ES2206593T3 - Procedimiento para la produccion de n-(d-alfa-metil-beta-mercaptopropionil)-l-prolina y sus intermedios. - Google Patents
Procedimiento para la produccion de n-(d-alfa-metil-beta-mercaptopropionil)-l-prolina y sus intermedios.Info
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Abstract
PROCESO MUY CONVENIENTE Y EFICIENTE PARA PRODUCIR ECONOMICAMENTE UN CAPTOPRIL DE ALTA CALIDAD Y ELEVADO RENDIMIENTO CON UN CONTENIDO DE IMPUREZAS NOTABLEMENTE REDUCIDO Y UN PUNTO DE FUSION ALTO, ASI COMO INTERMEDIARIOS PARA SU SINTESIS QUE CONTIENEN SOLAMENTE UNA PEQUEÑA CANTIDAD DE PRECURSORES COMO IMPUREZAS Y CON CUALIDADES EXCELENTES. EL PROCESO IMPLICA SOMETER UN HALURO ACIDO Y UNA L NN Y ELIMINAR LAS IMPUREZAS FORMADAS COMO SUBPRODUCTOS EN FORMA DE LOS PRECURSORES REPRESENTADOS POR LAS FORMULAS GENERALES (5) O (6) TRATANDO, DURANTE O DESPUES DE LA REACCION DE SCHOTTENBAUMANN, LA SOLUCION EN MEDIO ACUOSO CON CARBON ACTIVO O CRISTALIZACION SEGUIDO DE DESACILACION. EN LA FORMULA, R{SUP,1} REPRESENTA ACILO Y N REPRESENTA UN ENTERO ENTRE 2 Y 4.
Description
Procedimiento para la producción de
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
y sus intermedios.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
de fórmula (4)
y su intermedio sintético
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
de fórmula
(3)
o
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina.
La
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) tiene una potente actividad inhibidora de la enzima conversora
de angiotensina y es un agente antihipertensivo denominado
normalmente captopril (por ejemplo, Biochemistry, 16, 5.487
(1977)).
Se conocen varios procedimientos para la
producción de
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) (en lo sucesivo también denominado captopril). Por ejemplo, en
la publicación japonesa Kokoku
Sho-60-56.705, publicación Kokai de
solicitud de patente japonesa
Hei-5-17.435 y publicación Kokai de
solicitud de patente japonesa
Hei-5-221.966 y en otras
publicaciones, hay descritos procedimientos para la producción de
captopril que comprende la derivación de una
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) a partir de un haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
o haluro del ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
y L-prolina mediante el uso de la reacción de
Schotten-Baumann y sometiendo a continuación al
intermedio (3) a desacilación.
Mientras que los gastos médicos y medicinales
tienen una tendencia alcista, el captopril es previsiblemente uno
de los fármacos genéricos de grandes ventas y es de gran
importancia desarrollar un procedimiento para la producción de
captopril de gran pureza a bajo coste y de una manera fácil y
sencilla.
En cuanto a las especificaciones de captopril, el
índice farmacológico japonés exige que la sustancia en bruto
captopril contenga no menos del 97,5% de captopril y tenga un punto
de fusión de 105ºC a 110ºC y que el contenido en disulfuro del
captopril, que es una de las sustancias relacionadas (impurezas
orgánicas), no sea superior al 2,5%, entre otras. La Farmacopea de
Estados Unidos exige, entre otras, que el contenido de ácido
\beta-mercapto-\alpha-metilpropiónico
como sustancia relacionada (impureza inorgánica) no sea superior al
0,1%. En vista de la naturaleza de un componente del medicamento,
no es necesario decir que dicha sustancia en bruto difícilmente
puede contener otras sustancias relacionadas o impurezas orgánicas
no mencionadas en tales descripciones o, en otras palabras, es muy
deseable que su contenido no exceda el 0,1%.
En lo que respecta a la calidad de los productos
captopril obtenidos sometiendo los haluros de ácido y
L-prolina anteriormente mencionados a la reacción
de Schotten-Baumann, seguido de desacilación, las
impurezas posiblemente allí contenidas y los procedimientos para
evitar su formación, se describe en los antecedentes en la
bibliografía, por ejemplo, como sigue:
En la publicación Kokai de solicitud de patente
japonesa Hei-5-221.966 anteriormente
citada, se describe que la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-
hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
de fórmula (7) dada posteriormente, o la
N-acetil-L-prolina,
entre otras, se forma como un subproducto en la reacción de
Schotten-Baumann.
De acuerdo con la enseñanza descrita en dicha
publicación Kokai de solicitud de patente japonesa
Hei-5-221.966, a pesar de eso, la
reacción de Schotten-Baumann y la posterior
desacilación se lleva a cabo de forma continua, de manera que no es
muy seguro en qué etapa se forman los subproductos anteriormente
mencionados como impurezas. Para evitar la formación de estos
productos de acuerdo con dicha enseñanza, el pH, la temperatura y
la relación molar del haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico/L-prolina,
entre otras, son importantes al llevar a cabo la reacción de
Schotten-Baumann. Como valores óptimos, se menciona
un pH inicial de 9,9 a 10,1, un pH final de 10,9 a 11,0, una
temperatura de reacción no superior a 10ºC, y una relación molar del
haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico/L-prolina
de 1,0 a 1,1.
En la memoria descriptiva de patente de EE.UU.
5.387.697, se describe que el compuesto de fórmula (8)
se forma como un subproducto durante la reacción
de Schotten-Baumann y se describe que para evitar
la formación de esta impureza, la reacción de
Schotten-Baumann se debería llevar a cabo de 0ºC a
5ºC en una disolución tampón de fosfato de potasio 0,25 M,
mientras que el pH se ajusta a 7,5 a 8,5 con hidróxido de potasio.
Sin embargo, en dicha memoria descriptiva de patente, no se hace
mención a la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-
hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) y no se hace referencia a la relación entre el compuesto (7) y
el compuesto de fórmula anterior
(8).
En lo que concierne a las condiciones de reacción
empleadas para evitar la formación del compuesto de fórmula (8), que
es un precursor del compuesto de fórmula (7), en la reacción de
Schotten-Baumann, aquellas condiciones descritas en
la memoria descriptiva de patente de EE.UU. 5.387.697 constituyen la
única técnica anterior, que, sin embargo, presenta los siguientes
problemas: por ejemplo, el uso de fosfatos produce un problema en
el tratamiento del agua residual debido a su potencial de
eutroficación, el ajuste del pH mediante adición de hidróxido de
potasio durante la reacción complica el procedimiento, la formación
del compuesto de fórmula (8) solamente se puede evitar en un grado
poco satisfactorio.
La publicación Kokai de solicitud de patente
japonesa Hei-7-10.835 describe un
procedimiento para la purificación de captopril que comprende el
tratamiento de un intermedio captopril acil protegido de fórmula
(3), dado posteriormente, con carbono activo y radiolite en un
disolvente orgánico para eliminar así el disulfuro representado por
la fórmula (9) dada posteriormente, que posiblemente penetra de
otra manera en el producto captopril.
El documento
JP-A-6.080.628 describe un
procedimiento de purificación del captopril, cuyo procedimiento es
capaz de eliminar eficazmente la
N-acil-L-prolina. El
procedimiento usa una disolución en medio acuoso de
N-(D-alfa-metil-beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(captopril) como un medio de cristalización, para eliminar la
N-acil-L-prolina en
el captopril. La cristalización se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de cloruro de sodio.
Sin embargo, no se menciona la eficacia de la
eliminación de subproductos de fórmula (5) mostrados posteriormente
y el subproducto de fórmula (6) mostrado posteriormente. En las
fórmulas, n representa un número entero de 2 a 4 y R_{1}
representa un grupo acilo.
Los experimentos de control realizados por los
presentes inventores mostraron que el tratamiento con carbono
activo, etc., anteriormente mencionado en disolventes orgánicos
difícilmente se puede esperar que sea eficaz en la eliminación de
los subproductos representados por la fórmula general (5) o fórmula
(6) anteriores.
En la publicación de patente de EE.UU. 5.387.697,
en la publicación de patente de CN 1.051.909 y en la publicación de
patente de CN 1.034.920, por ejemplo, se describe respectivamente
la cristalización del intermedio captopril acil protegido de
fórmula (3) anterior a partir de su disolución en medio acuoso. En
cada caso, la cristalización se realiza a temperatura ambiente o a
una temperatura inferior y no se menciona la eficacia de la
eliminación de los subproductos representados por la anterior
fórmula general (5) y el subproducto representado por la fórmula
(6).
Así, hasta ahora, no se ha dispuesto de un
procedimiento para la producción de captopril o su intermedio
acilado mediante el cual se pueda evitar la formación del
subproducto ni un procedimiento de purificación mediante el cual se
puedan eliminar los subproductos del captopril o de su intermedio
acil protegido contaminado con ellos.
Tal y como se describe detalladamente más arriba,
los productos captopril de la técnica anterior obtenidos mediante
la reacción de Schotten-Baumann entre el haluro
del ácido y la L-prolina y la posterior desacilación
anteriormente mencionadas están contaminados con varias impurezas y
es muy difícil obtener captopril de gran calidad.
En vista de lo anterior, un objeto de la presente
invención es proporcionar un procedimiento muy fácil, sencillo y
eficaz para la producción económica con altos rendimientos de
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) (captopril) de gran calidad que contiene cantidades muy
pequeñas de varias impurezas, en particular
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7), que es difícil de eliminar, y que tiene un alto punto de
fusión.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento muy fácil, sencillo y eficaz para la
producción de, con altos rendimientos y a bajo coste,
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
de buena calidad, la cual sirve como intermedio en la síntesis de
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) (captopril) y solamente contiene pequeñas cantidades de los
compuestos de fórmula general (5) mostrados anteriormente y el
compuesto de fórmula (6), los cuales son precursores de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7).
Como resultado de las investigaciones intensivas
realizadas por los presentes inventores en relación con cada
procedimiento de reacción para llevar a cabo la reacción de
Schotten-Baumann y la reacción de desacilación
anteriormente mencionadas, y el procedimiento de purificación, en
un intento de resolver los problemas anteriores, los presentes
inventores llegaron a la conclusión de que para la obtención de
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) (captopril) de gran calidad con rendimientos altos, es muy
importante evitar la formación o la eliminación de, en particular,
los compuestos de fórmula general anterior (5) y el compuesto de
fórmula anterior (6), que son precursores de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7), y evitar, en la etapa de la reacción de desacilación, la
formación de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-
metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) como subproducto.
