ES2206501T3 - Derivado de indolopirrolocarbazol antitumoral. - Google Patents
Derivado de indolopirrolocarbazol antitumoral.Info
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Abstract
ESTA INVENCION DESCRIBE COMPUESTOS DE LA FORMULA GENERAL ASI COMO SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, DONDE R{SUP,1} Y R{SUP,2} CADA UNO REPRESENTA UN GRUPO OH; R{SUP,1} ESTA SITUADO EN LA POSICION 1 O 2 Y R{SUP,2} LO ESTA EN LA POSICION 10 O 11; R{SUP,2} ESTA SITUADO EN LA POSICION 11 CUANDO R{SUP,1} ESTA SITUADO EN LA POSICION 1, Y R{SUP,2} ESTA SITUADO EN LA POSICION 10 CUANDO R{SUP,1} ESTA EN LA POSICION 2. LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION TIENEN UN EXCELENTE EFECTO ANTITUMORAL Y POR TANTO SON UTILES COMO AGENTES ANTITUMORALES EN EL CAMPO DE LA MEDICINA.
Description
Derivado de indolopirrolocarbazol
antitumoral.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
indolopirrolocarbazol que son útiles en el campo de la medicina y,
más específicamente, inhiben el crecimiento de las células
tumorales y, por lo tanto, exhiben efecto antitumoral, y a un
procedimiento para prepararlos y a su uso.
En el ámbito de la quimioterapia del cáncer, se
ha puesto ya en uso práctico un gran número de compuestos como
agentes antitumorales. No obstante, sus actividades contra diversos
tipos de tumores no son necesariamente satisfactorias y el problema
de la tolerancia de las células tumorales a estos agentes
antitumorales complica su uso para fines clínicos [véanse los
Proceedings de la 47ª Reunión General de la Sociedad Japonesa del
Cáncer, páginas
12-15, (1988)].
12-15, (1988)].
Bajo estas circunstancias, es invariablemente
deseado el desarrollo de nuevas sustancias cancericidas en el campo
de la terapia del cáncer. Entre otros, hay necesidad de sustancias
que superen el problema de la tolerancia a las sustancias
cancericidas existentes y exhiban eficacia contra los tipos de
cánceres tales que no puedan ser controlados eficazmente por las
sustancias cancericidas existentes.
A la vista del estado de la técnica anteriormente
descrito, los presentes inventores seleccionaron una amplia
variedad de metabolitos microbianos, encontraron un nuevo compuesto
BE-13793C que tenía actividad antitumoral
(12,13-dihidro-1,11-dihidroxi-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]-carbazol-5,7(6H)-diona)
y la describieron [véase la patente japonesa abierta a consulta por
el público nº 20277/'91 y el Journal of Antibiotics, vol. 44,
páginas 723-728 (1991)].
Después, crearon un compuesto de
indolopirrolocarbazol que tenía excelente actividad antitumoral
mediante modificación química del BE-13793C, y lo
describieron (véase la publicación internacional nº WO91/18003 y la
patente europea abierta a consulta por el público nº EP0545195
A1).
Un problema para ser resuelto por la presente
invención es crear un compuesto que tenga actividad antitumoral más
excelente que las sustancias antitumorales derivadas del
indolopirrolocarbazol descritas en la anterior solicitud de patente
(publicación internacional nº WO91/18003 y la patente europea
abierta a consulta por el público nº EP0545195 A1).
Los presentes inventores han sintetizado un gran
número de derivados de indolopirrolocarbazol y han examinado sus
actividades antitumorales con vistas a crear un compuesto que tenga
actividad antitumoral más excelente que los compuestos
antitumorales derivados del indolopirrolocarbazol que fueron
previamente descritos. Como resultado, se ha encontrado ahora que
los compuestos representados por la siguiente fórmula general [I]
son nuevos compuestos que tienen muy excelente actividad
antitumoral, estabilidad y seguridad.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
los compuestos de la fórmula general
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno
un grupo OH, R^{1} está situado en la posición 1 ó 2, R^{2}
está situado en la posición 10 u 11, R^{2} está situado en la
posición 11 cuando R^{1} está situado en la posición 1, y R^{2}
está situado en la posición 10 cuando R^{1} está situado en la
posición 2, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a sus
compuestos intermedios, a procedimientos para prepararlos y a su
uso.
Los compuestos de la presente invención y sus
compuestos intermedios se pueden preparar según el procedimiento
representado por el siguiente procedimiento A.
Procedimiento
A
Las definiciones de los símbolos y términos
usados en el procedimiento A y las reivindicaciones dadas más
adelante son las siguientes.
En la fórmula general, R^{1} y R^{2}
representan cada uno un grupo OH, con tal que R^{1} esté situado
en la posición 1 ó 2 en el anillo, R^{2} esté situado en la
posición 10 u 11 en el anillo, R^{2} esté situado en la posición
11 cuando R^{1} esté situado en la posición 1, y R^{2} esté
situado en la posición 10 cuando R^{1} esté situado en la posición
2.
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo benciloximetilo o un grupo
aralquilo. La expresión "grupo alquilo inferior" significa
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, propilo,
sec-propilo, butilo, pentilo y hexilo. La expresión
"grupo aralquilo" significa grupos aralquilo de 7 a 12 átomos
de carbono, tales como bencilo, fenetilo y fenilpropilo.
R^{5} y R^{6} representan cada uno un grupo
OH protegido, con tal que R^{5} esté situado en la posición 1 ó 2
en el anillo, R^{6} esté situado en la posición 10 u 11 en el
anillo, R^{6} esté situado en la posición 11 cuando R^{5} esté
situado en la posición 1, y R^{6} esté situado en la posición 10
cuando R^{5} esté situado en la posición 2.
Los grupos protectores usables incluyen, por
ejemplo, grupos bencilo, tolilo, p-metoxibencilo y
benciloximetilo.
R^{7} a R^{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un grupo protector para un grupo
OH. Los grupos protectores usables incluyen, por ejemplo, grupos
bencilo, tolilo, p-metoxibencilo y
benciloximetilo.
R^{12} representa un grupo protector para el
grupo amino de un esqueleto de indol. Ejemplos de los grupos
protectores son los mismos que los descritos anteriormente.
X representa un grupo lábil. Ejemplos de ellos
incluyen átomos de cloro, bromo y yodo.
