ES2328013T3 - Derivados de variolina b. - Google Patents

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ES2328013T3
ES2328013T3 ES01954163T ES01954163T ES2328013T3 ES 2328013 T3 ES2328013 T3 ES 2328013T3 ES 01954163 T ES01954163 T ES 01954163T ES 01954163 T ES01954163 T ES 01954163T ES 2328013 T3 ES2328013 T3 ES 2328013T3
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Mercedes Alvarez
David Fernandez Bleda
Jose Luis Fernandez Puentes
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Pharmamar SA
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Pharmamar SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
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Abstract

Un compuesto A citotóxico de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es un sustituyente aromático de 4 a 10 átomos en el anillo, que puede estar sustituido con uno o más grupos elegidos entre alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, amino, N-acilamino, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo, hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo; R2 es un grupo protector de hidrógeno o nitrógeno cuando la línea punteada está ausente, o R2 está ausente cuando la línea punteada representa un enlace para dar un doble enlace entre el nitrógeno que soporta R2 y el carbono que soporta R3; R3 es un grupo oxo =O cuando la línea punteada está ausente, o es un grupo amino o un grupo N-acilamino cuando la línea punteada representa un enlace para dar un doble enlace entre el nitrógeno que soporta R2 y el carbono que soporta R3; R4 es hidrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de variolina B.
La presente invención se refiere a derivados de variolina B.
Variolina A (1), variolina B (2), variolina D (3) y N (3')-metil tetrahidrovariolina B (4) son un pequeño grupo de sustancias heterocíclicas marinas aisladas de la esponja antártica Kirkpatrickia varialosa en 1994, véase Tetrahedron 1994, 50, 3987-3992 y Tetrahedron 1994, 50, 3993-4000. Tienen un esqueleto tricíclico común, una pirido[3,2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina. Esta estructura no tiene precedentes en ningún producto natural, ni terrestre ni marino. Anteriormente, solo un par de artículos han descrito estructuras sintéticas relacionadas, véase Chem. Ber. 1974, 107, 929-936 y Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4777-4780.
1
Un importante rasgo de estos compuestos es su bioactividad: variolina B es el más activo, con actividad citotóxica frente a la línea celular P388, y siendo también eficaz contra Herpes simplex; era inactiva frente a una gama de otros microorganismos, véase Tetrahedron 1994, 50, 3987-3992. Variolina A mostró también importante actividad citotóxica frente a la línea celular P388. N(3')-metiltetrahidrovariolina B inhibió el crecimiento de Sacharomyces cerevisiae y mostró actividad in vitro frente a la línea celular HCT 116. Variolina D resultó inactiva en todos los ensayos. Se cree que la actividad diferencial de estos alcaloides demuestra la importancia biológica del anillo de aminopirimidina en (2), la forma oxidada en (1) y la pirimidina reducida en (4), en oposición al sustituyente metoxicarbonilo en variolina D (3).
En esta invención los inventores proporcionan compuestos de desoxivariolina que tienen actividad citotóxica y se espera que sean útiles como agentes antitumorales.
Resumen de la invención
En un aspecto, la invención consiste en compuestos de la fórmula (I):
2
en la que:
R^{1} es un sustituyente aromático con un anillo de 4 a 10 átomos, que puede estar sustituido con uno o más grupos elegidos entre alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, amino, N-acilamino, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo, hidroxilo, carboxilo, o alcoxicarbonilo;
R^{2} es un grupo protector de hidrógeno o nitrógeno cuando la línea punteada está ausente, o R^{2} está ausente cuando la línea punteada representa un enlace para dar un doble enlace entre el nitrógeno que soporta R^{2} y el carbono que soporta R^{3};
R^{3} es un grupo oxo -O cuando la línea punteada está ausente, o es un grupo amino o un grupo N-acilamino cuando la línea punteada representa un enlace para dar un doble enlace entre el nitrógeno que soporta R^{2} y el carbono que soporta R^{3};
R^{4} es hidrógeno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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El grupo R^{1} es un anillo aromático con de 4 a 10 átomos en el anillo, más preferiblemente 5, 6 o átomos en el anillo, y lo más preferible 6 átomos en el anillo. La presente invención permite sistemas de anillos fusionados. El anillo puede tener uno o más heteroátomos, y entonces de manera adecuada tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, especialmente 2 heteroátomos. Se prefieren particularmente heteroátomos de nitrógeno, y R^{1} es por ejemplo un anillo de pirimidina, especialmente un sustituyente 4-pirimidilo, esto es, un grupo de fórmula:
3
El anillo aromático puede estar sustituido, como por ejemplo con uno o más grupos elegidos entre alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, amino, amino sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo u otros grupos convencionales incluyendo grupos mesilo. Otros grupos que se pueden usar como sustituyentes se proporcionan más adelante en este texto.
R^{2} cuando está presente es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno. Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno como metoximetilo o tosilo son bien conocidos, y no necesitan detallarse.
R^{3} es un grupo oxo o puede ser un grupo amino o un grupo N-sulfamino.
R^{4} es hidrógeno.
R^{1} es preferiblemente un grupo 4-pirimidilo sustituido en la posición 2. Los sustituyentes adecuados incluyen un grupo amino y sus derivados tales como N-acilo, especialmente N-acetilo. Se contemplan otros sustituyentes nucleófilos, tales como sustituyentes alcoxi o alquiltio, especialmente un grupo metiltio.
R^{2} está preferiblemente ausente.
R^{3} es preferiblemente un grupo amino o N-acilo, especialmente N-acetilo.
R^{4} es hidrógeno.
La línea punteada preferiblemente representa un enlace.
Una clase de compuestos particularmente preferida incluye aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que:
R^{1} es un grupo 4-pirimido sustituido en la posición 2 con amino, N-acilo especialmente N-acetilo, alquiltio especialmente un grupo metiltio, alquil- o aril-sulfinilo especialmente metanosulfinilo, o alquil- o aril-sulfonilo especialmente metanosulfonilo;
R^{2} está ausente;
R^{3} es un grupo amino opcionalmente protegido o N-acilo, especialmente N-acetilo; y
R^{4} es hidrógeno.
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La invención se extiende también a las sales farmacéuticamente aceptables.
En las definiciones usadas en la presente memoria descriptiva, los grupos alquilo pueden ser grupos de cadena lineal o ramificada y preferiblemente tienen entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más preferible 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Tal como se usa en el presente documento, el término alquilo, a no ser que esté modificado de otra manera, se refiere a grupos tanto cíclicos como acíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros de carbono en el anillo.
Los grupos haloalquilo son grupos alquilo (incluyendo grupos cicloalquilo) como se han definido anteriormente que están sustituidos por uno o más átomos de halógeno (preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo) y preferiblemente tienen entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más preferible 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Grupos metilo, etilo y propilo incluyendo grupos isopropilo que están sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, especialmente fluorometilo, fluoroclorometilo, trifluorometilo y triclorometilo, son grupos haloalquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen una o más uniones insaturadas y entre 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 2 y aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente entre 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo tal como se usan en el presente documento se refieren a grupos tanto cíclicos como acíclicos, aunque por lo general son más preferidos grupos acíclicos lineales o ramificados.
Los grupos alcoxilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen grupos que tienen una o más (pero preferiblemente solo una) unión con oxígeno, y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más preferible 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más (pero preferiblemente solo uno) enlaces tioéter y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (SO2) y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
Los grupos alcanoílo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos carbonilo (CO) y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono (incluyendo el carbono carbonilo). Los grupos alcanoílo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo, son particularmente preferidos.
Los grupos alquilamino preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más (pero preferiblemente solo uno) enlaces NH y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilamino que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente los grupos metilamino, etilamino, propilamino y butilamino, son particularmente preferidos.
Los grupos dialquilamino preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más (pero preferiblemente solo uno) átomo de nitrógeno unido a dos grupos alquilo, cada uno de los cuales puede tener entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Los grupos dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente los grupos dimetilamino, dietilamino, N-metiletilamino, N-etilpropilamino, dipropilamino, dibutilamino y N-metilbutilamino, son particularmente preferidos.
Los grupos alcanoilamino preferidos en los compuestos de la presente invención tienen un enlace NH-CO- unido a un grupo alquilo que tiene entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alcanoilamino que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente los grupos formilamino, acetilamino, propionilamino y butirilamino, son particularmente preferidos. El grupo acetilamino es especialmente preferido.
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Los grupos dialcanoilamino preferidos en los compuestos de la presente invención tienen un átomo de nitrógeno unido a dos grupos alcanoílo como se han definido anteriormente, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente y tiene entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos dialcanoilamino en el que cada grupo alcanoílo tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente los grupos diformilamino, formilacetilamino, diacetilamino, dipropionilamino y dibutirilamino, son particularmente preferidos. El grupo diacetilamino es especialmente preferido.
Los grupos alquilsulfonilamino preferidos en los compuestos de la presente invención tienen un enlace NH-SO2- unido a un grupo alquilo que tiene entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilamino que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente los grupos metanosulfonilamino, etanosulfonilamino, propanosulfonilamino y butanosulfonilamino, son particularmente preferidos.
Ejemplos de compuestos concretos de esta invención incluyen los compuestos (5), (16), (18) y (21) de las siguientes páginas, así como el compuesto que los inventores designan como (20a) que en el Esquema 4 es el intermedio entre el compuesto (20) y el (21), en el que R^{2} está ausente, R^{3} es acetamido, R^{4} es hidrógeno y R^{1} es 2-metiltiopirimidin-4-ilo, siendo un compuesto de formula:
4
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y el uso de los compuestos de esta invención en la preparación de un medicamento.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composición adecuada para administración oral, tópica o parenteral, y que puede contener el compuesto puro o combinado con cualquier vehículo u otros compuestos farmacológicamente activos. Estas composiciones pueden necesitar esterilizarse cuando se administran por vía parenteral.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales, administración intraperitoneal e intravenosa. Los inventores prefieren el uso de tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente 2-12 horas, siendo lo más preferido 2-6 horas. Son especialmente deseables tiempos de infusión cortos que permitan que el tratamiento se lleve a cabo sin tener que pasar la noche en el hospital. Sin embargo, la infusión puede durar de 12 a 24 horas o incluso más tiempo si es necesario. La infusión se puede llevar a cabo en intervalos adecuados de digamos de 2 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención administrarse por encapsulación en un liposoma o nanosfera, en formulaciones de liberación continua u otro procedimiento de administración convencional.
La dosificación correcta de los compuestos variará según la formulación particular, el modo de aplicación y el emplazamiento, huésped y tumor concretos a tratar. Deberán tomarse en consideración otros factores como edad, peso corporal, sexo, dieta, momento de administración, tasa de excreción, estado del huésped, combinaciones de fármacos, sensibilidades a la reacción y gravedad de la enfermedad. La administración puede llevarse a cabo de forma continua o periódica dentro de la dosis máxima tolerada.
La presente invención proporciona adicionalmente formulaciones farmacéuticas para terapia combinada, que comprenden un compuesto de esta invención y al menos otro compuesto terapéuticamente activo. El otro compuesto puede tener actividad antitumoral, o puede tener alguna otra actividad de uso junto con la actividad antitumoral de los compuestos de esta invención.
El resto de fármacos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse en una composición separada para administración simultánea o en momentos diferentes. La identidad del otro fármaco no se limita particularmente, y los candidatos adecuados incluyen:
a)
fármacos con efectos antimitóticos, especialmente los que se dirigen a elementos citoesqueléticos, incluyendo moduladores de los microtúbulos tales como fármacos del taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina);
b)
fármacos antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de purina as tales como pentostatina, metotrexato);
c)
agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno (tales como ciclofosfamida o ifosfamida);
d)
fármacos que se dirigen al ADN tales como los fármacos de antraciclina adriamicina, doxorubicina, farmorubicina o epirubicina;
e)
fármacos que se dirigen a las topoisomerasas tales como etopósido;
f)
hormonas y agonistas o antagonistas de hormonas tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno y compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciprotrona u octreótido;
g)
fármacos que se dirigen a la transducción de la señal en células tumorales incluyendo derivados de anticuerpos tales como herceptina;
h)
fármacos alquilantes tales como fármacos de platino (cis-platino, carboplatino, oxaliplatino, paraplatino) o nitrosoureas;
i)
fármacos que afectan potencialmente la metástasis de tumores tales como inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz;
j)
agentes para terapia génica y antisentido;
k)
anticuerpos como compuestos terapéuticos;
l)
otros compuestos bioactivos de origen marino, notablemente las didemninas tales como aplidina o las ecteinascidinas tales como Et 743;
m)
fármacos anti-eméticos, en particular dexametasona.
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La citotoxicidad de los compuestos del esquema 4 de esta invención se ilustra mediante los siguientes datos de CI50 \muM:
5 
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La invención se extiende también a la síntesis de los compuestos, partiendo de un 7-azaindol o de una etapa posterior. La preparación de las piridopirrolopirimidonas tricíclicas (11) se consiguió partiendo de un 7-azaindol por litiación en el carbono 2, introducción de una cadena lateral C_{2}, seguida por ciclación. Se usó una reacción de acoplamiento de heteroarilo para la introducción del cuarto anillo aromático.
De esta manera, según la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de esta invención que implica la reacción de una 5-halopirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina o una 8,9-dihidro-5-halopirido[3',2':4,5]-pirrolo[1,2-c]pirimid-9-ona opcionalmente sustituidas con un compuesto aromático derivatizado tal como un compuesto estannilarilo, notablemente un compuesto trimetilestannilarilo, especialmente un derivado de trimetilestannilpirimidina. El producto resultante se puede hacer reaccionar adicionalmente para cambiar los grupos sustituyentes. Los sustituyentes amino o el resto de sustituyentes reactivos en el compuesto de partida se pueden proteger y desproteger posteriormente.
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Los compuestos intermedios preferidos de esta invención son por tanto de la fórmula:
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6 
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X es halo y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido, particularmente cuando X es yodo, R^{2} es un grupo protector, R^{3} es un grupo amino protegido, y R^{4} es hidrógeno, hidroxi o metoxi.
La hipótesis sintética de los inventores para variolina B se desarrolló usando desoxivariolina B (5) como diana. Los inventores muestran su retrosíntesis que está basada en la preparación del habitual sistema tricíclico de piridopirrolopirimidina a partir de un 7-azaindol. La etapa clave es un acoplamiento de heteroarilo catalizado por Pd(0) para la introducción del sustituyente pirimidina.