Los presentes inventores además encontraron que
la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) se forma en condiciones fuertemente alcalinas en la serie de
etapas de formación del captopril, especialmente en la reacción de
Schotten-Baumann, pero en condiciones alcalinas
comparativamente suaves, permanece en la etapa de precursor o
precursores como los representados por la fórmula general anterior
(5) o la fórmula (6).
Basándose en los anteriores hallazgos, los
presentes inventores llegaron a la conclusión de que es posible
reducir el contenido del compuesto de fórmula anterior (7) como
impureza en productos captopril cuando, en el procedimiento que
comprende la reacción de Schotten-Baumann y la
reacción de desacilación, se llevan a cabo los siguientes
tratamientos, tanto solos como en combinación, bajo las respectivas
condiciones específicas:
- 1-
- tratamiento para reducir la formación de los compuestos de fórmula general anterior (5) y el compuesto de fórmula (6),
- 2-
- tratamiento para evitar de la conversión de estos compuestos al compuesto de fórmula anterior (7), y
- 3-
- tratamiento para eliminar los compuestos de fórmula general anterior (5) y el compuesto de fórmula (6) mediante tratamiento de purificación con carbono activo, cristalización o similares. Al final, han conducido al perfeccionamiento de la presente invención.
Así, el quid de la presente invención consiste en
que, en el procedimiento para la producción de
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
de fórmula (4)
mediante el sometimiento de un haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
de fórmula general
(1)
(en la que R_{1} representa un grupo acilo y X
representa un halógeno) y L-prolina de fórmula
(2)
a la reacción de Schotten-Baumann
en un medio acuoso básico en presencia de un agente de condensación
desacidificante para dar la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
correspondiente de fórmula general
(3)
(en la que R_{1} es como se define
anteriormente), seguido por la desacilación, la desacilación de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
se lleva a cabo después de la eliminación de aquellas impurezas
formadas simultáneamente con la sustancia objetivo
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
anteriormente mencionada, en sus etapas de precursor, de la
disolución en medio acuoso después del comienzo pero antes de
finalizar dicha reacción de Schotten-Baumann o
después de su finalización mediante el tratamiento de dicha
disolución en medio acuoso con carbono activo a un pH no superior a
12, para dar
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) de gran pureza.
La presente invención (como se define en la
reivindicaciones) consiste en que, en el procedimiento de
producción mencionado anteriormente, la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) formada se recoge provocando que se lleve a cabo la
cristalización de 35ºC a 100ºC en condiciones ácidas en la
disolución en medio acuoso después de finalizar la reacción de
Schotten-Baumann, eliminando así aquellas impurezas
formadas simultáneamente con la sustancia objetivo
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
anteriormente mencionada, en sus etapas precursora, y la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) así recogida, bien como tal o después del almacenamiento, se
somete a la desacilación para obtener así
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) de gran pureza.
El quid de la presente invención también consiste
en que, en el procedimiento de producción mencionado anteriormente,
el hidrogenocarbonato de potasio se hace coexistir como el agente
de condensación desacidificante en la etapa de sometimiento del
haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) y la L-prolina (2) a la reacción de
Schotten-Baumann para así evitar la formación de las
impurezas que de otro modo se forman junto con la sustancia
objetivo
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
anteriormente mencionada, en la etapa de sus precursores, para
preparar la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) correspondiente con una disminución del contenido de los
precursores, la cual se somete a continuación a la desacilación
para dar
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) de gran pureza.
A continuación, se describe en detalle la
presente invención.
El haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) y la L-prolina (2) se someten a la reacción de
Schotten-Baumann. También se puede usar el haluro
del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) anteriormente mencionado en la forma haluro del ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
y someterlo a la reacción de Schotten-Baumann para
dar la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) en la forma
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina.
En la reacción de Schotten-Baumann mencionada
anteriormente, son previsibles varias reacciones laterales, por
ejemplo.
Primero, cuando se expone al agua, el haluro del
ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) anteriormente mencionado se hidroliza para dar el ácido
carboxílico correspondiente. Cuando este subproducto ácido
carboxílico se forma en grandes cantidades, el haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) anteriormente mencionado resulta escaso y la
L-prolina (2) permanece parcialmente sin reaccionar.
Cuando aumenta la cantidad residual de L-prolina
(2), la L-prolina (2) reacciona con el haluro del
ácido (1) anteriormente mencionado, la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
dan, como subproductos, las correspondientes
N-acil-L-prolina,
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) o
N-(DL-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina,
etc.
De esta forma, las reacciones laterales basadas
en la eliminación o migración del grupo acilo son propensas a
producirse en el sistema de reacción y, además, los compuestos de
la fórmula general anterior (5) o el compuesto representado por la
fórmula (6) se forman fácilmente como subproductos de dicho
sistema. Los subproductos representados mediante la fórmula general
anterior (5) o la fórmula (6) se convierten, en condiciones
alcalinas en la reacción de desacilación, en
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina,
que es muy difícil de eliminar.
Todavía no se ha informado de que los compuestos
(5) anteriormente mencionados y el compuesto (6) sean precursores
del compuesto de la fórmula anterior (7) sino que es un nuevo
hallazgo obtenido por los presentes inventores.
Entre los compuestos representados mediante la
fórmula general anterior (5) que se forman como productos en la
reacción de Schotten-Baumann empleada en el
procedimiento de la presente invención, la proporción de ese
compuesto en el que n=2 es alta y la formación de este subproducto
tiene una gran influencia en la formación, como un subproducto, de
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7).
De acuerdo con la presente invención (como se
define en las reivindicaciones), para la obtención de captopril con
un contenido muy bajo en impurezas tales como
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7), los compuestos de fórmula general anterior (5) y el compuesto
de la fórmula anterior (6), que son precursores del compuesto de la
fórmula anterior (7), se pueden eliminar provocando la
cristalización de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
anteriormente mencionadas en la disolución en medio acuoso después
de finalizar la reacción de Schotten-Baumann
anteriormente mencionada de 35ºC a 100ºC en condiciones ácidas.
La disolución en medio acuoso que se ha de usar
en la cristalización anterior no está limitada a ninguna especie en
particular sino que puede ser, por ejemplo, la disolución de
reacción o la disolución obtenida después del tratamiento tras la
reacción de Schotten-Baumann llevada a cabo mediante
los procedimientos de la técnica anterior o después de la reacción
de Schotten-Baumann o del tratamiento con carbono
activo de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente, o
una disolución en medio acuoso de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
una vez aisladas en forma de aceite o cristales. En casos, con
excepción de la cristalización de la mezcla de reacción, se puede
usar el mismo medio que el mencionado más arriba para llevar a cabo
la reacción de Schotten-Baumann como medio
acuoso.
La cristalización anteriormente mencionada se
puede llevar a cabo calentando primero y a continuación ajustando
las condiciones mencionadas anteriormente mediante acidificación y
enfriamiento. El pH en la etapa de calentamiento preferiblemente no
es superior a 11, más preferiblemente dentro del intervalo de 1 a
10, mucho más preferiblemente dentro del intervalo de 2 a 9. La
disolución en medio acuoso calentada se acidifica a continuación y/o
se enfría según sea necesario de manera que la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
puedan cristalizar a una temperatura de 35ºC a 100ºC y a un pH de
4,5 o inferior. Cuando el pH es superior a 4,5, el depósito de
cristales es insuficiente y el rendimiento disminuye.
Así, por ejemplo, cuando una disolución con un pH
no inferior a 5 aproximadamente o la mezcla de la reacción de
Schotten-Baumann aproximadamente neutra se somete a
la etapa de cristalización, la cristalización se lleva a cabo a un
pH final de aproximadamente 4,5 o inferior, generalmente a un pH de
3,5 o inferior, preferiblemente a un pH de 1 a 3 aproximadamente.
Se prefiere un pH de 2 o inferior para maximizar el rendimiento de
los cristales. La tasa de la acidificación anteriormente mencionada
no está limitada a ningún nivel particular, para la producción al
máximo de los efectos de la presente invención, la tasa de cambio
de pH desde el momento del comienzo de la cristalización (la
cristalización comienza generalmente a un pH de 3,5 a 4,5) debería
ser preferiblemente de aproximadamente 0,4 unidades de pH o
inferior, más preferiblemente de aproximadamente 0,2 unidades de pH
o inferior, por aproximadamente 15 minutos de manera que los
precursores anteriormente mencionados se puedan eliminar
eficazmente y se pueda asegurar un buen crecimiento del cristal. El
pH al cual comienza la cristalización anteriormente mencionada
puede variar dependiendo del rendimiento de la reacción de
Schotten-Baumann.
La cristalización anteriormente mencionada se
lleva a cabo a una temperatura no inferior a 35ºC aproximadamente,
preferiblemente no inferior a 40ºC aproximadamente, más
preferiblemente no inferior a 45ºC aproximadamente, en particular a
una temperatura no inferior a 50ºC aproximadamente. Temperaturas
excesivamente altas, sin embargo, provocan la separación de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
en forma de aceite. Considerando esto, se puede prescribir
fácilmente un límite superior. Así, es recomendable que la
cristalización se lleve a cabo a una temperatura no superior a 100ºC
aproximadamente, preferiblemente no superior a 90ºC
aproximadamente, más preferiblemente no superior a 70ºC
aproximadamente. Cuando la temperatura es demasiado baja, la
eliminación de los precursores anteriormente mencionados puede
resultar muy pobremente eficaz y/o las características de los
cristales se pueden deteriorar. Por lo tanto, se recomienda el
intervalo anterior. En el caso de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3), la cristalización se lleva a cabo satisfactoriamente de manera
general de 35ºC a 70ºC aproximadamente, preferiblemente de 40ºC a
70ºC aproximadamente, más preferiblemente de 45ºC a 65ºC
aproximadamente, en particular de 50ºC a 60ºC aproximadamente.
El ácido o la base que se ha de usar para ajustar
el pH en la cristalización anterior no está limitado por ninguna
especie en particular sino que incluye ácidos minerales como ácido
hidroclórico y ácido sulfúrico, y bases inorgánicas como hidróxido
sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato sódico,
carbonato de potasio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato
sódico, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de litio.
Además, donde sea apropiado, también se pueden usar bases capaces de
formar sales con el grupo carboxílico de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) y por lo tanto aumentar su solubilidad, incluyendo bases
orgánicas tales como aminas. Estos ácidos y bases se pueden usar
individualmente o se pueden usar en combinación dos o más de ellos.
Entre ellos, son ácidos preferidos el ácido hidroclórico y el ácido
sulfúrico, y son bases preferidas el hidróxido sódico, el hidróxido
de potasio y el hidróxido de litio.