El compuesto organometálico que se usa para
preparar un compuesto de fórmula general [XI] o similar haciendo
reaccionar un compuesto de maleimida de fórmula general [IX] o
similar con un compuesto de indol de fórmula general [X] o similar
puede ser, por ejemplo, un alquil-litio tal como
butil-litio; diisopropilamida de litio; una
hexaalquildisilazida de metal alcalino, tal como hexametildisilazida
de litio, hexametildisilazida de sodio o hexametildisilazida de
potasio, o un reactivo de Grignard tal como bromuro de etilmagnesio
o cloruro de etilmagnesio.
La reacción de Mitsunobu es una reacción para
formar una unión glicósido usando una fosfina orgánica tal como
trifenilfosfina o tributilfosfina y un derivado del ácido
azodicarboxílico tal como el éster dietílico del ácido
azodicarboxílico, éster
di-terc-butílico del ácido
azodicarboxílico, éster diisopropílico del ácido azodicarboxílico,
di-N,N-dimetilamida del ácido
azodicarboxílico o
di-N-metilpiperazinamida del ácido
azodicarboxílico (véase Synthesis, I, 1981, páginas
1-28).
El agente oxidante que se usa para hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general [XVII] o similar, que
tiene dos esqueletos de indol, con un agente oxidante y, mediante
ello, convertirlo en un compuesto de indolopirrolocarbazol de
fórmula general [XVIII] o similar, puede ser 2,
3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(en lo sucesivo abreviado como DDQ), CuCl_{2},
Cu(OAc)_{2}, Cu(NO_{2})_{2},
PdCl_{2}, Pd(OAc)_{2},
Pd(CF_{3}COO)_{2} o los similares.
Como se describe anteriormente, la reacción de un
compuesto de maleimida de fórmula general [IX] con un compuesto de
indol de fórmula general [X] se puede llevar a cabo con la ayuda de
una hexaalquildisilazida de metal alcalino, tal como
hexametildisilazida de litio, o un reactivo de Grignard tal como
bromuro de etilmagnesio. Los disolventes que se pueden usar en esta
reacción incluyen tolueno, benceno, tetrahidrofurano (THF), dioxano,
éter dietílico y los similares.
La temperatura de reacción puede variar
normalmente desde -78ºC hasta 130ºC, y preferiblemente desde -20ºC
hasta 110ºC.
Se puede preparar un compuesto de fórmula general
[XII] introduciendo un grupo protector para el grupo amino del
esqueleto de indol en un compuesto de fórmula general [XI]. El
agente protector usado para este fin puede ser un haluro o
anhídrido de ácido correspondiente al grupo protector anteriormente
dicho. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen dicarbonato de
di-terc-butilo y cloruro de
terc-butiloxicarbonilo.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base tal como
4-N,N-dimetilaminopiridina. El
disolvente que se puede usar en esta reacción incluye tolueno,
benceno, THF, dioxano, éter y los similares. La temperatura de
reacción puede variar normalmente desde -78ºC hasta 100ºC, y
preferiblemente desde -25ºC hasta 25ºC.
La preparación del compuesto de fórmula general
[XIV] haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [XII] con
un compuesto de fórmula general [XIII] se puede llevar a cabo de la
misma manera que la descrita anteriormente para la reacción del
compuesto de fórmula general [IX] con el compuesto de fórmula
general [XI].
La reacción del compuesto de fórmula general
[XIV] con un compuesto de fórmula general [XV] se puede llevar a
cabo según la llamada reacción de Mitsunobu. En esta reacción se
pueden usar fosfinas orgánicas y derivados del ácido
azodicarboxílico como se describe anteriormente. Los ejemplos
preferidos de las fosfinas orgánicas incluyen tributilfosfina y
trifenilfosfina, y los ejemplos preferidos de los derivados del
ácido azodicarboxílico incluyen éster dietílico del ácido
azodicarboxílico y éster diisopropílico del ácido
azodicarboxílico.
Como disolvente de reacción, se puede usar
preferiblemente THF, dioxano, éter y los similares. La temperatura
de reacción puede variar normalmente desde -78ºC hasta 50ºC, y
preferiblemente desde -40ºC hasta 20ºC.
La desprotección del grupo amino de un esqueleto
de indol en un compuesto de fórmula general [XVI] se lleva a cabo
preferiblemente bajo condiciones que permitan la desprotección
selectiva. Por ejemplo, es preferible emplear condiciones ácidas o
básicas que permitan que el grupo
terc-butoxicarbonilo,
2-trimetilsilil-etoximetilo u otro
en el grupo amino sea eliminado selectivamente mientras que se
mantienen los otros grupos protectores.
Por ejemplo, se pueden usar preferiblemente
ácidos tales como ácido trifluoracético y HF, y bases tales como
metilamina, terc-butoxipotasio y fluoruro de
tetra-n-butilamonio.
Un compuesto de fórmula general [XVIII] se puede
preparar ciclando oxidativamente un compuesto de fórmula general
[XVII]. Los agentes oxidantes que se pueden usar en esta reacción
incluyen, por ejemplo, DDQ, CuCl_{2},
Cu(OAc)_{2}, Cu(NO_{2})_{2}, PdCl_{2}, Pd(OAc)_{2} y Pd(CF_{3}COO)_{2} como se describe anteriormente. Como disolvente de reacción se puede usar tolueno, cloruro de metileno, dimetilformamida, dioxano, éter y los similares. La temperatura de reacción puede variar normalmente desde 0ºC hasta 100ºC.
Cu(OAc)_{2}, Cu(NO_{2})_{2}, PdCl_{2}, Pd(OAc)_{2} y Pd(CF_{3}COO)_{2} como se describe anteriormente. Como disolvente de reacción se puede usar tolueno, cloruro de metileno, dimetilformamida, dioxano, éter y los similares. La temperatura de reacción puede variar normalmente desde 0ºC hasta 100ºC.
La eliminación de los grupos protectores para los
grupos hidroxilos fenólicos y el grupo glicosilo en el compuesto de
fórmula general [XVIII] se puede llevar a cabo bajo condiciones
ácidas o mediante la reacción de hidrogenación común muy conocida o
similar.
Un compuesto de fórmula general [XX] se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general [XIX]
con una base. Las bases que se pueden usar en esta reacción
incluyen NaOH, KOH, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}
y las similares. Los disolventes que se pueden usar en ella
incluyen agua, metanol, etanol, dimetilformamida, y los similares.
La temperatura de reacción puede variar normalmente desde 0ºC hasta
el punto de ebullición del disolvente.
