ES2277456T3 - Un metodo para la preparacion de ester metilico de n-neohexil-(a)-aspartil-l-fenilalanina a partir de intermedios de imidazolidin-4-ona. - Google Patents
Un metodo para la preparacion de ester metilico de n-neohexil-(a)-aspartil-l-fenilalanina a partir de intermedios de imidazolidin-4-ona. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2277456T3 ES2277456T3 ES99960417T ES99960417T ES2277456T3 ES 2277456 T3 ES2277456 T3 ES 2277456T3 ES 99960417 T ES99960417 T ES 99960417T ES 99960417 T ES99960417 T ES 99960417T ES 2277456 T3 ES2277456 T3 ES 2277456T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- imidazolidinone
- solvent
- mixture
- aspartame
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Un método para preparar éster 1-metílico de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-alfa-aspartil]-L-fenilalanina de fórmula (Ver fórmula) que comprende las etapas de reducir en un disolvente al menos un reactante seleccionado entre (i) una imidazolidinona trans que tiene la fórmula: (Ver fórmula) (ii) una imidazolidinona cis que tiene la fórmula: (Ver fórmula) (iii) una imina que tiene la fórmula: (Ver fórmula) o (iv) sus mezclas para formar éster metílico de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-alfa-aspartil]-L fenilalanina, donde dicho reactante es una mezcla de imidazolidinona que comprende (i) la imidazolidinona trans y (ii) la imidazolidinona cis, o (i) la imidazolidinona trans, (ii) la imidazolidinona cis y (iii) la imina, que comprende además la etapa de aislar dicha mezcla de imidazolidinona antes de la etapa de conversión en condiciones reductoras, donde dicha mezcla de imidazolidinona se forma haciendo reaccionar aspartamo con 3,3-dimetilbutiraldehído en un disolvente de reacción.
Description
Un método para la preparación de éster metílico
de
N-neohexil-(\alpha)-aspartil-L-fenilalanina
a partir de intermedios de
imidazolidin-4-ona.
Esta invención se refiere a un método mejorado
para la preparación de un derivado de aspartamo
N-alquilado, que es un edulcorante particularmente
útil.
El éster 1-metílico de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina,
o neotamo, que tiene la fórmula mostrada a continuación, es un
agente edulcorante no nutritivo sumamente intenso, útil para
conferir dulzor a una amplia variedad de productos alimenticios.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este edulcorante, descrito en la patente de
EE.UU. nº 5.480.668, es aproximadamente 8.000 veces más dulce que la
sacarosa, en una base en peso. Así, se pueden usar muy pequeñas
cantidades de este edulcorante para producir alimentos y productos
alimenticios que tienen un sabor igual de dulce que los productos
alimenticios altamente calóricos disponibles actualmente.
Se han recogido varias síntesis de neotamo
usando alquilación reductora de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehído. La patente de EE.UU. nº
5.480.668 describe un método para añadir el
3,3-dimetilbutiraldehído a una mezcla de aspartamo y
agente reductor en metanol. Se describe el cianoborohidruro sódico
como un agente reductor útil. La patente de EE.UU. nº 5.510.508
describe un método usando hidrógeno a 1 bar o menos en presencia de
un catalizador de platino o de paladio como agente reductor. En este
método, se trató una disolución acuosa-alcohólica
de pH 4,5-5 de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehído a temperatura ambiente con
el agente reductor. El producto se purificó mediante precipitación y
filtración tras evaporar el alcohol de la solución.
La patente de EE.UU. nº 5.728.862 describe un
método que comprende tratar una disolución de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehído en un disolvente orgánico,
con hidrógeno en presencia de un catalizador como agente reductor.
Tras quitar el catalizador, se añadió agua para formar una
disolución acuosa/disolvente orgánico, que contiene aproximadamente
17% a aproximadamente 30% del disolvente orgánico, en peso, a partir
de la que se obtuvo neotamo mediante precipitación y filtración.
En resumen, la preparación de neotamo mediante
alquilación reductora de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehído puede llevarse a cabo
mediante la adición de un agente reductor a una mezcla de
aspartamo/3,3-dimetilbutiraldehído o adición de
3,3-dimetilbutiraldehído a una mezcla de
aspartamo/agente reductor, típicamente en metanol o metanol acuoso.
Agentes reductores útiles incluyen hidrógeno en presencia de un
catalizador de paladio o de platino y agentes reductores de hidruro,
especialmente agentes reductores de borohidruro. Sin embargo, cada
uno de estos métodos viene acompañado por la formación de varias
impurezas, así como por la recuperación de materiales de partida
sin reaccionar. Puesto que los agentes edulcorantes se usan
fundamentalmente en alimentos para consumo humano, es extremadamente
importante que tales agentes edulcorantes se produzcan usando
métodos que proporcionen un producto de elevada pureza.
Por lo tanto, sería deseable desarrollar métodos
muy eficaces y económicos para preparar neotamo de elevada pureza a
partir de materiales disponibles fácilmente o que se pueden obtener
fácilmente.
Esta invención se refiere a la síntesis de éster
1-metílico de
N-[N-3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
(neotamo) mediante la reducción de un nuevo intermedio de
imidazolidinona.
