ES2206813T3 - Procedimiento para la preparacion de aminocianacetamida. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de aminocianacetamida.Info
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Abstract
CON EL PRESENTE PROCEDIMIENTO SE PUEDE UTILIZAR POR PRIMERA VEZ UN PROCESO TECNICO PARA LA PREPARACION DIRECTA DE AMINOCIANACETAMIDA. EL PROCEDIMIENTO SE BASA EN LA REACCION DE CIANACETAMIDA CON NITRITOS PARA LA NITROSOCIANACETAMIDA A UN PH DE ALREDEDOR DE 2, Y LA HIDROGENACION CATALITICA SIGUIENTE DE LA NITROSOCIANACETAMIDA PARA DAR LA AMINOCIANACETAMIDA.
Description
Procedimiento para la preparación de
aminocianacetamida.
El invento se refiere a un nuevo procedimiento,
que se puede emplear a escala técnica, para la preparación de
aminocianacetamida. La aminocianacetamida es un interesante producto
intermedio para la preparación de p.ej. imidazoles, pirazinas,
purinas o pteridinas.
Para la preparación de aminocianacetamida se
conocen diferentes procedimientos. Se han de mencionar
especialmente en este caso la cita de Taylor y colaboradores, que
en J. Am. Chem. Soc., 76, 6080 (1954) describieron un
procedimiento para la preparación de aminocianacetamida, partiendo
de hidroxiiminocianacetamida, por hidrogenación con una amalgama de
aluminio, y diferentes procedimientos para la preparación de
aminocianacetamida, partiendo de ésteres de ácido cianacético,
pasando por ésteres de ácido aminocianacético, tal como en el
documento de patente europea EP 0.342.616, a partir del que se
deduce la preparación de aminocianacetamida por nitrosación de un
éster de ácido cianacético mediante un nitrito de metal alcalino,
hidrogenación del resultante éster de ácido hidroxiiminocianacético
con platino / hidrógeno y subsiguiente liberación de
aminocianacetamida con amoníaco acuoso. A partir de la problemática
de la utilización de un catalizador de mercurio, el procedimiento
de Taylor y colaboradores no se puede utilizar a escala técnica. Un
procedimiento para la preparación de aminocianacetamida, partiendo
de ésteres de ácido cianacético, pasando por ésteres de ácido
aminocianacético, tal como se describe en ese documento EP
0.342.616 son procedimientos técnicamente costosos, que se basan en
la molesta y complicada reacción de un ácido cianacético protegido
a través de una función de éster para formar un éster de ácido
aminocianacético y en la subsiguiente puesta en libertad de la
aminocianacetamida. Miller y colaboradores describen en J. Am.
Chem. Soc., 74, 2892-2894 (1952) un
procedimiento para la preparación de aminocianacetamida por reacción
de cianacetamida en ácido acético acuoso y subsiguiente reducción de
la nitrosocianacetamida con níquel Raney para formar la
aminocianacetamida. En el caso de la nitrosación en el seno de
ácido acético acuoso se forman elevadas cantidades de productos
secundarios y con acetato de sodio resulta la
semi-sal de sodio muy fina, que es indeseada puesto
que cristaliza con una exotermia incontrolable. La subsiguiente
reducción con níquel Raney muestra grandes tendencias a la
hidrogenación en exceso mediando formación de toda una gama de
productos secundarios.
Con el presente invento se puede utilizar por
fin, por primera vez, un proceso que se puede emplear a escala
técnica para la preparación directa de aminocianacetamida. El
procedimiento se basa en la reacción de cianacetamida con nitritos a
un valor del pH situado en torno a 2, para formar
nitrosocianacetamida, y en la hidrogenación catalítica subsiguiente
de nitrosocianacetamida para formar aminocianacetamida.
La cianacetamida es un material de partida
disponible a gran escala técnica. La cianacetamida es nitrosada con
nitritos a un valor del pH situado en torno a 2, para formar la
nitrosocianacetamida. Para la nitrosación se utiliza de modo
preferido un nitrito de metal alcalino, que es añadido
preferiblemente a una solución o suspensión ácida de cianacetamida.
