ES2339676T3 - Heterociclicos condensados con 1,4-dihidropiridina, procedimiento par a prepararlos, uso y composiciones que los contienen. - Google Patents
Heterociclicos condensados con 1,4-dihidropiridina, procedimiento par a prepararlos, uso y composiciones que los contienen. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto correspondiente a la fórmula general (I) que se muestra a continuación: **(Ver fórmula)** donde: X es NH o CR7 y - cuando X=NH, R2 es: - arilo sustituido con sustituyente seleccionada entre S-R9, NH-R9, (C=O)-NH-R9, (C=O)-NH-CH2-R9, NH-(C=O)-R9, NH-(C=O)-NH-R9, (SO2)-NH-R9 o - heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre O-R9, S-R9, NH-R9, (C=O)-NH-R9, (C=O)-NH-CH2-R9, NH-(C=O)-R9, NH-(C=O)-NH-R9, (SO2)-NH-R9; - cuando X= CR7, R2 es arilo o heteroarilo sustituido con un sustituyente elegido entre O-R9, S-R9, NH-R9, (C=O)-NH=R9, (C=O)-NH=CH2-R9, NH-(C=O)-R9, NH-(C=O)=NH-R9, (SO2)-NH-R9; - R9 se elige entre arilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido entre H, F, Cl,. Br, OH, SH, CF3, OCF3, OCH3, SCF3, SCH3, OCHF2, OCH2F, alquilo(C1-C6), O-alilo, fenilo y fenilo sustituido con halógeno; - Y, Y'' e Y'''': (i) cada uno representa independientemente un sustituyente seleccionado entre CH2, CHR5, CR5R6. C=O, O, S, NH, y NR7; o (ii) juntos representan un sustituyente seleccionado entre un resto de cadena -CH2-O-(C=O)-, -(CH2)4- y -(CH2)2-; - R7 representa un sustituyente seleccionado entre: R8, -COOR8, COR8 y CONHR8; - cada uno de R5 y R6 representa independientemente R8; - R8 representa H o uno de los siguientes opcionalmente sustituido: -alquilo, -alquil-alquileno, -alquileno, -heterocicloalquilo, - cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -alquil-heterocicloalquilo, -alquilcicloalquilo, -alquil-arilo, o -alquilheteroarilo.
Description
Heterociclos condensados con
1,4-dihidropiridina, procedimiento para prepararlos,
uso y composiciones que los contienen.
La presente invención se refiere, en particular,
a nuevos compuestos químicos, particularmente a nuevos heterociclos
condensados con dihidropiridina sustituidos, a las composiciones que
los contienen y a su uso como productos medicinales. Más
particularmente, la invención se refiere a naftiridinas o quinolinas
condensadas con pirrol o pirazol específicas, parcialmente
saturadas, que presentan actividad anticancerosa por medio de la
modulación de la actividad de proteínas, en particular de
quinasas.
Hasta la fecha, la mayoría de los compuestos
comerciales usados en quimioterapia son agentes citotóxicos que
poseen problemas considerables de efectos secundarios y tolerancia
en pacientes. Estos efectos pueden limitarse en la medida en que
los productos medicinales actúan selectivamente sobre las células
cancerosas, con la exclusión de las células sanas. Una de las
soluciones para limitar los efectos adversos de la quimioterapia
puede consistir, por lo tanto, en el uso de productos medicinales
que actúan sobre rutas metabólicas o elementos que constituyen
estas rutas, expresadas principalmente en células cancerosas, y que
se expresarían muy poco o nada en las células
sanas.
sanas.
Las proteína quinasas son una familia de enzimas
que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo de restos
específicos de proteínas tales como restos de tirosina, serina o
treonina. Estas fosforilaciones pueden modificar ampliamente la
función de las proteínas; de esta manera, las proteína quinasas
juegan un papel importante en la regulación de una gran diversidad
de procesos celulares, incluyendo en particular el metabolismo, la
proliferación celular, la diferenciación celular, la migración
celular o la supervivencia celular. Entre las diversas funciones
celulares en las que está implicada la actividad de una proteína
quinasa, ciertos procesos representan dianas atractivas para tratar
enfermedades relacionadas con el cáncer y también otras
enfermedades.
De esta manera, uno de los objetos de la
presente invención es proporcionar composiciones que tengan
actividad anticancerosa, actuando en particular con respecto a las
quinasas. Entre las quinasas para las que se busca modulación de la
actividad, se prefieren las quinasas Aurora A y B. El uso de
inhibidores de la quinasa Aurora como agentes anticancerosos se ha
revisado recientemente en "aurora quinasa inhibitors as anticancer
agents", N. Keen y S. Taylor, 2004, Nature Reviews, 4,
927-936.
Se han identificado muchas proteínas implicadas
en la segregación de cromosomas y el montaje de huso mitótico en
levaduras y drosophila. La desorganización de estas proteínas
conduce a la ausencia de segregación de los cromosomas y a husos
mitóticos monopolares y desorganizados. Entre estas proteínas,
algunas quinasas, incluyendo Aurora y Ipl1, que proceden
respectivamente de drosophila y S. cerevisiae, son necesarias
para la segregación de cromosomas y la separación del centrosoma.
Diversos laboratorios han clonado y caracterizado recientemente un
análogo humano Ipl1 de levadura. Esta quinasa, denominada Aurora2,
Aurora A, STK15 o BTAK, pertenece a la familia de quinasas de
serina/treonina. Bischoff et al. han demostrado que Aurora2
es oncogénica y está amplificada en cánceres colorrectales humanos
(EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). También se han
mostrado ejemplos de esto en cánceres en los que están implicados
tumores epiteliales, tales como cáncer de mama.
Entre las otras quinasas sobre las que pueden
actuar los productos de la invención, puede hacerse mención de FAK,
KDR, Src, Tie2 y quinasas dependientes de ciclona, tales como CDK1,
CDK2, CDK4, CDK5, siendo la última de particular interés en el
tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso
central.
Debe mencionarse que una de las ventajas de la
presente invención es proporcionar compuestos bastante selectivos.
De hecho, estos compuestos principalmente evitan la inhibición de
quinasas implicadas en la transcripción celular, lo cual podría
tener como resultado efectos secundarios graves y/o mayor toxicidad
hacia células quiescentes. Como resultado, los compuestos de
acuerdo con la invención principalmente evitan la inhibición de
quinasas CDK7 y/o CDK9, o al menos la relación de inhibición está a
favor de una quinasa Aurora.
Lo siguiente corresponde a la búsqueda en la
técnica anterior más parecida, a opinión del solicitante, de
compuestos de fórmulas (I) y (II) de acuerdo con la invención:
Drizin, Irene; Holladay, Mark W.; Yi, Lin;
Zhang, Henry Q.; Gopalakrishnan, Sujatha; Gopalakrishnan, Murali;
Whiteaker, Kristi L.; Buckner, Steven A.; Sullivan, James P.;
Carroll, William A. Structure-Activity studies for
a novel series of triciclic dihidropirimidinas as KATP channel
openers (KCOs). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
(2002), 12(11), 1481-1484,
Drizin, Irene; Altenbach, Robert J.; Carroll,
William A. Preparation of tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic
dihydroisoxazolone as potassiumn channel openers. Publ. Sol. Pat.
EE.UU. 2002007059 A1 WO 2001066544 A2.
New substituted benzimidazole derivatives are
C-JUN N-terminal kinase inhibitors
useful in the prevention and/or treatment of e.g. inflammatory
diseases, autoimmune diseases, destructive bone disorders and
neurodegenerative diseases. Documento WO 200499190 A1.
Gross, Rene; Lajoix,
Anne-Dominique; Ribes, Gerard. Novel methods for
screening inhibitors of the interaction of rat neuronal nitric
oxide synthase and its cognate inhibitor. WO 2002083936 A2.
Kada, Rudolf; Knoppova, Viera; Kovac, Jaroslav;
Cepec, Pavel. Reaction of
2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrile
and methyl
2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrile
and methyl
2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenoate
with nucleophiles. Collection of Czechoslovak Chemical
Communications (1984), 49(4), 984-91.
Kada, Rudolf; Kovac, Jaroslav. Furan
derivatives. Part CXV. Condensation reactions of
5-arylthio- and
5-heteroarylthio-2-furaldehydes
with nitromethane. Collection of Czechoslovak Chemical
Communications (1978), 43(8), 2037-40,
El documento WO 2005/016245 describe compuestos
que tienen actividad inhibidora de PI 3-K y el
método para usar compuestos inhibidores Pi 3-K para
inhibir el crecimiento celular cancerígeno.