El método de esta invención es como se indica en
la reivindicación 1. (i) El diacetato de
\alpha-metil
hidrógeno-D-2-(2,2-dimetilpropil)-5-oxo-\alpha-L-(fenilmetil)-1,4(L)-imidazolidina
(imidazolidinona trans) tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) El diacetato de
\alpha-metil
hidrógeno-L-2-(2,2-dimetilpropil)-5-oxo-\alpha-L-(fenilmetil)-1,4(L)-imidazolidina
(imidazolidinona cis) tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también se refiere a las nuevas
imidazolidinonas usadas en el método de esta invención.
El aspartamo I reacciona con
3,3-dimetilbutiraldehído (II) para formar neotamo
(II) en condiciones de reacción de alquilación reductora, como se
ilustra en el esquema I a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
El aspartamo (I) y el butiraldehído (II)
reaccionan de manera reversible para formar una imina (IV),
denominada también base de Schiff, y agua. Esta imina es un producto
de la reacción de condensación del aldehído y aspartamo, que se
puede convertir de nuevo en el aldehído de partida y aspartamo al
añadir agua. En las condiciones de reacción especificadas en el
método de esta invención, la imina se puede ciclar de manera
reversible para formar una imidazolidinona de 5 miembros. Esta
imidazolidinona puede tener estereoquímica cis o trans, y sufre un
equilibrio en disolución basado en la estereoquímica relativa del
resto 3,3-dimetilbutirilo y el resto
metilen-carboxilo en las posiciones 2 y 4 del anillo
heterocíclico. Alternativamente, estos isómeros de imidazolidinona
se pueden designar como isómeros D y L, correspondiendo a los
isómeros cis y trans, respectivamente. La ciclación de la imina
proporciona tanto imidazolidinona cis (V) como imidazolidinona trans
(VI).
Según una realización del método de esta
invención, el aspartamo (I) se puede hacer reaccionar con
3,3-dimetilbutiraldehído para formar una mezcla de
imina (IV) e imidazolidinonas (V y VI) que están en equilibrio con
el aspartamo de partida (I) y el butiraldehído (II). En ausencia de
agua, se desplaza el equilibrio hacia la formación de la
imidazolidinona (V y VI); la presencia de agua desplaza el
equilibrio a los productos de la hidrólisis/materiales de partida,
aspartamo (I) y butiraldehído (II). La formación de imidazolidinona
tendrá lugar tanto en presencia como en ausencia de agua. Sin
embargo, se prefiere el uso de condiciones de reacción que
favorezcan la formación de la imidazolidinona disminuyendo el
contenido de agua de la mezcla de reacción. Por ejemplo, el uso de
agentes de secado o reactivos químicos que reaccionan con agua de
manera irreversible desplazarán la reacción hacia la formación de
imidazolidinona.
De manera ventajosa, se ha descubierto que la
imidazolidinona tiene solubilidad limitada en los disolventes y
mezclas disolventes usados en el método de esta invención. La
separación de imidazolidinona mediante precipitación de la
imidazolidinona desde la mezcla de reacción es otro modo de variar
las condiciones de equilibrio para favorecer la formación de la
imidazolidinona. La imidazolidinona sólida se puede aislar
fácilmente desde la mezcla de reacción mediante filtración,
decantación o centrifugación. El material sólido producido mediante
el método de esta invención puede estar compuesto de una mezcla
tanto de imidazolidinonas cis como trans. La mezcla de
imidazolidinona sólida se puede usar tal como se aisla de la mezcla
de reacción o se puede secar.
Como se ha indicado anteriormente, la selección
apropiada del disolvente de reacción proporciona el aislamiento de
imidazolidinona sólida mediante filtración desde la mezcla de
reacción. Generalmente, la formación de imidazolidinona se puede
llevar a cabo en disolventes próticos polares o apróticos polares.
Los disolventes que son útiles para la formación de imidazolidinona
según esta invención incluyen alcoholes alquílicos
C_{1}-C_{4}, tetrahidrofurano,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo y sus mezclas o
sus mezclas acuosas. Preferiblemente, la formación de
imidazolidinona se puede llevar a cabo en disolventes anhidros
polares apróticos o polares próticos. Ejemplos de disolventes
preferidos incluyen alcoholes alquílicos
C_{1}-C_{4}, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido y acetato de etilo anhidros o sus mezclas. Más
preferiblemente la formación de imidazolidinona se puede llevar a
cabo en disolventes de alcoholes alquílicos C_{1-}C_{4}
anhidros, y lo más preferiblemente, la formación de imidazolidinona
se puede llevar a cabo en metanol anhidro (metanol absoluto).
El pH de la mezcla de reacción para la formación
de la mezcla de imidazolidinona se encuentra típicamente entre 4,0 a
6,0, más preferiblemente entre 4,5 y 5,5. Si se desea, el pH de la
mezcla de reacción se puede ajustar como corresponda.