En este caso el valor del pH durante la nitrosación se mantiene
preferentemente en torno a 2. Este modo de proceder impide la
formación de elevadas cantidades de productos secundarios, reduce
la cantidad de gases nitrosos resultantes y proporciona un producto
bien centrifugable. Los nitritos usuales para la nitrosación son
nitritos de metales alcalinos, preferiblemente nitrito de sodio. El
nitrito se emplea en una cantidad de 1-5
equivalentes, referida a la cianacetamida, preferiblemente de
1-2 equivalentes en relación con la cianacetamida.
La nitrosación se efectúa en medios ácidos, preferentemente en
ácidos inorgánicos fuertes, concentrados, en especial en ácido
clorhídrico a un valor del pH situado en torno a 2. La reacción
tiene lugar en una solución concentrada, o de modo preferente en
una suspensión, a unas temperaturas comprendidas entre 0ºC y 50ºC,
de modo preferido entre 0ºC y 5ºC.
La nitrosocianacetamida así obtenida se hace
reaccionar con una hidrogenación catalítica para formar la
aminocianacetamida. La hidrogenación se efectúa con hidrógeno en
presencia de un catalizador. Catalizadores apropiados son de modo
preferido catalizadores de metales nobles, tales como platino, que
está finamente distribuido en unas proporciones de 1% hasta 20%
sobre carbón, óxido de aluminio, dióxido de silicio, sulfato de
bario o carbonato de calcio como material de soporte, u óxido de
platino. Preferiblemente, se emplea como catalizador platino en una
proporción de 2% a 10% sobre carbón.
Convenientemente, el catalizador se utiliza en
unas proporciones de 1% a 30%, referidas a la nitrosocianacetamida,
preferiblemente de 2% a 10%, referidas a la
nitrosocianacetamida.
La hidrogenación se efectúa, o bien en medios
acuosos, tal como en agua, o de modo preferido en medios
predominantemente no acuosos, tal como en alcoholes inferiores,
miscibles con agua, tales como metanol o etanol, en ácidos
carboxílicos inferiores, miscibles con agua, tales como ácido
fórmico o ácido acético, en ésteres de ácidos carboxílicos
inferiores, tales como el éster etílico de ácido acético, o en
tetrahidrofurano. Para el tamponamiento de soluciones acuosas de
hidrogenación, se puede añadir una pequeña cantidad de un
hidrógeno-ftalato de sodio. Otros materiales
aditivos habituales, tales como sulfato de hierro con el fin de
evitar los resultantes gases de ácido cianhídrico, níquel Raney con
el fin de reprimir envenenamientos del catalizador, etc., se pueden
añadir a la solución de hidrogenación.
La utilización de catalizadores con un contenido
de agua no plantea ningún problema ni siquiera al trabajar en
medios no acuosos. Los catalizadores empleados, después de haberse
efectuado la reacción, simplemente se pueden tratar renovadamente y
se pueden emplear para las siguientes reacciones.
La hidrogenación se efectúa a una presión de 1
bar a 100 bares, de modo preferido de 1 bar a 10 bares, y a unas
temperaturas comprendidas entre 0ºC y 80ºC, de modo preferido entre
20ºC y 50ºC. Dependiendo de la presión, de la temperatura, del medio
y de la cantidad de catalizador, el período de tiempo de
hidrogenación puede variar entre 30 minutos y 20 horas.
Después de haberse efectuado la hidrogenación en
medios acuosos, el valor del pH de la solución de reacción se puede
disminuir mediante la adición de un ácido, tal como ácido acético.
Este modo de proceder evita la formación de grandes cantidades de
productos secundarios.
En un recipiente de reacción se disponen
previamente 33,5 kg de cianacetamida en 78 l (litros) de agua y se
ajustan a un pH de 2,3 con 0,1 kg de ácido clorhídrico al 37%.