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7 
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La introducción de una cadena de dos carbonos funcionalizada en la posición 2 del 7-azaindol, véase J. Org. Chem. 1965, 30, 2531-2533, se consiguió por reacción de un 2-litio-derivado con un 2-ftalimidoacetaldehido (6), él mismo obtenido con un rendimiento del 75% a partir de 2-aminoacetaldehido dimetilacetal por protección del grupo amino por reacción con anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a 140ºC durante 15 minutos seguido por hidrolisis del grupo acetal con HCl al 10% a reflujo. La litiación de un 7-azaindol se había descrito anteriormente únicamente para su derivado N-fenilsulfonilo, véase Tetrahedron, 1997, 53, 3637-3648. Los inventores usaron el procedimiento descrito por Katritzky, véase J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6808-6809, que implica 2-litiación de la sal de litio del ácido 1-carboxílico, formada in situ, debido a que los inventores encontraron que el rendimiento era superior al de usar el 1-fenilsulfonil-7-azaindol y adicionalmente, se evitan las dos etapas separadas de introducción y eliminación del grupo N-protector. De esta forma, la reacción del bislitio derivado (7) con aldehído (6) dio como resultado el alcohol (8) con un rendimiento del 44%. La protección del alcohol en forma de éter de tetrahidropiranilo produjo mezclas diasterómeras que no se separaron debido a que ambos centros estereogéneicos se pierden más adelante en la síntesis. La hidrazinolisis del resto ftalimida produjo la amina (9) cuantitativamente, y ésta se convirtió en la tetrahidropirimidona (10) con un rendimiento del 76% tras tratamiento con trifosgeno en CH_{2}Cl_{2} con diisopropil etilamina (DIPEA) como base. La dihidro-pirimidona (11) se obtuvo tras eliminar el grupo hidroxi-protector por hidrólisis ácida seguido por deshidratación del alcohol vía mesilato (Esquema 1).
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Esquema 1
Síntesis de pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-1-ona (11)^{9}
8
Con la experiencia anterior de los inventores en el acoplamiento de heteroarilo con 7-azaindol, véase Synthesis 1999, 615-620, y en la litiación de dihidropirrolo[1,2-c]pirimidin-1-onas, véase J. Soc. Chem. Perkin Trans. I, 1999, 249-255, los inventores planificaron la preparación del derivado de estaño (14) a partir del haloderivado protegido (13). La protección de la pirimidona tricíclica (11) se consiguió con metil clorometil éter usando hidruro de sodio como base en DMF dando (12). La halogenación de (12) usando N-bromosuccinimida (NBS) o yodo en hidróxido de potasio dio como resultado (13a) (80%) y (13b) (62%) respectivamente. Que el halógeno se había introducido en C-5 se verificó por comparación del espectro de RMN ^{1}H: el singlete H-5 a \delta 6,41 ppm presente en (12) no estaba presente en el espectro de (13a) y (13b). Desafortunadamente, los inventores fueron incapaces de aislar un derivado de estaño (14), por ejemplo el tratamiento de (13a) con butillitio y a continuación detención de la reacción con cloruro de trimetilestaño, véase Synthesis 1999, 615-620, produjo una mezcla compleja que no fue posible resolver. El intento de intercambio yodo-estaño por tratamiento de (13b) con hexametildiestaño catalizado con Pd(PPh_{3})_{4} en dioxano dio como resultado una mezcla de (14) y (12) en una relación 7:3 pero no se consiguió el aislamiento de 14 mediante cromatografía en columna.
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Esquema 2
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9 
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Los inventores cambiaron la estrategia para la reacción de acoplamiento usando ahora la trimetilestannilpirimidina (15) y el yodo-7-azaindol (13b). La preparación de la pirimidina (15), véase Tetrahedron 1989, 45, 993-1006, se potenció usando Pd(OAc)_{2} y PPh_{3} en THF y por reducción de la cantidad de TBAF y del tiempo de reacción en comparación con el trabajo anteriormente descrito.
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Una disolución del yododerivado (1 mmol), (15) (3 mmol), catalizador A o B, LiCl (3 mmol) en dioxano (20 ml) se sometió a reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La reacción de acoplamiento entre (13b) y (15) produjo en todas las condiciones experimentales una mezcla de (12) y (16) que fueron imposibles de separar (Tabla 1).
TABLA 1 Reacción de acoplamiento entre (13b) y (15) en dioxano
11 
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Debido a las dificultades de purificación de (16) los inventores ensayaron un nuevo grupo protector. El yodo-compuesto (17) que se diferencia de (13b) en que el grupo protector se sintetizó mediante reacción de (11) con cloruro de tosilo e hidruro de sodio en DMF seguido por yodación con NIS.
La reacción de acoplamiento entre (17) y la trimetilestannilpirimidina (15) dio como resultado el compuesto tetracíclico (18) pero sólo con un rendimiento del 10% incluso usando las mejores condiciones de reacción mostradas en la Tabla 1 para el acoplamiento entre (13b) y (15).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
Síntesis de desoxivariolina B 
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La siguiente aproximación fue el cambio de funcionalización del anillo de C por transformación de la pirimidona (11) en la yodoaniidopirimidina (20). El aminoderivado 19 se produjo mediante O-sililación de (11) con TMSCl y hexanotildisilazano (BMDSA) como agente sililante, seguido por sustitución nucleófila con amoniaco, véase Lebgs Ann. Chem., 1975 988-1002. La acilación de la amina (19) y la halogenación de la posición libre del anillo rico en \pi se produjeron con un rendimiento excelente.
El acoplamiento de heteroarilo entre (20) y (15) con las mismas condiciones de reacción y catalizador que antes produjo una mezcla de aminas aciladas y desprotegidas que por matanolisis con HCl seco en metanol produjo la amina (21) con un rendimiento del 45%. La desoxivariolina B (5) se preparó por sustitución del grupo metiltio del nuevo anillo de pirimidina por un grupo amino. La oxidación de (21) usando ácido m-cloroperbenzoico seguido por sustitución de la sulfona resultante por un grupo amino usando hidróxido de amonio dio como resultado (5) con un rendimiento excelente, véase Tetrahedron 1989, 45, 993-1006 y Katrizky, A. R.; Rees, C. W. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, Oxford, 1984, vol. 3, página 111.
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Un esquema sintético más general es:
13 
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El comp. tricíclico 11b (X = OMe) se preparó a partir de 4-metoxi-7-azaindol, véase J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 317, de la misma manera que la usada para 11a. La transformación de 11b en 19b se produjo con solo un rendimiento del 22% mediante O-sililación con cloruro de trimetilsililo (TMSCI) y hexametildisilazano (HMDSA) hexametildisilazano seguido por sustitución nucleófila con amoniaco. La acilación de 19b y la yodación del acetil derivado resultante dieron como resultado la yodoacetamida 20b. La RMN ^{1}H de 20b muestra dos sistemas aromáticos AB independientes debido a los protones acoplados H3-H4 y H7-H8. El acoplamiento catalizado por paladio entre 20b y 2-acetilamino-4-trimetilestannilpirimidina (27) seguido por tratamiento ácido proporcionó la O-metilvariolina B (5b). La estannilpirimidina (27) se preparó con un rendimiento del 40% a partir de 4-cloro-2-metanosulfonilpirimidina, véase Heterocycles, 1977, 8, 299, por sustitución nucleófila del grupo metanosulfonilo con amoniaco en i-PrOH seguido por acilación con Ac_{2}O e intercambio halógeno metal usando hexametilditina en dioxano con Pd(PPh_{3})_{4} como catalizador.
La formación del anillo de pirimidona se omitió para mejorar la preparación de los sistemas tricíclicos 19. Los compuestos tricíclicos 22a-c se obtuvieron a partir de 9a-c por reacción con N-diclorometileno-4-metilbencenosulfonamida, véase Chem. Ver. 1966, 99, 1252, y DIPEA en CH_{2}Cl_{2} seguido por O-desprotección y deshidratación. Los N-tosilderivados 23 se prepararon a partir de 22 por O-desprotección catalizada por ácido seguido por deshidratación de manera similar a la descrita para la transformación de 10 \rightarrow 11. La eliminación del grupo protector N-tosilo en 23 se consiguió usando Na en amoniaco o Na en naftaleno dando 19 con un rendimiento moderado.
La reacción de acoplamiento de heteroarilo de 23 y el derivado de estannilo 27 en condiciones similares a las anteriormente descritas produjo 25 con un rendimiento muy bueno.
La desprotección del N-acetilo podría producirse mediante metanolisis catalizada por ácido con MeOH en HCl. La transformación de 25a \rightarrow 26 pudo producirse por tratamiento con HBr. El compuesto 26 es un derivado Nuevo de variolina B protegida en un único nitrógeno.
Se obtuvieron varios derivados de varolina B, tres de ellos con una única variación: 5a es la dehidroxivariolina B, 5b es la metilvariolina B y 26 es la tosilvariolina B.
A partir de 26 la eliminación del tosilo se podría realizar en las mismas condiciones que para 23 y se obtendrá la variolina B.
A partir de 23c y con un procedimiento experimental similar se produciría el compuesto 25c y a partir del anterior los derivados de anillo de pirimidina.
La experiencia anterior de los inventores indica resultados previsiblemente buenos en el acoplamiento entre derivados heteroaromáticos de estaño y 13b, 17 y 24 dando la diversidad de R^{1} en la fórmula general.
Los inventores han desarrollado un procedimiento sintético versátil que es potencialmente útil no sólo para la síntesis de este grupo de alcaloides marinos, sino también para otros derivados de los productos naturales.
Ejemplos de la invención Ejemplo 1 2-(1-Hidroxi-2-ftalimidoetil)-7-azaindol (8a) 
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A una disolución enfriada (-78ºC) de 7-azaindol (7,6 g, 64 mmol) en THF seco (150 ml) se añadió n-BuLi (44 ml, 1,6 M en hexano) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se burbujeó CO_{2} secó a través de la mezcla durante 40 min. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en THF fresco seco (400 ml). La disolución se enfrió a -78ºC y se añadió t-BuLi (42 ml, 1,7 M en hexano). La mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió lentamente una disolución de ftalimidoacetaldehido (14 g, 71 mmol) en THF (400 ml). Tras 1,5 h. la reacción se detuvo rápidamente con NH_{4}Cl saturado acuoso (100 ml) y se evaporó el disolvente orgánico. La mezcla se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La disolución orgánica se secó y evaporó. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/acetona (95/5) dio 7-azaindol (3,8 g, 50%) y con CH_{2}Cl_{2}/MeOH(98/2) dio como resultado 8a (8,7 g, 44%) en forma de un sólido blanco.
pf 231-232ºC (CH_{2}Cl_{2}/N4eOH).
IR (KBr) v 3200 (m, NH), 1760 (s, C=O), 1704 (s, NCO), 1427 (m, C-N), 1395 (m, C-O).
RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}, 200 MHz) \delta 3,88 (dd, J 13,6 y 6,0, 1H, H2'), 4,00 (dd, J 13,6 y 7,8, 1H, H2'), 5,06 (ddd, J 7,8, 6,0 y 5,2, 1H, H1'), 5,83 (d, J 5,2, 1H, OH), 6,34 (d, J 1,8, 1H, H3), 6,99 (dd, J 8,0 y 4,8, 1H, H5), 7,81-7,88 (m, 4H, Ft), 7,89 (dd, J 8,0 y 1,4, 1H, H4), 8,14 (dd, J 4,8 y 1,4, 1H, H6), 11,75 (brs, 1H, NH).
RMN-^{13}C(DMSO-d^{6}, 75 MHz) \delta 43,6 (t, C2'), 64,4 (d, C1'), 96,8 (d, C3), 115,4 (d, C5), 119,8 (s, C3a), 123,0 (d, Ft-\beta), 127,6 (d, C4), 131,6 (s, Ft-ipso), 134,3 (d, Ft-\alpha), 140,8 (s, C2), 142,1 (d, C6), 148,6 (s, C7a), 167,7
(s, Ft-CO).
MS (EI) m/z 308 (M+1, 6), 307 (M^{+}, 25), 244 (8), 160 (43), 147 (ftalimida, 100), 119 (azaindol, 52).
Análisis calculado para C_{17}H_{13}N_{3}O_{3}: C (66,44), H (4,26), N (13,67); encontrado: C (65,11), H (4,26), N (13,37).
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Ejemplo 2 2-(1-Hidroxi-2-ftalimidoetil)-4-metoxi-7-azaindol (8b) 
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15 
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Siguiendo la metodología anterior, a partir de 4-metoxi-7-azaindol (3,55 g, 24 mmol) en THF (75 ml) n-BuLi (16,5 ml, 1,6 M en hexano), t-BuLi (16 ml, 1,7 M en hexano) y una disolución de ftalimidoacetaldehido (5 g, 26 mmol) en THF (100 ml) se obtuvo una mezcla bruta, que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/acetona (95/5) dio 4-metoxiazaindol (2,06 g, 58%) y con CH_{2}Cl_{2}/MeOH(98/2) dio como resultado 8b (3,68 g, 43%) en forma de un sólido blanco.
pf 225-226ºC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH).
IR (KBr) \mu 3500 (s, NH/OH), 1702 (s, C=0), 1594 (m), 1395 (m).
RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}, 300 MHz) \delta 3,88 (s, 3H, Me), 3,86 (dd, J 13,8 y 6,0, 1H, H2'), 3,95 (dd, J 13,8 y 7,8, 1H, H2'), 5,00 (ddd, J 7,8,6,0 y 5,1, 1H, H1'), 5,73 (d, J 5,1, 1H, OH), 6,30 (d, J 1,8, 1H, H3), 6,58 (d, J 5,4, 1H, H5), 7,83 (m, 4H, Ft), 8,02 (d, J 5,4, 1H, H6), 11,65 (br, 1H, NH).
RMN-^{13}C (DMSO-d^{6}, 75 MHz) \delta 43,6 (t, C2'), 55,3 (q, Me), 64,2 (d, C1'), 94,0 (d, C5), 97,8 (d, C3), 109,5 (s, C3a), 123,0 (d, Ft-\beta), 131,6 (s, Ft-ipso), 134,3 (d, Ft-\alpha), 138,1 (s, C2), 144,2 (d, C6), 150,3 (s, C7a*), 158,5 (s, C4*), 167,7 (s, Ft-CO).
MS (EI) m/z 338 (M+1, 4), 337 (M^{+}, 20), 319 (M-H_{2}O, 44), 177 (100).
