и/или полученное основание формульї (І) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей. Соединение формульі (І), впрочем, получают само по себе известньіми способами, которье описань! в литературе (например, в справочньїх изданиях, как Губен-Вейль "Методь! органической химии", изд. сеогд-
Тпіете, Штутгарт; Огдапіс Кеасіоп5, Чопп УМіеу 8 5оп5, Іпс., Мем/у МогкК; а также в виішеуказанной заявке на патент), а именно при реакционньїх условиях, которье известнь! и пригоднь! для указанньїх взаймодействий.
При зтом также можно использовать само по себе известнье, здесь подробнее не упомянутьсе, варианть!.
Исходнье вещества в желательном случає также можно получать іп 5йш, таким образом, что их не вьіделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаймодействие далее до получения соединений формульі (1).
Предпочтительно соединения формуль! (І) получают тем, что активированное производное карбоновой кислотьі формуль! (Ії), причем ОО особенно предпочтительно обозначает СІ или -0-СНз, вводят во взаймодействие с гуанидином. Особенно пригоднь!ї варианть! реакции, при которьїх свободную карбоновую кислоту формуль (І) (0-ОН) само по себе известньм образом превращают в соответствующее активированное производное и его затем непосредственно, без промежуточного вьіделения, вводят во взаймодействие с гуанидином. Способь!, при которьїх не нужно осуществлять промежуточного вьіделения, представляют собой, например, активирование с помощью карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или вариантьї Микауата (Апдем. Спет. 91, 788 - 812 (1979)).
Карбоновье кислотьі формуль (І) как правило известнь. Мх в особенности получают путем перекрестньїх сочетаний в присутствий катализатора на основе палладия, как, например, сочетание по
Би2икі (Зупіей. 207, 1992). Предпочтительньми катализаторами являются, например, РаА(РРНИз)4 или (РизР)2Расі».
Карбоновьсе кислоть! формуль (Ії) далее получают путем нуклеофильного ароматического замещения, исходя из пригодньїх производньїх бензойной кислоть, путем введения их во взаймодействие с соответствующими арилборньми кислотами или сложньми зфирами арилборньїх кислот формуль! (ІМ).
Взаймодействие осуществляют по аналогии с реакцией соединений формул (І) и (ІМ). Зто взаймодействие описьівается ниже.
Особенно пригодньіми соединениями формуль! (ІМ) являются, например, фенилборная кислота и 2-, 3- или 4-алкилфенилборньюе кислотьії или их сложньюе алкиловье зфирьі, которне в случає необходимости могут содержать дополнительнье заместители.
Взаимодействиеє реакционноспособного производного карбоновой кислоть! формуль! (Ії) с гуанидином осуществляют само по себе известньім образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном или неполярном, инертном органическом растворителе.
Пригодньюе растворители указьваются ниже для взаймодействия соединений формул (І) и (ІМ).
Особенно предпочтительньми растворителями, однако, являются метанол, ТГФ, диметоксиметан, диоксан или получаемьсе из них смеси, а также вода. В качестве реакционной температурь! пригодньі, например, температурь! от 20"С до температурь! кипения растворителя. Время реакции составляет от 5 минут до 12 часов. При реакции целесообразно использовать акцептор кислотьі. Для зтой цели пригодньі! любье видь оснований, которье сами не мешают протеканию реакции. Особенно пригодно, однако, применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, как тризтиламин или пиридин, или, однако, избьток гуанидина.
Соединения формульі (І) по п. 1 формуль! изобретения далее можно получать тем, что бензоилгуанидин формуль! (Ії) вводят во взаийимодействие с соединением формуль! (ІМ). Исходнье вещества формуль! (ЇЇ) можно получать простьм образом путем взаймодействия соответственно замещенньх бензойньмх кислот или получаемьх из них реакционноспособньїх производньїх кислот, как, например, галоидангидридь! кислоть,, сложнье зфирь или ангидридь, с гуанидином при реакционньїх условиях, которне само по себе известнь и общеупотребительньі для получения амидов. Особенно пригодньі опять такие варианть! реакции, которье указаньї вьиіше для взаймодействия соединения формульі (Ії) с гуанидином.
Соединения формуль! (ІМ), так же как и способьй их получения, само по себе известньі. Если они неизвестнь, то их можно получать само по себе известньіми способами.
Получение соединения формульі (Ії), а также взаимодействие соединения формульї (ІІ) с соединением формуль! (ІМ), осуществляют само по себе известньм образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном инертном органическом растворителе.
При получений соединения формульі (Ії), при взаймодействиий соединения формульі (ІЇ) с гуанидином или при взаймодействиий соединения формульї! (Ії) с соединением формульї (ІМ) также целесообразно работать в присутствий основания или с избьтком основной компоненть. В качестве оснований предпочтительно пригодньї, например, гидроксидьі, карбонатьї, алкоголятьї щелочньїх или щелочноземельньїх металлов или органические основания, как тризтиламин или пиридин, которье также могут применяться в избьтке и тогда одновременно могут служить в качестве растворителя.