Un compuesto de fórmula general [I] se puede
preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [XX]
con H_{2}NNHCH(CH_{2}OH)_{2}. Los disolventes
que se pueden usar en esta reacción incluyen metanol, etanol, THF,
dimetilformamida, y los similares. La temperatura de reacción puede
variar normalmente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente.
\newpage
La cantidad de
H_{2}NNHCH(CH_{2}OH)_{2} usada está normalmente
en el intervalo de 1 hasta 3 equivalentes molares basados en el
compuesto [XX]. Si fuera necesario, este compuesto se puede usar en
cantidades menores o mayores.
Después de la complexión de cada reacción, el
producto deseado se puede aislar y purificar según técnicas
ampliamente conocidas en el ámbito de la química orgánica (por
ejemplo, precipitación, extracción con disolventes, recristalización
y cromatografía). Además, el
H_{2}NNHCH(CH_{2}OH)_{2} se puede preparar, por
ejemplo, según el procedimiento descrito en el ejemplo 3.
Los compuestos de la fórmula general [I] que se
crean mediante la presente invención exhiben excelente efecto
antitumoral como se demuestra mediante los siguientes ensayos
farmacológicos.
Método de medida:
Se tomaron con pipeta 50 \mul de un medio de
cultivo celular (medio RPMI-1640 que contenía suero
fetal bovino al 10%) que contenía 1 x 10^{3} células de leucemia
de ratón (P388), células de cáncer gástrico humano
(MKN-45), células de cáncer pulmonar humano
(PC-13) o células de cáncer rectal humano
(DLD-1) en los pocillos de una microplaca de 96
pocillos, y se incubaron a 37ºC bajo 5% de CO_{2} durante 24
horas. Después, se añadieron 50 \mul de una solución de ensayo
que contenía cada uno de los compuestos de ensayo, y el medio de
cultivo se incubó adicionalmente a 37ºC bajo 5% de CO_{2} durante
72 horas. Después, se añadieron al medio de cultivo 10 \mul de
azul de tiazoilo al 0,5%, y se llevó a cabo una reacción enzimática
incubando el medio de cultivo a 37ºC bajo 5% de CO_{2} durante 2
horas. Después de que la reacción fuera detenida por la adición de
dodecilsulfato sódico (SDS, en sus siglas en inglés) al 20%, y el
medio de cultivo se incubó adicionalmente a 37ºC durante 16 horas
para disolver el pigmento así formado. Después, se midieron las
absorbencias a 560 nm y se compararon con las obtenidas en un grupo
testigo. Como compuesto testigo se usó el compuesto de la
fórmula
Los resultados así obtenidos se muestran en la
Tabla 1.
| Compuesto de ensayo | CTX (\muM) | |||
| P388 | MKN-45 | PC-13 | DLD-1 | |
| Compuesto [I-A] | 0,037 | 0,29 | 0,34 | 0,67 |
| Compuesto [I-B] | 0,0020 | 0,011 | 0,035 | 0,10 |
| Compuesto testigo | 0,12 | 0,50 | 1,4 | 73 |
Se desmenuzó un tumor sólido
MKN-45 que había sido previamente cultivado por
transplante bajo la piel de un ratón carente de sistema inmune, y
se transplantaron cubos de 3 mm del tumor bajo la piel de los
ratones usados para este ensayo. A partir del tiempo en que el
tumor transplantado creció hasta 0,3 cm^{3}, se llevó a cabo un
tratamiento inyectando una dosis de cada medicamento de ensayo en
la vena caudal de los ratones, una vez al día, durante 5 días
consecutivos y, después de una pausa de dos días, inyectando el
medicamento de ensayo durante 5 días (programa de tratamiento: 5/w x
2) o cuatro veces a intervalos de 3 ó 4 días (programa de
tratamiento: 2/w x 2). Veinte o treinta y dos días después del
comienzo del tratamiento, se midieron el diámetro mayor (L) y el
diámetro menor (W) del tumor y de determinó su volumen (V = 1/2 x L
x W^{2}). A partir de este volumen se calculó el grado de
inhibición de crecimiento del tumor y se determinó la dosis total a
la que se inhibió el crecimiento del tumor en un 75% (GID_{75},
mg/kg). Los resultados así obtenidos se muestran en la Tabla 2.
| Compuesto de ensayo | Programa de tratamiento | GID75 (mg/kg total) |
| Compuesto [I-A] | 5/w x 2 | 27 |
| Compuesto [I-B] | 2/w x 2 | 3,0 |
| Compuesto testigo | 5/w x 2 | 170 |
Como se muestra por los resultados de los ensayos
farmacológicos anteriormente descritos, los compuestos creados por
al presente invención exhiben un efecto antitumoral más excelente
que el compuesto testigo.
Como es evidente de los resultados de los ensayos
farmacológicos anteriormente descritos, los compuestos de la
presente invención exhiben un excelente efecto antitumoral y, por
lo tanto, son útiles como agentes antitumorales para la profilaxis
o tratamiento de enfermedades y, en particular, para el tratamiento
del cáncer. Cuando los compuestos de la presente invención se usan
para estos fines, se pueden combinar normalmente con vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables para hacer preparaciones
farmacéuticas que los contengan en cantidades eficaces.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar como agentes antitumorales en varias formas de dosificación.
Incluyen, por ejemplo, preparaciones orales tales como comprimidos,
cápsulas, polvos, gránulos y aguas; preparaciones líquidas
parenterales tales como soluciones y suspensiones esterilizadas;
supositorios; y pomadas.
Las preparaciones sólidas se pueden hacer
formando los compuestos de la presente invención directamente en
comprimidos, cápsulas, gránulos o polvo. No obstante, también se
pueden usar aditivos apropiados en combinación con ellos. Tales
aditivos incluyen azúcares tales como lactosa y glucosa; almidones
tales como maíz, trigo y arroz; ácidos grasos tales como ácido
esteárico; sales inorgánicas tales como aluminato metasilicato
magnésico y fosfato cálcico anhidro; polímeros sintéticos, tales
como polivinilpirrolidona y polialquilenglicol; sales de ácidos
grasos tales como estearato cálcico y estearato magnésico;
alcoholes tales como alcohol estearílico y alcohol bencílico;
derivados de celulosa sintéticos tales como
metil-celulosa,
carboximetil-celulosa,
etil-celulosa, e
hidroxipropilmetil-celulosa; y otros aditivos
usados comúnmente tales como gelatina, talco, aceites vegetales y
goma arábiga.