Análisis calculado para C_{18}H_{15}N_{3}O_{4}.1/4H_{2}O: C (63,25), H (4,57), N (12,29); encontrado: C (63,32), H (4,54), N (12,07).
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Ejemplo 3 4-Cloro-2-(1-Hidroxi-2-ftalimidoetil)-7-azaindol (8c)
16
Siguiendo la metodología anterior, a partir de 4-cloro-7-azaindol (5 g, 33 mmol) en THF (100 ml) n-BuLi (20 ml, 1,6 M en hexano), t-BuLi (20 ml, 1,7 M en hexano) y una disolución de ftalimidoacetaldehido (7,5 g, 39 mmol) en THF (140 ml) se obtuvo una mezcla bruta, que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/acetona (95/5) dio 4-cloroazaindol (4 g, 80%) y con CH_{2}Cl_{2}/MeOH(98/2) dio como resultado 8c (1,5 g, 12%) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}, 200 MHz) \delta 3,86 (m, 1H, H2'), 3,95 (m, 1H, H2'), 5,01 (m, 1H, H1'), 5,92 (d, J 5,2, 1H, OH), 6,41 (s, 1H, H3), 7,14 (d, J 5,6, 1H, H5), 7,84 (m, 4H, Ft), 8,11 (d, J 5,6, 1H, H6), 11,75 (br, 1H, NH).
RMN-^{13}C (DMSO-d^{6}, 75 MHz) \delta 43,6 (t, C2'), 64,3 (d, C1'), 94,9 (d, C3), 115,3 (d, C5), 118,7 (s, C3a), 123,0 (d, Ft-\beta), 131,6 (s, Ft-ipso), 133,3 (s, C2), 134,3 (d, Ft-\alpha), 142,2 (s, C4), 142,8 (d, C6), 49,2 (s, C7a), 167,7 (s, Ft-CO).
MS (EI) m/z 342 (M+1, 4), 341 (M^{+}, 20), 323 (M-H_{2}O, 44), 177 (100).
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Ejemplo 4 2-[2-Ftalimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol
17
A una disolución de 8a (10,2 g, 33 mmol) en CHCl_{3} (1 1) se añadió HCl 6N en benceno seco (180 ml). A la mezcla se añadió 2,3-dihidropirano (46 ml, 330 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 7 h. Tras enfriar la mezcla se lavó con NaHCO_{3}ac. saturado, se secó y se evaporó. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (97/3) dio 2-[2-ftalimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxi-etil]-7-azaindol (10,8 g, 87%) como una mezcla de diastereómeros (1:1) en forma de un sólido blanco.
IR (película) \mu 1717 (s, C=O), 1390 (m, C-O), 1026 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,30-1,80 (m, 6H, H3'', H4'' y H5''), 3,25-3,45 (m, 2H, H2'), 3,80, 3,98, 4,22 y 4,38 (m, dd, J 14,0 y 4,4, dd, J 14,8 y 2,0 y dd, J 14,0 y 9,4, 2H, H6''), 4,58 y 4,72 (dd, J 3,2 y 2,8 y dd, J 3,4 y 3,0, 1H, H2'', 5,30 y 5,39 (dd, J 8,4 y 5,2 y dd, J 9,2 y 4,0, 1H, H1'), 6,47 y 6,51 (d, J 1,8 y d, J 1,8, 1H, H3), 7,08 y 7,15 (dd, J 8,2 y 4,8 y dd, J 8,2 y 5,2, 1H, H5), 7,69 (m, 2H, Ft-\beta), 7,86 (m, 2H, Ft-\alpha), 7,86 (m, 1H, H4), 8,43 y 8,63 (dd, J 4,8 y 1,6 y dd, J 5,0 y 1,7, 1H, H7), 10,8 y 12,5 (br, 1H, NH).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 18,8 y 19,9 (t, C3''*), 25,0 y 25,2 (t, C4''*), 30,2 y 30,8 (t, C5''*), 41,6 y 42,8 (t, C6''), 61,8 y 63,6 (t, C2'), 69,3 y 71,7 (d, C1'), 95,5 y 97,9 (d, C2''), 100,3 y 100,8 (d, C3), 115,9 (d, C5), 120,6 y 120,7 (s, C3a), 123,2 y 123,4 (d, Ft-\beta), 128,7 y 128,8 (d, C4), 131,8 y 132,0 (s, Ft-ipso), 133,9 y 134,0 (d, Ft-\alpha), 136,5 y 137,8 (s, C2), 143,1 (d, C6), 148,7 y 149,2 (s, C7a), 168,1 (s, Ft-CO).
MS (EI) m/z 391 (M^{+}, 1), 307 (M-THP, 9), 147 (38), 85 (100).
Análisis calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{4}-1/2H_{2}O: C (65,99), H (5,54), N (10,49); encontrado: C (66,02), H (5,80), N (10,28).
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Ejemplo 5 4-Metoxi-2-[2-ftalimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol
18
Siguiendo el mismo procedimiento que para 2-[2-ftalimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol. A partir de 8b (3,8 g, 11 mmol) en CHCl_{3} (350 ml), HCl 6N en benceno (35 ml) y 2,3-dihidropirano (10 ml, 110 mmol).
Se obtuvo 4-metoxi-2-[2-ftalimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol (3,07 g, 65%) como una mezcla de diastereómeros (1:1).
IR (película) \mu 1714 (s, C=O), 1392 (m, C-O), 1026 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,30-1,80 (m, 6H, H3'', H4'' y H5''), 3,25-3,45 (m, 2H, H2'), 3,99 y 4,01 (s, 3H, OMe), 3,96, 4,08, 4,28 y 4,39 (dd, J 13,5 y 3,9, dd, J 13,8 y 4,6, dd, J 13,8 y 8,5 y dd, J 13,5 y 9,6, 2H, H6''), 4,57 y 4,73 (brt, J 3,2 y brt, J 3,4, 1H, H2''), 5,25 y 5,33 (dd, J 6,9 y 2,4 y dd, J 9,9 y 4,1, 1H, H1'), 6,54 y 6,58 (brs y brs, 1H, H3), 6,56 y 6,62 (d, J 5,7 y d, J 5,7, 1H, H5), 7,68 (m, 2H, Ft-\beta), 7,83 (m, 2H, Ft-\alpha), 8,38 y 8,57 (d, J 5,7 y d, J 5,7, 1H, H7), 11,7 (br, 1H, NH).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 18,9 y 19,5 (t, C3''*), 25,0 y 25,3 (t, C4''*), 30,2 y 30,7 (t, C5''*), 42,0 y 43,0 (t, C6''), 55,4 (q, MeO), 61,7 y 62,9 (t, C2'), 69,4 y 71,5 (d, Cm), 94,4 y 95,3 (d, C2''), 97,7 (d, C5), 97,8 y 100,1 (d, C3), 110,5 (s, C3a), 123,1 y 123,2 (d, Ft-\beta), 132,1 y 132,1 (s, Ft-ipso), 133,8 y 133,9 (d, Ft-\alpha), 134,0 y 135,2 (s, C2), 144,9 y 145,1 (d, C6), 150,6 y 151,1 (s, C7a*), 159,8 (s, C4*), 168,1 (s, Ft-CO).
MS (EI) m/z 422 cm+1, 2), 421 (M^{+}, 4), 337 (M-THP, 15), 177 (100).
HRMS m/z calculado para C_{23}H_{23}N_{3}O_{5}: 421,1637; encontrado: 421,1625.
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Ejemplo 6 4-Cloro-2-[2-ftatimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol
19
Siguiendo el mismo procedimiento que para 2-[2-ftalimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol, a partir de 8c (1,3 g, 3,8 mmol) en CHCl_{3} (50 ml), HCl 6N en benceno (5 ml) y 2,3-dihidropirano (1,7 ml, 19 mmol), se obtuvo 4-cloro-2-[2-ftalimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol (1,0 g, 63%) como una mezcla de diastereómeros (1:1).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,30-1,80 (m, 6H, H3'', H4'' y H5''), 3,25-3,45 (m, 2H, H2'), 3,96-4,39 (m, 2H, H6''), 4,58 y 4,72 (m, 1H, H2''), 5,30 y 5,40 (dd, J 8,4 y 4,4 y dd, J 9,2 y 4,0, 1H, H1'), 6,58 y 6,63 (d, J 2,2 y d, J 2,2, 1H, H3), 7,13 y 7,20 (d, J 5,2 y d, J 5,2, 1H, H5), 7,70 (m, 2H, Ft-\beta), 7,86 (m, 2H, Ft-\alpha), 8,35 y 8,55 (d, J 5,2 y d, J 5,2, 1H, H7), 11,7 (br, 1H, NH).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 18,9 y 19,5 (t, C3''*), 25,0 y 25,3 (t, C4''*), 30,2 y 30,8 (t, Cos''*), 41,8 y 42,9 (t, C6''), 61,9 y 63,5 (t, C2'), 69,2 y 71,6 (d, C1'), 95,5 y 96,4 (d, C2''), 98,8 y 100,7 (d, C3), 116,1 (d, C5), 116,3 (s, C3a), 123,1 y 123,3 (d, Pith-\beta), 131,7 y 132,0 (s, Ft-ipso), 133,8 y 133,9 (d, Ft-\alpha), 134,0 (s, C2), 143,2 y 143,3 (d, C6).
MS (EI) m/z 426 (M+1, 2), 425 (M^{+}, 5), 341 (M-THP, 14), 177 (100).
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Ejemplo 7 2-[2-Amino-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol (9a)
20
A una disolución de 2-[2-ftalimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol (10,2 g, 26 mmol) en EtOH (630 ml) se añadió NH_{2}NH_{2}.H_{2}O (1,53 ml, 31 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las disoluciones orgánicas se evaporaron conjuntamente para obtener una mezcla de diastereómeros (1:1) de 9a (6,72 g, 100%) en forma de sólido naranja claro.
IR (película) \mu 3200 (m, NH), 1421 (m, C-N), 1022 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,40-1,90 (m, 6H, H3'', H4'' y H5''), 3,20 (m, 2H, H2'), 3,48 y 3,90 (m, 1H, H6''), 4,60 y 4,85 (brt, J 3,5 y m, 1H, H2'') 4,85 y 4,97 (m y brt, J 5,7, 1H, H1'), 6,32 y 6,43 (s, 1H, H3), 7,03 y 7,07 (dd, J 6,6 y 4,8 y dd, J 6,6 y 5,0, 1H, H5),7,85 y 7,90 (dd, J 6,6 y 1,4, 1H, H4), 8,29 y 8,36 (dd, J 4,8 y 1,4 y dd, J 5,0 y 1,4, 1H, H7), 10,9 y 12,5 (br, NH).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}), 75 MHz) \delta 19,7 y 20,0 (t, C3''*), 25,1 y 25,3 (t, C4''*), 30,6 y 30,9 (t, C5''*), 45,3 y 47,3 (t, C6''), 62,9 y 63,5 (t, C2'), 73,4 y 75,5 (d, C1'), 96,1 y 97,3 (d, C2''), 99,8 y 99,9 (d, C3), 115,6 (d, C5), 120,7 (s, C3a), 128,4 y 128,5 (d, C4), 138,3 y 139,0 (s, C2), 142,2 y 142,3 (d, C6), 148,5 y 149,0 (s, C7a).
MS (CI, CH_{4}) m/z 263 (M+1,15), 262 (M^{+}, 100).
HRMS m/z calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}.H: 262,1555; encontrado: 262,1557.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 2-[2-Amino-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-4-metoxi-7-azaindol (9b)
21
Siguiendo el mismo procedimiento que para 9a. A partir de 4-metoxi-2-[2-ftalimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol (2,9 g, 10 mmol) en EtOH (100 ml) y NH_{2}NH_{2}.H_{2}O (420 \mul, 15 mmol). Tras un tiempo de reacción de 3 h. se obtuvo una mezcla de diastereómeros (1:1) de 9b (1,9 g, 95%).
IR (película) \mu 3150 (m, NH), 1590 (m, C=C), 1329 (m, C-N), 1114 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}), 200 MHz) \delta 1,40-1,90 (m, 6H, H3''-H5''), 3,19 (m, 2H, H2'), 3,48 y 3,90 (m, 1H, H6''), 3,99 y 4,00 (s, 3H, MeO), 4,60 y 4,85 (m, 1H, H2'') 4,85 y 4,97 (m y brt, J 5,7, 1H, H1'), 6,42 y 6,51 (s, 1H, H3), 6,51 y 6,55 (d, J 5,4, 1H, H5), 8,23 y 8,30 (d, J 5,4, 1H, H7).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 20,0 (t, C3''*), 25,2 y 25,4 (t, C4''*), 30,7 y 30,9 (t, C5''*), 45,4 y 47,4 (t, C6''), 55,4 y 55,5 (q, MeO), 62,9 y 63,4 (t, C2'), 73,5 y 75,5 (d, C1'), 94,7 y 96,1 (d, C2''*), 97,1 y 99,6 (d, C3), 97,6 (d, C5), 110,5 (s, C3a), 135,8 y 136,5 (s, C2), 144,3 y 144,4 (d, C6), 150,3 y 151,3 (s, C4*), 159,4 y 159,5 (s, C7a*).
MS (CI, CH_{4}) m/z 291 (M^{+}, 2) ,262 (M-CH_{2}NH_{3},12), 190 (M-THPO, 8), 177 (100).
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Ejemplo 9 2-[2-Amino-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-4-cloro-7-azaindol (9c)
22
Siguiendo el mismo procedimiento que para 9a, a partir de 4-cloro-2-[2-ftalimido-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxietil]-7-azaindol (950 mg, 2,2 mmol) en EtOH (50 ml) y NH_{2}NH_{2}.H_{2}O (250 \mul, 4,4 mmol). Tras un tiempo de reacción de 3 h. se obtuvo una mezcla de diastereómeros (1:1) de 9c (640 mg, 97%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,40-1,90 (m, 6H, H3''-H5''), 3,19 (m, 2H, H2'), 3,50 y 3,95 (m, 1H, H6''), 4,60 y 4,85 (m, 1H, H2'') 4,85 y 4,97 (brt, 1H, He'), 6,46 y 6,54 (s, 1H, H3), 7,07 y 7,10 (d, J 5,4, 1H, H5), 8,19 y 8,25 (d, J 5,4, 1H, H7).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 19,8 y 20,1 (t, C3''*), 25,1 y 25,3 (t, C4''*), 30,6 y 30,9 (t, C5''*), 45,2 y 47,1 (t, C6''), 63,1 y 63,7 (t, C2'), 73,1 y 75,1 (d, C1'), 96,0 y 96,4 (d, C2''*), 98,3 y 100,2 (d, C3), 115,8 (d, C5), 120,1 y 120,4 (s, C4), 135,6 y 135,8 (s, C4), 139,1 y 139,8 (s, C3a), 142,4 y 142,5 (d, C6), 148,9 y 149,5 (s, C7a).