В качестве инертньїх растворителей пригоднь в особенности спирть, как метанол, зтанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простье зфирь, как дизтиловьій зфир, диизопропиловьій зфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простье гликолевье зфирь, как зтиленгликольмонометиловьй или - монозтиловьій простой зфир (метилгликоль или зтилгликоль), зтиленгликольдиметиловьій простой зфир (диглим); кетонь, как ацетон или бутанон; нитриль, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложнье зфирь, как озтилацетат; амидь, как гексаметилтриамид фосфорной кислоть!; сульфоксиди, как диметилсульфоксид (ДМСО); хлорированнье углеводородь, как дихлорметан, хлороформ, трихлорзтилен, 1,2-дихлорзтан или четьірех-хлористьій углерод; углеводородьі, как бензол, толуол или ксилол. Далее, пригоднь! смеси зтих растворителей друг с другом.
Особенно предпочтительная методика работь! при введений во взаймодействие соединений формул (ІП) с соединениями формуль! (ІМ) состоит в том, что соответствующий бензоилгуанидин суспендируют в инертном растворителе, как, например, толуол, обрабатьвают с помощью тетракис(трифенилфосфин) палладия-(О) и затем прикапьівают борную кислоту или соответствующий сложньій зфир борной кислоть! (сочетание по 5и2икі).
Далее, соединения формуль! (І) можно получать тем, что их вьісвобождают из их функциональньх производньх путем сольволиза; в особенности путем гидролиза или путем гидрогенолиза.
Предпочтительньмми исходньмми веществами для сольволиза, соответственно гидрогенолиза, являются такие, которне иначе соответствуют формуле (І), однако, вместо одной или нескольких свободньїх амино- и/или гидроксильньїх групп содержат соответствующие защищенньюе амино- и/или гидроксильньсе группьї, предпочтительно такие, которне вместо Н-атома, которьій связан с М-атомом, содержат защитную для амино-функции группу, в особенности такие, которье вместо НМ-группьі содержат К-М-группу, где ЕЕ: обозначаєт защитную для амино-функции группу, и/или такие, которьне вместо Н-атома гидроксильной группьї содержат защитную для гидроксильной функции группу, например такие, которне соответствуют формуле (І), однако вместо ОН-группьі содержат ОК"-группу, где КЕ" обозначает защитную для гидроксильной функции группу.
В молекуле исходного вещества могут находиться также несколько одинаковьїх или разньїх защищенньх амино- и/или гидроксильньїх групп. Если имеющиеся защитнье группь! отличаются друг от друга, то их можно отщеплять во многих случаях селективно.
Вьражение "защитная для амино-функции группа" общеизвестно и относится к группам, которье пригодньї для защить! (блокирования) амино-групп от химических взаймодействий, которье, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекульі прошла желательная химическая реакция. Типичньіми для таких групп являются в особенности незамещеннье или замещеннье ацильньсе, арильнье (например, 2,4-динитрофенил (ОМР)), аралкоксиметильнье (например, бензоилоксиметил (ВОМ)) или аралкильнье группьї (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защитнье для амино-функции группь! после желательной реакции (или последовательности реакций) удаляются, их род и величина, впрочем, не критические; однако, предпочтительнь! таковье с 1 - 20, в особенности 1 - 8, С-атомами. Вьгражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смьсле. Оно охватьівает производимье от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновьх кислот или сульфокислот ацильнье группьї, а также в особенности алкоксикарбонильньє, арилоксикарбонильнье и прежде всего аралкоксикарбонильнье группьї. Примерами такого рода ацильньх групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, зтоксикарбонил, 2,2,2-трихлоротоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), 2- иодзтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как бензилоксикарбонил (св), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9- флуоренилметоксикарбонил (ЕМОС). Предпочтительньми защитньми для амино-функции группами являются ВОС, ОМР и ВОМ, далее СВ2, бензил и ацетил.
Вьгіражение "защитная для гидроксильной функции группа" также общеизвестно и относится к группам, которье пригодньї для защить! гидроксильной группь! от химических взаймодействий, которье, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекульі прошла желательная химическая реакция. Типичньіми для таких групп являются вьішеуказаннье, незамещеннье или замещеннье, арильнье, аралкильнье или ацильнье группьі, далее также алкильнье группьі. Природа и величина защитньхх для гидроксильной функции групп не критическиє, так как после желательной химической реакции или последовательности реакций их снова удаляют; предпочтительнь! группь! с 1 - 20, в особенности 1 - 10, С-атомами. Примерами защитньїх для гидроксильной функции групп, между прочим, являются трет-бутил, бензил, п-нитробензоийил, п-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительнь! бензил и ацетил.
Используемьсе в качестве исходньїх веществ функциональнье производнье соединений формуль! (І) можно получить обьічньми способами, которье описаньі, например, в указанньїх стандартньїх работах и заявках на патентьї, например путем введения во взаймодействиє соединений, которье соответствуют формулам (ІІ) и (ІІ), причем однако по меньшей мере одно из зтих соединений вместо одного Н-атома содержит защитную группу.
Вьісвобождение соединении формуль (І) из их функциональньїх производньх осуществляют в зависимости от используемой защитной группьї, например, с помощью сильньїх кислот, целесообразно с помощью трифторуксусной кислотьії или хлорной кислоть, однако, также с помощью других сильньмх неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота; сильньїх органических карбоновьх кислот, как трихлоруксусная кислота; или сульфокислот, как бензол-- или п-толуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, однако не всегда необходимо.