El documento WO 2005/016245 describe compuestos
que tienen actividad inhibidora de PI 3-K (véase más
arriba) y el método para usar estos compuestos para inhibir el
crecimiento celular cancerígeno:
\vskip1.000000\baselineskip
R1 y R2 pueden ser H o un grupo alquilo,
alquenilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, R3 puede ser H, un
alquilo, alquenilo, aralquilo, un grupo alquilo, alquenilo, y R4
puede ser H o un grupo arilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
aralquilo, arilo, opcionalmente sustituido. No describe los
compuestos de fórmula (I) donde X=CR7. Además, no describe ni
sugiere los compuestos de fórmula (I) donde X=NH y R2 es un arilo
sustituido con -SR9, NHR9, CONHR9, CONHCH2R9, NHCOR9, NHCONHR9,
SO2NHR9 o un heteroarilo sustituido.
Ahora, sorprendentemente, y de acuerdo con un
primer aspecto de la invención, se ha descubierto que los productos
correspondientes a la fórmula general (I) mostrada a continuación
son de particular interés para inhibir una Aurora quinasa:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, X es NH o
CR_{7},
cuando X=NH, R_{2} es:
arilo sustituido con sustituyente seleccionada
entre S-R_{9}, NH-R_{9},
(C=O)-NH-R_{9},
(C=O)-NH-CH_{2}-R_{9},
NH-(C=O)-R_{9},
NH-(C=O)-NH-R_{9},
(SO_{2})-NH-R_{9}
o
heteroarilo sustituido con un sustituyente
seleccionado entre O-R_{9},
S-R_{9}, NH-R_{9},
(C=O)-NH-R_{9},
(C=O)-NH-CH_{2}-R_{9},
NH-(C=O)-R_{9},
NH-(C=O)-NH-R_{9},
(SO_{2})-NH-R_{9};
cuando X= CR_{7}, R_{2} es arilo o
heteroarilo sustituido con un sustituyente elegido entre
O-R_{9}, S-R_{9},
NH-R_{9},
(C=O)-NH-R_{9},
(C=O)-NH-CH_{2}-R_{9},
NH-(C=O)-R_{9},
NH-(C=O)-NH-R_{9},
(SO_{2})-NH-R_{9};
R_{9} se elige entre arilo y heteroarilo
sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido entre H, F,
Cl, Br, OH, SH, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{3}, SCF_{3},
SCH_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F,
alquilo(C1-C6), O-alilo,
fenilo y fenilo sustituido con halógeno;
Y, Y' e Y'':
(i) cada uno representa independientemente un
sustituyente seleccionado entre CH_{2}, CHR5, CR5R6, C=O, O, S,
NH y NR7; o
(ii) juntos representan un sustituyente
seleccionado entre -CH_{2}-O-(C=O)-. restos de
cadena -(CH_{2})-, y -(CH_{2})_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7} representa un sustituyente seleccionado
entre: R_{9}, COOR_{8}, COR_{8}, y CONHR_{8};
cada uno de R5 y R6 representa
independientemente R8;
R8 representa H o uno de los siguientes
opcionalmente sustituido: -alquilo,
-alquil-alquileno, -alquileno, -hetero-
cicloalquilo, - cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -alquil-heterocicloalquilo, -alquilcicloalquilo, -alquil-arilo, o -alquil-
heteroarilo.
cicloalquilo, - cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -alquil-heterocicloalquilo, -alquilcicloalquilo, -alquil-arilo, o -alquil-
heteroarilo.
Y'' es preferiblemente CH_{2}.
Un Y preferido es CH_{2}.
Y' puede seleccionarse particularmente entre
CH_{2}, CHCH_{3}, C(CH_{3})_{2},
CH-arilo, CH-heteroarilo, CH-(arilo
sustituido), CH-(heteroarilo sustituido), O, S, NH, y NR7.
R2 puede seleccionarse particularmente entre
arilo y heteroarilo sustituido; donde la sustitución incluye un
sustituyente elegido entre halógeno, OH, OR8,
CH_{2}-ORB, SH, SR8, NH_{2}, y NHR8.
Más particularmente R2 puede ser arilo o
heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre
metilo, F, Cl, Br, OH, O-R9, S-R9,
NH-R9, (C=O)-NH-R9,
(C=O)-NH-CH_{2}-R9,
NH-(C=O)-R9,
NH-(C=O)-NH-R9,
(SO_{2})-NH-R9; en donde R9 se
elige entre arilo y heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con un sustituyente elegido entre
H, F, Cl, Br, OH, SH, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{3}, SCF_{3},
SCH_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F,
alquilo(C1-C6), O-alilo,
fenilo y fenilo sustituido con halógeno;
Un R2 preferido es heteroarilo sustituido con
SR9, y R9 preferido es heteroarilo opcionalmente sustituido. Más
preferiblemente, R9 es bencimidazolilo o imidazolilo opcionalmente
sustituido.
Un R2 preferido es heteroarilo sustituido, en el
que heteroarilo es furilo o tienilo.
X es ventajosamente CR7.
Un R7 preferido es COOR8 o CONHR8.
Un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de
la invención puede estar en forma racémica, enriquecido en un
enantiómero, enriquecido en un diastereoisómero, sus tautómeros, sus
profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un segundo aspecto, la invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende un producto
de acuerdo con su primer aspecto, junto con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con su tercer aspecto, la invención
se refiere al uso de un producto de acuerdo con su primer aspecto,
como un agente que inhibe la proliferación de células tumorales.
De acuerdo con un cuarto aspecto, la invención
se refiere al uso de un producto de acuerdo con su primer aspecto,
para producir un producto medicinal de utilidad en el tratamiento de
un estado patológico, especialmente un estado canceroso.
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes esquemas, R1 es H.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,1 equivalentes de pirazol (X=N),
1 equivalente de aldehído R2 CHO y 1 equivalente de derivado de
diceto se mantienen a reflujo en etanol de ½ h a varias horas. La
solución se enfría a la temperatura ambiente. El compuesto deseado
se aísla por filtración o el disolvente se retira al vacío. Si se
necesita, el producto bruto se purifica sobre gel de o usando HPLC
preparativa.
Cuando Y' es N-Boc, el producto
se desprotege usando una disolución de ácido trifluoroacético en
diclorometano (50/50).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto I tricíclico en disolución en DCM
se trata con 2 equivalentes de cloruro de benciloxicarbonilo, 2
equivalentes de diisopropiletilamina (DIEA) y una cantidad
catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se
vierte en una solución al 10% de hidrogenofosfato potásico y se
extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra al vacío. Los productos brutos se
purifican sobre gel de sílice para dar el derivado
Cbz-protegido III.
La protección Boc se elimina tratando el
compuesto III con una disolución de TFA/DCM (50/50) a temperatura
ambiente durante 1 hora. Después de la evaporación del disolvente,
el producto bruto se purifica sobre gel de sílice para dar IV.
Se preparan derivados de acilo de fórmula
general V en 2 etapas. Los compuestos de fórmula IV se acilan
primero con diversos cloruros de acilo en DCM usando DIEA y una
cantidad catalítica de DMAP. La mezcla de reacción se agita durante
una noche a la temperatura ambiente y se vierte en agua. La mezcla
se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra al vacío. Los compuestos V se purifican
usando HPLC preparativa.
Se preparan derivados de alquilo de fórmula
general VI a partir de compuestos IV usando los epóxidos
correspondientes en etanol. La disolución se lleva bien a reflujo
durante 2 horas o se irradia con microondas a 110ºC durante 10
minutos. La mezcla se vierte en agua y se extrae con DCM. La
solución de DCM se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora. El producto resultante se hidrogena con Pd/C en una
atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar sobre celite® y
evaporar, el producto bruto se purifica usando LC/MS
preparativa.
Se preparan derivados de acilo de fórmula
general VII por acilación directa de I con cloruro de acilo como se
ha descrito para III o con anhídridos de ácido en DCM usando DIEA
durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se vierte en
una solución al 10% de hidrogenofosfato potásico y se extrae con
DCM. La disolución orgánica se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora. El producto bruto se trata directamente con
una solución de TFA/DCM (50/50) durante 1 hora a la temperatura
ambiente. Los productos brutos se purifican usando LC/MS
preparativa para dar VII.