Estas preparaciones sólidas tales como
comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos pueden contener
generalmente el ingrediente activo en una cantidad de 0,1 hasta
100% en peso, y preferiblemente 5 hasta 100% en peso.
En el caso de preparaciones líquidas, los
compuestos de la presente invención se pueden formar en
suspensiones, jarabes, inyecciones o infusiones con la ayuda de
aditivos apropiados usados comúnmente en preparaciones líquidas,
tales como agua, alcoholes y aceites vegetales (por ejemplo, aceite
de soja, aceite de cacahuete y aceite de sésamo).
Especialmente cuando se administran
parenteralmente por inyección intramuscular, intravenosa o
subcutánea, los disolventes apropiados incluyen, por ejemplo, agua
destilada para inyección, una solución acuosa de hidrocloruro de
lidocaína (para inyección intramuscular), solución salina
fisiológica, una solución acuosa de glucosa, etanol,
polietilenglicol, líquidos para inyección intravenosa (por ejemplo,
soluciones acuosas de ácido cítrico y citrato sódico) y soluciones
de electrolito (para infusión para goteo intravenosa e inyección
intravenosa), así como sus mezclas.
Estas inyecciones se pueden preparar no sólo en
forma previamente disuelta, sino también en forma de un polvo o
mezcla con aditivos apropiados para disolución antes del uso. Estas
inyecciones pueden contener normalmente el ingrediente activo en una
cantidad de 0,1 hasta 10% en peso, y preferiblemente 1 hasta 5% en
peso.
Las preparaciones líquidas para administración
oral, tales como suspensiones y jarabes, pueden contener
normalmente el ingrediente activo en una cantidad de 0,5 hasta 10%
en peso.
Las dosificaciones preferidas de los compuestos
de la presente invención pueden variar según el tipo del compuesto
usado, el tipo de la composición preparada, la frecuencia de uso,
el sitio que se va a tratar, la gravedad de los síntomas, la edad
del paciente, el diagnóstico hecho por el médico, el tipo de tumor,
y los similares. A modo de ejemplo, su dosis diaria para adultos
puede estar en el intervalo de 1 hasta 800 mg para administración
oral, y en el intervalo de 0,1 hasta 500 mg para administración
parenteral, y preferiblemente para inyección intravenosa. Estas
dosis diarias se pueden dar de una vez o en 2 hasta 5 dosis
divididas, dependiendo del método de administración y de la
gravedad de los síntomas. Por otra parte, se pueden administrar
intermitentemente, por ejemplo, cada segundo o tercer día.
La presente invención se explica más
específicamente con referencia a los siguientes ejemplos.
Este compuesto se preparó según un método que
comprende las siguientes etapas 1) a 9).
1) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
en la que Bn representa un grupo bencilo, y lo
mismo se aplicará en lo
sucesivo.
Se disolvieron 15 g de
7-benciloxiindol en 150 ml de THF, y se añadieron a
ellos 161,3 ml de hexametildisilazida de litio (como solución 1M en
THF). Después de que esta mezcla se agitara bajo atmósfera de
nitrógeno a 0ºC durante 30 minutos, se añadieron goteando a ella
180 ml de una solución en THF que contenía 18,1 g de
2,3-dibromo-N-metilmaleimida
en un periodo de 10 minutos.
Después de la compleción de la adición, se agitó
la mezcla resultante a 0ºC durante 0,5 horas. La mezcla de reacción
se vertió en 1 litro de ácido clorhídrico 2N y se extrajo con 2
litros de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se
concentró. El residuo resultante se recristalizó en acetato de
etilo-hexano para obtener 26,9 g del compuesto (1)
deseado (con un rendimiento del 97%).
HRMS (m/z): encontrado 410,0273, calculado
410,0248 [como C_{20}H_{15}N_{2}O_{3}Br].
IR (KBr, cm^{-1}): 1705, 1628, 1576, 1433,
1383, 1259, 1247, 1076, 762 y 739.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 9,03 (1H, brs), 7,94 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,64 (1H, d,
J=8,0 Hz), 7,30-7,53 (5H, m), 7,15 (1H, t, J=8,0
Hz), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,22 (2H, s) y 3,16 (3H, s).
2) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
en la que Boc representa un grupo
terc-butoxicarbonilo y lo mismo se aplicará en lo
sucesivo.
Se disolvieron 29 g del compuesto (1) obtenido en
el ejemplo 1-1), 169 g de dicarbonato de
di-terc-butilo y 136 mg de
4-N,N-dimetilaminopiridina en 200
ml de THF, y esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Después de que se concentrara la mezcla de reacción, el
residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
(cloroformo) y después se recristalizó en
cloroformo-acetato de etilo-hexano
para obtener 32,9 g del compuesto (2) deseado (con un rendimiento
del 92%).
IR (KBr, cm^{-1}): 1765, 1712, 1438, 1369,
1261, 1228, 1149 y 739.
HRMS (m/z): encontrado 510,0815, calculado
510,0790 [como C_{25}H_{23}N_{2}O_{5}Br].
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,04 (1H, s), 7,20-7,62 (7H, m), 6,95
(1H, d, J=7,9 Hz), 5,23 (2H, s), 3,18 (3H, s) y 1,53 (9H, s).
3) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 107,2 mg de
7-benciloxiindol en 3 ml de THF y a ello se
añadieron 0,48 ml de hexametildisilazida de litio (como solución 1M
en THF). Después de que esta mezcla se agitara bajo atmósfera de
nitrógeno a 0ºC durante 15 minutos, se añadieron goteando a ella 2
ml de una solución en THF que contenía 102,2 mg del compuesto (2)
obtenido en el ejemplo 1-2), durante un periodo de
20 minutos. Después de la compleción de la adición, la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La
mezcla de reacción se vertió en 10 ml de ácido clorhídrico 2N y se
extrajo con 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía
en gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 4:1)
para obtener 112,7 mg del compuesto (3) deseado (con un rendimiento
del 86%).
HRMS (m/z): encontrado 653,2529, calculado
653,2526 [como C_{40}H_{35}N_{3}O_{6}].
IR (KBr, cm^{-1}): 1759, 1734, 1579, 1498,
1430, 1261, 1217, 1149, 752 y 733.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,78 (1H, brs), 7,90 (1H, s), 7,75 (1H, s),
7,29-7,52 (10H, m), 6,58-6,82 (6H,
m), 5,17 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,19 (3H, s) y 1,53 (9H,s).
4) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 300 mg del compuesto (3) obtenido
en el ejemplo 1-3), 746,2 mg de
2,3,4,6-O-tetrabencil-D-glucopiranosa
y 543 mg de trifenilfosfina en 15 ml de THF y se añadieron a ellos
0,419 ml de éster diisopropílico del ácido azodicarboxílico a
-78ºC. Esta mezcla se agitó durante 3 horas, tiempo durante el cual
se elevó gradualmente esta temperatura hasta temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se repartió entre 40 ml de acetato de etilo y
20 ml de ácido clorhídrico 2N. La capa orgánica se lavó con agua,
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y
después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y
se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía
en gel de sílice (tolueno-acetato de etilo = 50:1)
para obtener 459,3 mg del compuesto (4) deseado (con un rendimiento
del 85%).
HRMS (m/z): encontrado 1175,4950 calculado
1175,4932 [como C_{74}H_{69}N_{3}O_{11}].
IR (KBr, cm^{-1}): 1759, 1701, 1579, 1454,
1440, 1384, 1358, 1259, 1232, 1149, 1087, 752, 735 y 662.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,19 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=6,6 Hz),
6,96-7,39 (25H, m), 6,54-6,71 (7H,
m), 6,48 (2H, dd, J=1,6, 8,5 Hz), 6,43 (1H, d,J=8,9 Hz), 5,13 (2H,
s), 5,02 (1H, d, J=11,4 Hz), 4,90 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,84 (1H, d,
J=10,8 Hz), 4,83 (1H, d, J=11,4 Hz), 4,80 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,60
(1H, d, J=12,7 Hz), 4,59 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,53 (1H, d, J=11,4
Hz), 4,39 (1H, d, J=9,9 Hz), 3,80 (1H, t, J=8,9 Hz),
3,64-3,76 (4H, m), 3,56 (1H, t, J=9,1 Hz),
3,38-3,46 (1H, m), 3,19 (3H, s) y 1,53 (9H, s).
5) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 459,3 mg del compuesto (4)
obtenido en el ejemplo 1-4) en 20 ml de metilamina
(como solución al 40% en metanol), y esta solución se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la mezcla de
reacción se concentrara, el residuo resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de
etilo = 4:1) para obtener 395,2 mg del compuesto (5) deseado (con
un rendimiento del 94%).
HRMS (m/z): encontrado 1075,4445 calculado
1075,4408 [como C_{69}H_{61}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1577, 1596, 1497,
1454, 1436, 1257, 1083, 752, 753 y 696.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,61 (1H, brs), 8,07 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=2,7 Hz),
6,95-7,50 (27H, m), 6,85 (1H, d, J=7,2 Hz),
6,40-6,70 (9H, m), 5,13 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=11,1
Hz), 4,91 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,90 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,84 (1H, d,
J=9,6 Hz), 4,80 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,48-4,62 (3H,
m), 4,41 (1H, d, J=10,3 Hz), 3,64-3,83 (4H,m), 3,57
(2H, t, J=8,97 Hz), 3,40-3,48 (1H, m) y 3,18
(3H,m).
6) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 52 mg del compuesto (5) obtenido
en el ejemplo 1-5) en 2,5 ml de DMF y se añadieron
a ellos 49,9 mg de trifluoroacetato de paladio. Esta mezcla se
agitó a 90ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió
entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N. La capa orgánica se
lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico, agua y, después, una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó y se concentró. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato
de etilo = 4:1) para obtener 26 mg del compuesto (6) deseado (con
un rendimiento del 50%).
HRMS (m/z): encontrado 1073,4269 calculado
1073,4251 [como C_{69}H_{59}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 2617, 1699, 1581, 1377,
1257, 1097, 1072, 754 y 696.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 10,55 (1H, s), 9,08 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,87 (1H, d,
J=8,3 Hz), 6,90-7,51 (31H, m), 6,86 (2H, t, J=7,6
Hz), 6,17 (2H, d, J=6,9 Hz), 5,30 (1H, d, J=11,5 Hz), 5,20 (2H, d,
J=11,5 Hz), 5,14 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,73 (1H, d, J=10,9 Hz), 4,64
(1H, d, J=10,9 Hz), 4,59 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,57 (1H, d, J=13,1
Hz), 4,52 (1H, d, J=13,1 Hz), 4,10 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,0 (1H, t,
J=9,6 Hz), 3,83 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,52-3,76 (5H,
m), 3,49 (3H, m) y 2,95 (1H, d, J=9,6 Hz).
7) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 270 mg del compuesto (6) obtenido
en el ejemplo 1-6) en 15 ml de
cloroformo-metanol (1:1), y se añadió a ello una
cantidad catalítica de negro de paladio. Esta mezcla se agitó bajo
una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Después de que el
catalizador se separara por filtración, se concentró el filtrado.
El residuo resultante se recristalizó en
metanol-cloroformo-hexano para
obtener 130 mg del compuesto (7) deseado (con un rendimiento del
98%).
HRMS (m/z): encontrado 533,1419 calculado
533,1434 [como C_{27}H_{23}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3371, 1714, 1638, 1587,
1577, 1387, 1321, 1261, 1238, 1081 y 754.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 10,89 (1H, s), 10,34
(1H, s), 9,95 (1H, s), 8,71 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,53 (1H, d, J=7,7
Hz), 7,18 (2H, t, J=7,7 Hz), 7,05 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,01 (1H, d,
J=7,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,50-5,80 (4H,
br), 3,95-4,08 (2H, m), 3,58-3,80
(3H, m), 3,39 (1H, dd, J=8,6, 9,1 Hz) y 3,18 (3H, s).
8) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 70 mg del compuesto (7) obtenido
en el ejemplo 1-7) en 2 ml de una solución acuosa
al 10% de hidróxido potásico y esta solución se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó por
la adición de 1 ml de ácido clorhídrico 2N, y después se extrajo con
metiletilcetona-acetato de etilo (1:1). La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó y se concentró. El residuo resultante se lavó con
diclorometano para obtener 65 mg del compuesto del título (8) (con
un rendimiento del 95%).
HRMS (m/z): encontrado 520,1117 calculado
520,1118 [como C_{26}H_{20}N_{2}O_{10}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3353, 1816, 1743, 1587,
1388, 1249, 1072, 800, 748 y 609.
\newpage
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,11 (1H, s), 10,52
(1H, s), 10,13 (1H, s), 8,51 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,36 (1H, d, J=7,6
Hz), 7,40 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,09 (1H, d,
J=8,0 Hz), 7,06 (2H, dd, J=7,6, 7,8 Hz), 5,32 (1H, dd, J=4,9, 5,1
Hz), 5,24 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,95 (1H, d, J=4,6 Hz),
3,95-4,10 (2H, m), 3,76 (1H, m),
3,56-3,70 (2H, m) y 3,42 (1H, m).