В качестве инертньїх растворителей предпочтительно пригодньі органические, например карбоновье, кислотьі, как уксусная кислота; простье зфирьі, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амидь, как диметилформамид (ДМФ); галогенированнье углеводородь), как дихлорметан; далее также спирть, как метанол, зтанол или изопропанол; а также вода. Далее, принимают во внимание смеси вьішеуказанньх растворителей. Трифторуксусную кислоту предпочтительно применяют в избьтке без добавки другого растворителя; перхлорную кислоту используют в форме смеси из уксусной кислоть! и 7095-ной перхлорной кислоть! в соотношений 9:1. Температурь! реакции расщепления целесообразно составляют примерно 02 - 502С; предпочтительно работают при 152 - 302С (комнатная температура). ВОС-группу можно отщеплять, например, предпочтительно с помощью 4095-ной трифторуксусной кислоть! в дихлорметане или с помощью примерно З - 5 Н НСЇ в диоксане при 152 - 6022; ЕМОС-группу можно отщеплять с помощью примерно 5 - 2096-ного раствора диметиламина, дизтиламина или пиперидина в ДМФ при 15 - 507"С. Отщепление ОМР-- групп осуществляют, например, таюке с помощью примерно 3 - 1095-ного раствора 2-меркаптозтанола в смеси ДМФ с водой при 15 - 3070.
Гидрогенолитически удаляемье защитньсе группь! (например, ВОМ, СВ2 или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки с помощью водорода в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладии, целесообразно на носителе, как уголь). В качестве растворителей при зтом пригоднь! вьиішеуказанньюе, в особенности, например, спиртьї, как метанол или зтанол, или амидь, как ДМФ. Гидрогенолиз как правило осуществляют при температурах примерно 0 - 10070 и давлениях примерно 1 - 200 бар, предпочтительно при 20 - 30"С и давлениий 1 - 10 бар. Гидрогенолиз
Св2-группьї хорошо протекаєт, например, в присутствий 5 - 1095-ного палладия-на-угле в метаноле при 20 - 3076.
Основаниеє формуль! (І) далее с помощью кислотьї можно переводить в соответствующую соль присоединения кислотьі. Для зтого превращения принимают во внимание кислоть), которне дают физиологически приемлемье соли. Так, можно применять неорганические кислотьї, например серную кислоту, азотную кислоту; галогенводороднье кислотьї, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорньсе кислотьї, как ортофосфорная кислота; сульфаминовую кислоту; далее органические кислоть, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновье, сульфоновье или серньюе кислотьї, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеийновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или 3- фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2- гидроксизтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и ю- дисульфокислоть, лаурилсерная кислота.
Соединения формульі (І) и их физиологически приемлемье соли можно применять для приготовления фармацевтических композиций, в особенности не химическим путем. При зтом их вместе по меньшей мере с одним твердьм, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательньм веществом и в случає необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активньмми веществами можно доводить до пригодной дозировочной формь!.
Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формульї! (І) и/или одну из его физиологически приемлемьмх солей.
Зти композиции можно применять в качестве лекарственного средства в медицине или ветеринарии. В качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которье пригоднь! для кишечного (например, орального), парентерального или топического введения и не реагируют с новьІми соединениями, например, как вода, растительнье масла, бензиловье спиртьї, полизтиленгликоли, триацетат глицерина, желатина, углеводьі, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения служат в особенности таблетки, драже, капсульі, сиропь, соки или капли; для ректального применения служат свечи; для парентерального применения служат растворьі, предпочтительно маслянье или воднье растворьї, далее суспензии, змульсиий или имплантать!; для топического применения служат мази, кремьї, пасть!, лосьонь, гели, распьіляемье препарать, пень, азрозоли, растворь (например, растворь! в спиртах, как зтанол или изопропанол, ацетонитриле, ДМФ, диметилацетамиде, 1,2-пропандиоле или их смесях друг с другом и/или с водой) или порошки (пудрь). Новье соединения можно также лиофилизировать и полученнье лиофилизатьї применять, например, для приготовления препаратов для иньекции.
В особенности для топического применения принимают во внимание также липосомнье композиции.
Указанньюе композиции могут бьіть стерилизовань! и/или могут содержать вспомогательнье вещества, как консерванть, стабилизаторь и/или смачиватели, змульгаторь, соли для влияния на осмотическое давление, буфернье вещества, красители, придающие скользкость (таблеткам) вещества, вкусовье вещества и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они также могут содержать одно или несколько других биологически активньхх веществ, например, один или несколько витаминов.
Соединения формульі (І) и их физиологически приемлемье соли можно вводить людям или животньм, в особенности млекопитающим, как обезьяньі, собаки, копией, крьісьії или мьіши, и применять при лечений человеческого или животного организма, а также при борьбе с заболеваниями, в особенности при терапий и/или профилактике нарушений сердечно-сосудистой системь!. Позтому они пригодньї для лечения аритмий, в особенности, когда они вьізьваются недостатком кислорода, стенокардии, инфарктов, ишемий нервной системьї, как, например, инсульт или отек головного мозга, шоковьх состоянии, и для профилактики.