La condensación de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehído forma imidazolidinona. Esta
condensación se puede llevar a cabo formando una mezcla del
aspartamo y aldehído en un disolvente o mezcla disolvente
seleccionado. El aspartamo y el aldehído se pueden añadir al
disolvente o mezcla disolvente en cualquier orden. La formación de
imidazolidinona se puede llevar a cabo usando una razón molar de
aspartamo a 3,3-dimetilbutiraldehído de 1:0,8 a
1:1,1. Preferiblemente, la formación de imidazolidinona se puede
llevar a cabo mediante combinación usando una razón molar de
aspartamo a 3,3-dimetilbutiraldehído de
aproximadamente 1:0,98. Opcionalmente, en la mezcla de reacción se
pueden incluir también agentes deshidratantes, tales como
ortoformiato de trimetilo. Si se desea, el pH de la mezcla de
reacción se puede ajustar como corresponda. La mezcla de reacción
resultante, que puede ser heterogénea, se calienta a una temperatura
de 20ºC a 60ºC, preferiblemente 35ºC a 45ºC durante aproximadamente
0,5 a 12 horas, y preferiblemente durante 1 a 2 horas. Al final de
la reacción, los sólidos blancos que se han formado, se filtran, se
lavan con disolvente y se secan para proporcionar una mezcla sólida
de imidazolidinonas cis y trans (V y VI).
Como se ha indicado previamente, esta invención
se dirige a un método para la preparación de neotamo (III) mediante
tratamiento de imidazolidinona(s) nueva(s) en
condiciones reductoras. Según el método de la invención, las
imidazolidinonas se pueden convertir directamente, en condiciones
reductoras, en neotamo o pueden sufrir una apertura de anillo para
volverse a formar la imina, que después se puede reducir al neotamo.
La conversión, en condiciones reductoras, de cada uno de los
isómeros de imidazolidinona cis y trans forma neotamo. De manera
ventajosa, la conversión de la mezcla de imidazolidinona, en
condiciones reductoras, forma neotamo sin generar cantidades
sustanciales de impurezas dialquiladas. El
3,3-dimetilbutiraldehído en exceso presente durante
las alquilaciones reductoras convencionales conduce a la formación
de impurezas de aspartamo dialquiladas, p.ej., aspartamo dialquilado
(neotamo alquilado), impurezas de imidazolidinona dialquiladas o
aspartamo dialquilado. Específicamente, el uso de
3,3-dimetilbutiraldehído forma impurezas de
di-neohexil-aspartamo o
di-neohexil-imidazolidinona. En el
método de esta invención, cualquier exceso de
3,3-dimetilbutiraldehído que puede conducir a la
formación de impurezas dialquiladas se puede separar de la mezcla
sólida de imidazolidinona mediante filtración y/o secado de la
mezcla sólida. Por tanto, la conversión de la(s)
imidazolidinona(s) a neotamo se puede llevar a cabo en
ausencia sustancial de butiraldehído. Sin embargo, debido a la
capacidad de la imina, imidazolidinonas y materiales de partida, es
decir, aspartamo y butiraldehído, de interconvertirse en presencia
de agua, habrá presente algo de concentración del
3,3-dimetilbutiraldehído que mantenga el nivel de
equilibrio, durante la reacción de hidrogenación catalítica. Así,
aunque la formación de impurezas dialquiladas no se puede eliminar,
se puede reducir sustancialmente usando el método de esta
invención.
La imidazolidinona dialquilada (VII),
di-neohexil-imidazolidinona, se
puede formar por la reacción de neotamo (III) y
3,3-dimetilbutiraldehído en exceso, según el esquema
II. De manera ventajosa, la reacción es reversible y la
di-neohexil-imidazolidinona se
hidroliza en presencia de agua para dar neotamo y
3,3-dimetilbutiraldehído, que se pueden separar
fácilmente. Así, esta impureza de imidazolidinona dialquilada (VII)
se puede separar fácilmente. El aspartamo dialquilado, o
neo-hexil-neotamo (VIII), se puede
preparar mediante alquilación reductora de neotamo con
3,3-dimetilbutiraldehído y se forma como impureza
secundaria de la alquilación reductora de aspartamo y butiraldehído.
En contraste con la imidazolidinona dialquilada, el aspartamo
dialquilado no se hidroliza o descompone en agua y por tanto, no se
puede separar tan fácilmente del neotamo deseado.
\newpage
Esquema
II
La conversión, en condiciones reductoras, de la
mezcla de imidazolidinona a neotamo se puede llevar a cabo usando
métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo,
condiciones reductoras, o agentes reductores, útiles en esta
invención para convertir la mezcla de imidazolidinona en neotamo
incluyen hidrogenación catalítica, catálisis homogénea, reducciones
con hidruros metálicos, reducciones con metales en disolución y
otras reducciones no metálicas, tales como las reducciones
efectuadas mediante hidrazinadiimida, silanos, ácido fórmico,
fotoreducciones o reducciones microbianas o enzimáticas, como
describe Michael B. Smith, "Organic Synthesis",
McGraw-Hill, Inc., Nueva York, NY, 1994.
Preferiblemente, la conversión, o alquilación reductora, se lleva a
cabo usando, por ejemplo, hidrogenación catalítica, zinc y ácido
clorhídrico, cianoborohidruro sódico, acetoxiborohidruro sódico,
borohidruro de litio, borohidruro sódico,
trifenilfosfina-iridio, borano en piridina o ácido
fórmico. Lo más preferiblemente, la(s)
imidazolidinona(s) se puede(n) reducir mediante
hidrogenación catalítica.