MS (CI, CH_{4}) m/z 295 (M^{+}, 2), 266 (M-CH_{2}NH_{3}, 12), 194 (M-THPO, 8), 177 (100).
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Ejemplo 10 6,7,8,9-Tetrahidro-6-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (10a)
23
Una disolución de 9a (7,4 g, 28 mmol) y DIPEA (5 ml, 28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se añadió lentamente a una disolución de trifosgeno (2,82 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (740 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla orgánica se lavó con NH_{4}Cl ac. saturado y con agua. La disolución orgánica se secó y se evaporó para dar una mezcla de diastereómeros (1:1) de 10a (6,06 g, 76%).
IR (KBr) \mu 3252 (m, NH), 1716 (s, C=O), 1407 (m, C-N), 1302 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,40-1,80 (m, 6H, H3', H4' y H5'), 3,45-4,00 (m, 2H, H7 y H6'), 3,90 (m, 2H, H7 y H6'), 4,71 y 4,94 (m, 1H, H2'), 5,04 y 5,10 (dd, J 3,2 y 3,0 y t, J 4,4, 1H, H6), 6,56 y 6,59 (s, 1H, H5), 6,79 y 7,00 (br, 1H, NH), 7,20 y 7,22 (dd, J 7,6 y 4,8 y dd, J 8,0 y 4,8, 1H, H3), 7,89 y 7,93 (dd, J 7,6 y 1,8 y dd, J 8,0 y 1,8, 1H, H4), 8,54 y 8,57 (dd, J 4,8 y 1,8 y dd, J 4,8 y 1,4, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 18,9 y 19,3 (t, C4'), 25,3 y 25,4 (t, C5'), 30,1 y 30,4 (t, C3'), 43,5 y 45,3 (t, C6'), 62,2 y 62,6 (t, C7), 63,2 y 64,3 (d, C6), 95,7 y 96,7 (d, C2'), 102,3 y 103,7 (d, C5), 118,6 (d, C3), 121,3 y 121,7 (s, C4a), 129,1 y 129,2 (d, C4), 133,5 y 136. (s, C5a), 145,2 y 145,6 (d, C2), 148,0 y 148,1 (s, C10a), 149,8 y 150,2 (s, C9).
MS (Cl, CH_{4}) m/z 289 (M+1, 6), 288 (M^{+}, 25), 204 (M-THP, 23), 85 (THP, 100).
HRMS m/z calculado para C_{15}H_{17}N_{3}O_{3}.H: 288,1348; encontrado: 288,1352.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 6,7,8,9-Tetrahidro-6-(2,3,5,6-tetrahidropiran-2-il)oxi-4-metoxi-pirido[3',2':4,5]-pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (10b)
24
Siguiendo el mismo procedimiento que para 10a, a partir de trifosgeno (20 mg, 0,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml), 9b (58 mg, 0,20 mmol) y DIPEA (34 \mul, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Tiempo de reacción 30 min. a temperatura ambiente. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) dio una mezcla de diastereómeros (1:1) de 10b (40 g, 63%).
IR (KBr) \mu 3258 (m, NH), 1714 (s, C=O), 1566 (m, C=N), 1290 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,40-1,80 (m, 6H, H3', H4' y H5'), 3,45 y 3,95 (m, 2H, H6'), 3,65 y 3,75 (m, 2H, H7), 4,00 (s, 3H, MeO), 4,67 y 4,94 (m, 1H, H2'), 4,99 y 5,07 (m, 1H, H6), 6,20 y 6,30 (br, 1H, NH), 6,65 y 6,66 (s, 1H, H5), 6,69 (d, J 5,9, 1H, H3), 8,44 y 8,46 (d, J 5,9, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 18,7 y 19,4 (t, C4'), 25,3 y 25,4 (t, C5'), 30,1 y 30,3 (t, C3'), 43,5 y 45,3 (t, C6'), 61,9 y 62,6 (t, C7), 62,9 y 63,9 (d, C6), 95,5 y 96,2 (d, C2'), 99,6, 100,6 y 101,1 (d, C3 y C5), 130,9 (s, C5a), 147,3 y 147,7 (d, C2), 149,9 y 150,3 (s, C10a o C4), 159,7 (s, C9).
MS (EI) m/z 318 (M+1, 2), 317 (M^{+}, 28), 233 (22), 217 (66), 216 (65), 177 (100), 85 (THP, 100).
HRMS m/z calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{4}: 317,1376; encontrado: 317,1383.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 6,7,8,9-Tetrahidro-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona
25
A una disolución de 10a (6 g, 21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) se añadió HCl ac. 4N (400 ml). Tras 45 min. agitando a temperatura ambiente se separaron las dos capas. La disolución orgánica se extrajo con HCl ac. 4N. La disolución acuosa se filtró y se evaporó para obtener 6,7,8,9-tetrahidro-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (5 g, 100%) como sal de clorhidrato en forma de sólido naranja claro.
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Clorhidrato de 6,7,8,9-tetrahidro-6-hidroxipirido[3';2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona
IR (KBr) \mu 3500 (s, OH), 1721 (s, C=O), 1638 (m, C=C), 1503 (m, C=N).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 3,61 (dd. J 13,0 y 5,0, 1H, H7), 3,77 (dd, J 13,0 y 4,0, 1H, H7), 5,23 (dd, J 5,0 y 4,0,1H, H6), 7,05 (s, 1H, H5), 7,86 (dd, J 8,0 y 6,0, 1H, H3), 8,56 (dd, J 6,0 y 1,2, 1H, H2), 8,86 (dd, J 8,0 y 1,2, 1H, H4).
RMN-^{13}C (CD_{3}OD, 75 MHz) \delta 45,8 (t, C7), 59,6 (d, C6), 101,9 (d, C5), 119,0 (d, C3). 127,1 (s, C4a), 124,3 (d, C4), 137,4 (s, C5a), 139,4 (d, C2), 141,9 (s, C10a), 149,0 (s, C9).
MS (CI, NH_{3}) m/z 205 (M+1, 3), 204 (M^{+}, 4) ,180 (100), 163 (50). 130 (90).
HRMS m/z calculado para C_{10}H_{10}N_{3}O_{3}: 204,0773; encontrado: 204,0772.
Una disolución de sal de clorhidrato de 6,7,8,9-tetrahidro-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]piramidin-9-ona en Na_{2}CO_{3} ac. saturado se extrajo en continuo con CH_{2}Cl_{2} para dar la base conjugada.
6,7,8,9-tetrahidro-6-hidroxipirido[3';2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona
IR (KBr) \mu 3400 (m, NH/OH), 1707 (s, C=O), 1468 (m, C-N), 1408 (m, C-N), 1297 (m, CO).
RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}, 300 MHz) \delta 3,27 (m, 1H, H7), 3,42 (m, 1H, H7), 4,90 (dd, J 9,3 y 5,1,1H, H6), 5,88 (d, J 5,1, 1H, OH), 6,54 (s, 1H, H5), 7,21 (dd, J 7,4 y 4,2, 1H, H3), 7,88 (br, 1H. NH), 7,99 (brd, J 7,4, 1H, H2), 8,30 (brd, J 4,2, 1H, H4).
RMN-^{13}C (DMSO-d^{6}, 75 MHz) \delta 41,0 (t, C7), 55,7 (d, C6), 95,4 (d, C5), 113,8 (d, C3), 116,7 (s, C4a), 124,2 (d, C4),135,4 (s, C5a), 1393 (d, C2), 142,9 (s, C10a*), 143,8 (s, C9*).
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Ejemplo 13 6,7,8,9-Tetrahidro-6-hidroxi-4-metoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona
26
A una disolución de 10b (25 mg, 0,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió HCl ac. 4N (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se separó la disolución orgánica y se extrajo con HCl ac. 4N. La disolución acuosa se filtró y se evaporó para obtener 6,7,8,9-Tetrahidro-6-hidroxi-4-metoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (20 mg, 95%) en forma de sal de clorhidrato en forma de sólido naranja claro.
IR (película) \mu 3244 (m, NH), 1718 (s, C=O), 1627 (s, NCO), 1505 (m, C=N), 1298 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta 3,56 (dd, J 13,6 y 4,8, 1H, H7), 3,71 (dd, J 13,6 y 3,6, 1H, H7), 4,29 (s, 3H, MeO), 5,11 (dd, J 4,8 y 3,6,1H, H6), 6,91 (s, 1H, H5), 7,40 (d, J 6,9, 1H, H3), 8,42 (d, J 6,9, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CD_{3}OD, 75 MHz) \delta 48,9 (t, C7), 60,5 (q, Me), 62,3 (d, C6), 101,7 (d, C5), 105,5 (d, C3), 117,4 (s, C4a), 137,0 (s, C5a), 140,6 (d, C2), 141,4 (s, C10a), 151,9 (s, C9), 169,0 (s, C4).
MS (EI) m/z 234 (M+1, 12), 233 (M^{+}, 77), 215 (M-H_{2}O, 17), 55 (100).
HRMS m/z calculado para C_{11}H_{11}N_{3}O_{3}: 233,0800; encontrado: 233,0813.
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Ejemplo 14 8,9-Dihidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (11a)
27
A una disolución enfriada (0ºC) de 6,7,8,9-tetrahidro-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (1 g, 4,2 mmol) y TEA (1,74 ml, 13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se añadió gota a gota MsCl (320 \mul, 4,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a la misma temperatura y la disolución orgánica se lavó con NH_{4}Cl ac. saturado y con agua. La disolución orgánica se secó y se evaporó para obtener 11a (730 mg, 95%), en forma de un sólido blanco sin purificación adicional
pf 265-266ºC (MeOH).
IR (KBr) \mu 3424 (m, NH), 1721 (s, C=O), 1691 (m, NCO), 1633 (m, C=C), 1408 (m, C=N), 1380 (m), 1303 (m).
\newpage
RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}, 300 MHz) \delta 6,50 (d, J 7,4, 1H, H6), 6,60 (s, 1H, H5), 6,97 (dd, J 7,4 y 5,3, 1H, H7), 7,37 (dd, J 8,0 y 4,7, 1H, H3), 8,08 (dd, J 8,0 y 1,7, 1H, H4), 8,39 (dd, J 4,7 y 1,7, 1H, H2), 10,81 (brd, J 5,3, 1H, NH).
RMN-^{13}C (DMSO-d^{6}, 75 MHz) \delta 94,9 (d, C5), 98,0 (d, C6), 119,8 (d, C3), 123,1 (s, C4a), 127,5 (d, C4), 128,0 (d, C7), 137,0 (s, C5a), 142,5 (d, C2), 145,6 (s, C10a*), 146,7 (s, C9*). MS (EI) m/z 186 (M+1, 18), 185 (M^{+}, 15), 157 (M-CO, 10)
(CI, NH_{3}) m/z 204 (M+18, 12), 187 (M+2, 14), 186 (M+1, 100), 109 (48).
HRMS m/z calculado para C_{10}H_{7}N_{3}O: 185,0589, encontrado: 185,0593.
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Ejemplo 15 8,9-Dihidro-4-metoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (11b)
28
Siguiendo el mismo procedimiento que para 11a, a partir de 6,7,8,9-tetrahidro-6-hidroxi-4-metoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (113 mg, 0,42 mmol), TEA (195 \mul, 1,25 mmol) y MsCl (32 \mul, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Tiempo de reacción 30 min. 11b (74 mg, 85%) se obtuvo en forma de un sólido blanco sin purificación adicional.
IR (KBr) \mu 3380 (m, NH), 1721 (s, C=O), 1693 (m, NCO), 1633 (m, C=C), 1500 (m, C=N), 1294 (m, C-O).
RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}, 500 MHz) \delta 3,98 (s, 3H, Me), 6,44 (d, J 7,5, 1H, H6), 6,54 (s, 1H, H5), 6,89 (dd, J 7,5 y 2,0, 1H, H7), 6,96 (d, J 5,5, 1H, H3), 8,26 (d, J 5,5, 1H, H2).
RMN-^{13}C (DMSO-d^{6}, 75 MHz) \delta 55,5 (q, Me), 92,6 (d, C5), 98,9 (d, C6), 101,0 (d, C3), 124,7 (d, C7), 114,0 (s, C4a), 134,1 (s, C5a), 144,9 (d, C2), 146,5 (s, C9), 147,7 (s, C10a), 159,1 (s, C4).
MS (EI) m/z 216 (M+1, 17), 215 (M^{+}, 100), 214 (M-1, 11), 200 (M-Me, 59), 172 (48).
HRMS m/z calculado para C_{11}H_{9}N_{3}O_{2}: 215,0694; encontrado: 215,0690.
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Ejemplo 16 8,9-Dihidro-8-metoximetilpirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (12)
29
A una disolución enfriada (0ºC) de 11a (250 mg, 1,4 mmol) en DMF (10 ml), se añadió NaH (65 mg, 1,6 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min. y se añadió gota a gota MOMCl (103 \mul, 1,4 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1h y se detuvo rápidamente con agua (1 ml). El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3}ac., se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) dio 12 (267 mg, 87%) en forma de un sólido blanco.
IR (película) \mu 1711 (s, C=O), 1642 (m, NCO), 1393 (m, C-O), 1175 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,41 (s, 3H, Me), 5,29 (s, 2H, CH_{2}), 6,37 (d, J 7,5, 1H, H6), 6,41 (s, 1H, H5), 7,81 (d, J 7,5, 1H, H7), 7,26 (dd, J 7,8 y 4,8, 1H, H3), 7,90 (dd, J 7,8 y 1,2, 1H, H4), 8,52 (dd, J 4,8 y 1,2, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 56,9 (q, Me), 78,0 (t, CH_{2}), 95,9 (d, C5), 99,6 (d, C6), 119,5 (d, C3), 123,3 (s, C4a), 127,9 (d, C4), 128,1 (d, C7), 135,1 (s, C5a), 143,7 (d, C2), 146,2 (s, C9), 147,1 (s, C10a).