9) Se disolvieron 100 mg del compuesto (8)
obtenido en el ejemplo 1-8) en 10 ml de DMF y se
añadieron a ellos 61 mg de
2-hidrazino-1,3-propanodiol.
Esta mezcla se agitó a 80ºC durante 1 horas. Después de que se
concentrara la mezcla de reacción, se desarrolló el residuo
resultante con Sephadex LH-20 y se eluyó con
metanol para obtener 89 mg del compuesto del título
[I-A] (con un rendimiento del 77%).
HRMS (m/z): encontrado 609,1826 calculado
609,1833 [como C_{29}H_{28}N_{4}O_{11}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3309, 1695, 1567, 1540,
1521, 1456, 1417, 1398, 1087 y 609.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 10,91 (1H, brs), 10,30
(1H, brs), 9,90 (1H, s), 8,70 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,52 (1H, d, J=7,9
Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 6,98-7,05
(3H, m), 5,59 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,41 (1H, d, J=5,7 Hz),
5,20-5,40 (2H, m), 5,20 (1H, D, J=5,3 Hz), 4,90 (1H,
br), 4,50-4,60 (3H,m), 3,98-4,15
(2H, m) y 3,35-3,80 (7H, m).
Este compuesto se preparó según un método que
comprende las siguientes etapas 1) a 9).
1) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 284 g de
6-benciloxiindol en 3 litros de THF, y se añadieron
a ellos 2,7 litros de hexametildisilazida de litio (como solución
1M en THF). Después de que esta mezcla se agitara bajo atmósfera de
nitrógeno a -10ºC durante 45 minutos, se añadieron goteando a ella
3 litros de una solución en THF que contenía 340 g de
2,3-dibromo-N-metilmaleimida
en un periodo de 1 hora.
Después de la compleción de la adición, se agitó
la mezcla resultante a 0ºC durante 15 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en 10 litros de ácido clorhídrico 2N y se
extrajo con 30 litros de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
y se concentró. El residuo resultante se recristalizó en metanol
para obtener 482 g del compuesto (11) deseado (con un rendimiento
del 93%).
HRMS (m/z): encontrado 410,0292, calculado
410,0266 [como C_{20}H_{15}N_{2}O_{3}Br].
IR (KBr, cm^{-1}): 3330, 3318, 1762, 1701,
1606, 1511, 1450, 1165, 1135, 1041 y 794.
\newpage
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,60 (1H, brs), 7,96 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,94 (1H, d,
J=2,5 Hz), 7,33-7,47 (5H, m), 7,00 (1H, dd, J=2,5,
8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J=2,5 Hz), 5,13 (2H, s) y 3,16 (3H, s).
2) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 1,00 g del compuesto (11) obtenido
en el ejemplo 2-1), 637 mg de dicarbonato de
di-terc-butilo y 3 mg de
4-N,N-dimetilaminopiridina en 200 ml
de THF, y esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Después de que se concentrara la mezcla de reacción, el
residuo resultante se recristalizó en acetato de
etilo-hexano para obtener 1,18 g del compuesto (12)
deseado (con un rendimiento del 96%).
IR (KBr, cm^{-1}): 1740, 1714, 1614, 1527,
1487, 1443, 1373, 1227 y 1153.
HRMS (m/z): encontrado 510,0771, calculado
510,0791 [como C_{25}H_{23}N_{2}O_{5}Br].
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,10 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,73 (1H, d,
J=8,9 Hz), 7,34-7,50 (5H, m), 7,03 (1H, dd, J=2,3,
8,5 Hz), 5,16 (2H, s), 3,18 (3H, s) y 1,68 (9H, s).
3) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 218,4 mg de
6-benciloxiindol en 20 ml de THF y a ellos se
añadieron 2,35 ml de hexametildisilazida de litio (como solución 1M
en THF). Después de que esta mezcla se agitara bajo atmósfera de
nitrógeno a 0ºC durante 15 minutos, se añadieron goteando a ella 10
ml de una solución en THF que contenía 500 mg del compuesto (12)
obtenido en el ejemplo 2-2), durante un periodo de
10 minutos. Después de la compleción de la adición, la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La
mezcla de reacción se vertió en 100 ml de ácido clorhídrico 2N y se
extrajo con 400 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico
y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se
secó y se concentró. El residuo resultante se recristalizó en
tolueno-hexano para obtener 580 mg del compuesto
(13) deseado (con un rendimiento del 91%).
HRMS (m/z): encontrado 653,2556, calculado
653,2526 [como C_{40}H_{35}N_{3}O_{6}].
IR (KBr, cm^{-1}): 1740, 1701, 1646, 1623,
1543, 1455 y 1155.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,41 (1H, brs), 7,97 (1H, s), 7,84 (1H, brs), 7,68
(1H, brs), 7,16-7,43 (10H, m), 6,98 (1H, d, J=9,2
Hz), 6,85 (1H, brs), 6,74 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,58 (1H, d, J=9,2 Hz),
6,52 (1H, d, J=9,2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,02 (2H, s), 3,19 (3H, s) y
1,67 (9H, s).
\newpage
4) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 50 mg del compuesto (13) obtenido
en el ejemplo 2-3), 186 mg de
2,3,4,6-O-tetrabencil-D-glucopiranosa
y 90 mg de trifenilfosfina en 3 ml de THF y se añadieron a ellos
0,054 ml de éster dietílico del ácido azodicarboxílico a 0ºC. Esta
mezcla se agitó durante 1 horas. La mezcla de reacción se repartió
entre 40 ml de acetato de etilo y 20 ml de ácido clorhídrico 2N. La
capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, agua y después una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo
resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano-acetato de etilo = 4:1) para obtener 36,4 mg
del compuesto (14) deseado (con un rendimiento del 62%).
HRMS (m/z): encontrado 1175,4955 calculado
1175,4932 [como C_{74}H_{69}N_{3}O_{11}].