Вещества далее можно использовать в качестве терапевтических средств при заболеваниях, при которьїх играют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, поздниеє осложнения вследствиєе диабета, опухолевье заболевания, фиброзь, а также гипертрофии и гиперплазии органов.
При зтом предлагаемьсе согласно изобретению вещества как правило вводят по аналогийи с известнь!ми антиаритмическими средствами, например как Априндин, предпочтительно в дозах примерно 0,01 - 5мг, в особенности 0,02 - 0,5мг, на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет 0,0001 - 01, в особенности 0,0003 - 0,01мг/кг веса тела. Специфическая доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самьїх различньїх факторов, например от зффективности используемого специального соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента и пути введения, скорости вьіделения, комбинации лекарственньх средств и тяжести соответствующего заболевания, которая имеет значение для терапийи. Предпочтительно оральное введение.
Фармакологические даннье
Фармакологическую активность предлагаемьх соединений оопределяли іп мйго, величина ІСв5о соответствует 50956 )ингибирования Ма"/Н--антипорта (Ма"-поглощения). Все соединения являются ингибиторами Ма"-поглощения, определяєемого активность Ма"/Н"--антипорта, в наномолярной области.
Общая формула в 1 в 1 (9)
Н МН о
Далее см. таблицу (в конце описания).
В нижеследующих примерах вьіражение "обьічная обработка" обозначаєет: добавляют, если необходимо, воду; зкстрагируют органическим растворителем, как зтилацетат; разделяют; органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровьввают, вьиіпаривают и очищают путем хроматографии и/или кристаллизации.
Пример 1.
Раствор 1,8г метилового зфира 2-метил-4-(4-метилфенил)-5-метил-сульфонилбензойной кислоть (получают путем взаймодействия метилового зфира 3-метил-сульфонил-4-бром-6-метилбензойной кислоть! с толилборной кислотой) и 1,5г гуанидина в 5Х0мл метанола кипятят в течение 5 часов и затем растворитель удаляют. статок ообрабатьвают водой, остающийся кристаллизат отсасьвают и обрабатьшают разбавленньм раствором гидроксида натрия. Твердьй остаток отфильтровьвают, перекристаллизуют из зтанола и получают М-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенил)-5- метилсульфонилбензамид. Т.пл. 222 - 22476.
Аналогичньм образом, путем взаймодействия сгуанидина с ометиловьм зфиром 2-зтил-4-(4- метилфенил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьім зфиром 2-пропил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоть! получают М-- диаминометилен-2-пропил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид;
с метиловьім зфиром 2-изопропил-4-4(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-изопропил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-бутил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислотьі получают М-- диаминометилен-2-бутил-4-(4-метилфенил)-5- метилсульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-(2-бутил)-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-(2-бутил)-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловим зфиром /2-метил-4-фенил-5-метилсульфонилбензойной кислотьії ополучают М- диаминометилен-2-метил-4-фенил-5-метилсульфонилбензамид; с о метиловьм зфиром /2-зтил---фенил-5-метилсульфонилбензойной кислотьі о получают /М- диаминометилен-2-зтил-4-фенил-5-метилсульфонилбензамид; с ометиловьм зфиром 2-пропил---фенил-5-метилсульфонилбензойной кислотьі ополучают М- диаминометилен-2-пропил-4-фенил-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-изопропил-4--фенил-5-метилсульфонилбензойной кислотьі получают М- диаминометилен-2-изопропил-4-фенил-5-метилсульфонилбензамид; с о метиловьім зфиром /2-бутил-4-фенил-5-метилсульфонилбензойной кислотьі ополучают М- диаминометилен-2-бутил-4-фенил-5-метилсульфонилбензамил; с метиловьм зфиром 2-(2-бутил)-4-фенил-5-метилсульфонилбензойной кислотьі получают М- диаминометилен-2-(2-бутил)-4-фенил-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-зтил-4-(3-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислотьі получают М- диаминометилен-2-зтил-4-(3-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-хлор-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислотьї получают М- диаминометилен-2-хлор-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-бром-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислотьі получают М- диаминометилен-2-бром-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-фторметил--4-4(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-фторметил-4-(4-фенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-трифторметил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной /кислоть! получают М-диаминометилен-2-трифторметил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьім зфиром 2-пентафторзтил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной /кислоть! получают М-диаминометилен-2-пентафторзтил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьїм зфиром 2-метокси-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоть! получают М- диаминометилен-2-метокси-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-циан-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислотьї получают М- диаминометилен-2-циан-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-нитро-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислотьї получают М-- диаминометилен-2-нитро-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьім зфиром 2-зтинил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоть! получают М-- диаминометилен-2-зтинил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид.
Пример 2. тО0мг М-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенил)-5-метил-сульфонилбензамида (получают согласно примеру 1) суспендируют в 50мл водь! и при перемешиваний смешивают с 1,8мл 1 Н раствора НОСІ.
После фильтрации и лиофилизации получают М-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенил)-5- метилсульфонилбензамид в виде гидрохлорида. Т.пл. 20576.