La conversión, en condiciones de hidrogenación,
de la mezcla de imidazolidinona a neotamo se lleva a cabo usando un
catalizador de hidrogenación en una atmósfera de hidrógeno a una
presión y temperatura suficientes para que se produzca la
conversión. Se puede usar cualquier catalizador de hidrogenación
basado en platino o paladio para catalizar la hidrogenación de
la(s) imidazolidinona(s) a neotamo. Catalizadores de
hidrogenación útiles incluyen paladio sobre carbón activado, platino
sobre carbón activado, negro de platino o negro de paladio. Otros
catalizadores de hidrogenación incluyen, sin limitación, níquel
sobre sílice, níquel sobre sílice y alúmina, níquel Raney, negro de
rutenio, rutenio sobre carbón, óxido de paladio, hidróxido de
paladio sobre carbón, negro de rodio, rodio sobre carbón y rodio
sobre alúmina. Preferiblemente, se usan los catalizadores basados en
paladio o en platino.
Más preferiblemente, la conversión catalítica en
condiciones de hidrogenación, se lleva a cabo usando un catalizador
de paladio sobre carbón al 5%. El catalizador se encuentra presente
en la mezcla de reacción en una cantidad eficaz para producir
neotamo con un rendimiento aceptable a partir de la(s)
imidazolidinona(s). Generalmente, la razón en peso de
catalizador a imidazolidinona(s) es 0,005:1 a 0,2:1, y lo más
preferiblemente aproximadamente 0,05:1. La presión del hidrógeno
gaseoso usada para llevar a cabo la conversión en condiciones de
hidrogenación de la(s) imidazolidinona(s) puede ser
desde la atmosférica a aproximadamente 6,89 MPa (manométrica)
(aproximadamente 1000 psig) preferiblemente, de 103 kPa
(manométrica) a 689 kPa (manométrica), (de 15 psig a 100 psig). Más
preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una atmósfera de
hidrógeno de 276 kPa (manométrica) a 413 kPa (manométrica), (40 psig
a 60 psig).
La hidrogenación catalítica de la(s)
imidazolidinona(s) se puede llevar a cabo en disolventes
apróticos polares o próticos polares. Ejemplos de disolventes
incluyen alcoholes alquílicos C_{1}-C_{4},
tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de
etilo y similares, sus mezclas o sus mezclas acuosas.
Preferiblemente, la hidrogenación se puede llevar a cabo en
disolventes apróticos polares o próticos polares anhidros. Ejemplos
de disolventes anhidros preferidos incluyen alcoholes alquílicos
C_{1}-C_{4}, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetato de etilo anhidros y similares o sus
mezclas. Más preferiblemente, la hidrogenación se puede llevar a
cabo en disolventes de alcoholes alquílicos
C_{1}-C_{4} anhidros, y lo más preferiblemente,
la hidrogenación se puede llevar a cabo en metanol anhidro (metanol
absoluto).
La hidrogenación catalítica se puede llevar a
cabo mezclando primero la(s) imidazolidinona(s) y
catalizador de hidrogenación en un disolvente o mezcla disolvente
seleccionado. Después, se puede colocar la mezcla resultante en
atmósfera de hidrógeno de 103 kPa (manométrica) a 689 kPa
(manométrica) (15 a 100 psig) y la hidrogenación se puede llevar a
cabo a una temperatura de 20ºC a 60ºC, preferiblemente 35ºC a 40ºC
durante aproximadamente 6 a 48 horas, y preferiblemente durante 12 a
16 horas. La disolución resultante, que contiene éster
1-metílico de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
se puede filtrar después para separar el catalizador de
hidrogenación insoluble. Se pueden usar técnicas de filtración
estándar. Preferiblemente, la disolución se filtra a través de una
capa de materia filtrante, como celulosa o Celite®. Tras la
filtración, el volumen de disolvente o mezcla disolvente usada en la
reacción de hidrogenación se puede reducir mediante evaporación a
presión reducida seguida de cristalización. De manera ventajosa, el
catalizador de hidrogenación recuperado (tal como Pd, Pt) se puede
volver a utilizar varias veces en la alquilación reductora. Si se
usan otras condiciones reductoras o agentes reductores, como se ha
descrito anteriormente, la mezcla de reacción se debe tratar de una
manera consistente con la eliminación del exceso de agente reductor
y la recuperación del producto de neotamo de la mezcla de reacción,
usando técnicas convencionales.
La purificación del éster
1-metílico de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
se puede conseguir mediante recristalización o cromatografía en
columna. Preferiblemente, el éster 1-metílico de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
se purifica usando las técnicas y procedimientos descritos en las
patentes de EE.UU. nº 5.510.508, 5.480.668 y 5.782.862.