IR (KBr, cm^{-1}): 2360, 1736, 1701, 1616,
1543, 1489, 1454, 1363, 1219 y 1153.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,03 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,78-7,82
(1H, m), 7,04-7,38 (30H, m), 6,84 (1H, d, J=8,7 Hz),
6,76-6,84 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,32 (1H,
dd, J=2,2, 8,9 Hz), 6,28 (1H, dd, J=2,4, 8,7 Hz), 5,33 (1H, d,
J=8,7 Hz), 4,82-4,94 (7H, m), 4,67 (1H, d, J=10,6
Hz), 4,63 (1H, d, J=12,1 Hz), 4,55 (1H, d, J=12,1 Hz), 4,10 (1H, d,
J=10,2 Hz), 3,69-3,95 (6H, m), 3,40 (1H, d, J=10,2
Hz), 3,20 (3H, s) y 1,66 (9H, s).
5) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 14,1 mg del compuesto (14)
obtenido en el ejemplo 2-4) en 5 ml de metilamina
(como solución al 40% en metanol), y esta solución se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la mezcla de
reacción se concentrara, el residuo resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de
etilo = 7:3) para obtener 12,3 mg del compuesto (15) deseado (con
un rendimiento del 96%).
HRMS (m/z): encontrado 1075,4392 calculado
1075,4408 [como C_{69}H_{61}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3311, 3030, 2927, 1697,
1621, 1533, 1454, 1385, 1159 y 1093.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 8,29 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,96 (1H, s), 7,52 (1H, d,
J=2,7 Hz), 7,19-7,40 (25H, m),
7,03-7,19 (5H, m), 6,78-6,84 (3H,
m), 6,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,45 (1H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 6,34 (1H,
dd, J=2,2, 8,8 Hz), 5,34 (1H, d, J=8,7 Hz),
4,82-4,94 (7H, m), 4,67 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,62
(1H, d, J=12,2 Hz), 4,53 (1H, d, J=12,2 Hz), 4,12 (1H, d, J=10,2
Hz), 3,67-3,98 (7H, m) y 3,18 (3H, m).
\newpage
6) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 52 mg del compuesto (15) obtenido
en el ejemplo 2-5) 26,8 mg de cloruro de cobre (II)
y 50 mg de tamiz molecular en 1 ml de metiletilcetona y esta
solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de
que la mezcla de reacción se filtrara a través de Celite, se
concentró el filtrado. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice (diclorometano) para obtener 42 mg
del compuesto (16) deseado (con un rendimiento del 84%).
HRMS (m/z): encontrado 1073,4237 calculado
1073,4251 [como C_{69}H_{59}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3311, 3030, 2927, 1697,
1621, 1533, 1454, 1385, 1159 y 1093.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm): 10,6 (1H, s), 9,24 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,13 (1H, d,
J=9,5 Hz), 7,07-7,50 (29H, m),
6,98-7,03 (1H, m), 6,83-6,91 (2H,
m), 6,18-6,22 (2H, m),5,84 (1H, d, J=8,9 Hz),
5,12-5,22 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=11,5 Hz), 5,08
(1H, d, J=11,5 Hz), 4,97 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,74 (1H, d, J=13,0
Hz), 4,67 (1H, d, J=10,7 Hz), 3,98-4,07 (2H, m),
3,82-3,97 (3H, m), 3,79 (1H, dd, J=2,7, 10,2 Hz),
3,33 (3H, s) y 3,00 (1H, d, J=9,7 Hz).
7) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 100 mg del compuesto (16) obtenido
en el ejemplo 2-6) en 6 ml de
cloroformo-metanol (2:1), y se añadió a ello una
cantidad catalítica de negro de paladio. Esta mezcla se agitó bajo
una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después de que el
catalizador se separara por filtración, se concentró el filtrado.
El residuo resultante se recristalizó en
metanol-acetona-acetato de
etilo-hexano, se desarrolló con Sephadex
LH-20, se eluyó con
cloroformo-metanol-etanol-tetrahidrofurano
(5:2:2:1) y se recristalizó en
acetona-metanol-hexano para obtener
43,8 mg del compuesto (17) deseado (con un rendimiento del
88%).
HRMS (m/z): encontrado 533,1429 calculado
533,1434 [como C_{27}H_{23}N_{3}O_{9}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3328, 1733, 1683, 1678,
1540, 1417, 1126, 1081 y 611.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,20 (1H, s), 9,76
(1H, s), 9,74 (1H, s), 8,88 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,80 (1H, d, J=8,6
Hz), 7,18 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,1 Hz),6,82 (1H, dd,
J=2,1, 8,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J=2,1, 8,6 Hz), 5,97 (1H, d, J=8,9
Hz), 5,86 (1H, t, J=4,0 Hz), 5,33 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,12 (1H, d,
J=4,3 Hz), 4,94 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,02 (1H, dd, J=3,0, 10,7 Hz),
3,94 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,52 (2H, m) y 3,16 (3H, s).
\newpage
8) Preparación del compuesto representado por la
fórmula
Se disolvieron 1,2 g del compuesto (17) obtenido
en el ejemplo 2-7) en 40 ml de una solución acuosa
al 10% de hidróxido potásico y esta solución se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó por la
adición de 40 ml de ácido clorhídrico 2N, y después se extrajo con 1
litro de metiletilcetona. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El
residuo resultante se recristalizó en
acetona-heptano para obtener 1,2 g del compuesto
(18) deseado (con un rendimiento del 100%).
HRMS (m/z): encontrado 520,1147 calculado
520,1118 [como C_{26}H_{20}N_{2}O_{10}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3311, 1810, 1739, 1652,
1626, 1558, 1405, 1091 y 611.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,4 (1H, s), 9,95 (1H,
s), 9,92 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,63 (1H,d, J=7,7 Hz),
7,25 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,03 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,90 (1H, dd,
J=1,5, 7,7 Hz), 6,87 (1H, d, J=1,5, 7,7 Hz), 6,06 (1H, d, J=8,0
Hz), 5,95 (1H, t, J=4,6 Hz), 5,38 (1H, d, J=5,1 Hz), 5,16 (1H, d,
J=5,2 Hz), 4,99 (1H, d, J=5,2 Hz) y 3,30-4,10 (6H,
m).
9) Se disolvieron 500 mg del compuesto (18)
obtenido en el ejemplo 2-8) en 50 ml de DMF y se
añadieron a ellos 152 mg de
2-hidrazino-1,3-propanodiol.
Esta mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. Después de que se
concentrara la mezcla de reacción, se purificó el residuo resultante
con Sephadex LH-20
(cloroformo-metanol-etanol-agua
= 5:2:2:1) para obtener 418 mg del compuesto del título
[I-B] (con un rendimiento del 77%).