Luego se añade dosificadamente a lo largo de 7 horas una solución de
28,7 kg de nitrito de sodio en 45 l de agua. En este caso, el valor
del pH de la solución de reacción se mantiene entre 1,5 y 2,5 por
adición dosificada de 36 kg en total de ácido clorhídrico al 37%.
La temperatura de la solución de reacción se mantiene por debajo de
40ºC. A partir de la solución transparente de color rojo
amarillento, que se ha formado durante la adición de la solución de
nitrito de sodio, se separa por cristalización nitrosocianacetamida
ya antes de la terminación de la adición. Durante la noche, la
suspensión de color amarillo se agita a la temperatura ambiente y a
continuación se enfría a 5ºC.
La papilla de cristalización espesa, de color
blanco, así obtenida, se separa por centrifugación a 5ºC, se lava
posteriormente con agua y se seca a 50ºC en vacío. Se obtienen 33,9
kg de nitrosocianacetamida con un contenido de 99,1%, determinado
mediante valoración. La identificación de la sustancia se efectuó
mediante mediciones por IR (infrarrojos) y NMR (resonancia
magnética nuclear). Una comparación de estos espectros con los de
una sustancia de referencia mostró valores idénticos.
En un recipiente de reacción se disponen
previamente a 0ºC 250 ml de ácido clorhídrico al 37% (3 moles) y se
mezclan con 171,6 g de cianacetamida (2 moles). Mediando agitación
se añade gota a gota después de ello en el transcurso de
5-7 horas una solución de 156,0 g de nitrito de
sodio (2,26 moles) en 600 ml de agua. La temperatura se mantiene en
tal caso en 0ºC a 3ºC.
El resultante material cristalizado de color
blanco se filtra con succión, se lava posteriormente con agua, y se
seca a 40ºC en vacío. Se obtienen 142,6 g de nitrosocianacetamida
con un contenido de 97,4%, determinado por HPLC (cromatografía de
líquido de alto rendimiento). La proporción de cianacetamida en el
producto así obtenido es de 0,3%, determinada por HPLC.
2,0 kg de cianacetamida y 1,8 kg de nitrito de
sodio se disponen previamente en 4,3 l de agua. Después del
calentamiento a 20ºC se añaden gota a gota en el transcurso de 6
horas 2,4 l de ácido clorhídrico al 37%. La temperatura se mantiene
en tal caso entre 40ºC y 50ºC. Después de haberse terminado la
adición, la suspensión resultante se sigue agitando todavía durante
40-50 minutos a 35ºC hasta 40ºC y después de ello se
enfría a 10ºC.
El resultante material cristalizado de color
blanco se filtra con succión, se lava posteriormente con agua y se
seca en vacío a 40ºC. Se obtienen 2,5 kg de nitrosocianacetamida con
un contenido de 90,7%.
Los 2,5 kg de nitrosocianacetamida, así
obtenidos, se calientan hasta ebullición en 7,1 l (litros) de
isopropanol y se mezclan con 70 ml de agua. Después de 2 horas, la
suspensión se filtra hasta transparencia. El residuo obtenido se
lava en exceso con 800 ml de isopropanol caliente. Después de haber
concentrado por evaporación el material filtrado hasta
aproximadamente 4 l, la suspensión de color amarillento se mantiene
en -20ºC durante una noche.
El resultante material cristalizado de color
blanco se filtra con succión y se seca a 40ºC en vacío. Se obtienen
2,0 kg de nitrosocianacetamida con un contenido de 100,0% y un
punto de descomposición de aproximadamente 170ºC. La proporción de
NaCl en el producto así obtenido es de menos que 0,5%.
7,5 l de ácido clorhídrico al 37% se disponen
previamente, se mezclan con 5,15 kg de cianacetamida. Mediando
agitación se añade a ello gota a gota en el transcurso de 3 horas
una solución de 4,68 kg de nitrito de sodio en 1,8 l de agua. La
temperatura se mantiene en tal caso en 45ºC.