La preparación de neotamo mediante alquilación
reductora de aspartamo y 3,3-dimetilbutiraldehído
transcurre con el aislamiento de imidazolidinona. Se añade un agente
reductor a una mezcla de
aspartamo/3,3-dimetilbutiraldehído o se añade
3,3-dimetilbutiraldehído a una mezcla de
aspartamo/agente reductor a una temperatura de 20ºC a 60ºC,
preferiblemente 35ºC a 40ºC durante aproximadamente 6 a 48 horas,
preferiblemente durante 12 a 16 horas, donde el agente reductor
puede ser hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio o
platino, y la razón en peso de catalizador a aspartamo puede ser
0,005:1 a 0,2:1, preferiblemente aproximadamente 0,05:1, la presión
del hidrógeno gaseoso puede ser desde la atmosférica hasta 6,89 MPa
(manométrica) (aproximadamente 1000 psig), preferiblemente 103 kPa
(manométrica) a 689 kPa (manométrica), (15 psig a 100 psig) y más
preferiblemente 276 kPa (manométrica) a 413 kPa (manométrica), (40
psig a 60 psig). Los reactantes se pueden añadir en cualquier
orden.
Los siguientes ejemplos tienen el fin de
ilustrar ciertas realizaciones preferidas de la invención, y no
implican limitación de la invención.
Se disolvió
3,3-dimetilbutiraldehído (10 g) en 100 ml de metanol
anhidro seguido de adición de 10 g de aspartamo. La mezcla de
reacción heterogénea se purgó con nitrógeno (3 veces) y se agitó
(removió) en presencia de nitrógeno a 40ºC durante 4 h. Al final de
la reacción, los sólidos blancos que aparecieron se filtraron y se
lavaron con metanol anhidro (2 x 30 ml). Tras secar en una estufa de
vacío a 35ºC durante 16 h (vacío 30 presión: 25'' de Hg^{0} (84,6
kPa)), se obtuvieron 6,8 g de un sólido blanco. El análisis
espectral (H&C-NMR,
DMSO-d_{6}) y el análisis cromatográfico (HPLC)
indicaron que el sólido obtenido era una mezcla de productos: 86,5%
imidazolidinona cis (V), 5,5% imidazolidinona trans (VI) y 8% de
aspartamo (I).
La mezcla de imidazolidinona sólida (5 g),
obtenida según el procedimiento del ejemplo 1, se cargó en un frasco
Parr de 250 ml, seguido de la adición de metanol absoluto (25 g, 32
ml) y 0,5 g de catalizador Pd/C (paladio sobre carbón) al 5% seco.
El recipiente de reacción se purgó primero con nitrógeno (3 veces),
después con hidrógeno (3 veces). La presión de hidrógeno en el
frasco Parr se fijó en 276 kPa, y la mezcla de reacción se hidrógeno
a 40ºC durante 12 horas. El catalizador se separó por filtración y
se lavó con 2 x 15 ml de metanol anhidro. Los lavados y el filtrado
se combinaron y el metanol se separó en un evaporador rotatorio a
presión reducida para proporcionar 4,95 g de neotamo bruto. El
análisis cromatográfico (HPLC) indicó que el neotamo bruto contenía:
aspartamo (2,5% I), neotamo (94,1% III),
di-neohexil-aspartamo (2% VIII),
di-neohexil-imidazolidinona (1,4%
VII) (áreas de los picos normalizadas).
La mezcla de imidazolidinona sólida (4,5 g),
obtenida según el procedimiento del ejemplo 1, se cargó en un frasco
Parr de 250 ml, seguido de la adición de una disolución de metanol y
agua/1:1 (25 g, 32 ml) y 1,1 g de catalizador Pd/C al 5%. El
recipiente de reacción se purgó primero con nitrógeno (3 veces),
después con hidrógeno (3 veces). La presión de hidrógeno en el
frasco Parr se fijó en 276 kPa, y la mezcla de reacción se hidrógeno
a 40ºC durante 12 horas. El catalizador se separó por filtración y
se lavó con 2 x 15 ml de metanol. Los lavados y el filtrado se
combinaron y el metanol se separó en un evaporador rotatorio a
presión reducida para proporcionar 4,3 g de neotamo bruto. El
análisis cromatográfico (HPLC) indicó que el neotamo bruto contenía:
aspartamo (8,4%), neotamo (87,5%),
di-neohexil-aspartamo (3,2%) y
di-neohexil-imidazolidinona
(0,9%).
Se disolvió neotamo (41,60 g, 0,110 moles) en
230 ml de metanol anhidro. La disolución se calentó a 40ºC y se
añadió 3,3-dimetilbutiraldehído (11,01 g, 0,110
moles). La temperatura de la disolución se mantuvo a 40ºC, y se
agitó durante 90 minutos. El metanol se separó a vacío a 30ºC para
proporcionar un aceite amarillo, que cristalizó al dejarlo reposar.
El producto bruto (20,0 g) se disolvió en 75 ml de metanol, se
calentó a 50ºC, se diluyó después con 50 ml de agua, que se añadió
en una porción. La disolución resultante se dejó enfriar a
temperatura ambiente para permitir la cristalización de la
di-neohexil-imidazolidinona. El
material se filtró y se secó a 40ºC a vacío durante 12 horas para
dar 11,34 g de un polvo color hueso (98,6% pureza por HPLC); P.F:
132-134ºC; H^{1} NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,34 (t, 2H, Ar), 7,27 (tt, 1H, Ar), 7,22 (d, 2H, Ar), 3,94
(dd, 35 1H, CH), 3,82 (s, 1H, OCH_{3}),
3,41-3,55 (m, 6H, CH, CH_{2}),
2,55-2,80 (dd, 2H, CH_{2}), 2,16 (m, 2H,
CH_{2}), 1,53 (m, 2H, CH_{2}), 1,27 (m, 2H,
CH_{2}), 0,86 (s, 9H, CH_{3}), 0,81 (s, 9H,
CH_{3}). Anal. Calc. para C_{26}H_{40}N_{2}O_{5}
(460,62): C: 67,80; H: 8,75; N: 6,08. Encontrado: C: 67,47; H: 8,61;
N: 6,04.