Аналогичньїм образом, из свободньїх оснований получают следующие гидрохлоридь!:
М-диаминометилен-2-зтио-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-пропил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-изопропил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2--бутил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-(2-бутил)-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-зтил-4-фенил-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-пропил-4-фенил-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-изопропил-4-фенил-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-бутил---фенил-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-(2-бутил)-4-фенил-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М--диаминометилен-2-метил-4-фенил-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-хлор-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-бром-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-фторметил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-трифторметил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-пентафторозтил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2--метокси-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-циан-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-нитро-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид;
М-диаминометилен-2-зтинил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид.
Пример 3.
К суспензии 6,02г М-диаминометилен-2-метил-4-бром-5-метилсульфонилбензамида (получают путем взаймодействия 2-метил-4-бром-5-метилсульфонилбензоилхлорида с о гуанидином в присутствий тризтиламина) в 100мл толуола последовательно добавляют 10мг тетракис-(трифенилфосфин)-Ра(с), а также 1,8г Маг2СОз, растворенньхх в 15мл водь), и реакционную смесь нагревают до 50 - 60"С. Затем прикапьівают Зг 3-метилфенилборной кислотьї, растворенньїх в 20мл зтанола, и перемешивают 2 часа при 90"С. После фильтрации, удаления растворителя и обьічной обработки получают М-диаминометилен-2-- метил-(3-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид, из которого после обработки с помощью разбавленного водного раствора НСІ или метансульфокислотьї и сушки вьмораживанием получают соответствующий гидрохлорид или метансульфонат.
Аналогичньмм образом, исходя из М-диаминометилен-2-метил-4-бром-5-метилсульфонилбензамида, путем введения его во взаймодействие с 2,4-диметилфенилборной кислотой получают М-диаминометилен-- 2-метил-4-(2,4-диметилфенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид; с 2,4-дихлорфенилборной кислотой получают М-диаминометилен-2-метил-4-(2,4-дихлорфенил)-5- метилсульфонилбензамид, т.пл. 209 - 21126; с 4-метоксифенилборной кислотой получают М-диаминометилен-2-метил-4-(4-метоксифенил)-5- метилсульфонилбензамид-гидрохлорид; со 4-фторфенилборной кислотой получают М-диаминометилен-2-метил-4-(4-фторфенил)-5- метилсульфонилбензамид с т.пл. 235 - 237"С; метансульфонат его имеет т.пл. 191 - 19426; с 3,5-бис-(трифторметилфенил)борной кислотой получают М-диаминометилен-2-метил-4-4(3,5-бис- (трифторметилфенил))-5-метилсульфонилбензамид с т.пл. 190 - 194"С; его метансульфонат имеет т.пл. 150250; с о З-бромфенилборной окислотой получают М-диаминометилен-2-метил-4-(3-бромфенил)-5- метилсульфонилбензамид-гидрохлорид; с 2,А-диметоксифенилборной кислотой получают М-диаминометилен-2-метил-4-4(2,4- диметоксифенил)-5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид; с 3,5-дихлорфенилборной кислотой получают М-диаминометилен-2-метил-4-(3,5-дихлорфенил)-5- метилсульфонилбензамид с т.пл. 215 - 218"С; его метансульфонат имеет т.пл. 231-23326.
Пример 4. 1,07. 2-зтил-3-метилсульфонил-4-фенил-бензойной кислотьі (получают путем взаймодействия метилового зфира 2-зтил-3-метилсульфонил-4-бромбензойной кислотьі с фенилборной кислотой в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)-Ра(О) и последующего омьления) растворяют в 1і5мл 1- метилпирролидона, смешивают с 0,67г 1-метил-2-хлорпиридинийхлорида и перемешивают в течение 15 минут. После зтого добавляют 0,9г гуанидиний-хлорида, а также 2,бмл диизопропилотиламина и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После обьічной обработки получают М- диаминометилен-2-зтил-3-метилсульфонил-4-фенилбензамид.
Аналогичньім образом, из 2-метил-3-метилсульфонил-4-(3-хлорфенил)бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-метил-3-метилсульфонил-4-(3-хлорфенил)-бензамид; из сложного зфира 2-нитро-3-метилсульфонил-4-(4-метоксифенил)-бензойной кислоть! получают М-- диаминометилен-2-нитро-3-метилсульфонил-4-4(4-метоксифенил)-бензамид; из 2-циан-3-метилсульфонил-4-фенил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-циан--3- метилсульфонил-4-фенилбензамид; из 2-зтинил-3-метилсульфонил--4-4(4-хлорфенил)-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен--2-- зтинил-3-метилсульфонил--4-4(4-хлорфенил)-бензамид; из 2-фтор-3-метилсульфонил-4-фенилбензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-фтор-3- метилсульфонил-4-фенилбензамид; из 2-дифторметил-3-метилсульфонил-4-фенилбензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-- дифторметил-3-метилсульфонил-4-фенилбензамид; из 2-фторметил-3-метилсульфонил-4-4(4-метилфенил)-бензойной кИслОть получают М- диаминометилен-2-фторметил-3-метилсульфонил-4-(4-метилфенил)-бензамид;
Пример 5.
