ES2206481T3 - Derivados de ciclolignano inmunosupresivos. - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE CICLOLIGNANO INMUNOSUPRESIVO DE LA FORMULA (I) O (II): EN LAS QUE R{SUP,1}ES HIDROGENO, HIDROXI, ALCOXI; R{SUP,2} Y R{SUP,3} SON HIDROGENO, ALQUIL, ACIL, O R{SUP,2} Y R{SUP,3} FORMAN JUNTAS UN GRUPO -CHR{SUP,4}-, R{SUP,4} ES HIDROGENO, ALQUIL, ALQUENIL, HIDROXIALQUIL, (POLI)HALOALQUIL, ARIL, ACILOXIALQUIL, ALCOXI, CARBOXIALQUIL, ALCOXICARBONIL, CARBAMOIL; R{SUP,5} CUANDO SE ENCUENTRA PRESENTE ES HIDROGENO, ALQUIL, ALQUENIL, ARIL, (POLI)HALOALQUIL, ACIL, CARBAMOIL, O TIOCARBAMOIL; R{SUP,6} ES ALQUIL HIDROXIALQUIL, HALOALQUIL, ACIL, ACILOXOALQUIL, CARBOXI, O ALCOXICARBONIL; AR ES 3,4,5TRIALCOXIFENIL O 4-HIDROXI-3,5-DIALCOXIFENIL; Y X ES NITROGENO U OXIGENO.

Description

Derivados de ciclolignano inmunosupresivos.

La presente invención está relacionada con derivados de ciclolignano, la preparación de dichos derivados, y las composiciones farmacéuticas que los contengan.

La Podofilotoxina es un conocido derivado de ciclolignano con actividades antimitóticas y semejantes, ver por ejemplo la discusión en la patente US 4.567.253. Se han descubierto o sintetizado muchos derivados, ver adicionalmente por ejemplo Acta Chem. Scan. 1993 47:1190 y Arch. Pharm. (Weinheim) 327, 175 (1994). La patente WO 86/04062 describe un efecto contra reacciones de inmunidad y rechazo con respecto a la podofilotoxina.

En Helvetica Chimica Acta, 46 (1), 75(1963) y 47 (6), 164(1964) se describen los compuestos en lo sucesivo definidos como AP-39 y AP-40 y un método para sintetizarlos.

En Chem. Pharm. Bull. 40(10), 2720 (1992) se describen los compuestos en lo sucesivo definidos como AP-37 y otros derivados de podofilotoxina, donde se indica que tienen actividad antitumoral. Sin embargo, de acuerdo a este documento, los compuestos usados en la presente invención no demuestran inhibición de polimerización de la tubulina ni inhibición de la topoisomerasa II del DNA.

En DE-A-3612278 se describe la epipodofilotoxina y compuestos semejantes de uso como agentes antineoplásticos. La definición en esta publicación para el grupo R^{5} no coincide con los compuestos de la presente invención.

En J. Pharm. Sci., 75 (11) 1076 (1986) se refiere a la podofilotoxina y este producto de termólisis. En el J. Org. Chem., 54 (18), 4280 (1989) se refiere a intermediarios para la síntesis de la podofilotoxina. En Chem. Abs. 120 235424b (1996) se refiere a varios derivados de la podofilotoxina con actividades antineoplásticas y antivirales. El J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 21, 2541 (1993) concierne a la síntesis de varios derivados de podofilotoxina.

Se ha encontrado ahora, de acuerdo con la presente invención, que los anteriores derivados de ciclolignano conocidos, como se define de aquí en adelante, poseen actividad inmunomodulatoria, como se evidencia por ambas pruebas in vitro (MLR) e in vivo (GVHR y SG).

En consecuencia, la invención proporciona el uso de derivados de ciclolignano de la fórmula (I):

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en la cual:

R^{1} es un hidrógeno o hidroxilo;

y Ar es 3,4,5-trialcoxifenilo, en el que cada parte alcoxilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

en la producción de una composición farmacéutica inmunomodulatoria.

Realizaciones preferidas

Los grupo alcoxilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo y otros grupos alcoxilo.