La
di-neohexil-imidazolidinona (10 g),
obtenida según el método del ejemplo 4, se añadió a 100 ml de
metanol acuoso (75 ml de agua/25 ml de metanol) y la mezcla
resultante se calentó a 35-45ºC durante
4-16 horas. El análisis cromatográfico (HPLC) de la
mezcla de reacción indicó la presencia exclusiva (100%) de neotamo.
No se detectó
di-neohexil-imidazolidinona.
Se disolvió
di-neohexil-imidazolidinona (VII, 4
g), obtenida según el método del ejemplo 4, en metanol anhidro (40
ml), seguido de adición de Pd/C al 10% (400 mg). La mezcla se
hidrógeno a 40ºC y a una presión de hidrógeno de 276 kPa durante 12
horas. El catalizador de paladio se separó mediante filtración a
través de un lecho Celite®, que se lavó con metanol (2x20 ml). El
filtrado y los lavados se combinaron y se separaron a presión
reducida a 40ºC para dar 4 g de
di-neohexil-aspartamo (90% de pureza
por HPLC).
Se hidrogenó (3447 kPa) una mezcla de éster
metílico de
N-(3,3-dimetilbutil)-L-aspartil-L-fenilalanina
(III) (170 g, 0,449 moles), 3,3-dimetilbutiraldehído
(II) (49,5 g, 0,494 moles) y Pd/C (4%, 25,5 g) en 1,2 l de metanol a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se
filtró a través de un lecho de Celite® y se lavó con metanol (2x500
ml). El filtrado y los lavados se combinaron y el disolvente se
separó a presión reducida. El sólido blanco de tipo céreo se
disolvió en éter dietílico (3 l) y se lavó con agua (3x1,5 l). Las
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó a presión reducida, para proporcionar
di-neohexil-aspartamo bruto que se
purificó mediante varias trituraciones con éter dietílico.
Rendimiento 144 g, (70%, >98% de pureza por HPLC). P.F:
111-113ºC. FT-IR v_{max},
cm^{-1} KBr: 3194, 3032, 2956, 2867, 1736, 1685 (amida I), 1558
(amida II), 1475, 1366, 1271, 744, 700. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,02 (d, 1H, J=15,6), 7,26
(m, 5H), 4,49 (m, 1H), 3,68 (q, 1H, J=5,4), 3,62 (s, 3H), 3,05 (q,
1H), 2,97 (q, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,25 (m, 4H), 1,20
(m, 4H), 0,81 (s, 18H). ^{13}C NMR (75 MHz,
DMSO-d_{6}): 176,36 (1C), 172,09 (1C), 172,02
(1C), 137,21 (1C), 129,17 (2C), 128,46 (2C), 126,77 (1C), 60,71
(1C), 53,36 (1C), 51,90 (2C), 46,76 (2C), 41,78 (2C), 36,47 (1C),
31,02 (1C), 29,46 (1C), 29,24 (6C). MS (M+1): 463,4. Anal. Calc.
Para C_{26}H_{42}N_{2}O_{5} (462,63) C: 67,50; H: 9,15; N:
6,06. Encontrado: C: 67,21, 66,97; H: 9,20, 9,12; N: 5,93, 5,90.
Se cargó aspartamo (40 g) en un agitador Parr de
1,0 l, seguido de una disolución de
3,3-dimetilbutiraldehído (40 g) y metanol (100 ml,
grado HPLC). El recipiente Parr se cerró herméticamente y se purgó
con nitrógeno (3 veces). Con nitrógeno, la mezcla se agitó a 40ºC
durante 4 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 60 ml
(3x) de metanol (grado HPLC). Los sólidos se secaron a vacío a 35ºC
durante aproximadamente 18 horas para proporcionar 33,3 g de una
mezcla de imidazolidinonas cis y trans (> 98%, predominantemente
cis y aproximadamente 2% aspartamo mediante NMR).
La mezcla de imidazolidinona (5 g), obtenida
según el procedimiento del ejemplo 8, se cargó en un frasco Parr de
250 ml, seguido de la adición de paladio sobre carbón al 5% seco
(0,5 g) y 25 g de metanol (grado HPLC). El frasco Parr se cerró
herméticamente y se purgó con nitrógeno (3 veces), después con
hidrógeno (3 veces). La presión de hidrógeno en el frasco Parr se
fijó en 276 kPa, y la mezcla de reacción se hidrógeno a 25ºC durante
12 horas. El catalizador se separó por filtración y se lavó con 15
ml (2x) de metanol (grado HPLC). El filtrado y los lavados se
combinaron y el metanol se separó usando un evaporador rotatorio a
vacío. Los sólidos se secaron a vacío a 40ºC durante la noche para
proporcionar 1,7 g de neotamo bruto. Al neotamo bruto seco, se
añadieron metanol (3,6 g) y agua (8,5 g). La disolución se mezcló
para obtener una disolución homogénea y después se almacenó en el
refrigerador durante la noche para una cristalización estática. El
material se filtró, se lavó con agua fría y se secó a 40ºC a vacío
durante 20 horas para dar 0,7 g (>85% mediante HPLC) de
neotamo.