Аналогично примеру 4, путем взаймодействия 1,0г 2-зтил-3-аминосульфонил-4-фенилбензойной кислоть! (получают путем взаймодействия метилового зфира 2-зтил-3-аминосульфонил-4-бромбензойной кислотьі с фенилборной кислотой в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)-Ра(О) и последующего омьления) с 0,9г гаунидинийхлорида получают М-диаминометилен-2-зтил-3-аминосульфонил-4- фенилбензамид. Аналогичньм образом, из метилового зфира 2-метил-3-аминосульфонил-4-4(3- хлорфенил)-бензойной кИСслОТтЬ получают М-диаминометилен-2-метил-3-аминосульфонил-4-(3- хлорфенил)-бензамид; из 2-нитро-3-аминосульфонил--4-(4-метоксифенил)-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-- 2-нитро-3-аминосульфонил--4-4(4-метоксифенил)-бензамид; из 2-циан-3-аминосульфонил-4-фенил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-циан-3- аминосульфонил-4-фенилбензамид; из 2-зтинил-3-аминосульфонил--4-4(4-хлорфенил)-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-- зтинил-3- аминосульфонил--4-4(4-хлорфенил)-бензамид; из 2-фтор-3-аминосульфонил-4-фенил-бензойной кислотьї получают М--диаминометилен-2-фтор-3- аминосульфонил-4-фенилбензамид; из 2-дифторметил-3-аминосульфонил-4-фенилбензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-- дифторметил-3-аминосульфонил-4-фенилбензамид; из 2-фторметил-3-аминосульфонил-4-(4-метилфенил)бензойной кИСслОТтЬ получают М- диаминометилен-2-фторметил-3-аминосульфонил-4-4(4-метилфенил)-бензамид.
Пример 6.
Аналогично примеру 1, путем взаймодействия 1,8г метилового зфира 2-метил-4-(4-метилфенил)-5- аминосульфонилбензойной кислотьї (получают путем взаймодействия метилового зфира 3- аминосульфонил-4-бром-6-метилбензойной кислоть! с толилборной кислотой) с 1,5г гуанидина в метаноле получают М-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонил-бензамид.
Аналогичньм образом, путем взаймодействия сгуанидина с ометиловьм зфиром 2-зтил-4-(4- метилфенил)-5-аминосульфонил бензойной о кислотьії получают М-диаминометилен-2-зтил-4-(4- метилфенил)-5-аминосульфонил бензамид; с метиловьім зфиром 2-пропил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоть! получают М-- диаминометилен-2-пропил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьім зфиром 2-изопропил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-изопропил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьім зфиром 2-бутил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоть! получают М-- диаминометилен-2-бутил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-(2-бутил)-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-(2-бутил)-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с о метиловьм зфиром /2-зтил-4-фенил-5-аминосульфонилбензойной кислотьі ополучают М- диаминометилен-2-зтил-4-фенил-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-пропил-4-фенил-5-аминосульфонилбензойной кислотьі получают М- диаминометилен-2-пропил-4-фенил-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-изопропил-4-фенил-5-аминосульфонилбензойной кислотьі получают М- диаминометилен-2-изопропил-4-фенил-5-аминосульфонилбензамид; с о метиловьм зфиром /2-бутил-4-фенил-5-аминосульфонилбензойной кислотьі ополучают М- диаминометилен-2-бутил-4-фенил-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-(2-бутил)-4-фенил-5-аминосульфонилбензойной кислоть! получают М- диаминометилен-2-(2-бутил)-4-фенил-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-зтил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислотьї получают М- диаминометилен-2-зтил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-хлор-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоть! получают М-- диаминометилен-2-хлор-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьім зфиром 2-бром-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислотьії получают М- диаминометилен-2-бром-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьім зфиром 2-фторметил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-фторметил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с метиловим зфиром 2-трифторметил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной /кислоть! получают М-диаминометилен-2-трифторметил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид с метиловим зфиром 2-пентафторзтил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной /кислоть! получают М-диаминометилен-2-пентафторзтил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-метокси-4-(4-метилфенил)-5- аминосульфонилбензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2--метокси-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьм зфиром 2-циан-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислотьі получают М- диаминометилен-2-циан-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид с метиловьім зфиром 2-нитро-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоть! получают М-- диаминометилен-2-нитро-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид; с метиловьім зфиром 2-зтинил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоть! получают М-- диаминометилен-2-зтинил-4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид.
Пример 7.
Аналогично примеру 1, путем взаймодействия гуанидина с метиловьм зфиром 2-трифторметил-5- фенилбензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-трифторметил-5-фенилбензамид, т.пл. 19570 (гидрохлорид); с метиловьм зфиром 2-бром-5-фенилбензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-бром-5- фенилбензамид, т.пл. 2047С (гидрохлорид); с зтиловьім зфиром 2-метил-5-фенилбензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-метил-5- фенилбензамид, т.пл. 1847С (гидрохлорид); с метиловьім зфиром 2-метил-5-(4-метилфенил)-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-2-- метил-5-(4-метилфенил)-бензамид, т.пл. 168"С (гидрохлорид).