Los derivados de alquilo se fórmula general VIII
se obtienen tratando en el microondas a 150ºC el compuesto 1 con el
epóxido correspondiente en DMF.
El intermedio se purifica usando HPLC
preparativa. El derivado resultante se desprotege en Boc con una
disolución de TFA/DCM (50/50). El producto bruto se purifica por
LC/MS preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 equivalente de ácido
formilbenzoico y 1 equivalente de anilina o bencilamina en acetato
de etilo (AcOEt) se trata con diciclohexilcarbodiimida (DCC) a 60ºC
durante varias horas. La mezcla se vierte en HCl 1 N. La fase
orgánica se recoge y se lava sucesivamente con agua, una solución de
bicarbonato sódico y salmuera. La disolución se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora. Los productos brutos se purifican sobre gel
de sílice cuando se
requiere.
requiere.
Una mezcla de 1 equivalente de aminobenzaldehído
y 1 equivalente de derivado de cloruro de benzoílo en DMF se trata
con 2 equivalentes de DIEA con condiciones de microondas a 110ºC
durante 10 minutos. Generalmente, precipitan compuestos 10 y se
recogen por filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 equivalente de aminobenzaldehído
y 1 equivalente de derivado de fenilisocianato en DMF se trata con
condiciones de microondas a 110ºC durante 10 minutos. Generalmente,
precipitan los compuestos XI y se recogen por filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 equivalente de
clorosulfonilbenzaldehído y 1 equivalente de anilina en DCE se trata
con un exceso de piridina durante varias horas. La mezcla se vierte
en una solución al 10% de HCl y se extrae con DCM. La fase orgánica
se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. Los
productos brutos se purifican sobre gel de sílice para proporcionar
aldehídos 12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1 equivalente del compuesto de
la fórmula general XIII o XIV en THF seco se le añaden 1
equivalente de una suspensión de NaH a la temperatura ambiente. La
mezcla se calienta a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción
se enfría a la temperatura ambiente y se añade una solución de 1
equivalente de 5-nitro-furaldehído
en THF. La mezcla de reacción se agita hasta que se completa la
reacción, después se vierte en agua y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora. Cuando se precise, los productos brutos se
purifican sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto de
fórmula XV o
XVI.
XVI.
Una mezcla de 1 equivalente de
5-bromo-2-tiofenocarboxaldehído,
1 equivalente de los compuestos de fórmula general XIII o XIV y 2
equivalentes de carbonato potásico se calienta a 120ºC hasta que se
completa la reacción. Después, la mezcla de reacción se vierte en
agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con
salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. Los productos
brutos se purifican sobre gel de sílice cuando es necesario para
producir los compuestos XVII o XVIII.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 213 mg de
N-Boc-3,4-dicetopiperidina
(1 mmol) y 83 mg de aminopirazol (1 mmol) en 5 ml de etanol se le
añaden 136,2 mg de
4-hidroxi-3-metilbenzaldehído
(1 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante 2 horas y se
enfría a temperatura ambiente. El precipitado se recoge por
filtración y se lava con etanol para dar 316 mg de un sólido
amarillo pálido (rendimiento = 80%). Tiempo de retención (RT) = 3,8
min (columna YMC basic S5; (gradiente de ACN al
2-85%/H2O durante 7 min) EIMS ([M+H]+): 397).
Se disuelven 100 mg del compuesto aislado en 5
ml de DCM y la mezcla se trata con 5 ml de TFA durante 1 h a la
temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el
producto bruto se purifica directamente usando HPLC preparativa de
fase inversa. 50 mg del compuesto deseado se aíslan después de
liofilización de las fracciones (rendimiento= 50%) (columna YMC
basic S5; (gradiente de ACN al 2-85%/H2O durante 7
min) EIMS ([M+H]+):297.TR= 2,31 H^{1}NMR
(D_{6}-DMSO) (300 MHz): 1,99 (s, 3H), 3,64 (AB,
2H); 4,09 (AB, 2H); 4,97 (s, 1 H); 6,52 (d, 1 H); 6,76 (d, 1 H);
6,80 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 10,4 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 107 mg de
N-Boc-3,4-dicetopiperidina
(0,5 mmol) y 42 mg de aminopirazol (0,5 mmol) en 2,5 ml de etanol
se le añaden 0,116 ml de
3-(4-clorofenoxi)-benzaldehído (0,5
mmol). La mezcla se mantiene durante 1/2 hora y se enfría a
temperatura ambiente. La solución se concentra al vacío. El residuo
oleoso resultante se disuelve en 2,5 ml de DCM y se trata con 2,5
ml de TFA a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la
evaporación del disolvente, el producto bruto se purifica
directamente usando HPLC preparativa de fase inversa, dando como
resultado 70 mg de un sólido blanco después de la liofilización de
las fracciones (rendimiento = 31%). (columna YMC basic S5;
(gradiente de ACN al 2-85%/H2O durante 7 min) EIMS
([M+H]+): 393. TR = 3,91
H^{1}NMR (D_{6}-DMSO) (300
MHz): 3,70 (AB, 2H); 4,18 (AB, 2H); 5,17 (s, 1 H); 6,65 (d, 1 H);
6,94 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 9,80 (sl, 2H); 10,4 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una mezcla de 225 mg de
1,3-dicetopiperidina (2 mmoles) y 183 mg de
aminopirazol (2,2 mmoles) en etanol se le añaden 490 mg de
5-(1-H-bencimidazol-2-sulfanil)-furano
(2 mmoles). La mezcla se mantiene durante 1/2 hora y se enfría a
temperatura ambiente. El precipitado se recoge por filtración y se
lava con etanol para dar 460 mg de un sólido amarillo pálido
(rendimiento = 58%)
(Columna YMC basic S5; (gradiente de ACN al
2-85%/H2O durante 7 min) EIMS ([M+H]+): 404). TR
=
3,13 min.
3,13 min.
H^{1}NMR (D_{6}-DMSO) (300
MHz): 1,96 (m, 2H), 2,26 (m, 2H); 2,54 (m, 2H), 4,11 (s, 1 H); 5,22
(s, 1 H); 5,97 (s, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 7,16 (m, 2H), 7,37 (m, 1H);
7,46 (s, 1 H); 7,55 (m, 1H); 10,0 (s, 1 H); 12,2 (s, 1 H); 12,47
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 156 mg de dimedona (1 mmol) y
91 mg de 3-aminopirazol (1,1 mmol) en 5 ml de etanol
se le añaden 244 mg de
5-(1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
(1 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. La solución
se enfría a la temperatura ambiente y se evapora a vacío. El
producto bruto se purifica directamente sobre gel de sílice usando
una mezcla 98/2 y después 96/4 de diclorometano/metanol como
eluyente.
eluyente.
Después de la evaporación de las fracciones, se
aíslan 250 mg de un sólido amarillo pálido (58%). EIMS ([M+H]+):
432). Tiempo de ret.: 2,56 min
H^{1}NMR (D_{6}-DMSO) (300
MHz): 0,81 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 2,00 (AB, 2H); 2,29 (AB, 2H); 5,02
(s, 1 H); 5,85 (s, 1 H); 6,72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
El siguiente ejemplo se preparó usando el mismo
procedimiento que para el ejemplo 1:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se prepararon usando el
mismo procedimiento que para el ejemplo 3 ó 4.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 443 mg de
N-Boc-3,
4-dicetopiperidina (2,08 mmoles) y 173 mg de
3-aminopirazol (2,08 mmoles) en 10 ml de etanol se
le añaden 508 mg de
5-(1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
(2,08 mmoles). La mezcla se mantiene durante 1 hora y se enfría a
temperatura ambiente. La solución se evapora y el producto bruto se
purifica sobre gel de sílice usando DCM/MeOH (95/5) como eluyente.
Se aíslan 590 mg de un sólido amarillo pálido 44 (rendimiento =
56%). EIMS ([M+H]+): 505; Tiempo de ret.: 3,79 min).