La mezcla de imidazolidinona (5 g), obtenida
según el procedimiento del ejemplo 8, se cargó en un frasco Parr de
250 ml, seguido de la adición de paladio sobre carbono al 5% seco
(0,5 g) y 25 g de metanol (grado HPLC). El frasco Parr se cerró
herméticamente y se purgó con nitrógeno (3 veces), después con
hidrógeno (3 veces). La presión de hidrógeno en el frasco Parr se
fijó en 276 kPa, y la mezcla de reacción se hidrógeno a 40ºC durante
12 horas. El catalizador se separó por filtración y se lavó con 15
ml (2x) de metanol (grado HPLC). El filtrado y los lavados se
combinaron y el metanol se separó usando un evaporador rotatorio a
vacío. Los sólidos se secaron a vacío a 40ºC durante la noche para
proporcionar 5,7 g de neotamo bruto. Al neotamo bruto seco, se
añadieron metanol (17,7 g) y agua (41,2 g). La disolución se mezcló
para obtener una disolución homogénea y después se almacenó en el
refrigerador durante la noche para una cristalización estática. El
material se filtró, se lavó con agua fría y se secó a 40ºC a vacío
durante 20 horas para dar 3,2 g (>96% mediante HPLC) de
neotamo.
La mezcla de imidazolidinona (4,5 g), obtenida
según el procedimiento del ejemplo 8, se cargó en un frasco Parr de
250 ml, seguido de la adición de paladio sobre carbono al 5% (con
61,45% de agua) (2,85 g) y 25 g de metanol/agua (1:1). El frasco
Parr se cerró herméticamente y se purgó con nitrógeno (3 veces),
después con hidrógeno (3 veces). La presión de hidrógeno en el
frasco Parr se fijó en 276 kPa, y la mezcla de reacción se hidrógeno
a 25ºC durante 12 horas. El catalizador se separó por filtración y
se lavó con 15 ml (2x) de metanol. El filtrado y los lavados se
combinaron y el metanol se separó usando un evaporador rotatorio a
vacío. Los sólidos se secaron a vacío a 40ºC durante la noche para
proporcionar 0,5 g de neotamo bruto (47,2% aspartamo, 29,3% neotamo,
5,8% imidazolidinona cis, 4,2% imidazolidinona trans, 1,9%
di-neohexil-aspartamo y 1,7%
di-neohexil-imidazolidinona).
La mezcla de imidazolidinona (4,5 g), obtenida
según el procedimiento del ejemplo 8, se cargó en un frasco Parr de
250 ml, seguido de la adición de paladio sobre carbón al 5% (con
61,45% de agua) (2,85 g) y 25 g de metanol/agua (1:1). El frasco
Parr se cerró herméticamente y se purgó con nitrógeno (3 veces),
después con hidrógeno (3 veces). La presión de hidrógeno en el
frasco Parr se fijó en 276 kPa, y la mezcla de reacción se hidrógeno
a 40ºC durante 12 horas. El catalizador se separó por filtración y
se lavó con 15 ml (2x) de metanol. El filtrado y los lavados se
combinaron y el metanol se separó usando un evaporador rotatorio a
vacío. Los sólidos se secaron a vacío a 40ºC durante la noche para
proporcionar 2,1 g de neotamo bruto. Al neotamo bruto seco, se
añadieron metanol (6,2 g) y agua (14,5 g). La disolución se mezcló
para obtener una disolución homogénea y después se almacenó en el
refrigerador durante la noche para una cristalización estática. El
material se filtró, se lavó con agua fría y se secó a 40ºC a vacío
durante 20 horas para dar 1,1 g (>99% mediante HPLC) de
neotamo.
Esta invención no ha de limitarse, excepto como
se indica en las siguientes reivindicaciones.
Claims (24)
1. Un método para preparar éster
1-metílico de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
de fórmula
que comprende las etapas de reducir
en un disolvente al menos un reactante seleccionado
entre
(i) una imidazolidinona trans que tiene la
fórmula:
(ii) una imidazolidinona cis que tiene la
fórmula:
(iii) una imina que tiene la fórmula:
o (iv) sus mezclas para formar
éster metílico de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L
fenilalanina, donde dicho reactante es una mezcla de imidazolidinona
que comprende (i) la imidazolidinona trans y (ii) la imidazolidinona
cis, o (i) la imidazolidinona trans, (ii) la imidazolidinona cis y
(iii) la imina, que comprende además la etapa de aislar dicha mezcla
de imidazolidinona antes de la etapa de conversión en condiciones
reductoras, donde dicha mezcla de imidazolidinona se forma haciendo
reaccionar aspartamo con 3,3-dimetilbutiraldehído
en un disolvente de
reacción.
2. El método según la reivindicación 1, en el
que el disolvente de dicha etapa reductora se selecciona del grupo
que consiste en un alcohol alquílico
C_{1}-C_{4}, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetato de etilo, sus mezclas y sus mezclas
acuosas.