El resultante material cristalizado de color
blanco se filtra con succión, se lava posteriormente con agua y se
seca en vacío a 40ºC. Se obtienen 5,47 g de nitrosocianacetamida con
un contenido de 98,7%, determinado por HPLC. El contenido de
cloruro en el producto así obtenido es de 0,4%.
31 g de nitrosocianacetamida (0,27 moles) se
disponen previamente en 700 ml de metanol dentro de un autoclave de
acero y se mezclan con 20 g de un catalizador de platino al 5%
sobre carbón con 50% de agua. Después de haber barrido con
nitrógeno e hidrógeno, se hidrogena durante 14 horas a la
temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 2 bares.
Después del gaseo, el contenido del autoclave se
filtra con succión y el material filtrado obtenido de color
amarillo claro se concentra por evaporación en vacío hasta la
cristalización. El material cristalizado se suspende en 250 ml de
isopropanol, se filtra con succión y se seca en vacío a 40ºC. Se
obtienen 23 g de aminocianacetamida de color ligeramente beige
claro con un contenido de 84,1%, determinado por HPLC y con un punto
de descomposición de aproximadamente 120ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 5 se
llevaron a cabo hidrogenaciones en los siguientes medios y con los
catalizadores señalados.
- 1)
- En los ejemplos o hasta t se empleó en cada caso el catalizador utilizado en la tanda precedente. El tratamiento del catalizador consistía en cada caso en un lavado con una mezcla de agua y ácido clorhídrico diluido, y en una subsiguiente desecación a 130ºC.
200 g de nitrosocianacetamida (1,77 moles) se
disponen previamente en 2 l de agua dentro de un autoclave de acero
y se mezclan con 49,45 g de un catalizador de platino al 5% sobre
carbón. Después de haber barrido con nitrógeno e hidrógeno, se
hidrogena durante 8 horas a una presión de hidrógeno de 2 bares y a
24ºC.
Después del gaseo, a la solución de hidrogenación
se le añaden 117 ml de ácido acético. La solución de hidrogenación
de color amarillento, filtrada hasta transparencia, se concentra
por evaporación en vacío a 50ºC hasta la cristalización. El material
cristalizado se mezcla en 450 ml de isopropanol y se mantiene a 0ºC
durante una noche.
El resultante material cristalizado se filtra con
succión, se lava posteriormente con isopropanol frío y se seca en
vacío a 40ºC. Se obtienen 136,7 g de una aminocianacetamida de
color muy débilmente amarillento claro, con un contenido de 99,7%,
determinado mediante valoración y con un contenido en cuanto a la
diamida de ácido aminomalónico de 0,26%, determinado por HPLC.
100 g de la aminocianacetamida bruta así obtenida
se disuelven en 240 ml de agua de 85ºC y se enfrían rápidamente a
0ºC. El material cristalizado así obtenido se filtra con succión,
se lava posteriormente con isopropanol frío y se secan en vacío a
40ºC. Se obtienen 79,2 g de aminocianacetamida incolora con un
contenido de 100,0%, determinado por HPLC.
Análogamente, 20 g de la aminocianacetamida bruta
obtenida se disuelven a 20ºC en una mezcla de 200 ml de agua y 600
ml de isopropanol, y se enfrían rápidamente a 0ºC. El material
cristalizado así obtenido se filtra con succión, se lava
posteriormente con una mezcla fría de agua e isopropanol y se seca a
40ºC en vacío. Se obtienen 11,6 g de una aminocianacetamida
incolora con un contenido de 100,0%, determinado por HPLC.
El producto así obtenido posee a la temperatura
ambiente una solubilidad en metanol de 1,65 g / 100 ml y una
solubilidad en etanol de 0,85 g / 100 ml.
8,5 kg de un catalizador de platino al 5% sobre
carbón (con aproximadamente 50% de agua) se disponen previamente en
un reactor de hidrogenación inertizado y se mezclan con 119 kg de
metanol. A esta suspensión se le añaden 16,9 kg de
nitrosocianacetamida (149,5 moles). Después de haber barrido con
nitrógeno e hidrógeno, se hidrogena durante 11 horas a
40-45ºC y una presión de hidrógeno de 2 bar.
Después del gaseo, la solución de hidrogenación
se filtra hasta transparencia y el material filtrado se enfría
durante una noche a -18ºC.
El material cristalizado resultante se separa por
centrifugación, se lava posteriormente con etanol frío y se seca a
40ºC en vacío. Se obtienen 7,7 kg de una aminocianacetamida de
color ligeramente amarillento con un contenido de 94,9%,
determinado por HPLC y con un contenido de nitrosocianacetamida de
3,5%, determinado por HPLC.
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de
aminocianacetamida, caracterizado porque se hace reaccionar
cianacetamida con un nitrito a un valor del pH situado en torno a 2
para formar la nitrosocianacetamida, y ésta se hace reaccionar
mediante una hidrogenación catalítica para formar la
aminocianacetamida.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque para la preparación
de la nitrosocianacetamida se dispone previamente cianacetamida en
un medio ácido y se añade a esto el nitrito.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en el caso de la
nitrosación de cianacetamida para formar nitrosocianacetamida, el
valor del pH se mantiene constante.
4. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque como nitrito
se emplea un nitrito de metal alcalino, preferiblemente nitrito de
sodio.
5. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque el nitrito
se emplea en una cantidad de 1-5 equivalentes,
referidos a la cianacetamida, preferiblemente 1-2
equivalentes, referidos a la cianacetamida.
6. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, caracterizado porque se hace
reaccionar cianacetamida en una solución concentrada o
preferiblemente en una suspensión con un nitrito para formar
nitrosocianacetamida.
7. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, caracterizado porque se
hace reaccionar cianacetamida a unas temperaturas comprendidas
entre 0ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 5ºC, con un nitrito
para formar la nitrosocianacetamida.
8. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar
nitrosocianacetamida mediante una hidrogenación catalítica en medios
acuosos, para formar la aminocianacetamida.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque se hace reaccionar
nitrosocianacetamida mediante una hidrogenación catalítica en un
medio no acuoso, preferiblemente en un alcohol inferior miscible
con agua, p.ej. metanol o etanol, en un ácido carboxílico inferior,
miscible con agua, p.ej. ácido fórmico o ácido acético, en un éster
de ácido carboxílico inferior, p.ej. el éster etílico de ácido
acético, o en tetrahidrofurano, para formar aminocianacetamida.
10. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizado porque se hace reaccionar
nitrosocianacetamida mediante una hidrogenación catalítica en
metanol para formar aminocianacetamida.
11. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 8, 9 ó 10, caracterizado porque como
catalizador para la hidrogenación catalítica de nitrosocianacetamida
para formar aminocianacetamida, se emplea un catalizador de metal
noble, p.ej. platino, que está finamente distribuido en unas
proporciones de 1% a 20% sobre carbón, óxido de aluminio, dióxido
de silicio, sulfato de bario o carbonato de calcio como material de
soporte, u óxido de platino.
12. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 8, 9, 10 u 11, caracterizado porque como
catalizador para la hidrogenación catalítica de
nitrosocianacetamida para formar aminocianacetamida, se emplea
platino, que se encuentra en una proporción de 2% hasta 10% sobre
carbón.
13. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 8, 9, 10 u 11, caracterizado porque el
catalizador se emplea para la hidrogenación catalítica de
nitrosocianacetamida para formar aminocianacetamida en unas
proporciones de 1% a 30%, referidas a la nitrosocianacetamida,
preferiblemente de 2% a 10%, referidas a la
nitrosocianacetamida.
14. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13, caracterizado
porque se hace reaccionar nitrosocianacetamida mediante una
hidrogenación catalítica con hidrógeno a 1 bar hasta 100 bares, de
modo preferido a 1 bar hasta 10 bares, y a unas temperaturas
comprendidas entre 0ºC y 80ºC, de modo preferido entre 20ºC y 50ºC
para formar aminocianacetamida.
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