Se disuelven 300 mg del sólido 44 (0,59 mmol) en
4 ml de DCM y se añaden 0,184 ml de cloroformiato de bencilo (1,3
mmol), seguido de 0,385 ml de DIEA (2,36 mol) y 20 mg de DMAP (0,16
mmol). La mezcla de reacción se agita durante una noche a la
temperatura ambiente, después se vierte en 80 ml de una solución al
10% (p/v) de KH_{2}SO_{4} y se extrae dos veces con 40 ml de
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El residuo se
trata directamente con 10 ml de una solución de TFA/DCM (50/50)
durante 1 hora a la temperatura ambiente. La solución se concentra
al vacío. La mitad del residuo resultante se disuelve en 2 ml de
etanol y se usa directamente para la etapa final. La solución se
trata con condiciones de microondas con un exceso de
4(2,3-epoxipropil)piperidina preparada
recientemente (preparada agitando 274 mg de epibromhidrina (2
mmoles) y 0,198 ml de piperidina (2 mmoles) en 10 ml de metanol
durante una noche a la temperatura ambiente). La mezcla se somete a
microondas 15 minutos a 150ºC. La solución se evapora y el residuo
resultante se purifica usando una HPLC preparativa. Se aíslan 29 mg
del compuesto esperado 45 (rendimiento = 4%). ([M+H]+): 546).
Tiempo de ret.:
2,67 min.
2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 50 se prepara usando el mismo
procedimiento que para el ejemplo 45 usando
3-(4-clorofenoxi)-benzaldehído como
aldehído. A una mezcla de 1,07 g de
N-Boc-3,4-dicetopiperidina
(5 mmoles) y 415 mg de 3-aminopirazol (5 mmoles) en
10 ml de etanol se le añaden 962 mg de
3-(4-clorofenoxi)benzaldehído (5 mmoles). La
mezcla se mantiene durante 1 hora y se enfría a temperatura
ambiente. La solución se evapora y el producto bruto se purifica
sobre gel de sílice usando DCM/MeOH (95/5) como eluyente. Se aíslan
1,33 g de un sólido amarillo pálido 46 (rendimiento = 54%). EIMS
([M+H]+): 493; Tiempo de ret.: 3,28 min) (gradiente de acetonitrilo
del 30 al 90% en 7 min).
Se disuelven 1,21 g del sólido (2,46 mmoles) en
20 ml de DCM y se añaden 0,184 ml de cloroformiato de bencilo (4,92
mmoles), seguido de 1,6 ml de DIEA (9,84 moles) y 20 mg de DMAP
(0,16 mmol). La mezcla de reacción se agita durante una noche a la
temperatura ambiente, después se vierte en 80 ml de una solución al
10% (p/v) de KH_{2}SO_{4} y se extrae dos veces con 40 ml de
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El producto bruto
se purifica sobre gel de sílice usando una solución de 98/2 de
DCM/MeOH como eluyente. 1,6 g del compuesto deseado 47 se aíslan
(rendimiento cuantitativo) (EIMS ([M+H]+): 627; Tiempo de ret.:
4,52 min) (gradiente de acetonitrilo del 30 al 90% en 7 min). El
producto 47 se trata con 20 ml de una solución de TFA/DCM (50/50)
durante 1 hora a la temperatura ambiente. La solución se concentra
al vacío. El producto resultante se purifica sobre gel de sílice
usando 90/10 de DCM/MeOH como eluyente. 0,91 g del compuesto
esperado 48 se aíslan (rendimiento=64%) (EIMS ([M+H]+): 527; Tiempo
de ret.: 2,66 min) (gradiente de acetonitrilo del 30 al 90% en 7
min).
Una disolución de 53 mg de 48 (0,1 mmol) y 21 mg
de epoxipropilo) morfolina (0,15 mmol) en 1 ml de etanol se
mantienen a reflujo durante 2 horas. Después de un periodo de
refrigeración, la mezcla se vierte en 80 ml de agua y se extrae dos
veces con 50 ml de DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
50 ml de HCl 0,5 N y con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se
evaporan. El residuo 49 se hidrogena directamente en una atmósfera
de hidrógeno usando 0,01 mmol de paladio sobre carbono. La reacción
se mantiene toda la noche con agitación y la mezcla de reacción se
filtra sobre celita. El filtrado se evapora y el producto bruto se
purifica directamente usando LC/MS preparativa. Se aíslan 45 mg del
compuesto deseado 50 (rendimiento = 85%). ([M+H]+): 536). Tiempo de
ret.: 3,77 min (gradiente de acetonitrilo del 5 al 85% en 7
min).
A una solución de 50 mg del compuesto 44 (0,1
mmol) en 1 ml de EtOH y 1 ml de DMF se le añaden 21 mg de
4-(2,3-epoxipropil)morfolina (0,15 mmol). La
disolución se calienta a 150ºC en un microondas durante 20 minutos.
La disolución se evapora y el compuesto intermedio 51 se purifica
mediante LC/MS preparativa. El compuesto 51 se trata con 2 ml de
una solución de TFA/DCM (50/50) durante 1 hora a la temperatura
ambiente. El producto final se purifica usando LC/MS preparativa.
Se aíslan 19 mg del compuesto 52 (rendimiento = 29%). ([M+H]+):
548). Tiempo de ret.: 2,58 min (gradiente de acetonitrilo del 5 al
85% en 7 min).
A una solución de 26,3 mg (0,05 mmol) del
compuesto 48 en 0,5 ml de DCM se le añaden sucesivamente 12 mg de
3,5-dimetilisoxazol-4-carbonilo
(0,75 mmol), 16 \mul de DIEA (0,1 mmol) y 5 mg de DMAP (0,04
mmol). La reacción se agita durante una noche y la mezcla de
reacción se vierte en 20 ml de agua y se extrae dos veces con 10 ml
de DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se
secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El residuo resultante se
disuelve en una mezcla de 1 ml de metanol y 0,1 ml de ácido acético.
El compuesto se hidrogena usando Pd/C en una atmósfera de
hidrógeno. Después de 20 horas de hidrogenación, la mezcla se filtra
sobre Celite y el filtrado se concentra al vacío. El producto bruto
se purifica usando LC/MS preparativa dando como resultado 2,3 mg de
producto 53. (rendimiento=7,4%) ([M+H]+): 516). Tiempo de ret.: 4,45
min (gradiente de acetonitrilo del 5 al 85% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 25 mg (0,048 mmol) del
compuesto 48 en 1 ml de DCM se le añaden sucesivamente 6 \mul de
anhídrido acético (0,06 mmol) y 16 \mul de DIEA (0,1 mmol). La
disolución se mantiene toda la noche bajo agitación y se vierte en
20 ml de agua. La mezcla se extrae dos veces con 15 ml de DCM. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con una solución al 10% de
hidrogenosulfato potásico y agua, se secan sobre MgSO_{4} y se
evaporan. El producto bruto se hidrogena directamente en una
atmósfera de hidrógeno usando Pd/C como catalizador. La reacción se
mantiene toda la noche y la mezcla de reacción se filtra sobre
celita® (tierra de diatomea). El filtrado se concentra sobre vacío
y el residuo resultante se purifica usando LC/MS preparativa. Se
aíslan 1,1 mg del producto deseado 57 (rendimiento = 4%). ([M+H]+):
435). Tiempo de ret.: 3,71 min (gradiente de acetonitrilo del 5 al
85% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 25 mg (0,048 mmol) del
compuesto 46 en 0,5 ml de DCM se le añaden sucesivamente 11 \mul
de anhídrido acético (0,11 mmol) y 33 \mul de DIEA (0,2 mmol). La
solución se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas y se
vierte en 20 ml de agua. La mezcla se extrae dos veces con 15 ml de
DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución al
10% de hidrogenosulfato potásico y agua, se secan sobre MgSO_{4} y
se evaporan. El producto bruto se trata directamente con 1 ml de
una solución de TFA/DCM (50/50) a la temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla se concentra a vacío y el residuo resultante se
purifica usando LC/MS preparativa. Se aíslan 23 mg del producto
deseado 58 (rendimiento = 52%). ([M+H]+): 435). Tiempo de ret.: 4,33
min (gradiente de acetonitrilo del 5 al 85% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 30 mg (0,075 mmol) del
compuesto 3 y 14 \mul de yoduro de metilo (0,225 mmol) en 1 ml de
DMF se le añaden 31 mg de carbonato potásico (0,225 mmol). La
solución se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente y se
vierte en 20 ml de agua. La mezcla se extrae dos veces con 15 ml de
DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan
sobre MgSO_{4} y se evaporan. El producto bruto se purifica usando
LC/MS preparativa. Se aíslan 2,2 mg del producto deseado 59
(rendimiento = 6%). ([M+H]+): 418). Tiempo de ret.: 2,54 min
(gradiente de acetonitrilo del 5 al 85% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del aldehído: a una solución de 300
mg de 3-carboxibenzaldehído (2 mmoles) y 382 mg de
4-(trifluorometoxi)bencilamina (2 mmoles) en 5 ml de DCM se
le añaden sucesivamente 540 mg de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (4 mmoles) y 0,63 mg
de diisopropilcarbodiimida (DIC) (4 mmoles). La mezcla de reacción
se agita durante una noche a la temperatura ambiente y después se
vierte en 20 ml de una solución al 10% de KH_{2}SO_{4}. La
mezcla se extrae dos veces con 15 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con 20 ml de agua y 20 ml de
salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran, dando 670 mg de
3-formil-N-(4-trifluorometoxi-bencil)-benzamida
(rendimiento = 85%). ([M+H]+): 324). Tiempo de ret.: 5,24 min
(gradiente de acetonitrilo del 5 al 85% en 7 min). El compuesto 60
se prepara como se describe en el ejemplo 2 partiendo de 21,3 mg de
N-Boc-3,
4-dicetopiperidina (0,1 mmol), 8.3 mg aminopirazol
(0,1 mmol) y 32,3 mg de aldehído (0,1 mmol) en una mezcla de 0,5 ml
de etanol y 0,5 ml de DMF dando como resultado 22,5 mg de producto
60 después de purificación de LC/MS preparativa. (Rendimiento =
38%). ([M+H]+): 484). Tiempo de ret.: 2,51 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 61 se preparó usando el mismo
procedimiento que se ha descrito para 60 partiendo de
3-(trifluorome-
toxi)bencilamina. Se aislaron 25,5 mg del compuesto deseado después de LC/MS preparativa (rendimiento= 43%). ([M+H]+): 484). Tiempo de ret.: 2,47 min (gradiente de acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
toxi)bencilamina. Se aislaron 25,5 mg del compuesto deseado después de LC/MS preparativa (rendimiento= 43%). ([M+H]+): 484). Tiempo de ret.: 2,47 min (gradiente de acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del aldehído: a una solución de 300
mg de 4-carboxibenzaldehído (2 mmoles) y 382 mg de
4-(trifluorometoxi)anilina (2 mmoles) en 5 ml de acetato de
etilo se le añaden 830 mg de diciclohexicarbodiimida (DCC) (4
mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante una noche
y después se vierte en 60 ml de una solución 1 N de HCl. La mezcla
se extrae dos veces con 30 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavan dos veces con 50 mL de agua. 50 ml de
disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera se secan
sobre MgSO_{4} y se evaporan. El producto bruto se purifica sobre
gel de sílice, dando 233 mg de
4-Formil-N-(3-trifluorometoxi-fenil)-benzamida
(rendimiento = 38%). ([M+H]+): 310). Tiempo de ret.: 5,60 min
(gradiente de acetonitrilo del 5 al 85% en 7 min).
Partiendo de 30,9 mg de aldehído (0,1 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, se obtuvieron
22,3 mg del producto 62 después de la LC/MS preparativa (rendimiento
= 43%). ([M+H]+): 470). Tiempo de ret.: 2,61 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
Preparación del aldehído: a una solución de 242
mg de 3-aminobenzaldehído (2 mmoles) y 250 \mul de
cloruro de 4-clorobenzoílo (2 mmoles) en 5 ml de
DMF se le añaden 700 \mul de DIEA (4 mmoles). La reacción se
calienta a 110ºC en un microondas durante 10 minutos. El
precipitado formado se filtra y se lava con metanol. Se aíslan 670
mg de
4-cloro-N-(3-formil-fenil)-benzamida
en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). ([M+H]+): 260
Partiendo de 26 mg de aldehído (0,1 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, se obtuvieron 25
mg del producto 65 después de la LC/MS preparativa (rendimiento =
53%). ([M+H]+): 420). Tiempo de ret.: 2,14 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
El compuesto 66 se preparó usando el mismo
procedimiento que se ha descrito para 65. Se prepararon 266 mg de
4-cloro-N-(5-formil-tiazol-2-il)-benzamida
a partir de 256 mg de
2-amino-tiazol-5-carbaldehído
(2 mmoles) y 250 \mul de cloruro de
4-clorobenzoílo (2 mmoles) (rendimiento = 26%).
([M+H]+): 282) Tiempo de ret.: 6,10 min (gradiente de acetonitrilo
del 2 al 80% en 7 min). Partiendo de 27 mg de aldehído (0,1 mmol),
se aislaron 15,2 mg del compuesto deseado 66 después de
purificación con LC/MS preparativa (rendimiento= 28%). ([M+H]+):
427). Tiempo de ret.: 2,53 min (gradiente de acetonitrilo del 2 al
80% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del aldehído: una mezcla de 360 mg
de 3-aminobenzaldehído (0,3 mmoles) y 460 mg de
4-cloro-fenilisocianato (0,3
mmoles) en 3 ml de DMF se calienta en un microondas a 110ºC durante
10 minutos. El precipitado formado se filtra, dando la
1-(4-cloro-fenil)-3-(3-formil-fenil)-urea
deseada. ([M+H]+): 351. Tiempo de ret.: 5,30 min (gradiente de
acetonitrilo del 5 al 85% en 7 min).
Partiendo de 27 mg de aldehído (0,1 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, se obtuvieron 23
mg del producto 67 después de la LC/MS preparativa (rendimiento =
42%). ([M+H]+): 435). Tiempo de ret.: 2,26 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del aldehído: a una mezcla de 610 mg
de 4-clorosulfonilbenzaldehído (3 mmoles) y 460 mg
de 4-trifluorometoxianilina (3 mmoles) en 2 ml de
dicloroetano se le añaden 2 ml de piridina (25 mmoles). La mezcla de
reacción se agita a la temperatura ambiente durante 5 horas y
después se vierte en 100 ml de una solución al 10% de HCl. La
mezcla se extrae dos veces con 30 ml de DCM. Las fases orgánicas
combinadas se lavan dos veces con 30 mL de agua. 30 ml de
disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, la
disolución se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El producto bruto
se purifica sobre gel de sílice usando DCM/AcOEt 90/10 como
eluyente. Se aíslan 0,48 g de
4-formil-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco (rendimiento = 47%). ([M+H]+): 346.
Tiempo de ret.: 5,53 min (gradiente de acetonitrilo del 5 al 85% en
7 min).
Partiendo de 34,5 mg de aldehído (0,1 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, se obtuvieron 19
mg del producto 68 después de la LC/MS preparativa (rendimiento =
31%). ([M+H]+): 506). Tiempo de ret.: 2,56 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
El compuesto 69 se preparó usando el mismo
procedimiento que se ha descrito para 68. Se prepararon 450 mg de
N-(4-cloro-fenil)-4-formil-bencenosulfonamida
a partir de 256 mg de 4-clorosulfonilbenzaldehído (3
mmoles) y 250 \mul de cloruro de 4-clorobenzoílo
(3 mmoles) (rendimiento = 51%). ([M+H]+): 296). Tiempo de ret.:
5,20 min (gradiente de acetonitrilo del 5 al 85% en 7 min).
Partiendo de 29,6 mg de aldehído (0,1 mmol), se aislaron 18,8 mg
del compuesto deseado 71 después de purificación con LC/MS
preparativa (rendimiento= 33%). ([M+H]+): 456). Tiempo de ret.:
2,28 min (gradiente de acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
Preparación del aldehído: a una solución de 0,82
g de
2-mercapto-5-metil
bencimidazol (5 mmoles) en 10 ml de THF seco se le añaden 200 mg de
una suspensión de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite
mineral) (5 mmoles). La mezcla de reacción se mantiene a reflujo
durante ½ hora. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente y se
añaden gota a gota 0,71 g de 5-nitrofuraldehído (5
mmoles) en 5 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante ½
hora y después se vierte en 200 ml de agua. La mezcla se extrae dos
veces con 75 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El producto
bruto se purifica sobre gel de sílice usando DCM/MeOH97/3 como
eluyente. Se aíslan 1,07 g de
5-(6-metil-1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
en forma de un sólido vidrioso negro (rendimiento = 83%). ([M+H]+):
259. Tiempo de ret.: 3,64 min (gradiente de acetonitrilo del 0 al
50% en 7 min).
Partiendo de 51,7 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron
48,5 mg del producto 70 después de la LC/MS preparativa (rendimiento
= 46%). ([M+H]+): 418). Tiempo de ret.: 2,48 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 304 mg de
5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
en forma de un sólido amarillo, usando el mismo procedimiento que
se ha descrito en el ejemplo 72, partiendo de 402 mg de
5-cloro-2-mercaptobenzotiazol
(2 mmoles), 282 mg de
5-nitro-2-furaldehído
(2 mmoles) y 80 mg de NaH (Rendimiento = 52%). ([M+H]+): 296).
Tiempo de ret.: 3,47 min (gradiente de acetonitrilo del 30 al 90% en
7 min).
Partiendo de 50 mg de aldehído (0,17 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron
2,6 mg del producto 73 después de la LC/MS preparativa (rendimiento
= 3%). ([M+H]+): 455). Tiempo de ret.: 3,97 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtuvieron 417 mg de
5-(5-difluorometoxi-1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 70,
partiendo de 1,08 g de
5-difluorometoxi-2-mercaptobencimidazol
(5 mmoles) y 0,71 g de
5-nitro-2-furaldehído
(5 mmoles) y 200 mg de NaH (Rendimiento = 27%). ([M+H]+): 311).
Tiempo de ret.: 4,0 min (gradiente de acetonitrilo del 0 al 50% en 7
min).
Partiendo de 63 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron 10
mg del producto 76 después de la LC/MS preparativa (rendimiento =
9%). ([M+H]+): 470). Tiempo de ret.: 3,15 min (gradiente de
acetonitrilo del 5 al 85% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 15 mg de
5-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-iloxi)-furan-2-carbaldehído
usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 70,
partiendo de 0,82 g de
5-metoxi-2-bencimidazolidona
(5 mmoles) y 0,71 g de
5-nitro-2-furaldehído
(5 mmoles) y 200 mg de NaH (Rendimiento = 1,2%). ([M+H]+): 259).
Tiempo de ret.: 2,53 min (gradiente de acetonitrilo del 5 al 85% en
7 min).
Partiendo de 15 mg de aldehído (0,06 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron
2,5 mg del producto 77 después de la LC/MS preparativa (rendimiento
= 8%). ([M+H]+): 418). Tiempo de ret.: 1,03 min (gradiente de
acetonitrilo del 10 al 95% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 1,84 g de
5-(4-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 70,
partiendo de 1 g de
4-metil-1H-2-mercaptoimidazol
(8,75 mmoles), 1,23 g de
5-nitro-2-furaldehído
(8,75 mmoles) y 350 mg de NaH (Rendimiento = 100%). ([M+H]+): 209).
Tiempo de ret.: 0,53 min (gradiente de acetonitrilo del 0 al 50% en
7 min).
Partiendo de 41,7 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron 56
mg del producto 78 después de la LC/MS preparativa (rendimiento =
58%). ([M+H]+): 368). Tiempo de ret.: 2,15 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 1,8 g de
5-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 70,
partiendo de 1,8 g de
5-metoxi-2-mercaptobencimidazol
(10 mmoles) y 1,41 g de
5-nitro-2-furaldehído
(10 mmoles) y 400 mg de NaH (Rendimiento = 66%). ([M+H]+): 274).
Tiempo de ret.: 4,13 min (gradiente de acetonitrilo del 0 al 50% en
7 min).
Partiendo de 54,9 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron
45,1 mg del producto 79 después de la LC/MS preparativa (rendimiento
= 41%). ([M+H]+): 434). Tiempo de ret.: 2,93 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 1,52 g de
5-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 70,
partiendo de 0,82 g de
2-mercapto5-metilbencimidazol (5
mmoles) y 0,71 g de
5-nitro-2-furaldehído
(5 mmoles) y 200 mg de NaH (Rendimiento = 85%). ([M+H]+): 259).
Tiempo de ret.: 1,64 min (gradiente de acetonitrilo del 2 al 85% en
7 min).
Partiendo de 51,7 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron
53,3 mg del producto 82 después de la LC/MS preparativa (rendimiento
= 50%). ([M+H]+): 418). Tiempo de ret.: 2,74 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 1,24 g de
5-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 70,
partiendo de 2,2 g de
5,6-dicloro-2-mercaptobencimidazol
(10 mmoles) y 1,41 g de
5-nitro-2-furaldehído
(10 mmoles) y 400 mg de NaH (Rendimiento = 40%). ([M+H]+): 313).
Tiempo de ret.: 4,64 min (gradiente de acetonitrilo del 0 al 50% en
7 min).
Partiendo de 62,6 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron 26
mg del producto 85 después de la LC/MS preparativa (rendimiento =
19%). ([M+H]+): 472). Tiempo de ret.: 4,13 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
Se obtuvieron 0,58 g de
5-(5-cloro-benzoxazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 70,
partiendo de 1,03 g de
5-cloro-2-mercaptobenzoxazol
(5,5 mmoles), 0,78 g de
5-nitro-2-furaldehído
(5,5 mmoles) y 223 mg de NaH (Rendimiento = 37%). ([M+H]+): 280).
Tiempo de ret.: 4,67 min (gradiente de acetonitrilo del 0 al 50% en
7 min).
Partiendo de 55,9 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron
10,2 mg del producto 88 después de la LC/MS preparativa (rendimiento
= 9%). ([M+H]+): 439). Tiempo de ret.: 4,25 min (gradiente de
acetonitrilo del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 91 se preparó como el 78 partiendo
de 28 mg de dimedona (0,2 mmol). Se aislaron 49,4 mg del compuesto
deseado después de LC/MS preparativa (rendimiento= 49%). ([M+H]+):
396). Tiempo de ret.: 2,53 min (gradiente de acetonitrilo del 2 al
80% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 1,5 g de
5-[5-(4-cloro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil]-furan-2-carbaldehído
usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 70,
partiendo de 1 g de
1-metil-5(4-clorofenil)imidazol-2-tiol
(4,45 mmoles), 0,63 g de 5-nitrofuraldehído (4,45
mmoles) y 178 mg de hidruro sódico (4,45 mmoles). (Rendimiento =
100%). ([M+H]+): 319). Tiempo de retención 3,91 min (gradiente 5 a
85% acetonitrilo en 7 min).
Partiendo de 64,2 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron 56
mg del producto 92 después de la cromatografía sobre gel de sílice
usando 97/3 de DCM/MeOH como eluyente (rendimiento = 58%).
([M+H]+): 478). Tiempo de ret.: 3,48 min (gradiente de acetonitrilo
del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
Se obtuvieron 14,4 g de
5-(5-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 70,
partiendo de 1 g de
2-mercapto-5-trifluorometilbencimidazol
(4,6 mmoles), 0,65 g de 5-nitrofuraldehído (4,6
mmoles) y 180 mg de hidruro sódico (4,6 mmoles). (Rendimiento =
99%). ([M+H]+): 313). Tiempo de retención 4,78 min (gradiente 5 a
85% acetonitrilo en 7 min).
Partiendo de 63 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron 43
mg del producto 95 después de la cromatografía sobre gel de sílice
usando 97/3 de DCM/MeOH como eluyente (rendimiento = 46%).
([M+H]+): 472). Tiempo de ret.: 3,84 min (gradiente de acetonitrilo
del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 2 g de
5-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 70,
partiendo de 1 g de
4,5-dimetil-2-mercaptoimidazol
(7,96 mmoles), 1,12 g de 5-nitrofuraldehído (7,96
mmoles) y 320 mg de hidruro sódico (7,96 mmoles). (Rendimiento =
100%). ([M+H]+): 223). Tiempo de retención 2,34 min (gradiente 5 a
85% acetonitrilo en 7 min).
Partiendo de 44,5 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron
36,4 mg del producto 98 después de la cromatografía sobre gel de
sílice usando 97/3 de DCM/MeOH como eluyente (rendimiento = 37%).
([M+H]+): 382). Tiempo de ret.: 2,31 min (gradiente de acetonitrilo
del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
Preparación del aldehído: una mezcla de 0,82 g
de
2-mercapto-5-metil-bencimidazol
(5 mmoles), 0,6 ml de
5-bromo-2-tiofenocarboxaldehído
(5 mmoles) y 1,4 g de carbonato potásico en 10 ml de DMF se
calienta a 110ºC durante 2 horas. La mezcla se enfría a la
temperatura ambiente, después se vierte en 200 ml de agua y se
extrae dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se
evaporan. El producto bruto se purifica sobre gel de sílice usando
DCM/MeOH como eluyente para dar 0,65 g de
5-(5-metil-1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)-tiofeno-2-carbaldehído.
(Rendimiento = 47%). ([M+H]+): 275). Tiempo de retención 3,42 min
(gradiente 5 a 85% acetonitrilo en 7 min).
Partiendo de 54,9 mg de aldehído (0,2 mmol) y
usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, se obtuvieron
78,8 mg del producto 101 después de la cromatografía sobre gel de
sílice usando 97/3 de DCM/MeOH como eluyente (rendimiento = 91%).
([M+H]+): 434). Tiempo de ret.: 3,07 min (gradiente de acetonitrilo
del 2 al 80% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 104 se obtuvo usando el mismo
procedimiento que en el ejemplo 2, partiendo de 42 mg de
N-Boc-3,4-dicetopiperidina
(0,2 mmol), 38 mg de hidrocloruro de
3-amino-2-etoxicarbonilpirrol
(0,2 mmol), 51 mg de
5-(1H-bencimidazol-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
(0,2 mmol) y 33 \mul de DIEA (0,2 mmol). Se aislaron 8,5 mg del
compuesto deseado 104 después de LC/MS preparativa (rendimiento=
7%). ([M+H]+): 476). Tiempo de ret.: 2,98 min (gradiente de
acetonitrilo del 5 al 85% en 7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto 105 se obtuvo usando el mismo
procedimiento que en el ejemplo 3, partiendo de 22,4 mg de
1,3-ciclohexanodiona (0,2 mmol), 38 mg de
hidrocloruro de
3-amino-2-etoxicarbonilpirrol
(0,2 mmol), 51 mg de
5-(1H-bencimidazol-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
(0,2 mmol) y 33 \mul de DIEA (0,2 mmol). Se aislaron 7,7 mg del
compuesto deseado 105 después de LC/MS preparativa (rendimiento=
7%). ([M+H]+): 475). Tiempo de ret.: 3,94 min (gradiente de
acetonitrilo del 5 al 85% en 7 min).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el
mismo procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
5-(5-Metil-1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
1,16 g de
2-mercapto-5-metilbencimidazol
en 14 mL de tetrahidrofurano (THF) se añaden gota a gota a un
matraz de tres bocas de 100 mL y a continuación se añaden 309 mg de
hidruro de sodio. La mezcla se agita a la temperatura de reflujo
durante 30 minutos seguido de la adición de 1 g de
5-nitro furaldehído en 7 ml de THF. El medio de
reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente (aprox. 20ºC) y
después se vierte en una mezcla de 200 ml de agua y 100 ml de
acetato de etilo (EtOAc). La capa orgánica se aísla y la capa
acuosa se extrae dos veces con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas
orgánicas se reúnen, se seca sobre sulfato de magnesio y se
evaporan a presión reducida. Se recogen 1,8 g de
5-(5-Metil-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
(TR 2,98 min; [M+H]^{+}: 259; 80% UV)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se vierten 774 \mumol de hidrocloruro de
3-amino-2-etoxicarbonilpirrol,
774 \mumol de
5-(5-metil-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
(obtenido a partir de la etapa 1), 774 \mumol de 1,3
ciclohexanodiona y 400 \mul de
N,N-diisopropiletilamina en 3 ml de etanol en un
matraz adecuado para irradiación con microondas (sintetizador
Personal). El matraz se cierra y después la irradiación se realiza
a 100ºC durante 700 segundos. Después de enfriar a 20ºC, la mezcla
de reacción se evapora a presión reducida. El producto bruto
resultante se purifica sobre gel de sílice (Automate Intelliflash,
Analogix SiO_{2} 75 g; Eluyente EtOAc/ciclohexano; de 10/90 a
80/20, (v/v), velocidad: 25 mUmin). Las fracciones que contienen el
producto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. El
aceite restante se disuelve en 0,5 ml de diclorometano (DCM) y
después se cristaliza mediante la adición de pequeñas cantidades de
óxido de diisopropilo. Se recogen 60 mg de sólido. Espectro 400 MHz
^{1}H NMR registrado en un espectrómetro BRUKER AVANCE
DRX-400. Disolvente: DMSO-d6, (DMSO
señal bloqueada a 2,50 ppm); \delta (ppm): 1,28 (t, J = 7,0 Hz,
3H); 1,89 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,57 (m, 1H);
2,79 (m, 1H); 4,26 (c, J = 7,0 Hz, 2H); 5,14 (s, 1 H); 5,96 (d, J
= 3,0 Hz, 1 H); 6,80 (d ancho, J = 3,0 Hz, 2H); 6,98 (m ancho,
1H); 7,15 - 7,45 (m ancho, 2H); 8,42 (s, 1 H); 11,40 (m ancho, 1
H); 12,3 (m ancho, 1 H).
MS: ES, m/z = 489 = MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se vierten 387 \mumol de hidrocloruro de
3-amino-2-etoxicarbonilpirrol,
387 \mumol de
5-(5-metil-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldehído
(obtenido a partir del ejemplo 108, etapa 1), 387 \mumol de
dimedona y 202 \mul de N,N-diisopropiletilamina
en 1,5 ml de etanol en un matraz adecuado para irradiación con
microondas (sintetizador Personal). El matraz se cierra y después
la irradiación se realiza a 100ºC durante 700 segundos. Después de
enfriar a 20ºC, la mezcla de reacción se evapora a presión
reducida. El producto bruto resultante se purifica sobre gel de
sílice (Automate Intelliflash, Analogix SiO_{2} 40 g; Eluyente
EtOAc/ciclohexano; de 30/70 a 75/25, (v/v), velocidad: 25 mUmin,
durante 70 minutos). Las fracciones que contienen el producto
esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida. El aceite
restante se disuelve en 0,5 ml de diclorometano (DCM) y después se
cristaliza mediante la adición de pequeñas cantidades de óxido de
diisopropilo. Se recogen 62 mg del compuesto esperado en forma de
un
sólido.
sólido.
Espectro 300 MHz ^{1}H NMR registrado en un
espectrómetro BRUKER AVANCE DPX-300. Disolvente:
DMSO-d6, (DMSO señal bloqueada a 2,50 ppm);
\delta (ppm):
Las siguientes señales se atribuyen a una
especie (abundancia del 75% sobre el espectro): 0,92 (s, 3H); 1,00
(s, 3H); 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,05 (d, J = 16,5 Hz, 1 H);
2,18 (d, J = 16,5 Hz, 1 H); 2,38 (s, 3H) ; 2,45 - 2,65 (m oculto
en parte, 2H); 4,25 (c, J = 7,0 Hz, 2H); 5,14 (s, 1H); 5,98 (d, J
= 3,0 Hz, 1H) ; 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1 H); 6,82 (d ancho, J = 3,0
Hz, 1H); 6,98 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 7,24 (s ancho, 1 H);
7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,30 (s, 1 H); 11,40 (m ancho, 1H)
MS: ES, m/z = 517 = MH^{+}.
Puede usarse un producto de acuerdo con la
invención para la fabricación de un producto medicinal que es útil
para tratar un estado patológico, en particular un cáncer.
La presente invención también se refiere a
composiciones terapéuticas que contienen un compuesto de acuerdo
con la invención, junto con un excipiente farmacéuticamente
aceptable dependiendo de la vía de administración elegida. La
composición farmacéutica puede estar en forma sólida o líquida o en
forma de liposomas.
Entre las composiciones sólidas que pueden
mencionarse se encuentran polvos, cápsulas de gelatina y
comprimidos. Entre las formas orales, también pueden incluirse
formas sólidas protegidas contra el medio ácido del estómago. Los
soportes usados para las formas sólidas consisten en particular en
soportes minerales tales como fosfatos o carbonatos, o soportes
orgánicos tales como lactosa, celulosas, almidón o polímeros. Las
formas líquidas consisten en soluciones, suspensiones o
dispersiones. Contienen, como soporte de dispersión, agua o un
disolvente orgánico (etanol, NMP o similares) o mezclas de
tensioactivos y disolventes o de agentes complejantes y
disol-
ventes.
ventes.
Las formas líquidas preferiblemente serán
inyectables y, como resultado, tendrán una formulación que sea
aceptable para este uso.
Las vías de administración aceptables por
inyección incluyen la vía intravenosa, intraperitoneal,
intramuscular y subcutánea, siendo preferida la vía
intravenosa.
La dosis administrada de los compuestos de la
invención se adaptará por el médico dependiendo de la vía de
administración al paciente y el estado de dicho paciente.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o como una mezcla con otros agentes
anticancerosos. Entre las posibles combinaciones, las que pueden
mencionarse son:
- agentes alquilantes y especialmente
ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida, clorambucilo, busulfán,
tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina,
esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina y
hexametilmelamina;
- derivados de platino, especialmente tales como
cisplatino, carboplatino u oxaliplatino;
- agentes antibióticos, especialmente tales como
bleomicina, mitomicina o dactinomicina;
- agentes contra los microtúbulos, especialmente
tales como vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina o
taxoides (paclitaxel y docetaxel);
- antraciclinas, especialmente tales como
doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina,
mitoxantrona o losoxantrona;
- topoisomerasas del grupo I y II tales como
etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecan, topotecan y
tomudex;
- fluoropirimidinas como
5-fluorouracilo, UFT o floxuridina;
- análogos de citidina como
5-azacitidina, citarabina, gemcitabina,
6-mercaptomurina o 6-tioguanina;
- análogos de adenosina tales como pentostatina,
citarabina o fosfato de fludarabina;
- metotrexato y ácido folínico;
- diversas enzimas y compuestos tales como
L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido
trans-retinoico, suramin, dexrazoxano, amifostina,
herceptina y hormonas estrogénicas y androgénicas;
- agentes antivasculares tales como derivados de
combretastatina o colchicina y profármacos de los mismos.
\newpage
También es posible combinar los compuestos de la
presente invención con un tratamiento de radiación. Estos
tratamientos pueden administrarse simultáneamente, por separado o
secuencialmente. El médico adaptará el tratamiento al paciente que
se va a tratar.
Un producto de la invención puede ser útil para
inhibir la actividad in vitro de una Aurora A y/o B
quinasa.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto inhibidor de los compuestos con
respecto a las quinasas Aurora 1 y 2 se determina con un ensayo de
centelleo de radiactividad usando quelato de níquel.
La actividad quinasa de Aurora se mide por la
fosforilación del sustrato de NuMA-histidina en
presencia de ATP radiomarcado ([^{33}P] ATP) usando placas Flash
de 96 pocillos en las que el quelato de níquel está unido a la
superficie de la microplaca. La cantidad de ^{33}P incorporado al
sustrato NuMA es proporcional a la actividad de
Aurora.
Aurora.
\vskip1.000000\baselineskip
La producción de proteínas se ha realizado en el
grupo de producción de proteínas de
Sanofi-Aventis.
Aurora-A: la
proteína recombinante completa incluyendo una cola
N-terminal de histidina se ha expresado en E.
coli y se ha purificado hasta 82%.
Aurora-B: el
complejo Aurora-B/INCENP-C3
recombinante se ha purificado usando una cola
N-terminal de poli-histidina al
50%.
NuMA, (una proteína nuclear que se une al
sistema mitótico): fragmento de 424 aminoácidos expresado en E.
coli (marcado en el extremo N-terminal con
histidina para uso como sustrato para ambas enzimas Aurora).
\vskip1.000000\baselineskip
Las placas Flash usadas son placas de 96
pocillos con quelato de níquel (Perkin Elmer, modelo SMP107).
Los productos a evaluar se incuban en un volumen
de reacción de 100 \mul por pocillo en presencia de 10 nM de
Aurora-B o Aurora-A, 500 nM de
sustrato NuMA en el siguiente tampón: 50 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2,
(Aurora-B) o 10 mM de MgCl2
(Aurora-A) y 1 mM de DTT a 37ºC.
Se distribuyen 80 \mul de tampón de incubación
de enzima/sustrato en cada pocillo, seguido de 10 \mul de
solución del compuesto a medir con diversas concentraciones. La
reacción se inicia añadiendo 1 \muM de ATP (concentración final)
que contiene 0,2 \muCi de [^{33}P] ATP (10 \mul). Después de
30 minutos de incubación, la reacción se interrumpe retirando la
mezcla de reacción y cada pocillo se lava dos veces con 300 \mul
de tampón Tris/HCl. La radiactividad se mide en cada pocillo usando
un contador de centelleo Top Count Packard.
La actividad enzimática se expresa como cuentas
por minuto obtenidas en 30 minutos después de restar las
interferencias de fondo (medio de reacción sin enzima). La medición
se expresa como porcentaje de inhibición de actividad de Aurora
frente al control.
Claims (16)
1. Compuesto correspondiente a la fórmula
general (I) que se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X es NH o CR_{7} y
- \bullet
- cuando X=NH, R_{2} es:
- -
- arilo sustituido con sustituyente seleccionada entre S-R_{9}, NH-R_{9}, (C=O)-NH-R_{9}, (C=O)-NH-CH_{2}-R_{9}, NH-(C=O)-R_{9}, NH-(C=O)-NH-R_{9}, (SO_{2})-NH-R_{9}
- o
- -
- heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre O-R_{9}, S-R_{9}, NH-R_{9}, (C=O)-NH-R_{9}, (C=O)-NH-CH_{2}-R_{9}, NH-(C=O)-R_{9}, NH-(C=O)-NH-R_{9}, (SO_{2})-NH-R_{9};
- \bullet
- cuando X= CR_{7}, R_{2} es arilo o heteroarilo sustituido con un sustituyente elegido entre O-R_{9}, S-R_{9}, NH-R_{9}, (C=O)-NH=R_{9}, (C=O)-NH=CH_{2}-R_{9}, NH-(C=O)-R_{9}, NH-(C=O)=NH-R_{9}, (SO_{2})-NH-R_{9};
- \bullet
- R_{9} se elige entre arilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido entre H, F, Cl,. Br, OH, SH, CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{3}, SCF_{3}, SCH_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, alquilo(C1-C6), O-alilo, fenilo y fenilo sustituido con halógeno;
- \bullet
- Y, Y' e Y'':
- (i)
- cada uno representa independientemente un sustituyente seleccionado entre CH_{2}, CHR_{5}, CR_{5}R_{6}. C=O, O, S, NH, y NR_{7}; o
- (ii)
- juntos representan un sustituyente seleccionado entre un resto de cadena -CH_{2}-O-(C=O)-, -(CH_{2})_{4}- y -(CH_{2})_{2}-;
- \bullet
- R_{7} representa un sustituyente seleccionado entre: R8, -COOR8, COR8 y CONHR8;
- \bullet
- cada uno de R5 y R6 representa independientemente R8;
- \bullet
- R8 representa H o uno de los siguientes opcionalmente sustituido: -alquilo, -alquil-alquileno, -alquileno, -heterocicloalquilo, - cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -alquil-heterocicloalquilo, -alquilcicloalquilo, -alquil-arilo, o -alquilheteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1 en donde
Y'' es CH_{2}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 en
donde Y es CH_{2}.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1
a 3, en el que Y' se selecciona entre CH_{2}, CHCH_{3},
C(CH_{3})_{2}, CH-arilo,
CH-heteroarilo, CH-(arilo sustituido),
CH-(heteroarilo sustituido), O, S, NH y NR7.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en donde R_{2} es un heteroarilo sustituido
con SR_{9}.
6. Compuesto según la reivindicación 5 en donde
R_{9} es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
7. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 6
en donde R_{9} es un bencimidazolilo opcionalmente sustituido o
un imidazolilo opcionalmente sustituido.
8. Compuesto según la reivindicación 1 en donde
R_{2} es heteroarilo sustituido en donde heteroarilo es furilo o
tienilo.
9. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde X es CR_{7}.
10. Compuesto según la reivindicación 8 en
donde R_{7} es COOR_{8} o CONHR_{8}.
11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en forma racémica, enriquecido en
un enantiómero, enriquecido en un diastereoisómero, sus tautómeros,
sus profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 como un fármaco.
13. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 como un fármaco anticancerígeno.
14. Uso de un producto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12 para producir un producto medicinal
para uso en el tratamiento de una afección patológica.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en
donde la afección patológica se elige entre cáncer, psoriasis,
leucemia y lupus.
16. Uso según la reivindicación 14 en donde la
afección patológica es cáncer.
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