HRMS (m/z): encontrado 609,1816 calculado
609,1833 [como C_{29}H_{28}N_{4}O_{11}].
IR (KBr, cm^{-1}): 3415, 3353, 1749, 1652,
1575, 1540, 1375, 1197 y 609.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 11,20 (1H, s), 9,78
(1H, s), 9,75 (1H, s), 8,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,79 (1H, d, J=8,6
Hz), 7,18 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,98 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,82 (1H, dd,
J=2,0, 8,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 5,97 (1H, d, J=8,3
Hz), 5,86 (1H, d, J=3,8 Hz), 5,55 (1H, d, J=2,6 Hz), 5,32 (1H, d,
J=4,6 Hz), 5,11 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,91 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,53 (2H,
t, J=5,4 Hz), 4,02 (1H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 3,78
(1H, m), 3,40-3,60 (6H, m) y
3,20-3,30 (1H, m).
(26)H_{2}NNHCH(CH_{2}OH)
_{2}
1) Se disolvieron 10,0 g del dímero de
dihidroxiacetona y 14,7 g de carbazinato de
terc-butilo en 500 ml de etanol, y esta solución se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que la
mezcla de reacción se concentrara bajo presión reducida, se
recristalizó el residuo resultante en acetato de etilo para obtener
18,67 g de 2-(terc-
butiloxicarbonil)-hidrazono-1,3-propanodiol
como un sólido incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 1,49 (9H, s), 3,92 (2H,
d, J= 5,2 Hz), 4,24 (2H, d, J=5,0 Hz), 4,88 (1H, t,J=5,8 Hz), 5,61
(1H, t, J=5,1 Hz) y 9,98 (1H, brs).
2) Se añadieron 50 ml de un complejo de
borano-tetrahidrofurano a 5,00 g de
2-(terc-butiloxicarbonil)-hidrazono-1,3-propanodiol
a 0ºC, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5
horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 25 ml de ácido
clorhídrico 6N y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo
durante 1,5 horas. Después de que la mezcla de reacción se
concentrara bajo presión reducida, el residuo resultante se
adsorbió en Dowex 50Wx4 del tipo H^{+}, se lavó con agua y se
eluyó con amoniaco acuoso 0,5N. Después de que las fracciones que
contenían el producto deseado se recogieran y concentraran bajo
presión reducida, el material oleoso resultante se adsorbió en
IRC-50 del tipo NH_{4}^{+} y se eluyó con agua.
Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y
concentraron bajo presión reducida para obtener 2,26 g de
2-hidrazino-1,3-propanodiol
como un sólido incoloro.
FAB-MS (m/z): 107 (M+H)+
^{1}H-NMR (200 MHz, CD_{3}OD,
\delta ppm): 2,78 (1H, m), 3,50-3,75 (4H, m).
Los compuestos de la presente invención tienen un
excelente efecto antitumoral y son, por lo tanto, útiles como
agentes antitumorales en el campo de la medicina.
Claims (6)
1. Un compuesto de la fórmula general
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno un grupo OH,
R^{1} está situado en la posición 1 ó 2, R^{2} está situado en
la posición 10 u 11, R^{2} está situado en la posición 11 cuando
R^{1} está situado en la posición 1, y R^{2} está situado en la
posición 10 cuando R^{1} está situado en la posición
2.
2. El compuesto de la fórmula general
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. El compuesto de la fórmula general
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula [I]
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno
un grupo OH, R^{1} está situado en la posición 1 ó 2, R^{2}
está situado en la posición 10 u 11, R^{2} está situado en la
posición 11 cuando R^{1} está situado en la posición 1, y R^{2}
está situado en la posición 10 cuando R^{1} está situado en la
posición 2, que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula [IX]
en la que R^{4} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono,
un grupo benciloximetilo o un grupo aralquilo y X representa un
grupo
lábil,
con un compuesto de fórmula [X]
en la que R^{6} representa un grupo OH
protegido situado en la posición 10 y 11, en presencia de un
compuesto organometálico, para formar un compuesto de fórmula
[XI]
en la que R^{4}, R^{6} y X tienen los mismos
significados que los descritos
anteriormente;
proteger el átomo de hidrógeno del grupo amino
del esqueleto de indol para formar un compuesto de fórmula
[XII]
en la que R^{4}, R^{6} y X tienen los mismos
significados que los descritos anteriormente, y R^{12} representa
un grupo protector para el grupo amino de un esqueleto de
indol;
hacer reaccionar el compuesto de fórmula [XII]
con un compuesto de fórmula [XIII]
en la que R^{5} representa un grupo OH
protegido en la posición 1 ó 2, en presencia de un compuesto
organometálico, para formar un compuesto de fórmula
[XIV]
en la que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{12}
tienen los mismos significados que los descritos anteriormente, y
R^{5} y R^{6} están situados en las posiciones 1 y 11,
respectivamente, o están situados en las posiciones 2 y 10,
respectivamente,
hacer reaccionar el compuesto de fórmula [XIV]
con un compuesto de fórmula [XV]
en la que R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo
protector para un grupo hidroxilo, mediante la reacción de
Mitsunobu, para formar un compuesto de fórmula
[XVI]
en la que R^{4} a R^{10} y R^{12} tienen
los mismos significados que los descritos
anteriormente;
eliminar el grupo protector para el grupo amino
del esqueleto de indol para formar un compuesto de fórmula
[XVII]
en la que R^{4} a R^{10} tienen los mismos
significados que los descritos
anteriormente;
ciclar el compuesto de fórmula [XVII] con la
ayuda de un agente oxidante para formar un compuesto de fórmula
[XVIII]
en la que R^{4} a R^{10} tienen los mismos
significados que los descritos
anteriormente;
eliminar los grupos protectores para los grupos
OH para formar un compuesto de fórmula [XIX]
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno
un grupo OH; y R^{1} y R^{2} están situados en las posiciones 1
y 11, respectivamente, o R^{1} y R^{2} están situados en las
posiciones 2 y 10, respectivamente; y R^{4} tiene el mismo
significado que el descrito
anteriormente;
hacer reaccionar el compuesto de fórmula [XIX]
con una base para formar un compuesto de fórmula [XX]
en la que R^{1} y R^{2} tienen el mismo
significado que los descritos anteriormente;
y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula [XX] con
H_{2}NNHCH(CH_{2}OH)_{2}.
5. El compuesto de la fórmula
H_{2}NNHCH(CH_{2}OH)_{2}.
6. Un agente antitumoral que contiene un
compuesto como el reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3.
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