En la cristalización anteriormente mencionada,
también se puede emplear un procedimiento alternativo de
cristalización que comprenda el enfriamiento de una disolución en un
medio acuoso que contenga
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
en un estado oleoso.
En el caso anterior, una disolución en un medio
acuoso que contenga
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina,
tal como la mezcla de la reacción de
Schotten-Baumann, se calienta, por ejemplo, a una
temperatura no inferior de 60ºC a 70ºC aproximadamente, y se añade
a la disolución un ácido o una disolución ácida a una tasa
arbitraria para reducir el pH de 4 a 5 o inferior, preferiblemente
aproximadamente 3,5 o inferior de manera que se provoca la
separación en forma de aceite, o se calienta una suspensión en medio
acuoso que contenga
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
con un pH de 4 a 5 o inferior, preferiblemente de aproximadamente
3,5 o inferior a una temperatura no inferior de 60ºC a 70ºC
aproximadamente para provocar la conversión a un estado oleoso. A
continuación se enfría la disolución oleosa anteriormente
mencionada, después de lo cual cristaliza la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina.
La tasa de enfriamiento en el procedimiento
anterior no está particularmente limitada pero, para la producción
al máximo de los efectos de la presente invención, el enfriamiento
en la etapa de cristalización se realiza preferiblemente a una tasa
de cambio de 1ºC aproximadamente o menos, preferiblemente de 0,5ºC
aproximadamente o menos, por 15 minutos aproximadamente de manera
que se pueda eliminar eficazmente el precursor anteriormente
mencionado y se pueda asegurar un buen crecimiento del cristal. En
el caso de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) generalmente se provoca la cristalización mediante el
enfriamiento a 65ºC aproximadamente o inferior.
El procedimiento de cristalización anteriormente
mencionado generalmente da un rendimiento de aproximadamente el 80%
al 90% o superior. Para incrementar finalmente el rendimiento de
aproximadamente el 90% al 95% o incluso superior, se puede enfriar
la disolución a 30ºC aproximadamente o inferior. Para disminuir la
solubilidad de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3), el procedimiento de cristalización puede incluir la
coexistencia en disolución de una sal inorgánica como cloruro
sódico.
Tal y como se menciona detalladamente más
adelante en la presente invención, cuando se lleva a cabo la
cristalización a bajas temperaturas, no sólo son difíciles de
eliminar las impurezas como la sustancia precursora de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-
hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) anteriormente mencionada, sino que el depósito de cristales
diminutos o el precipitado también dificulta la conversión del
sistema en una suspensión montada, lo cual empeora la fluidez o la
capacidad de filtración. Los cristales obtenidos así tienen un alto
contenido líquido, son difíciles de manejar y son bastante
resistentes al secado. Estos son problemas serios en la producción
comercial de captopril. Por el contrario, el procedimiento de
cristalización de acuerdo con la presente invención da cristales
que no solamente son altamente puros sino que también son
satisfactoriamente similares a filamentos, por lo tanto produce
efectos adicionales en que la fluidez y la capacidad de filtración
de la suspensión son muy buenas y también disminuye el contenido
líquido. Así, la presente invención puede proporcionar un excelente
procedimiento de cristalización desde el punto de vista de la
producción industrial. El caso en el que la suspensión montada
obtenida se somete a tratamiento con calor de la forma anterior
también entra dentro del alcance de la presente invención. No es
necesario decir, en este caso, que no sólo la calidad sino que
también la fluidez y la capacidad de filtración de la suspensión, y
el contenido líquido de los cristales, entre otros, se pueden
mejorar.
En el procedimiento de cristalización de acuerdo
con la presente invención, la concentración de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
en relación con el medio acuoso no está particularmente limitada.
Desde el punto de vista de la productividad, el rendimiento y la
fluidez de la suspensión, entre otras, sin embargo, se emplea
generalmente una concentración del 15% aproximadamente al 30%
aproximadamente (p/v). Cuando la cristalización se lleva a cabo a
temperatura ambiente a dicha concentración, se produce una
suspensión montada sustancialmente carente de fluidez y se reduce
seriamente la operabilidad a escala comercial.
Para prevenir la formación de subproductos
oxidados, la etapa de cristalización de acuerdo con la invención se
lleva a cabo preferiblemente en atmósfera inerte, por ejemplo en
atmósfera de nitrógeno.
Además, cuando se usan esa mezcla de reacción o
la mezcla post-tratamiento que contiene la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) con un bajo contenido en las sustancias precursoras
anteriormente mencionadas y otras impurezas como las obtenidas al
llevar a cabo el procedimiento de reacción o de tratamiento bajo
aquellas condiciones de la reacción de
Schotten-Baumann o las condiciones de tratamiento
con carbono activo descritas detalladamente más adelante en la
presente invención, o aquellos cristales, se puede obtener la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) incluso de mayor calidad. Además, cuando se usa una disolución
tratada con carbono activo, de la cual no solamente se han
eliminado los precursores de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) sino que también se han eliminado el haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) o el haluro del ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
sin reaccionar y el subproducto de la hidrólisis del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) o del ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico,
entre otros, se puede obtener la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
con una calidad muy alta.
El procedimiento de cristalización mencionado
anteriormente se puede usar eficazmente en un procedimiento de
purificación de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
contaminadas con tales impurezas de las sustancias precursoras
como los compuestos de fórmula general (5) o fórmula (6) para dar
un producto de gran pureza. Como medio en este caso, se puede usar
un medio acuoso así como la mezcla de la reacción de Schotten-
Baumann anteriormente mencionada.
Ya que el procedimiento de cristalización de
acuerdo con la presente invención tiene un efecto de mejora de la
operabilidad como se mencionó anteriormente, no es necesario decir
que dicho procedimiento también se puede aplicar eficazmente, por
ejemplo, a la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
libres de las sustancias precursoras anteriormente mencionadas,
etc.
Desde luego se puede emplear el tratamiento con
carbono activo anteriormente mencionado de una disolución en medio
acuoso de
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) a un pH no superior a 12, la cristalización anteriormente
mencionada, de la presente invención (como se define en las
reivindicaciones), de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) en su disolución en medio acuoso de 35ºC a 100ºC en condiciones
ácidas, y el uso del hidrogenocarbonato de potasio anteriormente
mencionado como agente de condensación desacidificante en la
reacción de Schotten-Baumann entre el haluro del
ácido y la L-prolina, tanto individualmente como de
manera combinada.
A continuación, se describe en detalle aquellas
formas de llevar a cabo la reacción de
Schotten-Baumann que es idónea para la aplicación de
la cristalización de la presente invención (como se define en las
reivindicaciones).
El haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) o el haluro del ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
usado como material de partida en la reacción
Schotten-Baumann se puede preparar, por ejemplo
mediante aquellos procedimientos descritos en la publicación Kokai
de solicitud de patente japonesa
Sho-55-38.386,
Sho-55-118.455 y
Hei-1-222.798, Publicación japonesa
kokoku Sho-60-30.666, y Chem. Phar.
Bull., 30 (9), 3.139-3.146 (1.982). En tales
procedimientos, por ejemplo, el ácido carboxílico correspondiente, a
saber ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
o ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
primero se prepara y a continuación se trata con un reactivo
halogenante tal como cloruro de tionilo, dicloruro de oxalilo,
tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo o bromuro de tionilo.
Los cloruros de
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropinilo
o los cloruros de
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropinilo
que se pueden preparar fácilmente usando cloruro de tionilo, entre
otros, se pueden usar preferentemente en la práctica de la presente
invención. Como grupo acilo de dicho haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) o haluro del ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico,
se pueden mencionar acetilo, propionilo, benzoilo y similares.
Entre ellos, se prefiere el acetilo.
Para evitar, en la reacción de
Schotten-Baumann, la formación de los compuestos de
fórmula general (5) y fórmula (6), que son precursores de la
impureza de fórmula (7), son deseables las siguientes condiciones:
pH de 7,3 a 10,2, temperatura de 10ºC aproximadamente o inferior
pero sin provocar la congelación de la disolución, intensidad de
agitación de al menos 0,1 kW/m^{3}, una relación molar de haluro
del ácido (1)/L-prolina (2) de 0,7 a 1,1,
preferiblemente 1. En los casos en los que el haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) se somete a la reacción en forma de haluro del ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico,
la forma DL se usa en una cantidad de 0,7 a 1,1 moles por mol de
L-prolina (2).
Las concentraciones cargadas no están
particularmente limitadas pero, normalmente, se usa del 10 al 100%
aproximadamente (p/v) en relación con el disolvente expresado en
términos de concentración de L-prolina.
El disolvente de reacción puede ser agua, que es
un medio acuoso básico, por sí misma o una combinación de agua y un
disolvente orgánico. En este caso, desde el punto de vista de la
recuperación del disolvente orgánico, entre otros, se puede usar un
disolvente orgánico inmiscible con el agua para así proporcionar un
sistema de dos fases heterogéneas.
La reacción se lleva a cabo añadiendo el haluro
del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) o el haluro del ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
a un medio acuoso básico que contiene L-prolina (2)
y un agente de condensación desacidificante. El agente de
condensación desacidificante se usa en una cantidad equiparada a la
cantidad de haluro del ácido añadido, y se añade bien sucesivamente
o bien fraccionadamente. Preferiblemente, el haluro del ácido sin
reaccionar no se deja que permanezca durante mucho tiempo en el
sistema.
Como dicho agente de condensación
desacidificante, se pueden mencionar bases inorgánicas como
hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de litio,
carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de litio,
hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato de potasio así como
aminas inorgánicas tales como piridina, trietilamina y
similares.
A continuación, se explican detalladamente las
condiciones de pH y de intensidad de agitación anteriormente
mencionadas.
Al llevar a cabo la reacción de
Schotten-Baumann, para la realización de la
cristalización de la presente invención como se define en las
reivindicaciones, se emplea un pH de 7,3 a 10,2 cuando se añade el
haluro del ácido a una disolución acuosa básica que contiene
L-prolina (2) y un agente de condensación
desacidificante. El pH preferiblemente es de 7,5 a 10,0, más
preferiblemente de 8,0 a 9,8. El pH puede ser esa basicidad que se
obtiene con el agente de condensación desacidificante. Se puede
hacer coexistir cualquier otra sustancia que tenga actividad
tamponante. Cuando el pH es demasiado bajo, el haluro del ácido se
puede hidrolizar para dar el ácido carboxílico correspondiente,
etc. como subproductos, dando como resultado una disminución en el
rendimiento. Si el pH es excesivamente alto, tienden a formarse en
cantidades crecientes subproductos tales como la
N-acil-L-prolina, la
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) o la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
y los demás compuestos de fórmula general (5) o de fórmula (6)
mencionados anteriormente, por ejemplo, precursores de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7). Para evitar la formación de estos subproductos y asegurar una
alta calidad y grandes rendimientos, y particularmente para limitar
a un mínimo la formación en su etapa precursora de
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7), que penetra en el captopril y es difícil de eliminar, es
necesario que se mantenga el pH en el intervalo anteriormente
mencionado.
La intensidad de la agitación en la etapa de
adición del haluro del ácido a una disolución acuosa básica que
contiene L-prolina (2) y un agente de condensación
desacidificante y dejando evolucionar la reacción, normalmente no
es inferior a 0,1 kW/m^{3} aproximadamente, preferiblemente no
inferior a 0,2 kW/m^{3}, más preferiblemente no inferior a 0,5
kW/m^{3} aproximadamente, especialmente no inferior a 1,0
kW/m^{3} aproximadamente. Mientras que es deseable una mayor
intensidad de agitación, la capacidad del agitador sirve como un
factor limitante y, normalmente, hay un límite superior de
aproximadamente 5 kW/m^{3}. Cuando la intensidad de agitación
está por debajo del valor mencionado anteriormente, son propensas a
producirse varias reacciones laterales tales como hidrólisis del
haluro del ácido y formación de los compuestos de fórmula (5) y
fórmula (6) anteriormente mencionados, que son precursores de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-
hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7), descendiendo por tanto la proporción de la reacción principal
deseada entre el haluro del ácido y la L-prolina
(2). Manteniendo la intensidad de agitación anteriormente
mencionada, se puede eliminar la formación de los compuestos de
fórmula (5) y fórmula (6) anteriormente mencionados, que son
precursores de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7), y otros subproductos.
A continuación, se describe en detalle las formas
adecuadas para llevar a cabo la cristalización de la presente
invención como se define en la reivindicaciones.
La
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) obtenida mediante la reacción de
Schotten-Baumann anteriormente mencionada se
desacila más a fondo. Cuando el haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) se somete a la reacción de Schotten-Baumann en
la forma de haluro del ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico,
la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
obtenida se somete a resolución óptica y la forma D resultante, a
saber
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) se desacila más a fondo. Independientemente del experimento de
resolución óptica, dicha
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) se obtiene preferiblemente después del tratamiento con carbono
activo y/o la cristalización de acuerdo con la presente invención
como se define en las reivindicaciones. Particularmente cuando se
usa un haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) como el haluro del ácido, se pueden usar preferiblemente,
opcionalmente después del almacenamiento, aquellos cristales que
se recogen una vez que se somete la disolución de la mezcla de
reacción de la anteriormente mencionada reacción de
Schotten-Baumann como tal o después del tratamiento
con carbono activo en las proximidades de la neutralidad al
tratamiento de cristalización a una temperatura de 35ºC o superior
en condiciones ácidas a un pH de 4,5 o inferior, preferiblemente pH
3,5 o inferior.
En la etapa de la reacción de desacilación
anteriormente mencionada, ya que se forma la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-
hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) a partir de los compuestos de fórmula general (5) y fórmula (6)
anteriormente mencionados, entre otros, es deseable que la forma de
reacción se seleccione de manera que se minimice la formación de
dicho compuesto (7). Por lo tanto, la reacción de desacilación
anteriormente mencionada se lleva a cabo en un medio acuoso
alcalino. Como medio acuoso, se puede hacer uso del mismo medio que
aquel usado en la reacción de Schotten-Baumann. Así,
es posible, llevar a cabo la reacción de
Schotten-Baumann, el tratamiento con carbono activo
y la desacilación de uno vez y en el mismo vaso de reacción.
Desde el punto de vista de la inhibición de la
formación de impurezas, el álcali que se ha de usar en la reacción
de desacilación anterior es preferiblemente un hidróxido de un
metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido de potasio o
hidróxido de litio. Cada uno de estos se puede usar solo o se
pueden usar conjuntamente dos o más de estos.
En lo que concierne a la cantidad de álcali
anteriormente mencionado, normalmente, se usa convenientemente, en
el caso del hidróxido sódico, en una concentración de
aproximadamente el 30% en peso o superior en disolución acuosa.
El pH empleado en la reacción de desacilación
anterior no es inferior a 8, aunque depende de la temperatura de
reacción. Para minimizar la formación de
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-
hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) a partir de los precursores anteriormente mencionados es
recomendable emplear un pH no inferior a 13 aproximadamente,
preferiblemente un pH no inferior a 13,5 aproximadamente, más
preferiblemente no inferior a 14 aproximadamente.
Como se menciona anteriormente, el pH de reacción
y el procedimiento de adición son factores importantes para evitar,
entre otros, la formación de
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) a partir de los precursores anteriormente mencionados durante la
reacción de desacilación para llevar a cabo la cristalización de la
presente invención como se define en las reivindicaciones.
Como procedimiento típico de reacción de
desacilación, se puede mencionar, por ejemplo, aquel que comprende
el uso de la mezcla de reacción que contiene, en el medio acuoso
alcalino anteriormente mencionado, la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) junto con los compuestos de fórmula general (5) y fórmula (6)
anteriormente mencionados, que son precursores de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7), o la disolución tratada con carbono activo, o los cristales
obtenidos a partir de ellos y manteniendo el pH a 13
aproximadamente o superior hasta la finalización de la reacción. En
este caso, dicho medio acuoso alcalino puede contener una cantidad
necesaria de álcali añadida por adelantado, o se puede añadir una
cantidad necesaria de álcali sucesiva o fraccionadamente con el
avance de la reacción para así mantener el pH a un nivel deseado.
Normalmente, por razones de simplicidad, se prefiere lo
anterior.
La reacción de desacilación se puede llevar a
cabo a 70ºC o inferior, preferiblemente a 50ºC o inferior y,
normalmente, dicha reacción se lleva a cabo aproximadamente a
temperatura ambiente o inferior. Para eliminar el calor generado,
es deseable enfriar, por adelantado, la disolución de reacción y/o
el medio acuoso alcalino que se ha de usar.
Cuando la reacción de desacilación se lleva a
cabo en una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno,
se puede eliminar la formación de los subproductos oxidados tales
como el disulfuro a un nivel al cual no se produce ningún problema
en absoluto. Por lo tanto, en particular, es innecesaria tal
restricción de la concentración de álcali en la etapa de
desacilación como se describe en la publicación Kokai de solicitud
de patente japonesa
Hei-3-169.856.
En la reacción de desacilación anteriormente
mencionada, las concentraciones de reactivos no están
particularmente limitadas pero, para incrementar la deposición del
captopril en la etapa de cristalización, dicha reacción se lleva a
cabo preferiblemente a una alta concentración de
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) del 20 al 100% aproximadamente (p/v) en relación con el medio
acuoso.
Se puede obtener
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) (captopril) de alta calidad con grandes rendimientos sometiendo
a la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) obtenida de la forma anterior por la reacción de
Schotten-Baumann a la reacción de desacilación en un
medio acuoso alcalino y a continuación, después de la
acidificación, provocando la cristalización de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) (captopril), de acuerdo con la presente invención, a partir de
la mezcla de reacción en un medio acuoso, como se describe
detalladamente más arriba.
En particular, como se mencionó anteriormente, la
mezcla de la reacción de Schotten-Baumann o la
disolución tratada con carbono activo que contiene una
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) en forma de
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
contiene varias impurezas coexistiendo a niveles inferiores
comparados con la mezcla de reacción obtenida mediante la reacción
de Schotten-Baumann llevada a cabo de forma
convencional y, por lo tanto, dicha mezcla de reacción o disolución
tratada se puede someter como tal a la reacción de desacilación sin
el aislamiento de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3), y la acidificación posterior puede suponer la cristalización
de captopril de alta calidad en medio acuoso, en particular, en
disolución acuosa. En particular, en caso de la disolución tratada
con carbono activo, no solamente se eliminan los precursores de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) sino que también se eliminan el haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) sin reaccionar y el subproducto de la hidrólisis del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico,
entre otros, que tienen un efecto inhibidor sobre la cristalización
del captopril en medio acuoso y, por lo tanto, la cristalización
del captopril en medio acuoso es muy sencilla y se puede obtener
captopril de alta calidad. Así, es posible realizar un procedimiento
continuo en medio acuoso, tal como un procedimiento de reacción de
Schotten-Baumann \rightarrow reacción de
desacilación \rightarrow cristalización del captopril, o reacción
de Schotten-Baumann \rightarrow tratamiento con
carbono activo \rightarrow reacción de desacilación \rightarrow
cristalización del captopril, cuyo procedimiento no requiere el
aislamiento de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3), a saber un procedimiento de producción en el cual se puede
obtener captopril de alta calidad por aislamiento de una manera
fácil, sencilla y eficaz. Ya no es necesario extraer y purificar
el captopril usando un disolvente orgánico como se describe en la
publicación Kokai de solicitud de patente japonesa
Hei-4-305.565,
Hei-5-17.435,
Hei-5-221.966, etc.
En la realización de la presente invención, para
incrementar la deposición del captopril en la etapa de la
cristalización del captopril, se puede utilizar el efecto salino si
fuese necesario; por ejemplo, se puede añadir una sal inorgánica
como cloruro sódico, sulfato de potasio o sulfato de litio o
provocar que se forme en el sistema, como se describe en la
publicación Kokai de solicitud de patente japonesa
Sho-55-32.063 y
Hei-3-169.856, por ejemplo, o se
puede incrementar la concentración del captopril y de la sal
concentrando el sistema hasta un cierto punto. Por otra parte, se
puede aplicar un procedimiento a la presente invención, en la cual
la cristalización se produce acidificando el sistema hasta un pH de
3 o inferior, preferiblemente hasta 2 aproximadamente o inferior, de
20ºC a 45ºC aproximadamente, añadiendo gradualmente un ácido
mineral, tal como ácido hidroclórico, por ejemplo ácido hidroclórico
concentrado, o ácido sulfúrico, por ejemplo ácido sulfúrico con una
concentración de al menos el 50% aproximadamente o ácido sulfúrico
concentrado para así evitar que el captopril se vuelva oleoso, y,
finalmente, se enfría el sistema de 0ºC a 5ºC aproximadamente para
incrementar así la deposición. Los cristales de captopril así
depositados se recogen mediante filtración o centrifugación y
normalmente se secan sobre vacío.
Tal y como se describe detalladamente más arriba,
empleando las etapas de:
- 1-
- llevar a cabo la reacción de Schotten-Baumann bajo condiciones específicas;
- 2-
- tratamiento de la mezcla de la reacción de Schotten-Baumann o de los cristales del compuesto de fórmula general (3) con carbono activo en las proximidades de la neutralidad;
- 3-
- sometiendo la mezcla de la reacción de Schotten-Baumann, como tal o después del tratamiento con carbono activo en las proximidades de la neutralidad, a cristalización de la invención bajo condiciones específicas, y a continuación recogiendo y/o almacenando los cristales; y
- 4-
- llevando a cabo la desacilación bajo condiciones específicas en un medio acuoso que contiene al menos un álcali seleccionado del grupo formado por hidróxido sódico, hidróxido de potasio e hidróxido de litio.
tanto individualmente como en combinación, se
puede producir captopril superior en calidad, por ejemplo en
términos de punto de fusión, contenido y contenido en impurezas, a
aquellas sustancias en bruto captopril presentadas hasta ahora a
partir de L-prolina (2) y cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
con grandes rendimientos no inferiores a 75 en porcentaje molar y a
bajo coste.
Se pretende que los siguientes ejemplos describan
la presente invención en mayor detalle y no debería interferir de
ninguna manera en la definición del alcance de la invención.
En los siguientes ejemplos y ejemplos de
referencia, el cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
se usó como dicho haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) y la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
se usó como dicha
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3).
Además, en los siguientes ejemplos y ejemplos de
referencia, todos los procedimientos con excepción de la filtración,
el enjuague de los cristales y los procedimientos corriente abajo
se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno.
Por otra parte, en los ejemplos y los ejemplos de
referencia, se menciona abreviadamente al compuesto de fórmula
general (5) y al compuesto de fórmula (6) como compuesto (5) y
compuesto (6), respectivamente. También se debe entender que en los
ejemplos y en los ejemplos de referencia, el grupo acilo del
compuesto (5) es acetilo.
Ejemplos 1, 2, y 3 y Ejemplo de referencia
1
A 101 g de agua desionizada se añadió 19,0 g
(0,165 moles) de L-prolina, y después de enfriar a
5ºC aproximadamente y bajo agitación, se añadió lentamente gota a
gota una disolución acuosa de NaOH al 30% en peso para ajustar la
mezcla a pH de 9,5 a 9,9 de 0ºC a 3ºC aproximadamente. En nitrógeno
y manteniendo el pH anteriormente mencionado, se añadió gota a gota
durante 1 hora 29,2 g (0,162 moles) de cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
de 0ºC a 3ºC con agitación a la intensidad de agitación indicada
en la Tabla 1. Después de finalizar la adición gota a gota, se
prosiguió con la reacción hasta que el consumo de la disolución
acuosa de NaOH al 30% en peso hubiera cesado casi completamente. En
la Tabla 1 se muestran los rendimientos de varios productos en esta
mezcla de reacción. En la Tabla 1, el producto 1 es
N-acetil-L-prolina,
el producto 2 es captopril, el producto 3 es el compuesto (6), el
producto 4 es el compuesto (5) (n=2), y el producto 5 es
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina.
Como se muestra en la Tabla 1, el rendimiento del producto 5 es el
rendimiento molar basado en el cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo,
los rendimientos de los productos 1, 2, y 4 son los porcentajes en
peso en relación con el producto 5, y el rendimiento del producto 3
es el % de área en relación con el producto 5.
Ejemplos 4, 5, 6, 7, y 8 y Ejemplo de referencia
2
A 101 g de agua desionizada se añadió 19,0 g
(0,165 moles) de L-prolina, y después de enfriar a
5ºC aproximadamente y bajo agitación, se añadió lentamente gota a
gota una disolución acuosa de NaOH al 30% en peso de 0ºC a 3ºC
aproximadamente para ajustar la mezcla al pH indicado en la Tabla 2.
En nitrógeno y manteniendo el pH anteriormente mencionado, se
añadió gota a gota durante 1 hora 29,21 g (0,162 moles) de cloruro
de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
de 0ºC a 3ºC con agitación a una intensidad de agitación de 1
kW/m^{3} aproximadamente. Después de finalizar la adición gota a
gota, se prosiguió con la reacción hasta que el consumo de la
disolución acuosa de NaOH al 30% en peso hubiera cesado casi
completamente. En la Tabla 2 se muestran los rendimientos de varios
productos en esta mezcla de reacción. En la Tabla 2, cada uno de
los productos 1 a 5 significan lo mismo que en la Tabla 1. Los
rendimientos de los productos 1 a 5 en la Tabla 2 son como se
definen en la Tabla 1. La relación del rendimiento del compuesto (5)
(n=3 y 4) al producto 4 [a saber, compuesto (5) (n=2)] no fue mayor
que el 2% del área en los Ejemplos 4, 5, 6, 7, y 8 y no fue mayor
que el 6% del área en el Ejemplo de referencia 2.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo 9 y Ejemplos de referencia 3, 4, 5, y
6
La mezcla de la reacción de
Schotten-Baumann obtenida de la misma forma que en
el Ejemplo 7 se ajustó a pH 7 añadiendo lentamente una disolución
acuosa de HCl al 35% en peso bajo agitación a 3ºC aproximadamente.
A 9,75 g de esta disolución acuosa [que contenía 2,0 g de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
junto con el 1,2% en peso del compuesto (5) (n=2) basado en el peso
de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina]
se añadió 0,6 g del aditivo mostrado en la Tabla 3 y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos aproximadamente. A
continuación se filtró el aditivo y se lavó con 6 ml
aproximadamente de agua desionizada. El filtrado obtenido así se
analizó para determinar la proporción del compuesto (5) (n=2) en
relación con la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina.
Los resultados se presentan en la Tabla 3. A propósito, la tasa de
recuperación de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
estuvo invariablemente cerca del 100% en peso.
Después de la reacción de
Schotten-Baumann entre el cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
y la L-prolina en medio acuoso, se añadió 2,0 g de
los cristales recogidos de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
[que contenían el 2,0% en peso del compuesto (5) (n=2) basado en
el peso de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina]
a 25 ml de agua desionizada y la mezcla se ajustó a pH 7 y se
disolvió añadiendo lentamente bajo agitación una disolución acuosa
de NaOH al 30% en peso. A la disolución acuosa resultante se añadió
0,7 g de carbono activo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 30 minutos aproximadamente. A continuación se filtró el
carbono y se lavó con 6 ml aproximadamente de agua desionizada. El
filtrado obtenido así se analizó. La tasa de recuperación de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
fue aproximadamente del 99% en peso y la proporción de compuesto
(5) (n=2) en relación con la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
fue del 0,5% en peso.
Ejemplos de referencia 7, 8, y
9
Se disolvieron los cristales de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
como los usados en el Ejemplo 10 [que contenían el compuesto (5)
(n=2) en una proporción del 2,0% en peso en relación con la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina],
2,0 gramos, en 25 ml del disolvente mostrado en la Tabla 4. A esta
disolución se añadió 0,7 g de carbono activo y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos aproximadamente. A
continuación se filtró el carbono y se analizó el filtrado. La
proporción del compuesto (5) (n=2) en relación con la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
después del tratamiento con carbono activo se muestra en la Tabla
4.
Ejemplos 11, 12, y 13 y Ejemplo de referencia
10
La mezcla de la reacción de
Schotten-Baumann obtenida de la misma forma que en
el Ejemplo 6 se ajustó a pH 7 añadiendo lentamente una disolución
acuosa de HCl al 35% en peso bajo agitación a 3ºC aproximadamente.
A 19,75 g de esta disolución acuosa [que contenía 4,1 g de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina]
se añadió carbono activo en la cantidad indicada en la Tabla 5 y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos
aproximadamente. A continuación se filtró el carbono activo y se
lavó con 6 ml aproximadamente de agua desionizada. En nitrógeno, se
añadió NaOH 4N/agua [aproximadamente 3,2 equivalentes basado en la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina]
en bloque al filtrado obtenido con agitación para hacer el pH no
inferior a 13,1. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos aproximadamente y después de que se hubiera
completado la reacción de desacetilación bajo las mismas
condiciones, se analizó la mezcla de reacción para encontrar la
proporción de
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-
hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(de aquí en lo sucesivo denominada abreviadamente como
BA-CP) en relación con el captopril. Los resultados
se muestran en la Tabla 5.
Ejemplos 14, 15, y
16
La mezcla de la reacción de
Schotten-Baumann obtenida de la misma forma que en
el Ejemplo 7 se ajustó a pH 7 añadiendo lentamente una disolución
acuosa de HCl al 35% en peso con agitación a 3ºC aproximadamente.
Se calentaron y se agitaron 50,0 g de esta mezcla acuosa [que
contenía 10,3 g de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
junto con el 1,3% en peso del compuesto (5) (n=2) basado en la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina].
A la temperatura indicada en la Tabla 6, se acidificó la mezcla con
una disolución acuosa de HCl al 35% en peso para permitir el
depósito de los cristales. En los Ejemplos 14 y 15, la disolución
acuosa de HCl al 35% en peso se añadió rápidamente hasta pH 5 y, a
continuación, gota a gota de manera que el pH bajase aproximadamente
0,2 unidades cada 15 minutos hasta pH 3 para permitir la separación
gradual de los cristales. A continuación, se incrementó
gradualmente la velocidad de adición hasta que se estabilizó a un
pH final de 1,5. En el Ejemplo 16, la disolución acuosa de HCl al
35% en peso se añadió rápidamente hasta pH 5 y se añadieron los
cristales de siembra a pH 4,7. A continuación, la disolución de HCl
se añadió lentamente gota a gota de manera que el pH bajase
aproximadamente 0,1 unidad cada 15 minutos hasta pH 3 para permitir
la separación gradual de los cristales. A continuación, se
incrementó gradualmente la velocidad de adición hasta que se
estabilizó a un pH final de 1,5. La mezcla acidificada se dejó
enfriar gradualmente hasta temperatura ambiente y se prosiguió con
agitación suave durante aproximadamente 1 hora a temperatura
ambiente. Los cristales que se habían separado se recogieron por
filtración, se enjuagaron con 23 ml de agua fría, suficientemente
drenada, y se secaron sobre vacío a 40ºC aproximadamente. El
rendimiento de la cristalización del cristal obtenido, la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina,
y las proporciones del compuesto (5) (n=2) y la
N-acetil-L-prolina
se muestran en la Tabla 6.
La misma mezcla de la reacción de
Schotten-Baumann que la usada en los Ejemplos 14,
15, y 16 (preajustada a pH 7), 50,0 gramos [que contenían 10,3 g de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
junto con el 1,3% en peso del compuesto (5) (n=2) y el 1,2% en peso
de
N-acetil-L-prolina,
ambos basados en la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina],
se calentaron a 70ºC aproximadamente y se acidificaron hasta pH 3
aproximadamente con una disolución acuosa de HCl al 35% en peso
bajo agitación para permitir la separación de un aceite. A
continuación, esta mezcla se acidificó más hasta pH 1,5. La mezcla
se enfrió desde 69ºC a una tasa de 0,5ºC/15 min. aproximadamente
para permitir la separación gradual de los cristales bajo una
agitación intensa. Después de la cristalización, la mezcla se enfrió
más y se mantuvo a 40ºC aproximadamente durante 30 minutos. Se
prosiguió con el enfriamiento de la mezcla hasta temperatura
ambiente con agitación suave y, entonces, se agitó suavemente a
temperatura ambiente durante 1 hora aproximadamente. Los cristales
que se habían separado se recogieron por filtración, se enjuagaron
con 23 ml de agua fría, suficientemente drenada, y se secaron sobre
vacío a 40ºC aproximadamente. El rendimiento de la cristalización
del cristal obtenido, la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina,
fue del 95% y las proporciones del compuesto (5) (n=2) y la
N-acetil-L-prolina
fueron del 0,3% en peso y del 0,1% en peso, respectivamente.
La misma mezcla de la reacción de
Schotten-Baumann que la usada en los Ejemplos 14,
15, y 16 (preajustada a pH 7), 50,0 gramos [que contenían 10,3 g de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
junto con el 1,3% en peso del compuesto (5) (n=2) y el 1,2% en peso
de
N-acetil-L-prolina,
ambos basados en la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina],
se acidificó hasta pH 1,5 añadiendo una disolución acuosa de HCl
al 35% en peso de 22ºC a 25ºC con agitación para permitir la
separación de los cristales. La adición de la disolución acuosa de
HCl al 35% en peso se llevó a cabo de la forma descrita en el
Ejemplo 12. Después de que se estabilizase el pH final en 1,5, se
continuó con agitación suave a temperatura ambiente durante 1 hora
aproximadamente. Cuando se recuperó una pequeña cantidad de esta
suspensión en forma de batido mediante filtración y se lavó con
agua fría, la proporción del compuesto (5) (n=2) encontrada fue del
1,2% en peso. La suspensión anterior se calentó a 75ºC
aproximadamente para dar un aceite. Este aceite se enfrió de la
forma descrita en el Ejemplo 17 para recoger los cristales. El
rendimiento de la cristalización del cristal obtenido, la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina,
fue del 95% y las proporciones del compuesto (5) (n=2) y la
N-acetil-L-prolina
fueron del 0,4% en peso y del 0,1% en peso, respectivamente.
Ejemplo de referencia
11
La misma mezcla de la reacción de
Schotten-Baumann que la usada en los Ejemplos 14,
15, y 16 (preajustada a pH 7), 50,0 gramos [que contenían 10,3 g de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
junto con el 1,3% en peso del compuesto (5) (n=2) y el 1,2% en peso
de
N-acetil-L-prolina,
ambos basados en la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina],
se acidificó hasta pH 1,5 añadiendo una disolución acuosa de HCl
al 35% en peso de 22ºC a 25ºC con agitación para permitir la
separación de los cristales y se continuó con agitación suave a
temperatura ambiente durante 1 hora aproximadamente. La suspensión
resultante en forma de batido se recuperó mediante filtración, se
lavó con 23 ml de agua fría, se drenó bien, y se secó sobre vacío a
40ºC aproximadamente. El rendimiento de la cristalización de la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
fue del 96% y las proporciones del compuesto (5) (n=2) y la
N-acetil-L-prolina
fueron del 12% en peso y del 0,2% en peso, respectivamente.
Ejemplo de referencia
12
Se comparó la capacidad de filtración de las
suspensiones, el contenido líquido de los cristales húmedos, y las
propiedades del cristal de los Ejemplos 14, 15, 16, 17, y 18 y el
Ejemplo de referencia 11. Los resultados se presentan en la Tabla
7.
La suspensión obtenida en el Ejemplo de
referencia 11 solamente se podría recoger en un periodo de tiempo
muy largo. Por lo tanto, la comparación de la capacidad de
filtración se hizo en términos de las velocidades de filtración
determinadas mediante los tres siguientes procedimientos. Las
velocidades de flujo se evaluaron mediante el mismo procedimiento de
filtración por succión usando un papel de filtro de 40 mm
(diám.).
- A:
- La pasta húmeda se igualó a un espesor uniforme y se pasó el filtrado.
- B:
- La pasta húmeda se esparció para drenar suficientemente y se pasó el filtrado.
- C:
- La pasta húmeda se esparció para drenar suficientemente y se pasaron 23 ml de agua fría.
Ejemplos 19 y
20
Los mismos cristales de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
que los usados en el Ejemplo 10 [que contenían el compuesto (5)
(n=2) en una proporción del 2,0% en peso en relación con la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina],
2,0 gramos, se añadieron a 20 ml de agua desionizada y la mezcla se
ajustó al pH mostrado en la Tabla 8 añadiendo lentamente una
disolución acuosa de NaOH al 30% en peso bajo agitación. A esta
disolución obtenida así se añadió 0,8 g de carbono activo y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos
aproximadamente. A continuación el carbono se filtró y se lavó con
8 ml aproximadamente de agua desionizada. El filtrado se trató de la
misma forma que se describe en el Ejemplo 11 para permitir la
separación de los cristales. La suspensión obtenida así, se lavó
con 10 ml de agua fría, se drenó bien, y se secó sobre vacío a 40ºC
aproximadamente. La proporción del compuesto (5) (n=2) en el
cristal, la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
obtenida así se muestra en la Tabla 8.
A 84 g de agua desionizada se añadió 19,0 g
(0,165 moles) de L-prolina y la mezcla se enfrió
hasta 5ºC aproximadamente. Bajo agitación, se añadió lentamente
gota a gota una disolución acuosa de NaOH al 30% en peso de 0ºC a
3ºC aproximadamente para ajustar el pH de 7,3 a 7,9. En nitrógeno y
manteniendo el pH anteriormente mencionado, se añadió gota a gota
durante 15 horas aproximadamente 29,2 g (0,162 moles) de cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
con agitación de 0ºC a 3ºC. Después de finalizar la adición gota a
gota, se prosiguió con la reacción hasta que el consumo de la
disolución acuosa de NaOH al 30% en peso hubiera cesado casi
completamente. Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 7 añadiendo
lentamente una disolución acuosa de HCl al 35% en peso a 3ºC
aproximadamente con agitación constante. A esta disolución acuosa
se añadió 4,2 g de carbono activo y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos aproximadamente. A
continuación el carbono se filtró y se lavó con 36 ml
aproximadamente de agua desionizada. El filtrado se calentó bajo
agitación y se acidificó a un pH aproximado de 1,5 con una
disolución acuosa de HCl al 35% en peso a 70ºC aproximadamente.
Esta disolución se enfrió a una tasa de 0,5ºC/15 min.
aproximadamente para permitir la separación gradual de los cristales
bajo una agitación intensa. Después de esta cristalización, la
mezcla de reacción se enfrió más hasta temperatura ambiente con
agitación suave y esta agitación suave se mantuvo durante
aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. Los cristales se
recogieron por filtración, se enjuagaron con 56 ml aproximadamente
de agua fría, se drenaron bien, y se secaron sobre vacío a 40ºC
aproximadamente. El rendimiento de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
fue de 35,2 g (0,135 moles) o del 84% molar basado en el cloruro de
D-\alpha-
metil-\beta-acetiltiopropionilo.
La proporción del compuesto (5) (n=2) fue del 0,1% en peso.
Los mismos cristales de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
que los usados en el Ejemplo 10 [que contenían el 2,0% en peso del
compuesto (5) (n=2)], 10,0 gramos, se añadieron a una disolución
acuosa de NaOH al 30% en peso (aproximadamente 3,2 equivalentes de
NaOH basado en la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina)
durante 25 minutos aproximadamente bajo agitación. Después de
finalizar la adición, se continuó la reacción durante 10 minutos
aproximadamente. La temperatura de reacción se controló
continuamente de 0ºC a 5ºC y el pH de reacción se mantuvo por encima
de 13,2. El análisis por HPLC reveló que la tasa de reacción fue
del 100% y que la proporción de
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-
hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
en relación con el captopril fue del 0,5% en peso.
Los mismos cristales de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
que los obtenidos en el Ejemplo 14 [que contenían el 0,3% en peso
del compuesto (5) (n=2)], 14,0 gramos, se añadieron a una mezcla de
34 ml de agua desionizada y 23,0 g de NaOH/H_{2}O al 30% en peso
durante 5 horas a una temperatura interna constante de 30ºC bajo
agitación. Después de finalizar la adición, se continuó con la
agitación a 30ºC durante 1 hora. El pH final fue de 13,4. El
análisis de la mezcla de reacción reveló que no había residuos de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
y que el rendimiento del captopril fue del 99% molar. La proporción
de BA-CP en relación con el captopril fue inferior
al 0,1% en peso.
Ejemplos 24 y 25 y Ejemplo de referencia
13
Los mismos cristales de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
que los preparados en el Ejemplo 14 [que contenían el 0,3% en peso
del compuesto (5) (n=2)], 14,0 gramos, se añadieron a una mezcla de
34 ml de agua desionizada y NaOH/H_{2}O al 30% en peso durante 30
minutos a una temperatura interna constante de 5ºC aproximadamente
bajo agitación. En el curso que sigue al comienzo de la adición de
los cristales de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
hasta la finalización de la reacción, se añadió una disolución
acuosa de NaOH al 30% en peso para así mantener el pH indicado en
la Tabla 9. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de
reacción se analizó para determinar el rendimiento del captopril y
la proporción de BA-CP en relación con el captopril.
Los resultados se muestran en la Tabla 9.
La reacción de Schotten-Baumann
se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo 4 excepto que
se cebó con 12 g de carbono activo en el punto en el que se habían
añadido aproximadamente tres cuartas partes de la cantidad necesaria
de cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo.
La proporción de subproductos en relación con la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
en la mezcla de reacción fue como sigue.
A 203 g de agua desionizada se añadió 38,0 g
(0,330 moles) de L-prolina y 74,9 (0,748 moles) de
hidrogenocarbonato de potasio y la mezcla se enfrió de -3ºC a 0ºC
aproximadamente. En nitrógeno y con agitación constante, se añadió
gota a gota 58,4 g (0,324 moles) de cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
durante 4 horas de -3ºC a 0ºC. Después de finalizar la adición gota
a gota, se prosiguió con la reacción bajo las mismas condiciones
durante 1 hora. El rendimiento de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
basado en el cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
en la mezcla de reacción fue del 89% molar y la proporción del
compuesto (5) (n=2) en relación con la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
fue del 0,1% en peso. Durante la reacción, el intervalo de pH fue
de 7,4 a 8,8.
A 110 g de agua desionizada se añadió 19,0 g
(0,165 moles) de L-prolina y 33,0 (0,330 moles) de
hidrogenocarbonato de potasio y la mezcla se enfrió de -3ºC a 0ºC
aproximadamente. En nitrógeno y con agitación constante, se añadió
gota a gota 29,2 g (0,162 moles) de cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
durante 1 hora de -3ºC a 0ºC. Después de finalizar la adición gota
a gota, se prosiguió con la reacción bajo las mismas condiciones
durante 1 hora. El rendimiento de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
basado en el cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
en la mezcla de reacción fue del 81% molar. No se detectó el
compuesto (5) (n=2). Durante la reacción el intervalo de pH fue de
7,2 a 8,9.
A 85 g de agua desionizada se añadió 19,0 g
(0,165 moles) de L-prolina y la mezcla se enfrió a
5ºC aproximadamente. En agitación, se añadió lentamente gota a gota
una disolución acuosa de NaOH al 30% en peso de 0ºC a 3ºC
aproximadamente para así ajustar el pH a 8,5. A continuación, en
nitrógeno y manteniendo el pH entre 8,3 y 8,7, se añadió gota a
gota 29,2 g (0,162 moles) de cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
durante 1 hora de 2ºC a 5ºC con una intensidad de agitación de 1,5
kW/m^{3} aproximadamente. Después de finalizar la adición gota a
gota, se prosiguió con la reacción bajo las mismas condiciones
durante 2 horas aproximadamente. En nitrógeno, la mezcla de reacción
obtenida así se ajustó a un pH de 4,5 a 5,0 añadiéndole gota a gota
una disolución acuosa de HCl al 35% en peso a 1ºC aproximadamente
y, a continuación, se calentó a 60ºC aproximadamente. Bajo
agitación intensa, además se añadió HCl/H_{2}O al 35% en peso
para así reducir el pH en 0,2 unidades cada 15 minutos
aproximadamente hasta que se alcanzó un pH de 2,5 para permitir la
separación de los cristales. Después de enfriar gradualmente a 10ºC
aproximadamente, se añadió una cantidad adicional de HCl/H_{2}O
al 35% en peso para así ajustar el pH 1,5 y se prosiguió con la
agitación suave de la mezcla durante 1 hora aproximadamente. Los
cristales que se habían separado se recogieron por filtración, se
drenaron bien, se enjuagaron con 60 ml aproximadamente de agua
fría, de nuevo se drenaron bien para proporcionar cristales húmedos
de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
[rendimiento del 89%; que contienen el 0,2% en peso del compuesto
(5) (n=2) y no más del 0,1% en peso de
N-acetil-L-prolina].
A 101 g de agua desionizada se añadió 19,0 g
(0,165 moles) de L-prolina y la mezcla se enfrió a
5ºC aproximadamente. En agitación, se añadió gradualmente gota a
gota una disolución acuosa de NaOH al 30% en peso de 0ºC a 3ºC
aproximadamente para así ajustar el pH a 9,3. En nitrógeno y
manteniendo el pH entre 9,4 y 9,7, se añadió gota a gota 31,3 g
(0,173 moles) de cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
durante aproximadamente 1 hora de 2ºC a 5ºC con una intensidad de
agitación de 1,5 kW/m^{3} aproximadamente. Después de finalizar
la adición gota a gota, se prosiguió con la reacción bajo las
mismas condiciones durante 2 horas aproximadamente. En nitrógeno,
esta mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con HCl/H_{2}O al 35% en
peso a 1ºC aproximadamente. A esta disolución se añadió 15,0 g de
carbono activo y la mezcla se agitó en nitrógeno a 20ºC
aproximadamente durante 1 hora. A continuación el carbono se filtró
y se lavó con 100 ml aproximadamente de agua desionizada. Bajo
nitrógeno gas, se añadió el filtrado a NaOH 3,4N/H_{2}O
[aproximadamente 3,4 equivalentes de NaOH basado en la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina]
durante 30 minutos aproximadamente a una temperatura interna
constante de 2ºC a 7ºC aproximadamente con agitación. Se prosiguió
con la reacción en nitrógeno durante 2 horas aproximadamente. El pH
final estaba por encima de 13. A continuación, se añadió gota a
gota HCl/H_{2}O al 35% en peso para así llevar el pH hasta 7. A
una temperatura interna de 20ºC aproximadamente, se añadió cloruro
sódico hasta una saturación considerable y se prosiguió con la
agitación de la mezcla durante 1 hora aproximadamente. A una
temperatura interna de 20ºC a 30ºC aproximadamente, se añadió
lentamente gota a gota HCl/H_{2}O al 35% en peso bajo agitación
intensa hasta que se alcanzó un pH de 3,4 y se prosiguió con esta
agitación intensa durante 1 hora aproximadamente. A la suspensión
resultante se añadió gota a gota una cantidad adicional de
HCl/H_{2}O al 35% en peso durante más de 1 hora a una temperatura
interna de 20ºC a 30ºC aproximadamente para llevar el pH hasta 3 y
se continuó con la agitación intensa durante 1 hora. A continuación,
a una temperatura interna de 20ºC a 30ºC aproximadamente, se añadió
HCl/H_{2}O al 35% en peso gota a gota durante 1 hora
aproximadamente para ajustar el pH a 1. Se continuó con la
agitación intensa en estas condiciones durante 30 minutos y la
mezcla se enfrió hasta una temperatura interna de 2ºC. A esta
temperatura interna de 2ºC aproximadamente, se continuó con la
agitación intensa durante 4 horas. La suspensión resultante se
separó y se lavó dos veces con 15 ml aproximadamente de agua fría.
Los cristales húmedos obtenidos así se secaron sobre vacío (de 1 a
5 mm de Hg) a una temperatura no superior a 40ºC. El rendimiento de
captopril fue de 28,2 g (0,130 moles) o del 79% molar basado en la
L-prolina y del 75% molar basado en el cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo.
La descripción y las propiedades del producto
captopril fueron como sigue.
Cristales blancos, sustancialmente inodoros
P.F. 106ºC (punto de fusión patrón:
acetanilida)
[\alpha]_{D}^{25}= -128ºC (c=1,0,
EtOH, 100 mm)
Pureza con HPLC 99,5% en peso
Pureza titrimétrica 99,5% en peso
Contenido en disulfuro 0,2% en peso
Contenido en ácido
\beta-mercapto-\alpha-metilpropiónico
<0,1% en peso
Contenido en
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
<0,1% en peso
Contenido en
N-acetil-L-prolina
0,1% en peso.
Por otro parte, no se detectaron impurezas
específicas en la HPLC.
A 85 g de agua desionizada se añadió 19,0 g
(0,165 moles) de L-prolina y la mezcla se enfrió a
5ºC aproximadamente. En agitación, se añadió lentamente gota a gota
una disolución acuosa de NaOH al 30% en peso de 0ºC a 3ºC
aproximadamente para llevar el pH a 9,0. En nitrógeno y manteniendo
el pH entre 8,9 y 9,4, se añadió gota a gota 29,2 g (0,162 moles)
de cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
durante aproximadamente 1 hora de 2ºC a 5ºC con una intensidad de
agitación de 1,5 kW/m^{3} aproximadamente. Después de finalizar
la adición gota a gota, se prosiguió con la reacción bajo las
mismas condiciones durante 2 horas aproximadamente. En nitrógeno,
esta mezcla de reacción se ajustó a pH 7 añadiéndole gota a gota
HCl/H_{2}O al 35% en peso a 1ºC aproximadamente y, a
continuación, se calentó a 60ºC aproximadamente. A continuación,
bajo agitación intensa, la mezcla se acidificó con HCl/H_{2}O al
35% en peso para permitir la separación de los cristales en
atmósfera de nitrógeno. La disolución acuosa de HCl al 35% en peso
se añadió rápidamente hasta pH 5 y, a continuación, gota a gota a
una tasa de pH de 0,2/15 minutos aproximadamente hasta pH 3 para
permitir la separación gradual de los cristales. A continuación se
incrementó gradualmente la velocidad de adición hasta que se
estabilizó a un pH final de 1,5. Entonces, se enfrió gradualmente
la mezcla de reacción a 10ºC aproximadamente y se agitó suavemente
durante 2 horas aproximadamente. Los cristales se recogieron por
filtración, se drenaron bien, se enjuagaron con 60 ml
aproximadamente de agua fría, y se drenaron bien para proporcionar
cristales húmedos de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
(rendimiento del 89%; contenido del 0,2% en peso del compuesto (5)
(n=2)). Bajo nitrógeno gas, se añadió los cristales húmedos a NaOH
3,4N/H_{2}O (aproximadamente 3,3 equivalentes de NaOH basado en
la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina)
durante 30 minutos aproximadamente a una temperatura interna
constante de 2ºC a 7ºC aproximadamente con agitación. Se prosiguió
con la reacción en nitrógeno durante 2 horas aproximadamente y en
la etapa de pH 14 aproximadamente, se añadió gota a gota
HCl/H_{2}O al 35% en peso para así ajustar la mezcla de reacción a
pH 7. A continuación, a una temperatura interna de 3ºC a 25ºC
aproximadamente, se añadió cloruro sódico hasta una saturación
considerable y la mezcla se agitó durante 1 hora aproximadamente. A
una temperatura interna de 40ºC aproximadamente, se añadió
lentamente gota a gota HCl/H_{2}O al 35% en peso para llevar el pH
a 3,4 bajo agitación intensa y se prosiguió con esta agitación
intensa durante 1 hora aproximadamente. A la suspensión resultante,
a una temperatura interna de 40ºC, se añadió gota a gota una
cantidad adicional de HCl/H_{2}O al 35% en peso durante 1 hora
aproximadamente para bajar el pH hasta 3,0 y la mezcla se agitó
intensamente durante 1 hora. A continuación, a una temperatura
interna de 40ºC aproximadamente, se añadió gota a gota una cantidad
adicional HCl/H_{2}O al 35% en peso durante 20 minutos para
ajustar el pH a 1,8. Se continuó con la agitación intensa durante
30 minutos y el pH se mantuvo a 1,8 añadiendo gota a gota
HCl/H_{2}O al 35% en peso, la mezcla se enfrió hasta una
temperatura interna de 4ºC. La mezcla de reacción se enfrió más
hasta 1ºC aproximadamente y se mantuvo bajo agitación intensa a esa
temperatura durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró
y se lavó dos veces con porciones de 15 ml aproximadamente de agua
fría. Los cristales húmedos obtenidos así se secaron sobre vacío
(de 1 a 5 mm de Hg) a una temperatura no superior a 40ºC. El
rendimiento de captopril fue de 27,5 g (0,127 moles). El rendimiento
de captopril basado en la L-prolina fue del 77%
molar y del 78% molar basado en el cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo.
La descripción y las propiedades del producto
captopril anterior fueron como sigue.
Cristales blancos, sustancialmente inodoros
P.F. 107ºC a 108ºC (punto de fusión patrón:
acetanilida)
[\alpha]_{D}^{25}= -128ºC (c=1,0,
EtOH, 100 mm)
Pureza con HPLC 99,7% en peso
Pureza titrimétrica 99,7% en peso
Contenido en disulfuro 0,1% en peso
Contenido en ácido
\beta-mercapto-\alpha-metilpropiónico
<0,1% en peso
Contenido en
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
<0,1% en peso
Contenido en
N-acetil-L-prolina
0,1% en peso.
No se detectó otro pico de impurezas en la
HPLC.
A 85 g de agua desionizada se añadió 19,0 g
(0,165 moles) de L-prolina y la mezcla se enfrió a
5ºC aproximadamente. En agitación, se añadió lentamente gota a gota
una disolución acuosa de NaOH al 30% en peso de 0ºC a 3ºC
aproximadamente para llevar el pH a 9,5. En nitrógeno y manteniendo
el pH entre 9,3 y 9,7, se añadió gota a gota 29,2 g (0,162 moles)
de cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
durante aproximadamente 1 hora de 2ºC a 5ºC con una intensidad de
agitación de 1,5 kW/m^{3} aproximadamente. Después de finalizar
la adición gota a gota, se prosiguió con la reacción madura bajo
las mismas condiciones durante 1 hora aproximadamente. Esta mezcla
de reacción se ajustó a pH 7 añadiéndole gota a gota HCl/H_{2}O
al 35% en peso a 1ºC aproximadamente en nitrógeno gas.
A esta disolución se añadió 12,0 g de carbono
activo y la mezcla se agitó a 20ºC aproximadamente durante 2 horas
en nitrógeno.
A continuación el carbono se filtró y se lavó con
55 ml de agua desionizada. Esta disolución se ajustó a pH 7 y se
calentó a 50ºC aproximadamente en nitrógeno gas. Bajo agitación
intensa, la mezcla se acidificó con HCl/H_{2}O al 35% en peso
para permitir la separación de los cristales en atmósfera de
nitrógeno. La disolución acuosa de HCl al 35% en peso se añadió
rápidamente hasta pH 5, y gota a gota a una tasa de pH de 0,2/15
minutos aproximadamente hasta pH 3 para permitir la separación
gradual de los cristales. A continuación se incrementó gradualmente
la velocidad de adición para ajustar el pH a 1,5. La mezcla de
reacción se enfrió gradualmente a 10ºC aproximadamente y se agitó
suavemente durante 2 horas aproximadamente. Los cristales que se
habían separado se recogieron por filtración, se drenaron bien, se
enjuagaron con 60 ml aproximadamente de agua fría, y se drenaron
bien para proporcionar cristales húmedos de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
(rendimiento del 90%; contenido del compuesto (5) (n=2) <0,1% en
peso). Los cristales húmedos obtenidos así se añadieron a NaOH
3,4N/H_{2}O (aproximadamente 3,2 equivalentes de NaOH basado en
la
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina)
durante 30 minutos en nitrógeno gas a una temperatura interna de
2ºC a 7ºC aproximadamente con agitación constante. Se prosiguió con
la reacción en nitrógeno gas durante 2 horas aproximadamente y en
la etapa de pH 13,5, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7
añadiendo gota a gota HCl/H_{2}O al 35% en peso. A continuación, a
una temperatura interna de 3ºC a 25ºC aproximadamente, se añadió 30
g aproximadamente de cloruro sódico y se agitó la mezcla durante 1
hora aproximadamente. A una temperatura interna de 30ºC, se añadió
lentamente gota a gota HCl/H_{2}O al 35% en peso para llevar el
pH a 3,4 bajo agitación intensa y se prosiguió con esta agitación
intensa durante 1 hora aproximadamente. A la suspensión resultante,
a una temperatura interna de 30ºC, se añadió gota a gota una
cantidad adicional de HCl/H_{2}O al 35% en peso durante no menos
de 1 hora para bajar el pH hasta 3,0. Se continuó con la agitación
intensa durante 1 hora. A continuación, a una temperatura interna
de 30ºC, se añadió gota a gota HCl/H_{2}O al 35% en peso durante
20 minutos para ajustar el pH a 1,8. Se continuó agitando la mezcla
durante 30 minutos y el pH se mantuvo con HCl/H_{2}O al 35% en
peso, la mezcla se enfrió hasta una temperatura interna de 4ºC. La
temperatura se bajó más hasta 1ºC aproximadamente y la mezcla se
agitó suavemente durante 30 minutos. La suspensión resultante se
filtró y se lavó dos veces con porciones de 15 ml aproximadamente
de agua fría. Los cristales húmedos a continuación se secaron sobre
vacío (de 1 a 5 mm de Hg) a 40ºC aproximadamente. El rendimiento de
captopril fue de 27,3 g (0,126 moles). El rendimiento basado en la
L-prolina fue del 76% molar y el rendimiento basado
en el cloruro de
D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionilo
fue del 78% molar.
La descripción y las propiedades del producto
captopril fueron como sigue.
Cristales blancos, sustancialmente inodoros
P.F. 107ºC a 108ºC (punto de fusión patrón:
acetanilida)
[\alpha]_{D}^{25}= -129ºC (c=1,0,
EtOH, 100 mm)
Pureza con HPLC 99,9% en peso
Pureza titrimétrica 99,9% en peso
Contenido en disulfuro 0,1% en peso
Contenido en ácido
\beta-mercapto-\alpha-metilpropiónico
<0,1% en peso
Contenido en
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
<0,1% en peso
Contenido en
N-acetil-L-prolina
<0,1% en peso.
Por otra parte, no se detectó pico de impurezas
específicas en la HPLC.
Ejemplo de referencia
14
Usando las diversas mezclas de reacción [la
proporción de
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
en relación con el captopril: 0,1 a 3,0% en peso] obtenidas
mediante la reacción de desacilación, que se llevó a cabo de la
misma forma que se describió en los ejemplos y ejemplos de
referencia previos, de calidades diferentes de
N-(D-\alpha-metil-\beta-acetiltiopropionil)-L-prolina
variando los contenidos en compuesto (5) y compuesto (6), el
captopril se cristalizó de la misma forma que la descrita en los
Ejemplos 27 a 29 y los cristales recogidos se enjuagaron y se
secaron para proporcionar cristales de captopril (rendimiento: 85%
molar aproximadamente). La tasa de eliminación de
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
en el producto captopril no fue superior al 50% aproximadamente y
la tasa de eliminación tendía a ser medianamente baja cuando el
contenido en
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
era bajo. Por lo tanto, se descubrió que era muy difícil eliminar
eficazmente la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
del captopril mientras se mantenía el rendimiento del captopril
soluble en agua.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento altamente ventajoso y eficaz para la
producción de una
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) (captopril) de alto grado de calidad y alto punto de fusión
con impurezas mínimas, particularmente con un muy bajo contenido de
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) y otras impurezas difíciles de eliminar, con altos rendimientos
y a bajo coste. También se puede proporcionar un procedimiento
altamente ventajoso y eficaz para la producción de una
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) o
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
de alta calidad, que es un intermedio de la síntesis de
N-(D-\alpha-metil-\beta-mercaptopropionil)-L-prolina
(4) (captopril), con un contenido mínimo en precursores de la
N-[\alpha-metil-\beta-(\beta-metil-\beta-hidroxicarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina
(7) y otras impurezas, con altos rendimientos y a bajo coste.
Claims (10)
1. Un procedimiento para la producción de una
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
de alta pureza que comprende la producción de una
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
de fórmula general (3)
(en la que R_{1} representa un grupo acilo),
para llevar a cabo la cristalización a 35ºC a 100ºC en condiciones
ácidas en una disolución en medio acuoso del compuesto de fórmula
general (3) que contiene al menos una impureza seleccionada del
grupo formado por los compuestos de fórmula general (5)
(en la que n es un número entero de 2 a 4 y
R_{1} es como se define anteriormente), y el compuesto de fórmula
(6)
para así eliminar el compuesto o los compuestos,
que coexisten como impurezas, de fórmula general (5) y fórmula
(6).
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3) se usa en la forma de
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que la cristalización se lleva a cabo de
40ºC a 70ºC.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3 en el que el medio acuoso es agua
esencialmente libre de cualquier disolvente orgánico.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que el grupo acilo es
acetilo.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que una disolución acuosa de
la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
de fórmula (3)
se obtiene sometiendo a un haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
de la fórmula general
(1)
(en la que R_{1} representa un grupo acilo y X
representa un halógeno) y L-prolina de la fórmula
(2)
a la reacción de Schotten-Baumann
en un medio acuoso básico en presencia de un agente de condensación
desacidificante.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que, en la reacción de
Schotten-Baumann, el haluro del ácido
D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
(1) se usa en la forma de haluro del ácido
DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropiónico
para dar la
N-(DL-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina,
seguido de resolución óptica para dar la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
(3).
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6 ó 7, en el que la reacción de
Schotten-Baumann se lleva a cabo a una temperatura
de 10ºC o inferior y a un pH de 7,3 a 10,2 con agitación a una
intensidad de 0,1 kW/m^{3} o superior.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 u 8, en el que la
N-(D-\alpha-metil-\beta-aciltiopropionil)-L-prolina
de la fórmula general (3)
después de haber eliminado las impurezas mediante
cristalización, se somete a
desacilación.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la desacilación se lleva a cabo a un pH
no inferior a 13 en un medio acuoso que contiene al menos un álcali
seleccionado del grupo formado por hidróxido sódico, hidróxido de
potasio e hidróxido de litio.
Applications Claiming Priority (4)
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