MS (EI) m/z 230 (M+1, 30), 229 (M^{+}, 100).
HRMS m/z calculado para C_{12}H_{11}N_{3}O_{2}: 229,0851; encontrado: 229,0850.
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Ejemplo 17 8,9-Dihidro-8-(4-metilfnilsulfonil)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona
30
A una disolución enfriada (0ºC) de 11a (500 mg, 2,7 mmol) en DMF (30 ml), se añadió NaH (130 mg, 3,2 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min. y se añadió una disolución de cloruro de p-toluensulfonilo (570 mg, 3,0 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h. y se detuvo rápidamente con agua (1 ml). El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en AcOEt. La disolución orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} ac., se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con hexano/CH_{2}Cl_{2} (1/1) dio 8,9-dihidro-8-(4-metilfenilsulfonil)pirido[3',2':4,5]-pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (360 mg, 40%) en forma de un sólido blanco.
IR (película) \mu 1737 (s, C=O), 1642 (m, NCO), 1393 (s, SO_{2}) 1175 (m).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 2,42 (s, 3H, Me), 6,45 (d, J 8,0, 1H, H6), 6,48 (s, 1H, H5), 7,27 (dd, J 8,2 y 4,7, 1H, H3), 7,34 (d, J 8,4, 2H, H3' y H5'), 7,65 (d, J 8,0, 1H, H7), 7,90 (dd, J 8,2 y 1,4, 1H, H4), 8,09 (d, J 8,4, 2H, H2' y H6'), 8,53 (dd, J 4,7 y 1,4, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 21,8 (q, Me), 98,3 (d, C5), 100,2 (d, C6), 118,5 (s, C4'), 120,1 (d, C3), 123,6 (s, C4a), 123,7 (d, C4), 128,6 (d, C7), 129,6 (d, C3' y C5'), 129,8 (d, C2' y C6'), 133,8 (s, C5a), 141,8 (s, C1'), 144,6 (d, C2), 146,0 (s, C9).
MS (EI) m/z 340 (M+1, 7), 339 (M^{+}, 32), 184 (M-Ts, 100).
HRMS m/z calculado para C_{17}H_{13}N_{3}O_{3}S: 339,0677; encontrado: 339,0682.
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Ejemplo 18 8,9-Dihidro-5-bromo-8-metoximetilpirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (13a)
31
Se añadió NBS (78 mg, 0,44 mmol) en porciones a una disolución de 12a (100 mg, 0,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó tres veces con NaHCO_{3} ac. saturado. La capa orgánica se secó y se evaporó para obtener 13a (107 mg, 80%) en forma de un sólido amarillo claro sin más purificación adicional.
IR (película) \mu 1715 (s, C=O), 1640 (m, C=C), 1092 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,39 (s, 3H, Me), 5,29 (s, 2H, CH_{2}), 6,43 (d, J 7,8, 1H, H6), 6,90 (d, J 7,8, 1H, H7), 7,33 (dd, J 8,1 y 4,8, 1H, H3), 7,86 (dd, J 8,1 y 1,5, 1H, H4), 8,54 (dd, J 4,8 y 1,5, 1H, H2).
\newpage
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 57,0 (q, Me), 77,1 (s, C5), 78,3 (t, CH_{2}), 97,7 (d, C6), 120,1 (d, C3), 122,7 (s, C4a), 126,7 (d, C4), 129,2 (d, C7), 132,8 (s, C5a), 144,8 (d, C2), 146,2 (s, C9), 146,5 (s, C10a).
MS (EI) m/z 310 (^{81}BrM+1, 5), 309 (^{81}BrM^{+}, 50), 308 (^{79}BrM+1, 5), 307 (^{79}BrM^{+}, 50), 45 (MOM, 100).
HRMS m/z calculado para C_{12}H_{10}^{79}BrN_{3}O_{2}: 306,9957; encontrado: 306,9956.
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Ejemplo 19 8,9-Dihidro-5-yodo-8-metoximetilpirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidin-9-ona (13b)
32
A una disolución enfriada (0ºC) de 11a (100 mg, 0,44 mmol) en DMF (4 ml) se añadieron simultáneamente yodo (220 mg, 0,86 mmol) y KOH (94 mg, 1,66 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. a 0ºC. La mezcla se detuvo con una disolución acuosa (25 ml) de NH_{3} al 0,5% y Na_{2}S_{2}O_{5} al 0,1%. La disolución se extrajo con AcOEt y la disolución orgánica se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado dos veces. La capa orgánica se secó y se evaporó para obtener 13b (96 mg, 62%) en forma de un sólido amarillo claro sin más purificación adicional.
IR (película) \mu 1714 (s, C=O), 1637 (m, C=C), 1089 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,45 (s, 3H, Me), 5,36 (s, 2H, CH_{2}), 6,46 (d, J 8,1, 1H, H6), 6,99 (d, J 8,1, 1H, H7), 7,40 (dd, J 8,1 y 4,8, 1H, H3), 7,81 (dd, J 8,1 y 1,8, 1H, H4), 8,59 (dd, J 4,8 y 1,8, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 54,5 (s, C5), 57,1 (q, Me), 78,3 (t, CH_{2}), 99,6 (d, C6), 120,3 (d, C3), 125,5 (s, C4a), 128,6 (d, C4), 129,8 (d, C7), 136,5 (s, C5a), 144,9 (d, C2), 146,0 (s, C9), 146,3 (s, C10a).
MS (CI, NH_{3}) m/z 357 (M+2, 5), 356 (M+1, 30), 230 (100).
HRMS m/z calculado para C_{12}H_{10}IN_{3}O_{2}: 354,9820; encontrado: 354,9823.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 2-Metanosulfanil-4-trimetilestannilpirimidina (15)
33
Se añadió TBAF (5 ml, 1M en THF) gota a gota a una disolución de 4-yodo-2-metanosulfenilpirimidina (800 mg, 3,2 mmol), hexametilditina (1 ml, 4,8 mmol), Pd(OAc)_{2} (45 mg, 0,31 mmol) y PPh_{3} (90 mg, 0,62 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra. La elución con hexano/AcOEt (99/1) produjo 15 (585 mg, 65%) en forma de un aceite incoloro.
IR (película) \mu 1539 (m, C=N), 1402 (m), 1306 (m), 1196 (m).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,34 (s, 9H, 3Me), 2,54 (s, 3H, Me), 7,08 (d, J 4,5, 1H, H5), 8,26 (d, J 4,5,1H, H6).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta -9,5 (q, Me), 14,0 (q, Me), 124,5 (d, C5), 153,6 (d, C6), 171,4 (s, C2).
MS (EI) m/z 291 (^{120}SnM^{+}, 50), 276 (^{120}SnM-Me, 100).
HRMS m/z calculado para C_{8}H_{14}N_{2}S^{120}Sn: 290,9977; encontrado: 290,9973.
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Ejemplo 21 8,9-Dihidro-5-yodo-8-(4-metilfenilsulfonil)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]-pirimidin-9-ona (17) 
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34 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NIS (133 mg, 0,59 mmol) en porciones a una disolución enfriada (0ºC) de 11a (200 mg, 0,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. a esta temperatura. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se secó y se evaporó para obtener 17 (218 mg, 80%) en forma de un sólido amarillo claro sin más purificación adicional.
IR (película) \mu 1735 (s, C=O), 1636 (s, NCO), 1395 (m, C-N), 1368 (s, SO_{2}), 1175 (m), 1075 (m).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,38 (s, 3H, Me), 6,43 (d, J 8,3, 1H, H6), 7,30 (m, 3H, H3, H3' y H5'), 7,68 (dd, J 8,1 y 1,5, 1H, H4), 7,72 (d, J 8,3, 1H, H7), 8,04 (d, J 8,4, 2H, H2' y H6'), 8,49 (dd, J 4,8 y 1,5, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 21,7 (q, Me), 56,9 (s, C5), 100,0 (d, C6), 120,7 (d, C3), 123,8 (s, C4'), 125,3 (d, C4), 125,7 (s, C4a), 129,0 (d, C7), 129,5 (s, C1'), 129,6 (d, C3' y C5'), 129,7 (d, C2' y C6'), 133,3 (s, C5a), 135,0 (s, C10a), 145,5 (d, C2), 146,1 (s, C9).
MS (EI) m/z 466 (M+1, 8), 465 (M^{+}, 36), 310 (M-Ts, 100).
HRMS m/z calculado para C_{17}H_{12}IN_{3}O_{3}S: 464,9646; encontrado: 464,9649.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 8,9-Dihidro-5-(2-metanosulfanilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]-pirimidin-9-ona (18) 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
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Una disolución de 17 (50 mg, 0,11 mmol), 2-metanosulfanil-4-trimetilestannilpirimidina (93 mg, 0,32 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (11 mg, 0,011 mmol), PPh_{3} (6 mg, 0,022 mmol), LiCl (14 mg, 0,32 mmol) y CuI (4 mg, 0,011 mmol) en dioxano (2 ml) se sometió a reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporó y el bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ NH_{3} ac. (4/4/2) dio 18 (4 mg, 12%).
RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}, 300 MHz) \delta 2,60 (3H, s, MeS), 7,20 (1H, d, J 6,3, H7), 7,42 (1H, dd, J 7,5 y 4,2, H3), 7,45 (1H, d, J 5,7, H5'), 7,70 (1H, d, J 6,3, H6), 8,22 (1H, d, J 4,2, H2), 8,39 (1H, d, J 5,7, H6'), 8,73 (1H, d, J 7,5, H4).
MS (APCI) AP- m/z 309 (M^{+}, 20), 308 (M-1, 90), 307 (M-2, 100); AP+ m/z 331(M+Na, 10), 310 (M+1, 20), 309 (M^{+}, 25).
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Ejemplo 23 9-Aminopirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (19a)
36
A partir de 11a
Se añadió TMSCl (400 \mul, 2,70 mmol) a una disolución de 11a (500 mg, 2,70 mmol) en 2,6-lutidina (40 ml) y HMDSA (60 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 15 h. Se añadió TMSTf (100 \mul, 0,27 mmol) y se burbujeó NH_{3} a través de la mezcla durante 15 min. a 0ºC. La mezcla se encerró en un reactor esférico de acero inoxidable y se calentó a 150ºC durante 8 h. (calentado a). El disolvente se evaporó y el bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) dio 19a (150 mg, 30%) en forma de un sólido amarillo claro.
A partir de 23a
Una disolución de 23a (20 mg, 0,06 mmol) en NH_{3} líquido (8 ml) a -78ºC. Se añadieron trozos pequeños de Na hasta que se mantenía color azul durante 10 min. Se añadió NH_{4}Cl en porciones hasta desaparición del color azul, y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta evaporación del disolvente. El residuo sólido se disolvió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se secó y se evaporó para obtener 19a (4 mg, 38%) en forma de un sólido amarillo.
pf 214-215ºC(dec.), (CH_{2}Cl_{2}/hexano).
IR (KBr) \mu 3452 (m, NH), 3304 (m, NH), 1654 (m, C=C), 1618 (m, C=C), 1570 (m, C=N), 1403 (m, C-N).
RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}, 300 MHz) \delta 6,49 (s, 1H, H5), 6,72 (d, J 6,6, 1H, H6), 6,80 (br, 1H, NH), 7,30 (d, J 6,6, 1H, H7), 7,42 (dd, J 7,8 y 4,6, 1H, H3), 8,14 (dd, J 7,8 y 1,5, 1H, H4), 8,33 (dd, J 4,6 y 1,5, 1H, H2), 8,60 (br, 1H, NH).
RMN-^{13}C (DMSO-d^{6}, 75 MHz) \delta 88,8 (d, C5), 101,0 (d, C6), 119,6 (d, C3), 122,9 (s, C4a), 127,5 (d, C4), 136,8 (s, C5a), 138,9 (d, C2), 139,4 (d, C7), 141,8 (s, C10a), 148,8 (s, C9).
MS (EI) m/z 185(M+1, 15), 184 (M^{+}, 100), 183 (M-1, 7).
HRMS m/z calculado para C_{10}H_{8}N_{4}: 184,0749; encontrado: 184,0747.
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Ejemplo 24 9-Amino-4-metoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (19b)
37
A partir de 11b
Siguiendo el mismo procedimiento que para 19a, a partir de 11b (60 mg, 0,27 mmol), HMDSA (30 ml), 2,6-lutidina (15 ml) y TMSCl (36 \mul, 0,27 mmol). Tiempo de reacción 15 h. Se añadió TMSTf (12 \mul, 0,06 mmol) y se burbujeó NH_{3} a través de la mezcla durante 15 min. a 0ºC. Tiempo de reacción en un reactor esférico de acero 8 h. calentado a 150ºC (60 psi, 414 kPa). El disolvente se evaporó y el bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) dio 19b (13 mg, 22%) y la elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) dio 11b (9 mg, 15%).
A partir de 23b
A una disolución de 23b (200 mg, 0,54 mmol) en THF (25 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una disolución verde anteriormente preparada de Na/naftaleno en THF (1,43 ml, 0,54 mmol). Tras 20 min. la disolución se agitó a temperatura ambiente y se añadió gota a gota Na/naftaleno en THF (7,2 ml, 2,70 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se eliminó el disolvente y el bruto se disolvió en AcOEt. La disolución orgánica se extrajo tres veces con 4N HCl. Las capas acuosas se basificaron conjuntamente con NaHCO_{3} y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se secó y se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) dio 19b (27 mg, 23%) en forma de un sólido amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}+CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 4,01 (s, 3H, Me), 6,45 (s, 1H, H5), 6,61 (d, J 6,6, 1H, H6), 6,75 (d, J 5,6, 1H, H3), 7,14 (d, J 6,6, 1H, H7), 8,18 (d, J 5,6, 1H, H2).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD, 75 MHz) \delta 55,6 (q, Me), 87,5 (d, C5), 100,6 (d, C6), 102,2 (d, C3), 114,3 (s, C4a), 134,4 (s, C5a), 136,0 (d, C2), 141,7 (d, C7), 142,8 (s, C10a), 149,0 (s, C9), 158,8 (s, C4).
MS (EI) m/z 215 (M+1, 7), 214 (M^{+}, 36), 213 (M-1, 6), 199 (M-Me, 36), 57 (100).
(ES+) m/z 216 (M+2, 20), 215 (M+1, 100).
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Ejemplo 25 9-Acetilaminopirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
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Se añadió anhídrido acético (200 \muL, 2,04 mmol) a una disolución de 19a (250 mg, 1,36 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se eliminó el disolvente y se capturó en CH_{2}Cl_{2}. La disolución se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado. La capa orgánica se secó y se evaporó. El bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) dio 9-acetilaminopirido[3',2':4,5]-pirrolo[1,2-c]pirimidina (225 mg, 75%) en forma de un sólido amarillo brillante.
pf 160-161ºC, (CH_{2}Cl_{2}/hexano).
IR (KBr) \mu 3150 (m, NH), 1708 (s, C=O), 1626 (m, NCO), 1574 (m, C=N), 1372 (m, C-N), 1269 (m).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,63 (s, 3H, Me), 6,53 (s, 1H, H5), 6,97 (d, J 6,6, 1H, H6), 7,41 (dd, J 8,0 y 4,8, 1H, H3), 7,51 (d, J 6,6, 1H, H7), 8,10 (dd, J 8,0 y 1,5, 1H, H4), 8,41 (dd, J 4,8 y 1,5, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 26,2 (q, Me), 90,5 (d, C5), 107,2 (d, C6), 119,6 (d, C3), 122,8 (s, C4a), 128,4 (d, C4), 136,0 (s, C5a), 136,5 (d, C2), 139,6 (d, C7), 141,3 (s, C10a), 142,3 (s, C9), 170,0 (s, CO).
MS (EI) m/z 227 (M+1, 3), 226 (M^{+}, 18), 184 (M-Ac, 100).
HRMS m/z calculado para C_{12}H_{10}N_{4}O: 226,0855; encontrado: 226,0852.
Análisis calculado para C_{12}H_{10}N_{4}O: C (63,71), H (4,46), N (24,77); encontrado: C (63,65), H (4,59), N (24,80).
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Ejemplo 26 9-Acetilamino-4-metoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina
39
Se añadió anhídrido acético (10 \muL, 0,05 mmol) a una disolución de 19b (16 mg, 0,08 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se eliminó el disolvente y se capturó en CH_{2}Cl_{2}. La disolución se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado. La capa orgánica se secó y se evaporó. Se obtuvo 9-acetilamino-4-metoxipirido-[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (17 mg, 95%) sin más purificación adicional.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,60 (s, 3H, Me), 4,07 (s, 3H, Me), 6,60 (s, 1H, H5), 6,82 (d, J 5,7, 1H, H3), 6,96 (d, J 6,6, 1H, H6), 7,47 (d, J 6,6, 1H, H7), 8,29 (d, J 5,7, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 26,3 (q, Me), 55,8 (q, Me), 88,1 (d, C5), 100,7 (d, C6), 107,7 (d, C3), 114,1 (s, C4a), 134,5 (s, C5a), 135,9 (d, C2), 142,1 (d, C7), 159,5 (s, C4), 170,1 (s, CO).
MS (ES+) m/z 258 (M+2, 30), 257 (M+1, 100).
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Ejemplo 27 9-Acetilamino-5-yodopirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (20a)
40
Se añadió NIS (100 mg, 0,44 mmol) en porciones a una disolución enfriada (0ºC) de 9-acetilaminopirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (100 mg, 0,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla se agitó durante 15 min. La disolución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó y se evaporó para obtener 20a (142 mg, 93%) en forma de un sólido amarillo brillante.
pf 163-164ºC(dec.), (CH_{2}Cl_{2}/hexano).
IR (KBr) \mu 3050 (m, NH), 1694 (m, C=O), 1573 (m, C=N), 1372 (m, C-N), 1307 (m).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 2,63 (s, 3H, Me), 6,94 (d, J 6,4, 1H, H6), 7,47 (dd, J 8,2 y 4,8, 1H, H3), 7,61 (d, J 6,4, 1H, H7), 7,93 (dd, J 8,2 y 1,6, 1H, H4), 8,40 (dd, J 4,8 y 1,6, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 26,4 (q, Me), 46,7 (s, C5), 107,0 (d, C6), 120,6 (d, C3), 125,2 (s, C4a), 128,8 (d, C4), 136,9 (s, C5a), 138,6 (d, C7), 140,9 (d, C2), 141,5 (s, C10a), 142,7 (s, C9), 170,2 (s, CO).
MS (EI) m/z 353 (M+1, 3), 352 (M^{+}, 22), 310 (M-Ac, 100).
HRMS m/z calculado para C_{12}H_{9}INaO: 351,9821; encontrado: 351,9821.
Análisis calculado para C_{12}H_{9}IN_{4}O: C (40,93), H (2,58), N (15,91); encontrado: C (40,91), H (2,64), N (15,79).
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Ejemplo 28 9-Acetilamino-5-yodo-4-metoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (20b) 
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41 
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Se añadió NIS (18 mg, 0,078 mmol) en porciones a una disolución enfriada (0ºC) de 9-acetilamino-4-metoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (20 mg, 0,078 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La mezcla se agitó durante 15 min. La disolución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó y se evaporó para obtener 20b (27 mg, 93%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 2,61 (s, 3H, Me), 4,08 (s, 3H, Me), 6,84 (d, J 5,7, 1H, H3), 6,97 (d, J 6,6, 1H, H6), 7,57 (d, J 6,6, 1H, H7), 8,31 (d, J 5,7, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 26,3 (q, Me), 55,8 (q, Me), 101,2 (d, C6), 107,7 (d, C3), 114,1 (s, C4a), 133,5 (s, C5a), 137,7 (d, C2), 142,5 (d, C7), 142,6 (s, C10a), 151,8 (s, C9), 170,4 (s, C4), 176,8 (s, CO).
MS (ES+) m/z 384 (M+2, 15), 383 (M+1, 100), 192 (M+2^{2+}, 50), 191 (M+1^{2+}, 22).
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Ejemplo 29 9-Amino-5-(2-metanosulfanilpirimidin4-il)pirido[3',2':4,5)pirrolo[1,2-c]pirimidina (21) y 9-acetilamino-5-(2-metanosulfanilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]-pirrolo-[1,2-c]pirimidina 
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42 
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Una disolución de 20a (130 mg, 0,37 mmol), 2-metanosulfenil-4-trimetilestannilpirimidina (93 mg, 1,10 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (76 mg, 0,07 mmol), PPh_{3} (39 mg, 0,15 mmol), LiCl (47 mg, 1,10 mmol) y CuI (14 mg, 0,07 mmol) en dioxano (10 ml) se sometió a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente orgánico se eliminó y el aceite se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se extrajo cuatro veces con HCl 4N y la disolución acuosa se basificó con Na_{2}CO_{3} sólido. La disolución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) dio 9-acetilamino-5-(2-metanosulfenilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (21 mg, 16%) en forma de un sólido amarillo y con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) dio 21 (30 mg, 26%) en forma de un sólido amarillo.
Una disolución de 9-acetilamino-5-(2-metanosulfenilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]-pirrolo[1,2-c]pirimidina (15 mg, 0,043 mmol) en HCl 5N/MeOH (5 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora. Se eliminó el disolvente y el residuo se disolvió en Na_{2}CO_{3} saturado ac. La disolución se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El disolvente orgánico se evaporó. Se obtuvo 21 (12 mg, 90%).
Cuando la reacción se repitió y el tratamiento con HCl/MeOH se realizó justo antes de la purificación mediante cromatografía instantánea en columna se obtuvo 21 (45%) como único producto.
\newpage
9-Amino-5-(2-metanosulfenilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo(1,2-c]pirimidina (21)
pf 223-224ºC (CH_{2}Cl_{2}/hexano).
IR (KBr) \mu 3390 (m, NH), 1632 (m, C=C), 1557 (m, C=N), 1517 (m), 1464 (m, C-N), 1265 (m).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,68 (s, 3H, Me), 7,33 (d, J 5,4, 1H, H5'), 7,49 (dd, J 8,4 y 4,8, 1H, H3), 7,58 (d, J 6,6, 1H, H7), 7,68 (d, J 6,6, 1H, H6), 8,40 (dd, J 4,8 y 1,6, 1H, H2), 8,48 (d, J 5,4, 1H, H6'), 8,73 (dd, J 8,4 y 1,6, 1H, H4).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 14,4 (q, MeS), 100,3 (s, C5), 102,1 (d, C6), 112,6 (d, C5'), 120,7 (d, C3), 122,0 (s, C4a), 128,6 (d, C4), 138,7 (s, C5a), 140,3 (d, C2), 142,1 (s, C10a), 143,4 (d, C7), 149,8 (s, C9), 156,5 (d, C6'), 161,2 (s, C4'), 172,3 (s, C2').
MS (EI) m/z 309 (M+1, 7), 308 (M^{+}, 33).
HRMS m/z calculado para C_{15}H_{12}N_{6}S: 308,0844; encontrado: 308,0839.
UV (MeOH) \lambda 217 (16,324), 252 (21,415), 400 (11,692).
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9-Acetilamino-5-(2-metanosulfenilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina
pf 160-162ºC (CH_{2}Cl_{2}/hexano).
IR (KBr) \mu 1704 (s, C=O), 1620 (m, C=C), 1556 (m), 1536 (m, C=N), 1517 (m), 1502 (m), 1476 (m, C-N), 1265 (m).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 2,67 (s, 3H, Me), 2,69 (s, 3H, MeS), 7,36 (d, J 5,2, 1H, H5'), 7,58 (dd, J 8,2 y 4,8, 1H, H3), 7,83 (d, J 6,6, 1H, H7), 7,93 (d, J 6,6, 1H, H6), 8,52 (dd, J 4,8 y 1,4, 1H, H2), 8,54 (d, J 5,2, 1H, H6'), 8,77 (dd, J 8,2 y 1,4, 1H, H4).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 14,4 (q, MeS), 26,4 (q, Me), 104,5 (s, C5), 107,4 (d, C6), 113,0 (d, C5'), 121,1 (d, C3), 121,6 (s, C4a), 129,5 (d, C4), 137,7 (s, C5a), 141,0 (d, C2), 141,1 (d, C7), 142,5 (s, C10a), 143,3 (s, C9), 156,8 (d, C6'), 160,7 (s, C4'), 170,2 (s, C2'), 172,7 (s, CO).
MS (EI) m/z 351 (M+1, 3), 350 (M^{+}, 33), 308 (M-Ac, 100).
HRMS m/z calculado para C_{17}H_{14}N_{6}OS: 350,0949; encontrado: 350,0940.
UV (MeOH) \lambda 255 (25,480), 400 (17,710).
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Ejemplo 30 9-Amino-5-(2-metanosulfinilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina
43
A una disolución enfriada (0ºC) de 21 (20 mg, 0,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió mCPBA (32 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió una disolución saturada acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} (1 ml) y se basificó con Na_{2}CO_{3} saturado ac. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las disoluciones orgánicas se secaron y evaporaron conjuntamente para dar 9-amino-5-(2-metanosulfinilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]-pirrolo[1,2-c]pirimidina (20 mg, 90%).
IR (película) \mu 3388 (m, NH), 1635 (m, C=C), 1569 (m), 1519 (m, C=N), 1467 (m), 1267 (s, S=O).
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 3,03 (s, 3H, Me), 7,53 (dd, J 8,2 y 4,8, 1H, H3), 7,63-7,78 (m, 3H, H7, H6 y H5'), 8,42 (dd, J 4,8 y 1,4, 1H, H2), 8,73 (d, J 5,4, 1H, H6'), 8,84 (dd, J 8,2 y 1,4, 1H, H4).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 40,3 (q, Me), 99,5 (s, C5), 102,2 (d, C6), 116,5 (d, C5'), 121,3 (d, C3), 121,9 (s, C4a), 129,1 (d, C4), 140,0 (s, C5a), 140,8 (d, C2), 143,8 (s, C10a), 144,6 (d, C7), 150,0 (s, C9), 157,3 (d, C6'), 162,6 (s, C4'), 163,5 (s, C2').
MS (EI) m/z 324 (M^{+}, 47), 261 (M-SOMe, 100); (ES+) m/z 326 (M+2, 20), 325 (M+1, 100).
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Ejemplo 31 9-Amino-5-(2-metanosulfonilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina 
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44 
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Procedimiento A
A una disolución de 9-amino-5-(2-metanosulfinilpirimidin-4-il)-pirido[3',2':4,5]-pirrolo[1,2-c]pirimidina (50 mg, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió mCPBA (88 mg, 0,36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió una disolución saturada acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} (1 ml) y se basificó con Na_{2}CO_{3} saturado ac. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las disoluciones orgánicas se evaporaron conjuntamente y se obtuvo 9-amino-5-(2-metanosulfonilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]-pirrolo[1,2-c]pirimidina (50 mg, 91%) en forma de sólido naranja claro.
Procedimiento B
A una disolución de 21 (200 mg, 0,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió mCPBA (320 mg, 1,30 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución saturada acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} (5 ml) y se basificó con disolución saturada acuosa de Na_{2}CO_{3}. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las disoluciones orgánicas se secaron y evaporaron conjuntamente para dar 9-Amino-5-(2-metanosulfonilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]-pirrolo[1,2-c]pirimidina(201 mg, 91%).
pf 118-189ºC (CH_{2}Cl_{2}/hexano).
IR (película) \mu 3340 (m, NH), 1569 (m, C=C), 1517 (m), 1462 (m), 1262 (s, SO_{2}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,41 (s, 3H, Me), 7,56 (dd, J 8,1 y 4,8, 1H, H3), 7,69 (d, J 6,6, 1H, H7), 7,78 (d, J 5,7, 1H, H5'), 7,80 (d, J 6,6, 1H, H6), 8,44 (dd, J 4,8 y 1,5, 1H, H2), 8,75 (d, J 5,7, 1H, H6'), 8,84 (dd, J 8,1 y 1,5, 1H, H4).
RMN-^{13}C (DMSO-d^{6}, 50 MHz) \delta 39,8 (q, Me), 97,4 (s, C5), 101,0 (d, C6), 118,4 (d, C5'), 121,0 (s, C4a), 121,2 (d, C3), 128,6 (d, C4), 130,3 (s, C5a), 140,5 (d, C2), 143,3 (s, C10a), 146,8 (d, C7), 149,9 (s, C9), 157,5 (d, C6'), 161,5 (s, C4'), 165,2 (s, C2').
MS (CI, NH_{3}) m/z 342 (M+2, 6), 341 (M+1, 20), 340 (M^{+}, 100), 309 (M-O_{2}, 5), 263 (M-SO_{2}Me, 25).
HRMS m/z calculado para C_{15}H_{12}N_{3}O_{2}S: 340,0742; encontrado: 340,0740.
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Ejemplo 32 9-Amino-5-(2-aminopirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]-pirimidina (5a) 
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45 
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Procedimiento A
Una disolución de 9-amino-5-(2-metanosulfonilpirimidin-4-il)pirido-[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (25 mg,
0,04 mmol) en dioxano (3 ml) y NH_{3} ac. Al 23% (5 ml) se calentó en un tubo sellado a 80ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en Na_{2}CO_{3} ac. saturado y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} varias veces. Las capas orgánicas se secaron y evaporaron. El bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (97/3) dio 5a (18 mg, 90%) en forma de un sólido amarillo.
Procedimiento B
Una disolución de 20a (120 mg, 0,36 mmol), 27 (200 mg, 0,72 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (75 mg, 0,06 mmol), PPh_{3} (35 mg, 0,14 mmol), LiCl (42 mg, 1,10 mmol) y CuI (12 mg, 0,06 mmol) en dioxano (4 ml) se sometió a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente orgánico se eliminó y el aceite se disolvió y se sometió a reflujo en HCl/MeOH durante 1 h. El disolvente se evaporó y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se extrajo con HCl 4N cuatro veces y la disolución acuosa se basificó con Na_{2}CO_{3} sólido. La disolución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Tras evaporación del disolvente, la mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) produjo 5a (50 mg, 54%) en forma de un sólido amarillo.
pf 160-162ºC (CH_{2}Cl_{2}/hexano).
IR (película) \mu 3332 (m, NH), 1632 (m, C=C), 1574 (m, C=N), 1454 (m, C-N), 1262 (m).
RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}, 500 MHz) \delta 6,63 (br, 2H, 2'NH_{2}), 7,12 (d, J 5,5, 1H, H5'), 7,64 (d, J 8,0 y 4,4, 1H, H3), 7,70 (d, J 6,6, 1H, H7), 7,76 (d, J 6,6, 1H, H6), 8,29 (d, J 5,5, 1H, H6'), 8,51 (dd, J 4,4 y 1,4, 1H, H2), 8,52 (br, 1H, 9NH), 8,99 (dd, J 8,0 y 1,4, 1H, H4), 9,35 (br, 1H, 9NH).
RMN-^{13}C (DMSO-d^{6}, 50 MHz) \delta 99,5 (s, C5), 101,7 (d, C6), 106,8 (d, C5'), 120,7 (d, C3), 121,6 (s, C4a), 129,1 (d, C4), 138,2 (s, C5a), 140,1 (d, C2), 142,8 (s, C10a), 143,8 (d, C7), 149,7 (s, C9), 158,0 (d, C6'), 161,4 (s, C4'), 163,5 (s, C2').
MS (ES+) m/z 279 (M+2, 20), 278 (M+1, 100), 277 (M^{+}, 10).
HRMS m/z calculado para C_{15}H_{11}N_{7}: 277,1075; encontrado: 277,1071.
UV (MeOH) 225 (36,010), 250 (34,126), 350 (20,942), 400 (26,481).
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Ejemplo 33 9-Amino-5-(2-aminopirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]-pirimidina (5b)
46
Siguiendo el mismo procedimiento que para 5a (Procedimiento B). A partir de 20b (26 mg, 0,07 mmol), 27 (32 mg, 0,11 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (15 mg, 0,014 mmol), PPh_{3} (7 mg, 0,028 mmol), LiCl (9 mg, 0,21 mmol) y CuI (3 mg, 0,014 mmol) en dioxano (3 ml), se sometió a reflujo durante 1 h Tras purificación mediante cromatografía instantánea en columna se obtuvo 5b (8 mg, 38%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 4,03 (s, 3H, Me), 6,90 (d, J 5,4, 1H, H3), 7,08 (d, J 5,4, 1H, H6), 7,50 (d, J 5,4, 1H, H7), 7,54 (d, J 5,0, 1H, H5'), 8,28 (d, J 5,4, 1H, H2), 8,47 (d, J 5,0, 1H, H6')
MS (ES+) m/z 308 (M+1, 100), 307 (M^{+}, 20).
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Ejemplo 34 9-Tosilamino-6-tetrahidropiranoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (22a)
47
Una disolución de 9a (235 mg, 0,88 mmol) y DIPEA (505 \mul, 1,98 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió lentamente a una disolución de TsNCCl_{2} (250 mg, 0,99 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La disolución se agitó durante 30 min. y se lavó con agua. La disolución orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar un compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con DCM/MeOH (99/1) dio 22a (235 mg, 60%) en forma de sólido naranja claro.
IR (película) \mu 3312 (m, NH), 1639 (s, N=C), 1472 (m, C-N), 1277 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,40-1,80 (m, 6H, H3', H4' y H5'), 2,38 (s, 3H, Me), 3,45-4,00 (m, 4H, H7 y H6'), 4,65 y 4,95 (bt, 1H, H2'), 5,02 y 5,05 (bt, 1H, H6), 6,59 y 6,61 (s, 1H, H5), 7,20 y 7,21 (dd, J 7,8 y 4,8, 1H, H3), 7,27 (d, J 8,4, 2H, Ts), 7,84 y 7,85 (dd, J 7,8 y 1,5, 1H, H4), 8,12 (d, J 8,4, 2H, Ts), 8,40 (br, 1H, NH), 8,50 y 8,52 (dd, J 4,8 y 1,5, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 18,7 y 19,1 (t, C4'), 21,5 (q, Ts), 25,2 y 25,3 (t, C5'), 29,9 y 30,3 (t, C3'), 43,1 y 44,7 (t, C6'), 62,2 y 62,5 (t, C7), 62,6 y 63,8 (d, C6), 95,7 y 96,8 (d, C2'), 104,1 y 105,5 (d, C5), 119,2 (d, C3), 121,5 (s, C4a), 126,4 (d, Ts), 129,2 (d, Ts), 129,2 (d, C4), 131,9 y 134,7 (s, C5a), 140,0 y 142,5 (s, C10a), 145,6 y 145,9 (d, C2), 148,1 (s, C9).
MS (EI) m/z 440 (M^{+}, 1), 376 (M-SO_{2}, 19).
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Ejemplo 35 4-Metoxi-9-Tosilamino-6-tetrahidropiranoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]-pirimidina (22b) 
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48 
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Siguiendo la metodología para 22a, a partir de 9b (1 g, 3,44 mmol), DIPEA (1,9 ml, 7,58 mmol) y TsNCCl_{2} (952 mg, 3,78 mmol) se obtuvo el compuesto 22b (1,05 g, 65%) en forma de sólido naranja claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,40-1,80 (m, 6H, H3', H4' y H5'), 2,38 (s, 3H, Me), 3,45-3,95 (m, 4H, H7 y H6'), 3,97 (s, 3H, Me), 4,62 y 4,95 (bt, 1H, H2'), 5,01 (m, 1H, H6), 6,69 (m, 1H, H3 y H5), 7,26 (d, J 8,4, 2H, Ts), 8,10 (d, J 8,4, 2H, Ts), 8,41 y 8,42 (d, J 5,8, 1H, H2).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 18,5 y 19,3 (t, C4'), 21,6 (q, Ts), 25,2 y 25,3 (t, C5'), 30,0 y 30,2 (t, C3'), 43,3 y 44,9 (t, C6'), 55,6 (q, Me), 61,9 y 62,3 (t, C7), 62,7 y 63,5 (d, C6), 95,5 y 96,4 (d, C2'), 101,3 (d, C3), 101,5 y 102,9 (d, C5), 126,2 (s, C4a), 126,5 (d, Ts), 129,2 (d, Ts), 129,3 y 129,5 (s, C5a), 132,2 (s, Ts), 142,5 (s, C10a), 147,6 y 147,9 (d, C2), 159,7 (s, C9).
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Ejemplo 36 4-Cloro-9-Tosilamino-6-tetrahidropiranoxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (22c) 
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49 
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Siguiendo la metodología para 22a. a partir de 9c (175 mg, 0,59 mmol), DIPEA (225 \mul 1,30 mmol) y TsNCCl_{2} (164 mg, 0,65 mmol) se obtuvo el compuesto 22c (165 mg, 60%).
IR (película) \mu 3309 (m, NH), 1634 (s, N=C), 1471 (m, C-N), 1358 (m, SO_{2}), 1280 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,40-1,80 (m, 6H, H3', H4' y H5'), 2,38 (s, 3H, Me), 3,45-3,95 (m, 4H, H7 y H6'), 4,65 y 4,95 (m, 1H, H2'), 5,01 (m, 1H, H6), 6,71 y 6,72 (s, 1H, H5), 7,24 y 7,25 (d, J 5,4, 1H, H3), 7,27 (d, J 8,0, 2H, Ts), 8,10 (d, J 8,4, 2H, Ts), 8,39 y 8,41 (d, J 4,8, 1H, H2) 8,48 (br, 1H, NH).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 18,8 y 19,1 (t, C4'), 21,6 (q, Ts), 25,2 y 25,3 (t, C5'), 30,0 y 30,3 (t, C3'), 43,1 y 44,7 (t, C6'), 62,5 y 62,6 (t, C7), 63,3 y 63,6 (d, C6), 95,8 y 96,8 (d, C2'), 101,9 y 103,2 (d, C5), 119,3 (d, C3), 127,3 (s, C4a), 126,4 (d, Ts), 129,2 (d, Ts), 132,2 (s, Ts), 135,5 y 136,4 (s, C5a), 139,8 (s, Ts), 142,6 (s, C10a), 145,8 y 146,2 (d, C2), 147,9 y 148,1 (s, C9).
MS (EI) m/z 475 (M^{+}, 1), 410 (M-SO_{2}, 20).
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Ejemplo 37 9-Tosilamino-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina 
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50 
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Una disolución de 22a (210 mg, 0,48 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se añadió disolución acuosa de HCl 4N (25 ml) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 20 min. La disolución se basificó y se separó la disolución orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las disoluciones orgánicas se evaporaron conjuntamente y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) dio 9-tosilamino-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (160 mg, 95%) en forma de sólido amarillo claro.
IR (película) \mu 3315 (m, NH), 1624 (s, C=N), 1473 (s, N-C), 1276 (m, SO_{2}), 1135 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,35 (s, 3H, Me), 3,50 (m, 1H, H7), 3,75 (m, 1H, H7), 5,04 (br, 1H, H6), 6,55 (s, 1H, H5), 7,00 (dd, J 7,8 y 4,8, 1H, H3), 7,24 (d, J 8,4, 2H, Ts), 7,71 (dd, J 7,8 y 1,5, 1H, H4), 8,03 (d, J 8,4, 2H, Ts), 8,27 (dd, J 4,8 y 1,5, 1H, H2), 8,42 (br, 1H, NH).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 21,5 (q, Me), 45,8 (t, C7), 60,4 (d, C6), 101,7 (d, C5), 103,7 (d, C3), 119,1 (d, C4), 122,2 (s, C4a), 126,5 (d, Ts), 129,2 (d, Ts), 129,4 (d, C4), 136,7 (s, C5a), 139,6 (s, Ts), 142,7 (s, C10a), 144,9 (d, C2), 147,5 (s, Ts), 148,5 (s, C9).
MS (EI) m/z 357 (M+1, 1), 356 (M^{+}, 3), 338 (M-H_{2}O, 2), 292 (M-SO_{2}, 18).
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Ejemplo 38 4-Metoxi-9-tosilamino-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina 
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51 
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Siguiendo la metodología para el compuesto anterior, a partir de 22b (1,05 g, 2,23 mmol) se obtuvo el compuesto 4-metoxi-9-tosilamino-6-hidroxipirido-[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (819 mg, 95%) en forma de un sólido amarillo claro.
IR (película) \mu 3317 (m, NH), 1627 (s, C=N), 1475 (s, N-C), 1293 (m, SO_{2}), 1139 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 2,35 (s, 3H, Me), 3,50 (m, 1H, H7), 3,75 (m, 1H, H7), 3,85 (s, 3H, Me), 5,02 (br, 1H, H6), 6,43 (d, J 5,4, 1H, H3), 6,52 (s, 1H, H5), 7,24 (d, J 8,0, 2H, Ts), 8,04 (d, J 8,0, 2H, Ts), 8,09 (d, J 5,4, 1H, H2), 8,41 (br, 1H, NH).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 21,5 (q, Me), 45,9 (t, C7), 55,6 (q, Me), 60,1 (d, C6), 100,8 (d, C3), 101,4 (d, C5), 112,1 (s, C4a), 126,5 (d, Ts), 129,3 (d, Ts), 134,3 (s, C5a), 139,6 (s, Ts), 142,7 (s, C10a), 146,7 (d, C2), 148,6 (s, C9), 159,6 (s, C4).
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Ejemplo 39 4-Cloro-9-Tosilamino-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina 
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52 
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Siguiendo la metodología para el compuesto anterior, a partir de 22c (50 mg, 0,11 mmol) se obtuvo el compuesto 4-cloro-9-tosilamino-6-hidroxipirido-[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (37 mg, 90%).
IR (película) \mu 3316 (m, NH), 1632 (s, C=N), 1472 (s, N-C), 1277 (m, SO_{2}), 1082 (m, C-O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 2,35 (s, 3H, Me), 3,56 (brd, J 13,6, 1H, H7), 3,80 (dt, J 13,6 y 2,6, 1H, H7), 4,80 (br, 1H, OH), 5,10 (br, 1H, H6), 6,61 (s, 1H, H5), 7,04 (d, J 5,0, 1H, H3), 7,24 (d, J 8,2, 2H, Ts), 8,03 (d, J 8,2, 2H, Ts), 8,16 (d, J 5,0, 1H, H2), 8,46 (br, 1H,
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 21,6 (q, Me), 45,7 (t, C7), 60,4 (d, C6), 101,5 (d, C5), 119,2 (d, C3), 121,4 (s, C4a), 126,5 (d, Ts), 129,3 (d, Ts), 131,0 (s, Ts), 136,5 (s, C5a), 137,4 (s, Ts), 142,8 (s, C10a), 145,2 (d, C2), 148,3 (s, C9).
MS (EI) m/z 392 (^{37}ClM^{+}, 2), 390 (^{35}ClM^{+}, 6), 328 (^{37}ClM-SO_{2}, 10), 326 (^{35}ClM-SO_{2}, 31).
HRMS m/z calculado para C_{17}H_{15}ClN_{4}O_{5}S: 390,0553; encontrado: 390,0548.