Нижеследующие примерь относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А. Стеклянньсе пузьірьки с препаратом для иньекции
В растворе из 100г биологически активного вещества формуль! (І) и 5г динатрийгидрофосфата в Зл дваждьї перегнанной (бидистиллированной) водьі с помощью 2 Н соляной кислоть! устанавливают рн 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стекляннье пузьрьки для препарата для иньекций, в стерильньїх условиях лиофилизируют и стерильно закрьвают. Каждьйй стеклянньій пузьірек с препаратом для иньекций содержит 5мг биологически активного вещества.
Пример Б. Свечи
Расплавляют смесь из 20г биологически активного вещества формуль! (І) со 100г соевого лецитина и 1400г масла какао, вьіливают в формьї и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример В. Раствор
Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формуль! (І), 9,38г МанНгРО4:2Н2О, 28,48г
МагНРОА4: 12Н2О и 0,1г бензальконийхлорида в 940мл дваждьі перегнанной водьі. Устанавливают рн 6,8, доливают до 1л и стерилизуют путем облучения. Зтот раствор можно применять, например, в форме глазньїх капель.
Пример Г. Мазь 500г биологически активного вещества формуль (І) смешивают с 99,5г вазелина в асептических условиях.
Пример Д. Таблетки
Смесь из 1кг биологически активного вещества формульі (І), 4кг лактозь, 1,2кг картофельного крахмала, 0, 2кг талька и 0,їкг стеарата магния обьічньмм образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10мг биологически активного вещества.
Пример Е. Драже
Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которье затем обьічньмм образом наносят покрьїтие из сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример Ж. Капсуль! 2кг биологически активного вещества формуль! (І) обьічньм образом вносят в капсульі из твердой желатинь! так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример 3. Ампуль!
Раствор из 1кг биологически активного вещества формульі (І) в бОл дваждь! перегнанной водь! стерильно фильтруют, заполняют им ампуль, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьвают (запайвают). Каждая ампула содержит 10мг биологически активного вещества.
Таблица о Примеро | ТибСЇ | 17777717 17777171717171717171РИ/// ПОводом 17 1 вз-Нн 1) 5095 ингибирования Ма"/Н"--антипорта (Ма"--поглощения)
Claims (5)
1. Арилбензоилгуанидинь! формульі (І) ВЗ в! РІЇ МН» М-У МН» но що) 1 А, СЕ,, Гал где К -обозначаєт 73 ; в 15 вою - Н, Гал, А,50,- КК, 50О,МК КО, Рі и каждьй независимо друг от друга обозначаєт ; 4 Н, А,СЕ,, РП ЖК обозначаетї 73, К обозначаєт ЯН или А ; 6 КК обозначаєт А ; А обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами; Рі обозначаєт незамещенньй или одно-, двух- или трехкратно замещенньй с помощью А ; Е Вг,1 СЕ. ;СІ, Вт, или З фенил,
Л. обозначаєт 1 или 2, Гал обозначаєт фтор, хлор, бром или йод и их физиологически приемлемнье соли.
2. Арилбензоилгуанидиньі! по п. 1, представляющие собой (а) М-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; (б) М-диаминометилен-2-зтил-4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид; (в) М-диаминометилен-2-метил-З3-метилсульфонил-4-(2-метилфенил)-бензамид; (г) М-диаминометилен-2-зтил-3-метилсульфонил-4-фенилбензамид. г/ у
Н
3. Арилбензоилгуанидиньї по пп. 1 и 2 в качестве ингибитора целлюлярного Ма - антиносителя.
4. Способ получения арилбензоилгуанидинов формульі (І) по п. 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формуль! (ІЇ) 2 в ві о Рі но. о ха) К,КУК где " " и Рії имеют вьішеуказанньсєе значения; Вк - - А,О- - РОН о обозначаєт СІ, Вг,0ОА,О - СО ,0-со це, или другую реакционноспособную, зтерифицированную до сложнозфирной ОН группу, соответственно легко нуклеофильно замещаеємую удаляемую группу, вводят во взаймодействие с гуанидином и, в случає необходимости, полученное основаниє формуль! І путем обработки кислотой превращают в одну из его солей. - Ма /н
5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора целлюлярного - антиносителя, содержащая биологически активное вещество, носитель и вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества она содержит по меньшей мере одно соединение общей формуль! (І) по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей в зффективном количестве.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430213A DE4430213A1 (de) | 1994-08-28 | 1994-08-28 | Arylbenzoylguanidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44237C2 true UA44237C2 (uk) | 2002-02-15 |
Family
ID=6526570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95083913A UA44237C2 (uk) | 1994-08-28 | 1995-08-23 | Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5807896A (uk) |
| EP (1) | EP0699660B1 (uk) |
| JP (1) | JPH0859598A (uk) |
| KR (1) | KR960007540A (uk) |
| CN (1) | CN1055919C (uk) |
| AT (1) | ATE172716T1 (uk) |
| AU (1) | AU704630B2 (uk) |
| BR (1) | BR9503810A (uk) |
| CA (1) | CA2156960A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ289058B6 (uk) |
| DE (2) | DE4430213A1 (uk) |
| ES (1) | ES2125537T3 (uk) |
| HU (1) | HU216833B (uk) |
| NO (1) | NO305242B1 (uk) |
| PL (1) | PL180872B1 (uk) |
| RU (1) | RU2153490C2 (uk) |
| SK (1) | SK281135B6 (uk) |
| TW (1) | TW386988B (uk) |
| UA (1) | UA44237C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA957163B (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| NZ314105A (en) * | 1996-02-02 | 1997-12-19 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring |
| DE19608161A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19624178A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19819548A1 (de) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate |
| DE19833118C2 (de) * | 1998-07-23 | 2000-07-27 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten |
| GB0225548D0 (en) * | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| ATE440827T1 (de) * | 2002-12-04 | 2009-09-15 | Ore Pharmaceuticals Inc | Melanocortin-rezeptormodulatoren |
| GB0323581D0 (en) * | 2003-10-08 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0323584D0 (en) * | 2003-10-08 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0323585D0 (en) * | 2003-10-08 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0410121D0 (en) * | 2004-05-06 | 2004-06-09 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3420874A (en) * | 1962-09-28 | 1969-01-07 | Standard Oil Co | Amine addition salts of nitro-carboxyalkali metal phenolates |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ES2089600T3 (es) * | 1992-02-15 | 1996-10-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas. |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| DK0556673T3 (da) * | 1992-02-15 | 1998-04-14 | Hoechst Ag | o-Substituerede benzoylguanidiner til behandling og profylakse af hjerterytmeforstyrrelser og iskæmisk inducerede skader samt til inhiberering af celleproliferation |
| ATE144248T1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-11-15 | Hoechst Ag | 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| TW250477B (uk) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| ES2100435T3 (es) * | 1992-12-16 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | Aminobenzoilguanidinas 3,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| DK0612723T3 (da) * | 1993-02-20 | 1998-03-30 | Hoechst Ag | Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-08-28 DE DE4430213A patent/DE4430213A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-21 TW TW084107589A patent/TW386988B/zh active
- 1995-08-21 AT AT95113105T patent/ATE172716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-21 AU AU30144/95A patent/AU704630B2/en not_active Ceased
- 1995-08-21 EP EP95113105A patent/EP0699660B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 ES ES95113105T patent/ES2125537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 DE DE59504053T patent/DE59504053D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-23 UA UA95083913A patent/UA44237C2/uk unknown
- 1995-08-25 CN CN95116621A patent/CN1055919C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-25 PL PL95310193A patent/PL180872B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 SK SK1053-95A patent/SK281135B6/sk unknown
- 1995-08-25 BR BR9503810A patent/BR9503810A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-25 CZ CZ19952182A patent/CZ289058B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 ZA ZA957163A patent/ZA957163B/xx unknown
- 1995-08-25 NO NO953351A patent/NO305242B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 CA CA002156960A patent/CA2156960A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-25 US US08/519,182 patent/US5807896A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-25 RU RU95114440/04A patent/RU2153490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-28 HU HU9502516A patent/HU216833B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-28 KR KR1019950026799A patent/KR960007540A/ko not_active Abandoned
- 1995-08-28 JP JP7240499A patent/JPH0859598A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2125537T3 (es) | 1999-03-01 |
| NO953351D0 (no) | 1995-08-25 |
| CZ218295A3 (en) | 1996-03-13 |
| CN1055919C (zh) | 2000-08-30 |
| KR960007540A (ko) | 1996-03-22 |
| EP0699660A3 (uk) | 1996-03-20 |
| CZ289058B6 (cs) | 2001-10-17 |
| NO953351L (no) | 1996-02-29 |
| PL310193A1 (en) | 1996-03-04 |
| CA2156960A1 (en) | 1996-03-01 |
| ATE172716T1 (de) | 1998-11-15 |
| HU216833B (hu) | 1999-09-28 |
| EP0699660A2 (de) | 1996-03-06 |
| BR9503810A (pt) | 1996-04-16 |
| CN1117962A (zh) | 1996-03-06 |
| PL180872B1 (pl) | 2001-04-30 |
| RU2153490C2 (ru) | 2000-07-27 |
| EP0699660B1 (de) | 1998-10-28 |
| DE59504053D1 (de) | 1998-12-03 |
| SK281135B6 (sk) | 2000-12-11 |
| TW386988B (en) | 2000-04-11 |
| HU9502516D0 (en) | 1995-10-30 |
| ZA957163B (en) | 1996-04-17 |
| SK105395A3 (en) | 1996-03-06 |
| JPH0859598A (ja) | 1996-03-05 |
| AU3014495A (en) | 1996-03-14 |
| HUT72303A (en) | 1996-04-29 |
| NO305242B1 (no) | 1999-04-26 |
| US5807896A (en) | 1998-09-15 |
| AU704630B2 (en) | 1999-04-29 |
| DE4430213A1 (de) | 1996-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL179255B1 (pl) | N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP4023841B2 (ja) | ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物 | |
| KR100406686B1 (ko) | 오르토-치환된벤조산유도체 | |
| UA44237C2 (uk) | Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція | |
| KR100447111B1 (ko) | 술포닐벤조일구아니딘또는술피닐벤조일구아니딘유도체 | |
| RU2142940C1 (ru) | Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2159230C2 (ru) | Фторсодержащие бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| RU2160728C2 (ru) | 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера | |
| US5700839A (en) | Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives |