JPH09157251A - Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 不純物の含有量が極めて少なく融点の高い高
品質のカプトプリル、及び、不純物の前駆物質の含有量
が少なく品質の良好な合成中間体を高収率かつ安価に製
造するための非常に簡便で効率的な方法を提供する。 【解決手段】 酸ハライド及びＬ−プロリンをショッテ
ン−バウマン反応に供し、上記ショッテン−バウマン反
応を開始後終了前の、又は、終了後の水性媒体溶液の活
性炭処理又は結晶化により、副生する不純物を一般式
（５）又は式（６）で表される前駆物質の段階で除去し
た後に脱アシル化を行う。式中、Ｒ₁ は、アシル基を表
し、ｎは、２〜４の整数を表す。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式（４）

【０００２】

【化２２】

【０００３】で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メ
ルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン、及び、その合
成中間体である一般式（３）

【０００４】

【化２３】

【０００５】で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
シルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン、又は、Ｎ−
（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンの製造方法に関するものである。

【０００６】

【従来の技術】Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプト
プロピオニル）−Ｌ−プロリン（４）は、強力なアンジ
オテンシン変換酵素阻害活性を有し、カプトプリルと称
されている血圧降下剤である（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、１６巻、５４８７頁（１９７７年）等）。Ｎ−（Ｄ
−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリン（４）（以下「カプトプリル」ともいう）を製造
する方法は種々知られており、例えば、特公昭６０−５
６７０５号公報、特開平５−１７４３５号公報、特開平
５−２２１９６６号公報等には、Ｄ−α−メチル−β−
アシルチオプロピオン酸ハライド、又は、ＤＬ−α−メ
チル−β−アシルチオプロピオン酸ハライド、及び、Ｌ
−プロリンを、ショッテン−バウマン反応を用いてＮ−
（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ
−プロリン（３）に導き、これを脱アシル化して製造す
る方法が開示されている。

【０００７】カプトプリルは、医療費、薬剤費が高まる
中、大型のジェネリック薬（一般名称薬）として期待さ
れており、高品質のカプトプリルを安価かつ簡便に製造
する方法の開発は非常に意義のあるものである。

【０００８】カプトプリルの規格としては、局外規に
は、含量９７．５％以上であること、融点１０５〜１１
０℃であること、また、類縁物質（有機不純物）として
は、カプトプリルのジスルフィド体の含有量が２．５％
を超えないこと等が記載され、また、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｐｉａには、類縁物質（有機不純物）としてβ
−メルカプト−α−メチルプロピオン酸の含有量が０．
１％を超えないこと等が記載されている。言うまでもな
く、医薬品原末としての性質上、言及されていないその
他の類縁物質や有機不純物については、ほとんど含有さ
れないこと、すなわち、含有量が０．１％を超えないこ
とが強く望まれる。

【０００９】上述の酸ハライドとＬ−プロリンとのショ
ッテン−バウマン反応及びそれに続く脱アシル化反応に
よる方法で得られるカプトプリルの品質や、カプトプリ
ルに混入する可能性のある不純物とその生成抑制方法に
関しては、公知文献中において、例えば、以下のように
開示されている。

【００１０】すなわち、上記特開平５−２２１９６６号
公報には、下記式（７）で表されるＮ−（α−メチル−
β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン、又は、Ｎ−アセ
チル−Ｌ−プロリン等の副生成物が、ショッテン−バウ
マン反応において生成することが記載されている。

【００１１】

【化２４】

【００１２】しかしながら、上記特開平５−２２１９６
６号公報に開示された技術では、ショッテン−バウマン
反応と脱アシル化反応とを連続して行っているために、
そのどちらの工程で、不純物としての上記副生成物が生
成しているのかは、必ずしも明らかではない。この技術
においては、これら不純物を抑制するためには、ショッ
テン−バウマン反応時のｐＨ、温度、Ｄ−α−メチル−
β−アシルチオプロピオン酸ハライドとＬ−プロリンと
のモル比等が重要であり、ｐＨは、反応初期９．９〜１
０．１、反応最終時１０．９〜１１．０、反応温度は１
０℃以下、Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン
酸ハライドのＬ−プロリンに対するモル比は１．０〜
１．１が最適値とされている。

【００１３】また、ＵＳ５３８７６９７号特許明細書に
は、ショッテン−バウマン反応時に、下記式（８）

【００１４】

【化２５】

【００１５】で表される副生成物が生成することが開示
されており、この不純物を抑制するために、ショッテン
−バウマン反応を、０〜５℃、０．２５Ｍリン酸カリウ
ム緩衝液中で、ｐＨを水酸化カリウムにより７．５〜
８．５に調整しつつ実施することができる旨記載されて
いる。しかしながら、上記公報には、Ｎ−（α−メチル
−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エ
チルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）の記載は
なく、このものと上記式（８）で表される化合物との関
連性についての言及もない。ショッテン−バウマン反応
において、上記式（７）で表される化合物の前駆体であ
る式（８）で表される化合物の生成を抑制する反応条件
に関しては、ＵＳ５３８７６９７号特許明細書に記載さ
れる上記条件が唯一の先行技術であるが、富栄養化など
廃水処理上問題となるリン酸塩を使用していること、反
応中に水酸化カリウムを添加してｐＨ調整を行っている
ために、操作上煩雑となっていること、上記式（８）で
表される化合物生成の抑制が不十分であること等の問題
がある。

【００１６】特開平７−１０８３５号公報には、上記式
（３）で表されるカプトプリルのアシル保護中間体を、
有機溶媒中で、活性炭及びラジオライトで処理すること
により、下記式（９）で表されるカプトプリル中のジス
ルフィドを除去し、精製する方法が開示されている。

【００１７】

【化２６】

【００１８】しかしながら、下記一般式（５）で表され
る副生成物、及び、下記式（６）で表される副生成物の
除去効果に関しては、一切記載はない。ただし、式中、
ｎは、２〜４の整数を表す。Ｒ₁ は、アシル基を表す。

【００１９】

【化２７】

【００２０】本発明者らによる検討の結果、上記の有機
溶剤中での活性炭等の処理などでは、上記一般式（５）
又は式（６）で表される副生成物の除去効果はほとんど
期待できないことが判明した。

【００２１】上記式（３）で表されるカプトプリルのア
シル保護中間体の水溶液中よりの晶析に関しては、ＵＳ
５３８７６９７号公報、ＣＮ１０５１９０９号公報、Ｃ
Ｎ１０３４９２０号公報等にその記載が見られるが、こ
れらはいずれも、室温ないしそれ以下の温度で晶析を行
うものであって、上記一般式（５）又は式（６）で表さ
れる副生成物の除去効果に関しての記載は一切存在しな
い。しかしながら、本発明者らによる検討の結果、これ
らの方法では、上記一般式（５）で表される副生成物及
び式（６）で表される副生成物の除去効果はほとんど期
待できないことが判明した。

【００２２】このように、副生成物の生成を抑制するカ
プトプリル、又は、そのアシル中間体の製造方法、及
び、副生成物の混入したカプトプリル、又は、そのアシ
ル保護中間体から、副生成物を除去する有効な精製法は
従来知られていなかった。

【００２３】上に詳述したように、上述の酸ハライドと
Ｌ−プロリンとのショッテン−バウマン反応及びそれに
続く脱アシル化反応によって得られるカプトプリルは、
各種の不純物が混入しており、高品質のカプトプリルを
取得することが非常に困難であるのが現状である。

【００２４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上に
詳述した現状に鑑み、各種不純物、とりわけ、精製除去
が難しいＮ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒ
ドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ
−プロリン（７）等の不純物含有量が極めて少なく、融
点の高い、高品質のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカ
プトプロピオニル）−Ｌ−プロリン（４）（カプトプリ
ル）を高収率、かつ、安価に製造するための非常に簡便
で効率的な方法を提供するところにある。本発明の目的
は、また、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン（４）（カプトプリル）の合
成中間体であるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）又はＮ−（ＤＬ−
α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンとして、Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β
−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン（７）の前駆物質である上記一般式
（５）で表される化合物及び式（６）で表される化合物
の含有量が少なく、品質の良好なものを、高収率、か
つ、安価に製造するための非常に簡便で効率的な方法を
提供するところにもある。

【００２５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の課
題を解決するために、上記ショッテン−バウマン反応及
び脱アシル化反応の各反応方法並びに精製方法を鋭意検
討した結果、高品質のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン（４）（カプトプ
リル）を高収率で取得するためには、特に、Ｎ−（α−
メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）
の前駆物質である上記一般式（５）で表される化合物及
び上記式（６）で表される化合物の生成を抑え、又は、
これらを除去することが極めて重要であること、並び
に、脱アシル化反応時、上記前駆物質からのＮ−（α−
メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）
の副生を抑制することが極めて重要であるとの結論に到
達した。

【００２６】本発明者らは、更に、Ｎ−（α−メチル−
β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）は、ショッ
テン−バウマン反応をはじめとする一連のカプトプリル
生成の過程で、強アルカリ性条件下になると副生してく
るが、比較的穏和なアルカリ性条件下では、上記一般式
（５）又は式（６）で表される前駆物質の段階に留まっ
ていることを発見した。

【００２７】上述の知見に基づいて、ショッテン−バウ
マン反応及び脱アシル化反応において、それぞれ所定の
条件下に、 上記一般式（５）で表される化合物及び式（６）で表
される化合物の生成を少なくし、 これら化合物から上記式（７）で表される化合物への
変換を抑制し、 活性炭処理による精製や結晶化等によって、上記一般
式（５）で表される化合物及び式（６）で表される化合
物を除去するための各処理を、単独で、又は、複合して
行うことにより、カプトプリル製品に上記式（７）で表
される化合物が不純物として混入する量を低減可能であ
ることを解明し、ついに本発明を完成するに至った。

【００２８】すなわち本発明の要旨は、一般式（１）

【００２９】

【化２８】

【００３０】（式中、Ｒ₁ は、アシル基を表し、Ｘは、
ハロゲンを表す）で表されるＤ−α−メチル−β−アシ
ルチオプロピオン酸ハライド、及び、式（２）

【化２９】

【００３１】で表されるＬ−プロリンを、塩基性水性媒
体中、脱酸縮合剤の存在下、ショッテン−バウマン反応
に供して、一般式（３）

【００３２】

【化３０】

【００３３】（式中、Ｒ₁ は、前記と同じ）で表される
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリンとし、その後、脱アシル化する式（４）

【００３４】

【化３１】

【００３５】で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メ
ルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの製造方法にお
いて、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンの脱アシル化を、前記ショッテン
−バウマン反応を開始後終了前の、又は、終了後の水性
媒体溶液をｐＨ１２以下で活性炭処理することにより、
目的物質である前記Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカ
プトプロピオニル）−Ｌ−プロリンと共に副生する不純
物を、その前駆物質の段階で、前記水性媒体溶液中から
除去した後に行い、高純度のＮ−（Ｄ−α−メチル−β
−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン（４）を得
るところに存する。

【００３６】本発明の要旨は、また、上述の製造方法に
おいて、前記Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）を得た後、更に、こ
のものを脱アシル化するに際して、前記脱アシル化を、
前記ショッテン−バウマン反応の終了後の水性媒体溶液
から、３５〜１００℃、酸性条件で、前記Ｎ−（Ｄ−α
−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンを結晶化して採取し、目的物質である前記Ｎ−（Ｄ−
α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンと共に副生する不純物を、その前駆物質の段階で除
去し、そのまま、又は、保存した後に行い、高純度のＮ
−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−
Ｌ−プロリン（４）を得るところにも存する。本発明の
要旨は、また、上述の製造方法において、前記Ｄ−α−
メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライド（１）と
Ｌ−プロリン（２）とをショッテン−バウマン反応に供
する際に、脱酸縮合剤として炭酸水素カリウムを共存さ
せることにより、目的物質である前記Ｎ−（Ｄ−α−メ
チル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンと
ともに副生する不純物を、その前駆物質の段階で、その
生成を抑制し、前駆物質の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α
−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン（３）を調製し、脱アシル化することによる高純度の
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）
−Ｌ−プロリン（４）を得るところにも存する。

【００３７】以下に本発明を詳述する。本発明において
は、Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハラ
イド（１）とＬ−プロリン（２）とをショッテン−バウ
マン反応に供する。本発明においては、上記Ｄ−α−メ
チル−β−アシルチオプロピオン酸ハライド（１）を、
ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライ
ドとして使用し、ショッテン−バウマン反応に供して、
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン（３）を、Ｎ−（ＤＬ−α−メチル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンとして得る
こともできる。上記ショッテン−バウマン反応において
は、以下のように各種の副反応が考えられる。

【００３８】まず、上記Ｄ−α−メチル−β−アシルチ
オプロピオン酸ハライド（１）は、水により加水分解さ
れて対応するカルボン酸を副生する。このカルボン酸の
副生が多い場合は、上記Ｄ−α−メチル−β−アシルチ
オプロピオン酸ハライド（１）の不足、Ｌ−プロリン
（２）の残存が生じる。Ｌ−プロリン（２）が多くなる
と、Ｌ−プロリン（２）が、上記の酸ハライド（１）や
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンと反応し
て、Ｎ−アシル−Ｌ−プロリンやＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン（４）
又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリン等を副生する。

【００３９】このように、反応系中において、アシル基
の脱離や転位に基づく副反応が起こりやすく、更に、上
記一般式（５）で表される化合物、又は、式（６）で表
される化合物を副生する。上記一般式（５）又は式
（６）で表される副生物は、アルカリ性の脱アシル化反
応条件下で、非常に精製除去しにくいＮ−（α−メチル
−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エ
チルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）に変換さ
れる。上記（５）で表される化合物及び式（６）で表さ
れる化合物が上記式（７）で表される化合物の前駆物質
であることは、従来、報告がなく、本発明者らの知見に
基づくものである。本発明のショッテン−バウマン反応
においては、特に、上記一般式（５）で表される化合物
のうち、ｎ＝２のものの副生比率が高く、この副生がＮ
−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカ
ルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（７）の副生に大きく影響する。

【００４０】本発明においては、Ｎ−（α−メチル−β
−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）等の不純物の
含有量が非常に少ないカプトプリルを取得するために、
上記ショッテン−バウマン反応の開始後終了前の、若し
くは、終了後の水性媒体溶液を活性炭処理するか、又
は、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン（３）の結晶若しくは油状物等を水
性媒体中で活性炭処理することにより、目的物質である
上記Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン（４）と共に副生する不純物を、そ
の前駆物質の段階で除去した後に、脱アシル化を行う。

【００４１】本発明においては、目的物質と共に副生す
る上記不純物としては、例えば、上記Ｎ−（α−メチル
−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エ
チルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）等を挙げ
ることができ、上記前駆物質としては、例えば、上記一
般式（５）で表される化合物及び式（６）で表される化
合物を挙げることができる。

【００４２】上記活性炭処理の条件は、上記前駆物質が
Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン（７）等に変換されず、かつ、Ｎ−（Ｄ−α−メチル
−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）
又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンが脱アシル化してＮ−（Ｄ−α−
メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（４）やＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリンを生成したり、又は、更に、
ジスルフィド体等に変換されたりしないようなものであ
ることが好ましい。この観点から、上記処理のｐＨとし
ては、処理温度、処理時間にもよるが、通常、ｐＨ１２
以下である。ｐＨが１２を超えると、上述の前駆物質へ
の変換が生じるので好ましくない。好ましくはｐＨ１〜
１１、更に好ましくはｐＨ２〜１０、特に好ましくは、
ｐＨ３〜９の範囲である。上述の範囲内において、酸性
条件では、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン（３）、Ｎ−（ＤＬ−α−メ
チル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン等
の溶解度が低くなるので、中性付近のｐＨを選択するこ
とが好適である。

【００４３】上記活性炭処理において、Ｎ−（Ｄ−α−
メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリンの濃度としては特に限定さ
れず、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリン（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチ
ル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンが完
全に溶解している濃度が好ましく、各処理方法の操作性
等を考慮して設定することができる。

【００４４】上記活性炭処理において、ｐＨ調整に用い
る酸としては特に限定されず、例えば、塩酸、硫酸等の
鉱酸等を挙げることができ、また、ｐＨ調整に用いる塩
基としては特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機塩基
を挙げることができ、更に、必要に応じて、アミン等の
有機塩基等であって、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）又はＮ−
（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンのカルボキシル基と塩形成して溶解性を高
めることができるものであってもよい。これらの酸や塩
基は、単独で用いても良く、２種以上を併用しても良
い。これらのうち、酸としては、塩酸、硫酸が好まし
く、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウムが好ましい。

【００４５】上記活性炭処理において、処理温度は、氷
結温度〜沸点までの範囲内において、ｐＨや処理時間等
に応じて適宜選ぶことができるが、通常、室温付近又は
それ以下の温度が好ましい。

【００４６】上記活性炭処理において、活性炭の使用量
は、活性炭の種類や除去効果、上記前駆物質の含有量等
を考慮して適宜設定することができる。上記活性炭処理
において、処理に要する時間は、高速液体クロマトグラ
フィーによるモニターにより決定できるが、通常、粉末
活性炭を使用した場合、１時間程度である。この場合に
おいて、粒状活性炭を使用することもでき、例えば、粒
状活性炭を充填したカラムにＮ−（Ｄ−α−メチル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）を含
有する上記水性媒体溶液を通液する方法を採用するのが
便宜である。

【００４７】本発明においては、上記活性炭処理におい
て、脱アシル化して生成したＮ−（Ｄ−α−メチル−β
−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）又は
Ｎ−（ＤＬ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンのジスルフィド体への変換を抑える
ために、必要に応じて、酸化活性の低い活性炭を使用す
るか、又は、還元剤を併用することもできる。

【００４８】本発明においては、上記活性炭処理は、シ
ョッテン−バウマン反応の開始後終了前の、又は、終了
後の水性媒体溶液に適用する。上記水性媒体溶液として
は、通常、ショッテン−バウマン反応液をそのまま用い
ることができ、例えば、ｐＨ約７〜１２でショッテン−
バウマン反応を実施した反応液や本発明のショッテン−
バウマン反応方法で得られる反応液をそのまま好適に使
用することができる。この場合において、上記ショッテ
ン−バウマン反応と活性炭による処理を同時に行うこと
もできる。この場合、従来から知られているＤ−α−メ
チル−β−アシルチオプロピオン酸ハライド（１）又は
ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライ
ドとＬ−プロリン（２）との、水性媒体中での、ショッ
テン−バウマン反応を行う際に、反応系中に所定量の活
性炭を任意のタイミングで共存させておくだけでよい
が、反応後半に添加する方法が、Ｄ−α−メチル−β−
アシルチオプロピオン酸ハライド（１）又はＤＬ−α−
メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドの吸着ロ
スを抑制する点から好ましい。

【００４９】上記活性炭処理に供する水性媒体溶液は、
ショッテン−バウマン反応の反応条件として、通常、Ｌ
−プロリン（２）に対する上記酸ハライド（１）の使用
量が約０．５〜１．２倍モル、ｐＨ７〜１２、反応温度
１０℃以下の条件を選択して実施されたものが使用され
るが、反応条件は、これに限定されるものではない。

【００５０】上記活性炭処理は、酸化副生物の生成を極
力抑制するために、窒索雰囲気下等の不活性雰囲気下で
好ましく実施される。

【００５１】本発明における上記活性炭処理は、活性炭
と有機溶剤とを組み合わせては効果がなく、意外にも、
活性炭と水性媒体、特に、活性炭と水とを組み合わせた
場合に大きな効果を発揮することができるので、有機溶
剤を全く使用せずに水中で実施できる点に大きな有利性
がある。

【００５２】上記活性炭処理は、上記一般式（５）や式
（６）等の不純物前駆物質の混在するＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリンを精製して、高純度のもの
を製造する方法として用いることもできる。この場合の
媒体は、上述したショッテン−バウマン反応の反応液と
同様に、水性媒体を使用することができる。

【００５３】本発明においては、上記活性炭処理によっ
て、Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロ
キシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリン（７）の前駆物質が除去されるだけではなく、カ
プトプリルの水性媒体中での結晶化を阻害する効果を有
する未反応のＤ−α−メチル−β−アシルチオプロピオ
ン酸ハライド（１）や加水分解により副生したＤ−α−
メチル−β−アシルチオプロピオン酸等も除去されるた
めに、水性媒体中でのカプトプリルの結晶化が極めて容
易になるとともに高品質のカプトプリルが得られるの
で、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン（３）の単離を必要としないショッ
テン−バウマン反応→活性炭処理→脱アシル化反応→カ
プトプリル晶析といった水性媒体中での連続プロセス、
即ち、非常に高品質のカプトプリルを簡便かつ効率的に
単離取得できる製造プロセスを実現することが可能とな
る。

【００５４】言うまでもなく、上記活性炭処理後の処理
液から、酢酸エチルや塩化メチレン等の有機溶剤を用い
て、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル
−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを抽出
することもできる。

【００５５】本発明の他の態様においては、Ｎ−（α−
メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）
等の不純物の含有量が非常に少ないカプトプリルを取得
するために、上記ショッテン−バウマン反応終了後の水
性媒体溶液から、３５〜１００℃、酸性条件で、上記Ｎ
−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリン（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−
アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを結晶化する
ことにより、上記式（７）で表される化合物の前駆物質
である上記一般式（５）及び式（６）で表される化合物
を除去することができる。

【００５６】上記結晶化に使用する水性媒体溶液として
は特に限定されず、従来より知られているショッテン−
バウマン反応方法、本発明のショッテン−バウマン反応
方法や活性炭処理等により得られた反応液、処理液又は
一旦単離したＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）又はＮ−（ＤＬ−α
−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンのオイル又は結晶等の水性媒体溶液を用いることがで
きる。反応液から結晶化するのでない場合も、ショッテ
ン−バウマン反応の水性媒体で述べたのと同じ媒体を使
用することができる。

【００５７】上記結晶化に際しては、まず加温して、そ
の後に酸性化、冷却して、上記条件に調整して行うこと
ができる。上記加温時のｐＨは、ｐＨ１１以下、好まし
くはｐＨ１〜１０、更に好ましくはｐＨ２〜９の範囲で
あるのが好都合である。加温した上記水性媒体溶液は、
次に場合により酸性化及び／又は冷却することにより、
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを３５〜１
００℃かつｐＨ４．５以下で結晶化せしめる。ｐＨが
４．５より高い場合は、結晶の析出が不充分で、低収率
となる。

【００５８】例えば、ｐＨ約５以上の溶液又は中性付近
のショッテン−バウマン反応液を晶析するためには、最
終的にｐＨ約４．５又はそれ以下、通常は、ｐＨ３．５
以下、より好ましくはｐＨ１〜３付近で結晶化せしめ
る。ｐＨ２以下とし、晶出量を最大化せしめるのが好ま
しい。上記酸性化の速度に特に制限はないが、本発明の
効果を最大限に発揮するためには、上記前駆物質の効果
的な除去、良好な結晶成長が確保できるよう、結晶化開
始時点（通常、結晶化はｐＨ３．５〜４．５で開始す
る）から、約１５分間隔当たり、約０．４ｐＨ単位以下
の変化速度、好ましくは約０．２ｐＨ単位以下の変化速
度であることが好ましい。但し、ショッテン−バウマン
反応の収率により、上記結晶化の開始するｐＨは変動す
ることがある。

【００５９】上記結晶化は、約３５℃以上の温度、好ま
しくは約４０℃以上の温度、更に好ましくは４５℃以上
の温度、とりわけ約５０℃以上の温度で実施される。し
かし、温度が高すぎるとＮ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
シルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）又はＮ−
（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンが油状で分離する。その点を考慮して容易
に上限を設定することができ、一般に約１００℃以下、
好ましくは約９０℃以下、更に好ましくは約７０℃以下
で行うのが良い。温度が低すぎると、上記前駆物質の除
去効果が著しく悪い結果となったり、また、結晶性状が
悪かったりするので、上述の範囲内とするのがよい。Ｎ
−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン（３）の場合は、普通約３５〜７０℃、
好ましくは約４０〜７０℃、より好ましくは約４５〜６
５℃、とりわけ約５０〜６０℃付近で好適に実施され
る。

【００６０】上記結晶化において、ｐＨ調整に使用する
酸、塩基としては特に限定されず、酸としては、例え
ば、塩酸、硫酸等の鉱酸等を挙げることができ、塩基と
しては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素リチウムなどの無機塩基等を挙げることができ
る。更に、必要に応じて、アミン等の有機塩基等も含
め、Ｎ−（α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン（３）のカルボキシル基と塩形成して溶
解性を高めることができる塩基を用いてもよい。これら
の酸や塩基は、単独で用いても良く、２種以上併用して
も良い。これらのうち、酸としては塩酸、硫酸、塩基と
しては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウムを好適に使用することができる。

【００６１】また、上記結晶化において、結晶化操作の
別法としては、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）又はＮ−（ＤＬ−
α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンが油状化した酸性の水性溶液を冷却することにより
結晶化する方法も採用できる。

【００６２】この場合、例えば、約６０〜７０℃以上に
加熱したＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピ
オニル）−Ｌ−プロリン（３）若しくはＮ−（ＤＬ−α
−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンを含むショッテン−バウマン反応水性溶液等の水性媒
体溶液に酸若しくは酸溶液を任意の速度で添加してｐＨ
４〜５以下、好ましくはｐＨ約３．５若しくはそれ以下
とすることで油状物として分離させるか、又は、ｐＨ４
〜５以下、好ましくはｐＨ約３．５若しくはそれ以下の
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン（３）若しくはＮ−（ＤＬ−α−メチル
−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを含有
する水性媒体のスラリーを、約６０℃〜７０℃以上に加
熱することにより油状化させる。油状化した上記溶液
は、次に冷却することにより、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−
β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）又
はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンを結晶化せしめる。

【００６３】上記冷却の速度に特に制限はないが、本発
明の効果を最大限に発揮するためには、上記前駆物質の
効果的な除去、良好な結晶成長が確保できるよう、結晶
化に際しては約１５分間隔あたり、約１℃以下の変化速
度、好ましくは約０．５℃以下の変化速度で冷却するこ
とが好ましい。Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）の場合は、普
通、約６５℃或いはそれ以下に冷却して結晶化させる。

【００６４】上記の結晶化方法で一般に約８０〜９０％
以上の収量を確保できるが、最終的に収量を約９０〜９
５％以上まで増大するために、約３０℃又はそれ以下ま
で冷却することができる。塩化ナトリウム等の無機塩の
共存により、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）の溶解度を低下させ
ることを結晶化操作に含ませることもできる。

【００６５】後に詳述するように、低温下に結晶化させ
た場合は、上記のＮ−（α−メチル−β−（β−メチル
−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン（７）の前駆物質等の不純物が除去
しにくいだけでなく、微細な結晶が析出又は沈殿するた
めにホイップ状のスラリーとなって流動性や濾過性が悪
くなり、また、得られた結晶の含液率が高くて扱いにく
く、乾燥しにくい等の工業的生産上の大きな問題がある
のに対して、本発明の結晶化方法においては、高純度の
結晶が得られるだけでなく、良好な棒状晶が得られるの
で、スラリーの流動性や濾過性がすこぶる良く、また、
含液率も低いという効果も得られ、工業的生産上、格段
に優れた結晶化方法を提供できる。なお、ホイップ状に
析出したスラリーを上記のように加熱処理する場合も本
発明に含まれるが、言うまでもなく、この場合も、品質
はもちろんのこと、スラリーの流動性、濾過性、結晶の
含液率等も改善することができる。

【００６６】本発明の結晶化方法における、Ｎ−（Ｄ−
α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリンの水性媒体に対する濃
度は特に制限はないが、生産性、収率、得られるスラリ
ーの流動性等の観点から、通常、約１５〜約３０％（ｗ
／ｖ）程度で実施される。室温下に結晶化させた場合
は、上記濃度では、ほとんど流動性のないホイップ状の
スラリーとなって工業的規模での操作性に大きな難点を
有している。

【００６７】本発明の結晶化方法は、酸化副生物の生成
を極力抑制するために、窒素雰囲気下等の不活性雰囲気
下で好ましく実施される。

【００６８】また、後に詳述するショッテン−バウマン
反応条件又は活性炭処理操作に記載される反応方法や処
理方法を用いて得られる、上記前駆物質等の含有量の少
ないＮ−（α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン（３）を含有する反応液、処理液又は結
晶を用いると、より高品質のＮ−（Ｄ−α−メチル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）を得
ることができる。更に、活性炭処理液では、Ｎ−（α−
メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）
の前駆物質はもちろん、未反応のＤ−α−メチル−β−
アシルチオプロピオン酸ハライド（１）又はＤＬ−α−
メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドや、加水
分解により副生したＤ−α−メチル−β−アシルチオプ
ロピオン酸又はＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロ
ピオン酸等も除去されるために、非常に高品質のＮ−
（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ
−プロリン（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−ア
シルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンが得られる。

【００６９】上記結晶化方法は、上記一般式（５）や式
（６）等の不純物前駆物質の混在するＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリンを精製して、高純度のもの
を製造する方法として効果的に用いることができる。こ
の場合の媒体は、上述したショッテン−バウマン反応の
反応液と同様に、水性媒体を使用することができる。

【００７０】本発明の結晶化方法においては、言うまで
もなく、上述した操作性改善効果があるので、上記前駆
物質等を全く含んでいないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−
アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）又はＮ
−（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン等にも効果的に適用することができる。

【００７１】本発明の他の態様においては、Ｎ−（α−
メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）
で表される不純物の含有量が非常に少ないカプトプリル
を取得するために、上記ショッテン−バウマン反応にお
いて、脱酸縮合剤として炭酸水素カリウムを用いること
により、前記式（７）で表される化合物の前駆物質であ
る前記一般式（５）及び式（６）で表される化合物の生
成を大幅に抑制することができることも見いだした。炭
酸水素カリウムは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸リチウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸アルカリ塩
や、その他の無機塩基および有機塩基に比べ、上記化合
物の抑制において特異的に良好な効果を有するにとどま
らず、高濃度仕込が可能であること、高収率でＮ−（Ｄ
−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンが得られることなど極めて優れた脱酸縮合剤であ
ることが判った。

【００７２】加えて、ショッテン−バウマン反応におい
て、脱酸縮合剤として炭酸水素カリウムを用いること
で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強アルカリ
によって反応開始前および反応中にｐＨコントロールし
なくとも、前記式（７）で表される化合物の前駆物質で
ある前記一般式（５）及び式（６）で表される化合物の
生成を抑制するために良好なｐＨ７．３〜１０．２、好
ましくはｐＨ７．５〜９．０に反応時ｐＨを保つことが
できるので、本質的に反応中の特別なｐＨコントロール
操作を必要とせず、極めて簡便な高純度カプトプリルの
合成法を提供できる。

【００７３】本発明の炭酸水素カリウムを脱酸縮合剤と
して用いるショッテン−バウマン反応においては、使用
するＤ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハラ
イド（１）又はＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロ
ピオン酸ハライドと炭酸水素カリウムとのモル比は１．
６以上、好ましくは２．０以上の条件が好ましく、上記
酸ハライドとＬ−プロリンのモル比０．７〜１．１、好
ましくは１の条件が好ましい。一般に反応時温度約１０
℃以下で溶液が氷結しない温度で実施される。仕込濃度
に制限はないが、Ｌ−プロリン濃度として、溶媒に対し
て、約１０〜１００％（ｗ／ｖ）が使用される。反応溶
媒は、水単独でもよく、水と有機溶媒を併用してもよ
い。この場合、有機溶媒回収の点等から、水と混和しな
い有機溶媒を使用して不均一な２層系としてもよい。

【００７４】反応は、Ｌ−プロリン（２）を含む水性媒
体中にＤ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハ
ライド（１）又はＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプ
ロピオン酸ハライド（以下、単に「酸ハライド」という
ときは、Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸
ハライド（１）又はＤＬ−α−メチル−β−アシルチオ
プロピオン酸ハライドをいうものとする）を添加して行
う。脱酸縮合剤である炭酸水素カリウムは、酸ハライド
添加前に予め水性媒体中に添加しておいてもよいし、酸
ハライドの添加とともに、逐次、または分割して添加し
てもよい。未反応の酸ハライドが系中に長時間存在しな
いようにするのが好ましい。脱酸縮合剤としては、炭酸
水素カリウム単独でもよいし、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ
チウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；ピリジン、
トリエチルアミン等の有機塩基等と併用してもよい。

【００７５】本発明の態様である、Ｎ−（Ｄ−α−メチ
ル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（３）の水性媒体溶液を、ｐＨ１２以下で活性炭処理す
ること、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピ
オニル）−Ｌ−プロリン（３）の水性媒体溶液から、３
５〜１００℃、酸性条件でＮ−（Ｄ−α−メチル−β−
アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）を結晶
化すること、および酸ハライドとＬ−プロリンのショッ
テン−バウマン反応において脱酸縮合剤として炭酸水素
カリウムを使用することは、言うまでもなく個別に実施
してもよいし、併用して実施することもできる。

【００７６】

【発明の実施の形態】本発明の適用に適したショッテン
−バウマン反応について、以下、詳細に説明する。

【００７７】ショッテン−バウマン反応の出発物質とし
て用いられるＤ−α−メチル−β−アシルチオプロピオ
ン酸ハライド（１）又はＤＬ−α−メチル−β−アシル
チオプロピオン酸ハライドは、例えば、特開昭５５−３
８３８６号公報、特開昭５５−１１８４５５号公報、特
開平１−２２２７９８号公報、特公昭６１−３０６６６
号公報やＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第３０巻、
第９号、第３１３９〜３１４６頁（１９８２年）等に記
載されている方法等を用いて調製することができる。こ
のような方法として、例えば、対応するカルボン酸、即
ち、Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸又は
ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸を得た
後、これを塩化チオニル、シュウ酸ジクロリド、三塩化
燐、三臭化燐、臭化チオニル等のハロゲン化試薬で処理
する方法を挙げることができる。本発明においては、こ
れらのうち、塩化チオニルを用いて容易に調製できるＤ
−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸クロリド又
はＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸クロ
リドを好ましく使用できる。また、Ｄ−α−メチル−β
−アシルチオプロピオン酸ハライド（１）又はＤＬ−α
−メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドのアシ
ル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイ
ル基等を挙げることができ、なかでも、アセチル基が好
ましく用いられる。

【００７８】ショッテン−バウマン反応において、式
（７）で表される不純物の前駆体である一般式（５）、
式（６）で表される化合物の生成を抑えるには、ｐＨ
７．３〜１０．２、温度約１０℃以下で溶液が氷結しな
い温度、攪拌強度約０．１ｋＷ／ｍ³ 以上、酸ハライド
（１）とＬ−プロリン（２）とのモル比０．７〜１．
１、好ましくは１の条件が好ましい。Ｄ−α−メチル−
β−アシルチオプロピオン酸ハライド（１）をＤＬ−α
−メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドとして
反応に供する場合は、Ｌ−プロリン（２）に対する割合
をＤＬ一体としてモル比０．７〜１．１とする。仕込濃
度は特に制限はないが、Ｌ−プロリン濃度として、溶媒
に対して、約１０〜１００％（ｗ／ｖ）が使用される。
反応溶媒は、塩基性水性媒体である水単独でもよく、水
と有機溶媒を併用してもよい。この場合、有機溶媒回収
の点等から、水と混和しない有機溶媒を使用して不均一
な２層系としてもよい。

【００７９】反応は、Ｌ−プロリン（２）と脱酸縮合剤
とを含む塩基性水性媒体中にＤ−α−メチル−β−アシ
ルチオプロピオン酸ハライド（１）又はＤＬ−α−メチ
ル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドを添加して行
う。上記脱酸縮合剤は、酸ハライドの添加量につりあう
量を、逐次、又は、分割添加する。未反応の酸ハライド
が系中に長時間存在しないようにするのが好ましい。上
記脱酸縮合剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン等の有
機塩基等を挙げることができる。

【００８０】上述したｐＨ条件及び攪拌強度について、
以下に、更に詳細に説明する。本発明においては、ショ
ッテン−バウマン反応において、酸ハライドを、Ｌ−プ
ロリン（２）と脱酸縮合剤とを含む塩基性溶液中に添加
して反応させる際のｐＨとしては、ｐＨ７．３〜１０．
２が採用される。好ましくは、ｐＨ７．５〜１０．０で
あり、更に好ましくはｐＨ８．０〜９．８である。ｐＨ
は、脱酸縮合剤によって得られる塩基性であってもよ
い。他の緩衝性のある塩基性物質を共存させてもよい。
ｐＨが低すぎると、酸ハライドの加水分解が生じて対応
するカルボン酸等の副生が増して収率が悪くなる。ｐＨ
が高すぎると、Ｎ−アシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−（Ｄ−
α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン（４）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−メルカプ
トプロピオニル）−Ｌ−プロリン、更に、Ｎ−（α−メ
チル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）
−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）の前
駆物質である上記一般式（５）又は式（６）で表される
化合物等の副生が増す傾向がある。これらの副生物を抑
制して高品質及び高収率を確保するとともに、特に、カ
プトプリルに混入して精製除去が難しいＮ−（α−メチ
ル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−
エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）を、そ
の前駆物質の段階で生成量を最小限にとどめるために、
上記ｐＨ範囲内に維持することが必要である。

【００８１】酸ハライドをＬ−プロリン（２）と脱酸縮
合剤とを含む塩基性水溶液中に添加して反応させる際の
攪拌強度としては、約０．１ｋＷ／ｍ³ 以上、好ましく
は０．２ｋＷ／ｍ³ 以上、更に好ましくは約０．５ｋＷ
／ｍ³ 以上、とりわけ約１．０ｋＷ／ｍ³ 以上が好まし
く、攪拌強度が大きいほど好ましいが、攪拌機の能力等
の面からの制約もあり、通常、上限は約５ｋＷ／ｍ³ で
ある。攪拌強度が上記値未満であると、酸ハライドの加
水分解や上記一般式（５）、式（６）で表されるＮ−
（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカル
ボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（７）の前駆物質の副生等の各種反応が起こりやすいの
で、酸ハライドとＬ−プロリン（２）との目的とする主
反応が起こる割合が低下する。上記攪拌強度の維持によ
り、上記一般式（５）や式（６）で表されるＮ−（α−
メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）
の前駆物質等の副生が抑えられる。

【００８２】本発明の適用に適した脱アシル化反応につ
いて、以下詳細に説明する。本発明においては、上記シ
ョッテン−バウマン反応によって得たＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（３）を、更に、脱アシル化する。Ｄ−α−メチル−β
−アシルチオプロピオン酸ハライド（１）をＤＬ−α−
メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドとしてシ
ョッテン−バウマン反応に供する場合は、得られたＮ−
（ＤＬ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−
Ｌ−プロリンは、これを光学分割してＤ体のＮ−（Ｄ−
α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン（３）を、更に、脱アシル化する。上記Ｎ−（Ｄ−
α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン（３）は、光学分割の有無にかかわらず、本発明の
活性炭処理、及び／又は、本発明の結晶化方法を用いて
取得したものを好適に使用することができる。特に、酸
ハライドとして、Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロ
ピオン酸ハライド（１）を用いる場合は、上記ショッテ
ン−バウマン反応の反応液をそのまま、又は、中性付近
で活性炭処理した反応液を酸性条件下、３５℃以上で、
ｐＨ４．５以下、好ましくはｐＨ３．５以下で結晶化し
て、いったん結晶として採取し、必要に応じて保存した
ものを好ましく使用できる。

【００８３】上記脱アシル化反応工程においては、上記
一般式（５）で表される化合物及び上記式（６）で表さ
れる化合物等からのＮ−（α−メチル−β−（β−メチ
ル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリン（７）の生成が起こるので、この
生成を極力抑制する反応方法を選択するのが好ましい。
このために、本発明においては、上記脱アシル化反応
は、アルカリ性の水性媒体中で行われる。上記水性媒体
としては、ショッテン−バウマン反応におけると同様の
水性媒体を使用することができる。これによって、ショ
ッテン−バウマン反応、活性炭処理、脱アシル化を同一
反応容器内で操作することが可能である。

【００８４】上記脱アシル化反応において使用するアル
カリは、不純物の形成を抑制する観点から、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ
金属水酸化物が好ましく用いられ、これらは１種又は２
種以上を使用してもよい。上記アルカリは、一般的に
は、水酸化ナトリウムの場合、約３０重量％又はそれ以
上の濃度の水溶液で使用するのが好都合である。

【００８５】上記脱アシル化反応のｐＨは、反応温度に
もよるが、ｐＨ８以上である。しかし、上述の前駆物質
からのＮ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒド
ロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−
プロリン（７）の生成を最小化するためには、ｐＨ約１
３以上、好ましくはｐＨ約１３．５以上、更に好ましく
はｐＨ約１４以上であるのが良い。

【００８６】このように、本発明の脱アシル化反応にお
ける、上述の前駆物質からのＮ−（α−メチル−β−
（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）等の生成抑制の
ためには、反応ｐＨと添加方法が重要な因子である。

【００８７】代表的な脱アシル化反応方法としては、例
えば、上記アルカリ性水性媒体中に、上記一般式（５）
又は式（６）で表される化合物のＮ−（α−メチル−β
−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）の前駆物質を
不純物として含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アシ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）を含んだ反
応液、活性炭処理液又はこれらから得た結晶を使用し、
反応終了までの間、ｐＨを約１３以上に維持する方法を
挙げることができる。この場合、上記アルカリ性水性媒
体は、所定量のアルカリをあらかじめ添加させたもので
あっても良く、反応の進行にしたがって必要とされるア
ルカリを逐次添加するか分割添加するかして、好ましい
ｐＨに維持しても良い。通常、簡便さの点から前者の方
法が用いられることが多い。

【００８８】本発明の脱アシル化反応は、通常、７０℃
以下、好ましくは５０℃以下で実施され、一般には、室
温付近又はそれ以下で実施すればよい。発生熱を除熱す
るために、予め、使用する反応液やアルカリ性水性媒体
等を冷却しておく方法も好ましく用いられる。

【００８９】また、窒素雰囲気下等の不活性雰囲気下に
脱アシル化反応を行えば、ジスルフィド体等の酸化生成
物の副生も全く問題ないレベルに抑制できるので、特開
平３−１６９８５６号公報に記載されているような、特
に、脱アシル化反応時のアルカリ濃度を制限する必要は
ない。

【００９０】上記脱アシル化反応において、反応物の濃
度に特に制限はないが、結晶化に際し、カプトプリルの
析出量を増大させるために、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）の水
性媒体に対する濃度として、約２０〜１００％（ｗ／
ｖ）程度の高濃度で実施することが好ましい。

【００９１】本発明においては、以上に詳述したよう
に、上述の方法によるショッテン−バウマン反応より得
られたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリン（３）を、アルカリ性の水性媒体
中で脱アシル化反応した後、該反応液から、酸性化後、
水性媒体中でＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリン（４）（カプトプリル）を
結晶化させることにより、品質良好なＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（カプトプリル）を高収率で取得することができる。

【００９２】上述したように、特に、本発明で得られた
Ｎ−（α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ
−プロリンとしてＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）を含有するショ
ッテン−バウマン反応液又は活性炭処理液は、従来から
知られているショッテン−バウマン反応方法で得られる
反応液よりも、共存する各種不純物が少ないために、い
ったんＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリン（３）を単離することなく、上記
反応液や処理液をそのまま脱アシル化反応に付し、更に
引き続き、酸性化することにより、水性媒体中、とりわ
け水溶液中で品質良好なカプトプリルが結晶化できる。
特に、活性炭処理液には、Ｎ−（α−メチル−β−（β
−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）の前駆物質はもちろ
ん、カプトプリルの水性媒体中での結晶化を阻害する効
果を有する未反応のＤ−α−メチル−β−アシルチオプ
ロピオン酸ハライド（１）や加水分解により副生したＤ
−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸等も除去さ
れるために、水性媒体中でのカプトプリルの結晶化が極
めて容易になるとともに高品質のカプトプリルが得られ
る。従って、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）の単離を必要としな
い、ショッテン−バウマン反応→脱アシル化反応→カプ
トプリル晶析、又は、ショッテン−バウマン反応→活性
炭処理→脱アシル化反応→カプトプリル晶析といった水
性媒体中での連続プロセス、即ち、品質良好なカプトプ
リルを簡便かつ効率的に単離取得できる製造プロセスを
実現することが可能であり、特開平４−３０５５６５号
公報、特開平５−１７４３５号公報、特開平５−２２１
９６６号公報等に記載されるように、有機溶剤を用い
て、カプトプリルを抽出、精製を行う必要はない。

【００９３】本発明においては、カプトプリルの晶析に
際しては、カプトプリルの析出量を増大させるために、
必要に応じて、特開昭５５−３２０６３号公報、特開平
３−１６９８５６号公報等に記載されるように、塩化ナ
トリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム等の無機塩を添
加するか、若しくは、系中で形成させる、又は、ある程
度濃縮することでカプトプリル濃度及び塩濃度を高める
等の塩析効果を利用する方法を用いる一方、油状化しな
いようにゆっくりと塩酸、例えば、濃塩酸、や硫酸、例
えば、約５０％以上の硫酸又は濃硫酸、等の鉱酸を用い
て、約２０〜４５℃、ｐＨ３又はそれ以下、好ましくは
ｐＨ２付近以下まで酸性化した条件で結晶化せしめ、最
終的に約０〜５℃程度まで冷却して析出量を増大させる
方法を採用することができる。析出したカプトプリルの
結晶は、濾過や遠心分離した後、普通、真空下に乾燥さ
れる。

【００９４】以上、詳細に説明したように、下記の各工
程、すなわち、 ショッテン−バウマン反応を所定の条件下で行う。 ショッテン−バウマン反応の反応液又は一般式（３）
で表される化合物の結晶を中性付近で活性炭処理する。 ショッテン−バウマン反応の反応液をそのまま、又
は、中性付近で活性炭処理して、所定の条件下で結晶化
させ、採取及び／又は保存する。 脱アシル化を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及
び水酸化リチウムからなる群から選択された少なくとも
１種を含む水性媒体中で、所定の条件下に行う。 の〜の工程を単独に又は複合して行うことにより、
従来報告されている製法で得られるカプトプリルより
も、例えば、融点、含量、不純物含有量等の点で高品質
のカプトプリルが、Ｌ−プロリン（２）及びＤ−α−メ
チル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリドから、７
５モル％以上の高収率で安価に製造できる。

【００９５】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明は、これら実施例のみに限定されるも
のではない。

【００９６】以下の実施例及び参考例では、Ｄ−α−メ
チル−β−アシルチオプロピオン酸ハライド（１）とし
て、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸ク
ロリドを用い、Ｎ−（α−メチル−β−アシルチオプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン（３）として、Ｎ−（Ｄ−α
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンを用いた。また、以下の実施例及び参考例では、結
晶の濾過洗浄以降の操作以外は、全て窒素雰囲気下で行
った。更に、以下の実施例及び参考例においては、上記
一般式（５）で表される化合物及び上記式（６）で表さ
れる化合物は、それぞれ化合物（５）及び化合物（６）
と記載した。なお、以下の実施例及び参考例において、
化合物（５）中のアシル基は、アセチル基である。

【００９７】実施例１、２、３、参考例１ Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水１０１ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３
０重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３
℃のもと、ｐＨ９．５〜９．９に調整した。窒素雰囲気
下、このｐＨを維持しつつ、０〜３℃のもと、表１に示
す攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロ
ピオン酸クロリド２９．２ｇ（０．１６２モル）を１時
間かけて滴下した。滴下終了後、３０重量％ＮａＯＨ水
溶液の消費がほとんど認められなくなるまで反応を継続
した。得られた反応液中の各生成物量を表１に示した。
表１中、生成物１は、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンを、
生成物２は、カプトプリルを、生成物３は、化合物
（６）を、生成物４は、化合物（５）（ｎ＝２）を、生
成物５は、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリンを、それぞれ表す。表１
中、生成物５の生成物量は、Ｄ−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオン酸クロリドに対するモル収率を、生
成物１、２及び４の生成物量は、生成物５に対する重量
％を、生成物３の生成物量は、生成物５に対する面積％
で、それぞれ記載した。

【００９８】

【表１】

【００９９】実施例４、５、６、７、８、参考例２ Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水１０１ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３
０重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３
℃のもと、表２に示すｐＨに調整した。窒素雰囲気下、
このｐＨを維持しつつ、０〜３℃のもと、約１ｋＷ／ｍ
³ の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプ
ロピオン酸クロリド２９．２１ｇ（０．１６２モル）を
１時間かけて滴下した。滴下終了後、３０重量％ＮａＯ
Ｈ水溶液の消費がほとんど認められなくなるまで反応を
継続した。得られた反応液中の各生成物量を表２に示し
た。表２中、生成物１〜５は、表１と同様である。表２
中、生成物１〜５の生成物量は、表１と同様の内容を表
す。化合物（５）（ｎ＝３及び４）の、生成物４（即
ち、化合物（５）（ｎ＝２））に対する生成比は、実施
例４、５、６、７及び８においては、２面積％以下、参
考例２においては、６面積％以下であった。

【０１００】

【表２】

【０１０１】実施例９、参考例３、４、５、６ 実施例７と同様の方法で取得したショッテン−バウマン
反応液を、約３℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液を、
攪拌下、ゆっくり添加して、ｐＨ７に調整した。この水
溶液９．７５ｇ（Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリン２．０ｇ含有、化合
物（５）（ｎ＝２）のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する含有量
１．２重量％）に、表３に示した各種添加物を０．６ｇ
加え入れ、室温下、約３０分間攪拌した後、各種添加物
を濾過除去し、イオン交換水約６ｍｌで洗浄した。得ら
れた濾液を分析して、化合物（５）（ｎ＝２）のＮ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンに対する含有量を調べた。結果を表３に示
した。なお、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリンの回収率は、いずれもほ
とんど１００重量％であった。

【０１０２】

【表３】

【０１０３】実施例１０ Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリ
ドとＬ−プロリンとを水性媒体中でショッテン−バウマ
ン反応を行って取得したＮ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン結晶２．０ｇ
（化合物（５）（ｎ＝２）のＮ−（Ｄ−α−メチル−β
−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する
含有量２．０重量％）をイオン交換水２５ｍｌに加え、
３０重量％ＮａＯＨ水溶液を攪拌下、ゆっくり添加し
て、ｐＨ７に調整し、溶解させた。この水溶液に活性炭
０．７ｇを添加して、室温下、約３０分間攪拌した後、
活性炭を濾過除去し、イオン交換水約６ｍｌで洗浄し
た。得られた濾液を分析した結果、Ｎ−（Ｄ−α−メチ
ル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの
回収率は約９９重量％、化合物（５）（ｎ＝２）のＮ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンに対する含有量は０．５重量％であった。

【０１０４】参考例７、８、９ 実施例１０で使用したＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン結晶（化合物
（５）（ｎ＝２）のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する含有量
２．０重量％）２．０ｇを表４に示した各溶剤２５ｍｌ
に加えて溶解させた。この溶液に活性炭０．７ｇを添加
して、室温下、約３０分間攪拌した後、活性炭を濾過除
去し、得られた濾液を分析した。活性炭で処理した後の
化合物（５）（ｎ＝２）のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する含
有量を表４に示した。

【０１０５】

【表４】

【０１０６】実施例１１、１２、１３、参考例１０ 実施例６と同様の方法で取得したショッテン−バウマン
反応液を、約３℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液を攪
拌下、ゆっくり添加して、ｐＨ７に調整した。この水溶
液１９．７５ｇ（Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリン４．１ｇ含有、化合
物（５）（ｎ＝２）のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する含有量
０．８重量％）に、表５に示した量の活性炭を加え入
れ、室温下、約３０分間攪拌した後、濾過除去し、イオ
ン交換水約６ｍｌで洗浄した。窒素雰囲気下、得られた
濾液に、攪拌下、４ＮのＮａＯＨ水溶液（Ｎ−（Ｄ−α
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンに対して約３．２当量分）を一括添加してｐＨ１
３．１以上に維持した。室温で約１５分間攪拌して、同
条件下での脱アセチル化を行った後、分析し、カプトプ
リルに対するＮ−（α−メチル−β−（β−メチル−β
−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン（以下「ＢＡ−ＣＰ」という）の含有量
を調べた。結果を表５に示した。

【０１０７】

【表５】

【０１０８】実施例１４、１５、１６ 実施例７と同様の方法で取得したショッテン−バウマン
反応液を、約３℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液を、
攪拌下、ゆっくり添加して、ｐＨ７に調整した。この水
溶液５０．０ｇ（Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリン１０．３ｇ含有、化
合物（５）（ｎ＝２）のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する含有
量１．３重量％、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンのＮ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンに対する含有量１．２重量％）を加熱し
て、攪拌下、表６に示した温度で、３５重量％ＨＣｌ水
溶液を添加して酸性化して、結晶を析出させた。実施例
１４及び１５では、３５重量％ＨＣｌ水溶液は、ｐＨ５
まで速やかに添加し、その後、ｐＨ３までは、１５分間
隔当たり約０．２ｐＨ単位低下する速度で滴下し、ゆっ
くりと結晶を析出させた。更に、滴下速度を徐々に上げ
て、最終的にｐＨ１．５とした。実施例１６では、３５
重量％ＨＣｌ水溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、ｐ
Ｈ４．７で種晶を添加した。その後、ｐＨ３までは、１
５分間隔当たり約０．１ｐＨ単位低下する速度で滴下
し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴下速度を徐
々に上げて、最終的にｐＨ１．５とした。酸性化の後、
室温まで徐々に冷却し、室温下、約１時間緩やかに攪拌
を続けた。析出した結晶を濾過し、冷水２３ｍｌで洗浄
し、充分脱液した後、約４０℃で真空乾燥した。得られ
たＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン結晶の晶析収率と化合物（５）（ｎ
＝２）の含有量及びＮ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量
を表６に示した。

【０１０９】

【表６】

【０１１０】実施例１７ 実施例１４、１５、１６で用いたショッテン−バウマン
反応液（ｐＨ７に調整済みのもの）５０．０ｇ（Ｎ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリン１０．３ｇ含有、化合物（５）（ｎ＝２）
のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンに対する含有量１．３重量％、Ｎ−
アセチル−Ｌ−プロリンのＮ−（Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する含
有量１．２重量％）を加熱して、攪拌下、約７０℃で、
３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ約３まで酸性化
して油状物を分離させた後、更に、ｐＨ１．５まで酸性
化した。この溶液を６９℃から、１５分間隔当たり約
０．５℃低下する速度で冷却し、強攪拌下、ゆっくりと
結晶化させた。結晶化後、更に冷却して、約４０℃で３
０分間保持した。更に、緩やかに攪拌しつつ、室温まで
冷却し、室温下、約１時間緩やかに攪拌を続けた。析出
した結晶を濾過し、冷水２３ｍｌで洗浄し、充分脱液し
た後、約４０℃で真空乾燥した。得られたＮ−（Ｄ−α
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン結晶の晶析収率は９５％で、化合物（５）（ｎ＝
２）の含有量は０．３重量％、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロ
リンの含有量は０．１重量％であつた。

【０１１１】実施例１８ 実施例１４、１５、１６で用いたショッテン−バウマン
反応液（ｐＨ７に調整済みのもの）５０．０ｇ（Ｎ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリン１０．３ｇ含有、化合物（５）（ｎ＝２）
のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンに対する含有量１．３重量％、Ｎ−
アセチル−Ｌ−プロリンのＮ−（Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する含
有量１．２重量％）を、攪拌下、２２〜２５℃で、３５
重量％ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ１．５に酸性化し
て、結晶を析出させた。３５重量％ＨＣｌ水溶液は、実
施例１２と同様に行った。最終的にｐＨ１．５とした
後、室温下、約１時間ゆるやかに攪拌を続けた。ホイッ
プ状のスラリーを少量濾過し、冷水で洗浄したところ、
化合物（５）（ｎ＝２）の含有量は１．２重量％であっ
た。ホイップ状のスラリーを約７５℃まで加熱して、完
全に油状化させた。この溶液を、実施例１７と同様の方
法で冷却して結晶を取得した。得られたＮ−（Ｄ−α−
メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン結晶の晶析収率は９５％で、化合物（５）（ｎ＝２）
の含有量は０．４重量％、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン
の含有量は０．１重量％であった。

【０１１２】参考例１１ 実施例１４、１５、１６で用いたショッテンーバウマン
反応液（ｐＨ７に調整済みのもの）５０．０ｇ（Ｎ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリン１０．３ｇ含有、化合物（５）（ｎ＝２）
のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンに対する含有量１．３重量％、Ｎ−
アセチル−Ｌ−プロリンのＮ−（Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する含
有量１．２重量％）を、攪拌下、２２〜２５°Ｃで、３
５重量％ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ１．５に酸性化し
て結晶を析出させ、室温下、約１時間緩やかに攪拌を続
けた。ホイップ状のスラリーを濾過し、冷水２３ｍｌで
洗浄し、充分脱液した後、約４０℃で真空乾燥した。Ｎ
−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリンの晶析収率は９６％で、化合物（５）
（ｎ＝２）の含有量は１２重量％、Ｎ−アセチル−Ｌ−
プロリンの含有量は０．２重量％であった。

【０１１３】参考例１２ 実施例１４、１５、１６、１７、１８及び参考例１１で
得られた晶析液（スラリー）の濾過性、湿結晶の含液率
及び結晶性状を比較した。結果を表７に示した。

【０１１４】

【表７】

【０１１５】参考例１１のスラリーは払い出しに非常に
時間がかかったので、濾過性の比較は、以下の３方法に
おける液通過速度で行った。液通過速度の評価は、４０
ｍｍ径の濾紙を用いる同様の減圧濾過方式を用いた。 Ａ：湿ケーキを均一の厚みに整えた後、濾液を通過させ
た。 Ｂ：湿ケーキを延展して充分に脱液した後、濾液を通過
させた。 Ｃ：湿ケーキを延展して充分に脱液した後、冷水２３ｍ
ｌを通過させた。

【０１１６】実施例１９、２０ 実施例１０で用いたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン結晶２．０ｇ（化
合物（５）（ｎ＝２）の含有量２．０重量％）をイオン
交換水２０ｍｌに加え、３０重量％ＮａＯＨ水溶液を、
攪拌下、ゆっくり添加して、表８に示すｐＨに調整し、
溶解させた。この水溶液に活性炭０．８ｇを添加して、
室温下、約１０分間攪拌した後、活性炭を濾過除去し、
イオン交換水約８ｍｌで洗浄した。得られた濾液を、実
施例１１と同様の方法で結晶を析出させた。得られたス
ラリーを１０ｍｌの水で洗浄し、充分脱液した後、約４
０℃で真空乾燥した。得られたＮ−（Ｄ−α−メチル−
β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン結晶中
の化合物（５）（ｎ＝２）の含有量を表８に示した。

【０１１７】

【表８】

【０１１８】実施例２１ Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水８４ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３０
重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３℃
のもと、ｐＨ７．３〜７．９に調整した。窒素雰囲気
下、このｐＨを維持しつつ、０〜３℃のもと、攪拌下に
て、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸ク
ロリド２９．２ｇ（０．１６２モル）を約１５時間かけ
て滴下した。滴下終了後、３０重量％ＮａＯＨ水溶液の
消費がほとんど認められなくなるまで反応を継続した。
得られた反応液を、約３℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水
溶液を、攪拌下、ゆっくり添加して、ｐＨ７に調整し
た。この水溶液に活性炭４．２ｇを添加して、室温下、
約３０分間攪拌した後、活性炭を濾過除去し、イオン交
換水約３６ｍｌで洗浄した。得られた濾液を加熱して、
攪拌下、約７０℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加し
て、ｐＨ約１．５に酸性化した。この溶液を１５分間隔
当たり約０．５℃低下する速度で冷却し、強攪拌下、ゆ
っくりと結晶化させた。結晶化後、更に、緩やかに攪拌
しつつ、室温まで冷却し、室温下、約１時間、緩やかに
攪拌を続けた。析出した結晶を濾過し、冷水約５６ｍｌ
で洗浄し、十分脱液した後、約４０℃で真空乾燥した。
得られたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン収量３５．２ｇ（０．１３５
モル）、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン
酸クロリドに対する収率は８４モル％で、化合物（５）
（ｎ＝２）の含有量０．１重量％であった。

【０１１９】実施例２２ 実施例１０で用いたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン結晶１０．０ｇ
（化合物（５）（ｎ＝２）の含有量２．０重量％）を、
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンに対して約３．２当量のＮａＯＨを
含有する３０重量％ＮａＯＨ水溶液中に、攪拌下に、約
２５分かけて添加していった。添加終了後、約１０分
間、反応を続けた。反応温度は終始０〜５℃にコントロ
ールし、反応ｐＨは終始１３．２以上に維持した。ＨＰ
ＬＣ分析の結果、反応率は１００％であり、カプトプリ
ルに対するＮ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−
ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンの含有量は０．５重量％であった。

【０１２０】実施例２３ 実施例１４と同様の方法で取得したＮ−（Ｄ−α−メチ
ル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン結
晶１４．０ｇ（化合物（５）（ｎ＝２）の含有量０．３
重量％）を、イオン交換水３４ｍｌと３０重量％ＮａＯ
Ｈ水溶液２３．０ｇの混合液に、攪拌下、内温３０℃に
保ちながら５時間かけて添加した。添加後、１時間、３
０℃で攪拌を続けた。最終ｐＨは１３．４であった。反
応液の分析の結果、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの残存はなく、カ
プトプリルの収率は９９モル％であった。また、カプト
プリルに対するＢＡ−ＣＰの含有量は、０．１重量％未
満であった。

【０１２１】実施例２４、２５、参考例１３ 実施例１４と同様の方法で取得したＮ−（Ｄ−α−メチ
ル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン結
晶１４．０ｇ（化合物（５）（ｎ＝２）の含有量０．３
重量％）を、イオン交換水３４ｍｌと３０重量％ＮａＯ
Ｈ水溶液の混合液に、攪拌下、内温約５℃に保ちながら
３０分かけて添加した。Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン結晶の添加開
始から反応終了までの間、３０重量％ＮａＯＨ水溶液を
添加することにより、表９に示したｐＨに維持した。反
応終了後、反応液を分析し、カプトプリルの収率及びカ
プトプリルに対するＢＡ−ＣＰの含有量を調べた。結果
を表９に示した。

【０１２２】

【表９】

【０１２３】実施例２６ Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリ
ドを約４分の３添加した時点で活性炭１２ｇを加え入れ
た以外は、実施例４と同様にしてショッテン−バウマン
反応を行った。得られた反応液中のＮ−（Ｄ−α−メチ
ル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに
対する各副生物量は、以下の通りであった。 Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン：１〜２重量％ カプトプリル：０．２重量％ 化合物（６）：不検出 化合物（５）（ｎ＝２）：不検出

【０１２４】実施例２７ Ｌ−プロリン３８．０ｇ（０．３３０モル）と炭酸水素
カリウム７４．９ｇ（０．７４８モル）をイオン交換水
２０３ｇに添加し、約−３〜０℃に冷却した。窒素雰囲
気下、−３〜０℃のもと攪拌下、Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド５８．４ｇ（０．３
２４モル）を４時間かけて滴下した。滴下後さらに同条
件にて１時間反応を継続した。得られた反応液中のＮ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンのＤ−α−メチル−β−アセチルチオプロ
ピオン酸クロリドに対する収率は８９モル％で、Ｎ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンに対する化合物（５）（ｎ＝２）の生成量
は０．１重量％であった。なお反応中のｐＨは７．４〜
８．８で推移した。

【０１２５】実施例２８ Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）と炭酸水素
カリウム３３．０ｇ（０．３３０モル）をイオン交換水
１１０ｇに添加し、約−３〜０℃に冷却した。窒素雰囲
気下、−３〜０℃のもと攪拌下、Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド２９．２ｇ（０．１
６２モル）を１時間かけて滴下した。滴下後さらに同条
件にて１時間反応を継続した。得られた反応液中のＮ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンのＤ−α−メチル−β−アセチルチオプロ
ピオン酸クロリドに対する収率は８１モル％で、化合物
（５）（ｎ＝２）は未検出であった。なお反応中のｐＨ
は７．２〜８．９で推移した。

【０１２６】実施例２９ Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水８５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３０
重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３℃
のもと、ｐＨ８．５に調整した。窒素雰囲気下、ｐＨを
８．３〜８．７に維持しつつ、２〜５℃のもと、約１．
５ｋＷ／ｍ³ の攪拌強度でＤ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオン酸クロリド２９．２ｇ（０．１６２モ
ル）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、約２時
間、同条件下、反応を継続した。得られた反応液を、窒
素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下
してｐＨ４．５〜５．０に調整し、約６０℃に加熱し
た。強攪拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を１５分間隔当
たり約０．２ｐＨ単位低下する速度で添加し、ｐＨ２．
５に調整し、結晶を析出させた。約１０℃まで徐々に冷
却した後、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加し、最終的に
ｐＨ１．５に調整し、約１時間緩やかに攪拌を続けた。
析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約６０ｍ
ｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの湿結晶を
得た（収率８９％、化合物（５）（ｎ＝２）の含有量
０．２重量％、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンの含有量は
０．１重量％未満）。

【０１２７】実施例３０ Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水１０１ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３
０重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３
℃のもと、ｐＨ９．３に調整した。窒素雰囲気下、ｐＨ
を９．４〜９．７に維持しつつ、２〜５℃のもと、約
１．５ｋＷ／ｍ³ の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド３１．３ｇ（０．１
７３モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、約
２時間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液
を、窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液
を滴下してｐＨ７に調整した。この溶液に活性炭１５．
Ｏｇを加え入れ、窒素雰囲気下、約２０℃で１時間攪拌
した。活性炭を濾過して除き、イオン交換水約１００ｍ
ｌで洗浄した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、Ｎ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンに対して約３．４当量のＮａＯＨを含む
３．４ＮのＮａＯＨ水溶液中に約３０分かけて、内温を
約２〜７℃に維持しつつ、攪拌下に添加した。窒素雰囲
気下、約２時間、反応を続けた。最終ｐＨは１３．０以
上であった。３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ７
まで低下させ、ついで、内温約２０℃で、塩化ナトリウ
ムをほぼ飽和になるまで加え、約１時間攪拌を続けた。
内温約２０〜３０℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液を
ゆっくりと滴下し、強攪拌下、ｐＨ３．４とし、約１時
間、強攪拌を続けた。得られたスラリーに、内温約２０
〜３０℃のもと、更に、３５重量％ＨＣｌ水溶液を１時
間以上かけて滴下して、ｐＨ３．０まで低下させ、１時
間、強攪拌を続けた。更に、内温約２０〜３０℃のも
と、３５重量％ＨＣｌ水溶液を約１時間かけて滴下して
ｐＨ１とした。そのまま、３０分間、強攪拌を続けた
後、内温２℃まで冷却した。内温約２℃で、４時間、強
攪拌で保持した後、スラリーを分離し、冷水約１５ｍｌ
で２回洗浄した。得られた湿結晶を、４０℃以下で真空
乾燥（真空度１〜５ｍｍＨｇ）した。カプトプリル収量
２８．２ｇ（０．１３０モル）、Ｌ−プロリンに対する
収率は７９モル％、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオ
プロピオン酸クロリドに対する収率は７５モル％であっ
た。

【０１２８】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 融点１０６℃（融点標準品としてアセトアニリドを使
用） ［α］_D ²⁵＝−１２８℃（ｃ＝１．Ｏ、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．５重量％ 滴定純度９９．５％ ジスルフィド含有量０．２重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ− プロ
リン含有量＜０．１重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量０．１重量％ その他ＨＰＬＣ分析にて特異な不純物ピークを認めず。

【０１２９】実施例３１ Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水８５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３０
重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３℃
のもと、ｐＨ９．０に調整した。窒素雰囲気下、ｐＨを
８．９〜９．４に維持しつつ、２〜５℃のもと、約１．
５ｋＷ／ｍ³ の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオン酸クロリド２９．２ｇ（０．１６２
モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、約２時
間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液を、
窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴
下して、ｐＨ７に調整し、約６０℃に加熱した。強攪拌
下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化して、窒
素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重量％ＨＣｌ水溶
液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その後、ｐＨ３まで
は、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位低下する速度で
滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴下速度
を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５とした。約１０℃
まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪拌を続けた。析
出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約６０ｍｌ
で洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの湿結晶を得
た（収率〜８９％、化合物（５）（ｎ＝２）の含有量
０．２重量％）。得られた湿結晶を、窒素雰囲気下、Ｎ
−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリンに対して約３．３当量のＮａＯＨを含む
３．４ＮのＮａＯＨ水溶液中に約３０分かけて、内温を
約２〜７℃に維持しつつ、攪拌下に添加した。窒素雰囲
気下、約２時間、反応を続け、ｐＨ約１４の状態下、３
５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ７まで低下させ
た。ついで、内温約３〜２５℃で、塩化ナトリウムをほ
ぼ飽和まで加え、約１時間攪拌を続けた。内温４０℃の
もと、３５重量％ＨＣｌ水溶液をゆっくりと滴下し、強
攪拌下、ｐＨ３．４とし、約１時間、強攪拌を続けた。
得られたスラリーに、内温４０℃のもと、更に３５重量
％ＨＣｌ水溶液を１時間以上かけて滴下してｐＨ３．０
まで低下させ、１時間、強攪拌を続けた。更に、内温４
０℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液を２０分かけて滴
下してｐＨ１．８とした。そのまま、３０分間、強攪拌
を続けた後、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨを
１．８に維持しつつ、内温４℃まで冷却した。更に、約
１℃まで下げて、３０分間、強攪拌で保持した後、スラ
リーを濾過し、冷水約１５ｍｌで２回洗浄した。得られ
た湿結晶を４０℃以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍｍＨ
ｇ）した。カプトプリル収量２７．５ｇ（０．１２７モ
ル）、Ｌ−プロリンに対する収率は７７モル％、Ｄ−α
−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリドに対
する収率は７８モル％であった。

【０１３０】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 融点１０７〜１０８℃（融点標準品としてアセトアニリ
ドを使用） ［α］_D ²⁵＝−１２８℃（ｃ＝１．Ｏ、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．７重量％ 滴定純度９９．７％ ジスルフィド含有量０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量＜０．１重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％ その他ＨＰＬＣ分析にて特異な不純物ピークを認めず。

【０１３１】実施例３２ Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水８５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３０
重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３℃
のもと、ｐＨ９．５に調整した。窒素雰囲気下、ｐＨを
９．３〜９．７に維持しつつ、２〜５℃のもと、約１．
５ｋＷ／ｍ³ の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオン酸クロリド２９．２ｇ（０．１６２
モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、約１時
間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液を、
窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴
下して、ｐＨ７に調整した。この溶液に活性炭１２．０
ｇを加え入れ、窒素雰囲気下、約２０℃で２時間攪拌し
た。活性炭を濾過して除き、イオン交換水５５ｍｌで洗
浄した。得られた溶液をｐＨ７とし、窒索雰囲気下、約
５０℃に加熱した。強攪拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液
を添加して酸性化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させ
た。３５重量％ＨＣｌ水溶液は、ｐＨ５まで速やかに添
加し、その後ｐＨ３までは、１５分間隔当たり約０．２
ｐＨ単位低下する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出
させた。更に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にｐＨ
１．５とした。約１０℃まで徐々に冷却し、約２時間緩
やかに攪拌を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液
した後、冷水約６０ｍｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−
（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンの湿結晶を得た（収率〜９０％、化合物
（５）（ｎ＝２）の含有量＜０．１重量％）。得られた
湿結晶を、窒素雰囲気下、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対して約
３．２当量のＮａＯＨを含む３．４ＮのＮａＯＨ水溶液
中に、約３０分かけて、内温を約２〜７℃に維持しつ
つ、攪拌下に添加した。窒素雰囲気下、約２時間、反応
を続け、ｐＨ１３．５の状態下、３５重量％ＨＣｌ水溶
液を滴下してｐＨ７まで低下させた。ついで内温約３〜
２５℃で塩化ナトリウム約３０ｇを加え、約１時間攪拌
を続けた。内温３０℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液
をゆっくりと滴下し、強攪拌下、ｐＨ３．４とし、約１
時間、強攪拌した。得られたスラリーに、内温３０℃の
もと、更に３５重量％ＨＣｌ水溶液を１時間以上かけて
滴下してｐＨ３．０まで低下させ、１時間、強攪拌を続
けた。更に、内温３０℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶
液を２０分かけて滴下してｐＨ１．８とした。そのま
ま、３０分間、攪拌を続けた後、３５重量％ＨＣｌ水溶
液を滴下してｐＨを１．８に維持しつつ、内温４℃まで
冷却した。更に、約１℃まで下げて、３０分間、緩やか
に攪拌保持した後、スラリーを濾過し、冷水約１５ｍｌ
で２回洗浄した。得られた湿結晶を約４０℃で真空乾燥
（真空度１〜５ｍｍＨｇ）した。カプトプリル収量２
７．３ｇ（０．１２６モル）、Ｌ−プロリンに対する収
率は７６モル％、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプ
ロピオン酸クロリドに対する収率は７８モル％であっ
た。

【０１３２】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 融点１０７〜１０８℃（融点標準品としてアセトアニリ
ドを使用） ［α］_D ²⁵＝−１２９℃（ｃ＝１．Ｏ、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．９重量％ 滴定純度９９．９％ ジスルフィド含有量０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１％ Ｎ−（α−メチル−β−（Ｂ−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量＜０．１重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％ その他ＨＰＬＣ分析にて特異な不純物ピークを認めず。