Los compuestos presentes pueden existir como isómeros ópticos, y la invención abarca los isómeros individuales y mezclas de ellos, incluyendo los diasteroméricos o mezclas racémicas. La estereoquímica de los sustituyentes se puede elegir como se desee, y por ejemplo el grupo R^{1} puede ser \alpha o \beta.

Los compuestos preferidos individuales utilizables en esta invención incluyen

AP-37, que es 3,4-O-demetilendeoxipicropodofilina;

AP-39, que es 3,4-O-demetilenepipodofilotoxina; y

AP-40, que es 3,4-O-demetilenpodofilotoxina.

Los compuestos de la fórmula (I), como se indicó anteriormente, tienen actividad inmunomodulatoria. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas inmunosupresivas que contienen los compuestos de fórmula (I) que se definió anteriormente en asociación con un portador farmacéutico, se pueden concebir fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Tales composiciones farmacéuticas pueden, por ejemplo, adaptarse para su administración oral, parenteral o rectal mediante la incorporación de portadores farmacéuticos apropiados o adyuvantes opcionales.

La actividad inmunosupresiva de un compuesto de acuerdo con la invención se resume abajo.

Efectos inmunosupresivos de varios ciclolignanos representativos

Compuesto	Dosis^{a}	Índice de GVHR^{b}	Índice de SG^{c}	Citotox.^{d}
AP-37	0,1	58	--	>20
AP-39	1,5	--	200	>10
AP-40	1,5	--	229	0,5
Ciclofosfamida	200	79	--	--
Ciclosporina A	25	--	178^{e}	--
a. mg/Kg/día (7 días)
b. % de reducción de peso del bazo con respecto a animales no tratados.
c. % de duración de implante con respecto a animales no tratados.
d. IC_{50} (\mug/ml) para fibroblastos de riñón de mono.
e. El 20% de los animales muertos en este experimento antes del final del programa (30 días de observación).

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar a partir de podofilotoxina y análogos de fórmula:

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Por ejemplo, ver A. W. Fortschrite Chem. Org. Naturstoff 15. 83 (1953) que describe la podofilotoxina donde R es hidroxilo y 8'-H es \beta; la deoxipodofilotoxina donde R es hidrógeno y 8'-H es \beta; y la deoxipicropodofilina donde R es hidrógeno y 8'-H es \alpha. Ver también el J. Med. Chem. 29 1547-1550 (1986) y el Chem. Pharm. Bull. 40 2720-2727 (1992).

Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden realizar de acuerdo al siguiente esquema de reacción, donde las estructuras parciales se muestran como apropiadas:

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Se pueden emplear otras condiciones de reacción equivalentes.

Ejemplo de la invención

Para que la invención pueda ser entendida posteriormente, se da el siguiente ejemplo como forma de ilustración únicamente.

Ejemplo Preparación de AP-37:

Se agregó gota a gota a una solución de tricloruro de boro en CH_{2}Cl_{2}(1M, 2 ml) pre-enfriada de -70º a -65º la deoxipicropodofilina (100 mg) en CH_{2}Cl_{2}seco (6 ml). Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora más, la mezcla se vertió sobre agua-hielo y se extrajo con acetato de etilo. Después de evaporar el disolvente orgánico el residuo obtenido se disolvió en una mezcla de agua: acetona: carbonato de calcio (3 ml: 3 ml: 1 g) y se dejó a reflujo durante 1 hora. Se acidificó la suspensión con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del disolvente produjo 80 mg de AP-37.

[M+]:	386
mp:	226-228ºC (MeOH)
[\alpha]_{D}(CHCl_{3}):	+46,8º
UV \lambda_{max} (EtOH)(\varepsilon):	222(23300), 288(7200)
IR (KBr):	3400, 1740, 1600, 1510, 1300, 1110 cm^{-1}.

Claims (4)

1. El uso de un compuesto de la fórmula (I):

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en la cual:

R^{1} es hidrógeno o hidroxilo;

y Ar es 3,4,5-trialcoxifenilo, en donde cada parte alcoxilo puede ser igual o diferente y cada una tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

en la producción de una composición farmacéutica inmunomodulatoria.

2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, donde el compuesto es 3,4-O- demetilendeoxipicropodofilina.

3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, donde el compuesto es 3,4-O- demetilenepipodofilotoxina.

4. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, donde el compuesto es 3,4-O- demetilenpodofilotoxina.