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Ejemplo 40 9-Tosilaminopirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (23a) 
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53 
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Una disolución de 9-tosilamino-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (170 mg, 0,48 mmol) y TEA (133 \mul, 0,96 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (37 \mul, 0,48 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 20 min. La disolución se lavó con agua y las disoluciones orgánicas se secaron y evaporaron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) dio 23a (124 mg, 78%) en forma de un sólido amarillo.
IR (KBr) \mu 3266 (m, NH), 1604 (s, C=N), 1399, 1281 (m, SO_{2}).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD 300 MHz) \delta 2,35 (s, 3H, Me), 6,69 (s, 1H, H5), 6,73 (d, J 7,8, 1H, H6), 7,04 (d, J 7,8, 1H, H7), 7,31 (d, J 8,4, 2H, Ts), 7,44 (dd, J 8,1 y 5,1, 1H, H3), 7,99 (d, J 8,4, 2H, Ts), 8,15 (d, J 8,1, 1H, H4), 8,46 (d, J 5,1, 1H, H2).
MS (EI) m/z 339(M+1, 4), 338(M^{+}, 19), 273 (M-SO_{2}, 100).
HRMS m/z calculado para C_{17}H_{14}N_{4}O_{2}S: 338,0837; encontrado: 338,0841.
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Ejemplo 41 4-Metoxi-9-tosilaminopirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (23b) 
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54 
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Siguiendo la metodología para 23a, a partir de 4-metoxi-9-tosilamino-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (170 mg, 0,48 mmol) compuesto 23b (124 mg, 78%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro.
IR (KBr) \mu 3266 (m, NH), 1604 (s, C=N), 1399,1293 (m, SO_{2}), 1141.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,35 (s, 3H, Me), 4,01 (s, 3H, Me), 6,57 (s, 1H, H5), 6,64 (d, J 7,5, 1H, H6), 6,93 (d, J 6,0, 1H, H3), 6,98 (d, J 7,5, 1H, H7), 7,30 (d, J 8,1, 2H, Ts), 8,00 (d, J 8,1, 2H, Ts), 8,30 (d, J 6,0, 1H, H2).
RMN-^{13}C (DMSO-d^{6}, 50 MHz) \delta 21,0 (q, Me), 55,9 (q, Me), 93,0 (d, C5), 101,5 (d, C6), 102,1 (d, C3), 113,9 (s, C4a), 125,9 (d, Ts), 129,3 (d, C2 y Ts), 132,6 (s, C5a), 142,3 (s, C10a), 143,9 (s, C9), 145,1 (d, C7), 158,4 (s, C4).
HRMS m/z calculado para C_{18}H_{16}N_{4}O_{5}S: 368,0943; encontrado: 368,0941.
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Ejemplo 42 4-Cloro-9-tosilaminopirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (23c) 
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55 
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Siguiendo la metodología para 23a, a partir de 4-cloro-9-tosilamino-6-hidroxipirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (165 mg, 0,42 mmol) se obtuvo el compuesto 23c (104 mg, 66%).
IR (KBr) \mu 3265 (m, NH), 1602 (s, C=N), 1396, 1281 (m, SO_{2}),
RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}, 300 MHz) \delta 2,34 (s, 3H, Me), 6,80 (s, 1H, H5), 6,84 (d, J 7,8, 1H, H6), 7,17 (d, J 7,8, 1H, H7), 7,37 (d, J 7,8, 2H, Ts), 7,58 (d, J 4,8, 1H, H3), 8,03 (d, J 7,8, 2H, Ts), 8,45 (d, J 4,8, 1H, H2), 11,20 (br, 1H, NH).
RMN-^{13}C (DMSO-d^{6}, 50 MHz) \delta 21,0 (q, Me), 93,7 (d, C5), 101,3 (d, C6), 119,9 (d, C3), 122,5 (s, C4a), 125,9 (d, Ts), 126,3 (d, C2), 129,4 (d, Ts), 133,5 (s, C5a), 135,6 (s, Ts), 142,5 (s, C10a), 143,5 (d, C7), 143,8 (s, C9), 145,3 (s, C4).
MS (EI) m/z 374 (^{37}ClM^{+}, 5), 372 (^{35}ClM^{+}, 12), 309 (^{37}ClM-SO_{2}, 24), 307 (^{35}ClM-SO_{2}, 63).
HRMS m/z calculado para C_{17}H_{13}ClN_{4}O_{2}S: 372,0448; encontrado: 372,0444.
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Ejemplo 43 5-Yodo-9-tosilaminopirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (24a) 
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56 
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A una disolución de 23a (10 mg, 0,03 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a -30ºC se añadió N-yodosuccinimida (7 mg, 0,03 mmol) en porciones y la mezcla se agitó durante 15 min. La disolución se lavó con agua y las disoluciones orgánicas se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener 24a (14 mg, 95%) en forma de un sólido amarillo.
IR (KBr) \mu 3264 (m, NH), 1599 (m, N=C), 1393 (m, C-N), 1140.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,37 (s, 3H, Me), 6,61 (d, J 7,5, 1H, H6), 7,15 (d, J 7,5, 1H, H7), 7,34 (d, J 8,4, 2H, Ts), 7,46 (dd, J 7,5 y 4,8, 1H, H3), 7,81 (dd, J 7,5 y 1,5, 1H, H4), 8,07 (d, J 8,4, 2H, Ts), 8,46 (dd, J 4,8 y 1,5, 1H, H2).
MS (EI) m/z 464 (M^{+}, 13), 399 (M-SO_{2}, 32), 338 (M-I, 1), 309 (M-Ts, 5), 273 (M-SO_{2}-I, 33), 182 (M-Ts-I, 58).
HRMS m/z calculado para C_{17}H_{13}IN_{4}O_{2}S: 463,9804; encontrado: 493,9799.
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Ejemplo 44 
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57 
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Una disolución de 24b (295 mg, 0,60 mmol), 27 (258 mg, 0,9 mmol), Pd_{2}(dba)_{3}.CHCl_{3} (120 mg, 0,12 mmol), PPh_{3} (60 mg, 0,24 mmol), LiCl (74 mg, 1,8 mmol) y CuI (23 mg, 0,12 mmol) en dioxano (25 ml) se sometió a reflujo durante una hora. El disolvente se evaporó y el bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se extrajo tres veces con disolución de HCl 4N. Las disoluciones acuosas se basificaron conjuntamente con NaHCO_{3} sólido y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se evaporó y la mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) dio 23b (66 mg, 28%) y con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9/1) dio 25 (209 mg, 71%) en forma de un sólido amarillo.
IR (KBr) \mu 3379 (m, NH), 1592 (s, C=N), 1474,1449, 1422, 1293 (SQ_{2}), 1143.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 2,41 (s, 3H, Me), 2,47 (s, 3H, Me), 4,05 (s, 3H, Me), 6,92 (br, 1H, H3), 7,31 (d, J 8,4, 2H, Ts), 7,46 (brd, 1H. H6), 7,60 (d, J 6,6, 1H, H^{7}). 7,98 (br, 1H, H5'), 8,12 (d, J 8,4, 2H, Ts), 8,38 (bz, 1H, H2), 8,50 (br, 1H, H6').
MS (ES+) m/z 505 (M+2, 30), 504 (M+1, 100).
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Ejemplo 46 4-Hidroxi-9-tosilamino-5-(2-aminopirimidin-4-il)pirido[3'2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina (26)
58
Una disolución de 25 (10 mg, 0,02 mmol) en HBr (48%) se sometió a reflujo durante 10 min. La disolución se basificó con NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se secó, se filtró y se evaporó para obtener 26 (7 mg, 78%) en forma de un sólido amarillo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}+CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,34 (s, 3H, Me), 6,76 (d, J 6,6, 1H, H6), 7,03 (d, J 6,6, 1H, H5'), 7,06 (d, J 6,6, 1H, H5'), 7,23 (d, J 8,1, 2H, Ts), 7,65 (d, J 6,6, 1H, H7), 8,00 (d, J 8,1, 2H, Ts), 8,01 (d, J 6,6, 1H, H6'), 8,23 (brd, 1H, H2).
MS (ES+) m/z 449 (M+1, 10), 448 (M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 4-Cloro-2-metanosulfonilpirimidina
59
Véase Heterocycles, 1977, 8, 299. A una disolución de 4-cloro-2-metanosufenilpirimidina (5 g, 31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió mCPBA (16,12 g, 94 mmol) y se agitó durante 2h. a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} saturado ac. y la disolución acuosa se basificó con Na_{2}CO_{3} saturado ac. La capa orgánica se separó y la disolución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se evaporaron conjuntamente para obtener 4-cloro-2-metanosulfonilpirimidina (5,5 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 3,39 (s, 3H, Me), 7,61 (d, J 5,4, 1H, H5), 8,83 (d, J 5,4, 1H, H6).
MS (CI, CH_{4}) m/z 192 (M^{35}Cl^{+}, 1), 157 (M-Cl 1), 97 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 2-Amino-4-cloropirimidina
60
A una disolución de 4-cloro-2-metanosulfonilpirimidina (5 g, 26 mmol) en i-PrOH (20 ml) se añadió NH_{3} ac. al 20% (20 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} cuatro veces y el disolvente orgánico se elimino a vacío. Se obtuvo la 2-Amino4-cloropirimidina (3,3 g, 100%) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 5,26 (br, 2H, NH_{2}), 6,67 (d, J 5,2, 1H, H5), 8,17 (d, J 52, 1H, H6).
MS (CI, CH_{4}) m/z 132 (^{37}ClM+1, 33), 131 (^{37}ClM^{+},2), 130 (^{35}ClM+1 , 87), 129 (^{35}ClM, 8), 97 (100), 94 (M-Cl, 53).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 2-Acetilamino-4-cloropirimidina y 4-Cloro-2-diacetilaminopirimidina
61
Una disolución de 2-amino-4-cloropirimidina (500 mg, 3,9 mmol) en anhídrido acético (20 ml) se sometió a reflujo durante 30 min. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite restante se disolvió en Na_{2}CO_{3} saturado ac. La disolución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se secó y se evaporó para dar un aceite que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con CH_{2}Cl_{2}/hexano (2/1) dio 4-cloro-2-diacetilaminopirimidina (122 mg, 16%) en forma de un sólido blanco y con CH_{2}Cl_{2} produjo 2-acetilamino-4-cloropirimidina (270 mg, 45%) en forma de un sólido blanco.
2-Acetilamino-4-cloropirimidina
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 2,51 (s, 3H, Me), 7,04 (d, J 5,3, 1H, H5), 8,17 (d, J 5,3, 1H; H6).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 25,3 (q, Me), 116,0 (d, C5), 157,5 (s, C4), 159,2 (d, C6), 161,8 (s, C2).
MS (EI) m/z 173 (^{37}ClM, 5), 171 (^{35}ClM, 16), 131 (^{37}ClM-Ac, 32), 129 (^{35}ClM-Ac, 100).
4-Cloro-2-diacetilaminopirimidina
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 3,32 (s, 6H, 2Me), 7,45 (d, J 5,2, 1H, H5), 8,76 (d, J 5,2, 1H, H6).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta 26,3 (q, Me), 121,2 (d, C5), 160,0 (d, C6), 163,1 (s, C4), 171,6 (s, C2).
MS (CI, CH_{4}) m/z 215 (^{37}ClM, 1), 214 (^{37}ClM-1, 3), 213 (^{35}ClM, 1), 212 (^{35}ClM-1, 5), 174 (^{37}ClM-Ac, 32), 172(^{35}ClM-Ac, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 2-Acetilamino-4-trimetilestannilpirimidina (27)
62
Una disolución de 2-acetilamino-4-cloropirimidina (170 mg, 1,0 mmol), hexametilditina (400 \mul, 1,8 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (40 mg, 0,03 mmol) en dioxano (6 ml), se sometió a reflujo durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra. La elución con hexano/AcOEt (7/3) dio 27 (240 mg, 80%) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,36 (s, 9H, 3Me), 2,53 (s, 3H, Me), 7,13 (d, J 4,8, 1H, H5), 7,98 (br, 1H, NH), 8,35 (d, J 4,8, 1H, H6).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta -9,5 (q, 3Me), 25,3 (q, Me), 124,4 (d, C5), 154,7 (d, C6).
MS (EI) m/z 300 (^{120}SnM^{+}, 1), 285 ^{120}SnM-Me, 34) 270 (^{120}SnM-2Me, 1), 255 (^{120}SnM-3Me, 6), 244 (^{120}SnM-3Me-Ac, 30), 136 (M-SnMe_{3}, 100).

Claims (15)

1. Un compuesto A citotóxico de fórmula (I):
63
en la que:
R^{1} es un sustituyente aromático de 4 a 10 átomos en el anillo, que puede estar sustituido con uno o más grupos elegidos entre alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, amino, N-acilamino, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo, hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo;
R^{2} es un grupo protector de hidrógeno o nitrógeno cuando la línea punteada está ausente, o R^{2} está ausente cuando la línea punteada representa un enlace para dar un doble enlace entre el nitrógeno que soporta R^{2} y el carbono que soporta R^{3};
R^{3} es un grupo oxo =O cuando la línea punteada está ausente, o es un grupo amino o un grupo N-acilamino cuando la línea punteada representa un enlace para dar un doble enlace entre el nitrógeno que soporta R^{2} y el carbono que soporta R^{3};
R^{4} es hidrógeno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo 4-pirimidilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que el grupo 4-pirimidilo está sustituido.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R^{2} cuando está presente es hidrógeno.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R_{3} es un grupo oxo.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que la línea punteada representa un enlace.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que:
R^{1} es un grupo 4-pirimidilo sustituido en la posición 2 con amino, N-acilamino, o metiltio;
R^{2} está ausente; y
R^{3} es un grupo amino o un grupo N-acilamino.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 8,9-dihidro-5-(2-metanosulfanilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]-pirimidin-9-ona de fórmula:
64
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 9-amino-5-(2-metanosulfanilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina de fórmula:
65
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 9-acetilamino-5-(2-metanosulfanilpirimidin-4-il)pirido
[3',2':4,5]-pirrolo-[1,2-c]pirimidina de fórmula:
66
11. Un compuesto que es 9-amino-5-(2-metanosulfonilpirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina de fórmula:
67
12. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 9-amino-5-(2-aminopirimidin-4-il)pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-c]pirimidina de fórmula:
68
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquier reivindicación anterior con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica para terapia de combinación, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y al menos otro compuesto terapéuticamente activo.
15. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer.
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