【０１３３】参考例１４ 化合物（５）及び化合物（６）の含有量の異なる数種の
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンを上記実施例及び参考例と同様の方
法で脱アシル化して得られた各種反応液（Ｎ−（α−メ
チル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）
−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンのカプトプ
リルに対する含有量；０．１〜３．０重量％）から、実
施例２７〜２９と同様の方法を用いて、カプトプリルを
結晶化させ、洗浄、乾燥してカプトプリル結晶を取得し
た（収率約８５モル％）。得られたカプトプリル中のＮ
−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカ
ルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
の除去率はおよそ５０％以下であり、また、Ｎ−（α−
メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン含有量
の低いものではかなり除去効果が低い傾向が認められ、
カプトプリル中に含まれるＮ−（α−メチル−β−（β
−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリンを、水溶性のカプトプリル
の収率を確保しつつ、効率的に精製除去するのは非常に
難しいことが判った。

【０１３４】

【発明の効果】本発明により、各種不純物、とりわけ、
精製除去が難しいＮ−（α−メチル−β−（β−メチル
−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン（７）等の不純物含有量が極めて少
なく、融点の高い、高品質のＮ−（Ｄ−α−メチル−β
−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン（４）（カ
プトプリル）を高収率で安価に製造するための非常に簡
便で効率的な方法を提供できる。また、Ｎ−（Ｄ−α−
メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（４）（カプトプリル）の合成中間体であるＮ−（Ｄ−
α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン（３）又はＮ−（ＤＬ−α−メチル−β−アシルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリンとして、Ｎ−（α−メ
チル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）
−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（７）の前
駆物質等の含有量が少ない品質の良いものを、高収率で
安価に製造するための非常に簡便で効率的な方法を提供
できる。

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ₁ は、アシル基を表し、Ｘは、ハロゲンを表
   す）で表されるＤ−α−メチル−β−アシルチオプロピ
   オン酸ハライド、及び、式（２） 【化２】 で表されるＬ−プロリンを、塩基性水性媒体中、脱酸縮
   合剤の存在下、ショッテン−バウマン反応に供して一般
   式（３） 【化３】 （式中、Ｒ₁ は、前記と同じ）で表されるＮ−（Ｄ−α
   −メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
   ンとし、その後、脱アシル化する式（４） 【化４】 で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
   ピオニル）−Ｌ−プロリンの製造方法において、Ｎ−
   （Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ
   −プロリンの脱アシル化を、前記ショッテン−バウマン
   反応を開始後終了前の、又は、終了後の水性媒体溶液を
   ｐＨ１２以下で活性炭処理することにより、目的物質で
   ある前記Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピ
   オニル）−Ｌ−プロリンと共に副生する不純物を、その
   前駆物質の段階で、前記水性媒体溶液中から除去した後
   に行うことを特徴とする高純度のＮ−（Ｄ−α−メチル
   −β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの製造
   方法。
2. 【請求項２】 ショッテン−バウマン反応において、Ｄ
   −α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライド
   （１）を、ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオ
   ン酸ハライドとして使用し、Ｎ−（ＤＬ−α−メチル−
   β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンとして取
   得し、その後、光学分割してＮ−（Ｄ−α−メチル−β
   −アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）を採
   取する請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 ショッテン−バウマン反応を、１０℃以
   下、ｐＨ７．３〜１０．２、攪拌強度０．１ｋＷ／ｍ³
   以上の条件で行う請求項１又は２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 水性媒体が、本質的に有機溶媒を含まな
   い水である請求項１、２又は３記載の製造方法。
5. 【請求項５】 脱アシル化を、水酸化ナトリウム、水酸
   化カリウム、水酸化リチウムからなる群より選ばれた少
   なくとも１種を含む水性媒体中、ｐＨ１３以上で行う請
   求項１、２、３又は４記載の製造方法。
6. 【請求項６】 アシル基が、アセチル基である請求項
   １、２、３、４又は５記載の製造方法。
7. 【請求項７】 一般式（１） 【化５】 （式中、Ｒ₁ は、アシル基を表し、Ｘは、ハロゲンを表
   す）で表されるＤ−α−メチル−β−アシルチオプロピ
   オン酸ハライド、及び、式（２） 【化６】 で表されるＬ−プロリンを、塩基性水性媒体中、脱酸縮
   合剤の存在下、ショッテン−バウマン反応に供して一般
   式（３） 【化７】 （式中、Ｒ₁ は、前記と同じ）で表されるＮ−（Ｄ−α
   −メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
   ンとし、その後、脱アシル化する式（４） 【化８】 で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
   ピオニル）−Ｌ−プロリンの製造方法において、Ｎ−
   （Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ
   −プロリンの脱アシル化を、前記ショッテン−バウマン
   反応の終了後の水性媒体溶液から、３５〜１００℃、酸
   性条件で、前記Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオ
   プロピオニル）−Ｌ−プロリンを結晶化して採取し、目
   的物質である前記Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプ
   トプロピオニル）−Ｌ−プロリンと共に副生する不純物
   を、その前駆物質の段階で除去し、そのまま、又は、保
   存した後に行うことを特徴とする高純度のＮ−（Ｄ−α
   −メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリ
   ンの製造方法。
8. 【請求項８】 Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオ
   プロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）の結晶化を、ショ
   ッテン−バウマン反応の開始後終了前の、又は、終了後
   の水性媒体溶液を活性炭処理した後に行う請求項７記載
   の製造方法。
9. 【請求項９】 ショッテン−バウマン反応において、Ｄ
   −α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライド
   （１）を、ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオ
   ン酸ハライドとして使用し、Ｎ−（ＤＬ−α−メチル−
   β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンとして取
   得し、その後、光学分割してＮ−（Ｄ−α−メチル−β
   −アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）を採
   取する請求項７又は８記載の製造方法。
10. 【請求項１０】 結晶化を、４０〜７０℃で行う請求項
    ７、８又は９記載の製造方法。
11. 【請求項１１】 ショッテン−バウマン反応を、１０℃
    以下、ｐＨ７．３〜１０．２、攪拌強度０．１ｋＷ／ｍ
    ³ 以上の条件で行う請求項７、８、９又は１０記載の製
    造方法。
12. 【請求項１２】 水性媒体が、本質的に有機溶媒を含ま
    ない水である請求項７、８、９、１０又は１１記載の製
    造方法。
13. 【請求項１３】 脱アシル化を、水酸化ナトリウム、水
    酸化カリウム、水酸化リチウムからなる群より選ばれた
    少なくとも１種を含む水性媒体中、ｐＨ１３以上で行う
    請求項７、８、９、１０、１１又は１２記載の製造方
    法。
14. 【請求項１４】 アシル基が、アセチル基である請求項
    ７、８、９、１０、１１、１２又は１３記載の製造方
    法。
15. 【請求項１５】 一般式（５） 【化９】 （式中、ｎは、２〜４の整数を表す。Ｒ₁ は、アシル基
    を表す）で表される化合物、及び、式（６） 【化１０】 で表される化合物のうち少なくとも１種を不純物として
    含有する１般式（３） 【化１１】 （式中、Ｒ₁ は、前記と同じ）で表されるＮ−（Ｄ−α
    −メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
    ンの水性媒体溶液を、ｐＨ１２以下で活性炭処理して、
    不純物として共存する前記一般式（５）で表される化合
    物、及び、式（６）で表される化合物を除去することを
    特徴とする高純度のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アシル
    チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの製造方法。
16. 【請求項１６】 Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチ
    オプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）をＮ−（ＤＬ−
    α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
    リンとして使用する請求項１５記載の製造方法。
17. 【請求項１７】 水性媒体が、本質的に有機溶媒を含ま
    ない水である請求項１５又は１６記載の製造方法。
18. 【請求項１８】 アシル基が、アセチル基である請求項
    １５、１６又は１７記載の製造方法。
19. 【請求項１９】 一般式（５） 【化１２】 （式中、ｎは、２〜４の整数を表す。Ｒ₁ は、アシル基
    を表す）で表される化合物、及び、式（６） 【化１３】 で表される化合物のうち少なくとも１種を不純物として
    含有する一般式（３） 【化１４】 （式中、Ｒ₁ は、前記と同じ）で表されるＮ−（Ｄ−α
    −メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
    ンの水性媒体溶液から、３５〜１００℃、酸性条件で前
    記一般式（３）で表される化合物を結晶化して、不純物
    として共存する前記一般式（５）で表される化合物、及
    び、式（６）で表される化合物を除去することを特徴と
    する高純度のＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプ
    ロピオニル）−Ｌ−プロリンの製造方法。
20. 【請求項２０】 Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチ
    オプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）をＮ−（ＤＬ−
    α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
    リンとして使用する請求項１９記載の製造方法。
21. 【請求項２１】 結晶化を、４０〜７０℃で行う請求項
    １９又は２０記載の製造方法。
22. 【請求項２２】 水性媒体が、本質的に有機溶媒を含ま
    ない水である請求項１９、２０又は２１記載の製造方
    法。
23. 【請求項２３】 アシル基が、アセチル基である請求項
    １９、２０、２１又は２２記載の製造方法。
24. 【請求項２４】 一般式（１） 【化１５】 （式中、Ｒ₁ は、アシル基を表し、Ｘは、ハロゲンを表
    す）で表されるＤ−α−メチル−β−アシルチオプロピ
    オン酸ハライド、及び、式（２） 【化１６】 で表されるＬ−プロリンを、塩基性水性媒体中、脱酸縮
    合剤の存在下、ショッテン−バウマン反応に供して一般
    式（３） 【化１７】 （式中、Ｒ₁ は、前記と同じ）で表されるＮ−（Ｄ−α
    −メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
    ンとし、その後、脱アシル化する式（４） 【化１８】 で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
    ピオニル）−Ｌ−プロリンの製造方法において、前記シ
    ョッテン−バウマン反応における脱酸縮合剤として、炭
    酸水素カリウムを用いることにより、目的物質である前
    記Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニ
    ル）−Ｌ−プロリンとともに副生する下記式（７） 【化１９】 で表される不純物を、その前駆体である下記一般式
    （５） 【化２０】 及び下記式（６） 【化２１】 の段階で、ショッテン−バウマン反応においてその生成
    を抑制することを特徴とする高純度Ｎ−（Ｄ−α−メチ
    ル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの製
    造方法。
25. 【請求項２５】 ショッテン−バウマン反応において、
    Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン酸ハライド
    （１）を、ＤＬ−α−メチル−β−アシルチオプロピオ
    ン酸ハライドとして使用し、Ｎ−（ＤＬ−α−メチル−
    β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンとして取
    得し、その後、光学分割してＮ−（Ｄ−α−メチル−β
    −アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３）を採
    取する請求項２４記載の製造方法。
26. 【請求項２６】 水性媒体が、本質的に有機溶媒を含ま
    ない水である請求項２４又は２５記載の製造方法。
27. 【請求項２７】 アシル基が、アセチル基である請求項
    ２４、２５又は２６記載の製造方法。