3. El método según la reivindicación 2, en el
que el disolvente de dicha etapa reductora es un disolvente
anhidro.
4. El método según la reivindicación 3, en el
que el disolvente de dicha etapa reductora es metanol anhidro.
5. El método según cualquier reivindicación
anterior, en el que una mezcla de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehído en dicho disolvente de
reacción tiene un pH de 4,5 a 5,5.
6. El método según cualquier reivindicación
anterior, en el que la razón molar de aspartamo a
3,3-dimetilbutiraldehído es 1:0,8 a 1:1,1.
7. El método según cualquier reivindicación
anterior, donde la razón molar de aspartamo a
3,3-dimetilbutialdehído es aproximadamente
1:0,98.
8. El método según cualquier reivindicación
anterior, en el que el disolvente de reacción se selecciona del
grupo que consiste en un alcohol alquílico
C_{1}-C_{4}, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetato de etilo, sus mezclas y sus mezclas
acuosas.
9. El método según cualquier reivindicación
anterior, en el que el disolvente de reacción es un disolvente
anhidro.
10. El método según cualquier reivindicación
anterior, en el que el disolvente de reacción es metanol
anhidro.
11. El método según cualquier reivindicación
anterior, en el que la etapa de reducción es mediante hidrogenación
catalítica.
12. El método según la reivindicación 11, en el
que la hidrogenación catalítica comprende tratar el reactante con
hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación.
13. El método según la reivindicación 12, en el
que el catalizador de de hidrogenación es un catalizador basado en
paladio, platino, rodio, níquel, rutenio o iridio.
14. El método según la reivindicación 12, en el
que el catalizador de hidrogenación es un catalizador basado en
paladio o platino.
15. El método según la reivindicación 12, en el
que el catalizador de hidrogenación es paladio sobre carbón.
16. El método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 12-15, en el que la
razón en peso de catalizador de hidrogenación a reactante se
encuentra en el intervalo de 0,005:1 a 0,2:1.
17. El método según una cualquier de las
reivindicaciones anteriores 12-16, en el que la
presión de hidrógeno se encuentra entre la presión atmosférica y
6,89 MPa.
18. El método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 12-17, en el que la
temperatura es 20ºC a 60ºC.
19. El método según cualquier reivindicación
anterior, en el que el éster 1-metílico de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
se recupera por cristalización desde el disolvente.
20. El método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1-18, en el que el éster
1-metílico de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
se recupera por evaporación del disolvente.
21. Un método para preparar éster
1-metílico de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que comprende hidrolizar, en un
disolvente, una imidazolidinona dialquilada aislada que tiene la
fórmula:
para formar éster
1-metílico de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina.
22. Una mezcla de compuestos que tienen la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto que tiene la fórmula:
24. Un compuesto que tiene la fórmula:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10913298P | 1998-11-19 | 1998-11-19 | |
| US109132P | 1998-11-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2277456T3 true ES2277456T3 (es) | 2007-07-01 |
Family
ID=22325963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99960417T Expired - Lifetime ES2277456T3 (es) | 1998-11-19 | 1999-11-18 | Un metodo para la preparacion de ester metilico de n-neohexil-(a)-aspartil-l-fenilalanina a partir de intermedios de imidazolidin-4-ona. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6465677B1 (es) |
| EP (1) | EP1133518B1 (es) |
| AT (1) | ATE350388T1 (es) |
| AU (1) | AU1730800A (es) |
| DE (1) | DE69934712T2 (es) |
| ES (1) | ES2277456T3 (es) |
| WO (1) | WO2000031117A1 (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60108745T2 (de) * | 2000-05-19 | 2005-07-07 | The Nutrasweet Co., Chicago | Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester mittels Oxazolidinonderivate |
| WO2002065853A2 (en) * | 2000-11-06 | 2002-08-29 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| CN101775066B (zh) * | 2010-01-29 | 2012-05-02 | 常茂生物化学工程股份有限公司 | 一种合成纽甜的方法 |
| CN102863511B (zh) * | 2012-09-27 | 2015-07-08 | 嘉兴百思食品科技有限公司 | 制备纽甜的一种方法 |
| CN103145796B (zh) * | 2013-03-25 | 2015-02-04 | 重庆民泰香料化工有限责任公司 | 一种纽甜合成工艺 |
| CN103333085B (zh) * | 2013-07-11 | 2015-01-07 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种纽甜中间体亚胺的制备分离方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2060515A1 (en) | 1990-03-15 | 1991-09-16 | John B. Hill | Process for manufacturing aspartame from a diketopiperazine and novel intermediates and derivatives therefor |
| FR2697844B1 (fr) | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
| FR2719590B1 (fr) | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
| US5728862A (en) | 1997-01-29 | 1998-03-17 | The Nutrasweet Company | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
-
1999
- 1999-11-17 US US09/441,512 patent/US6465677B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 EP EP99960417A patent/EP1133518B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 AU AU17308/00A patent/AU1730800A/en not_active Abandoned
- 1999-11-18 AT AT99960417T patent/ATE350388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-18 DE DE69934712T patent/DE69934712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 ES ES99960417T patent/ES2277456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 WO PCT/US1999/027235 patent/WO2000031117A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000031117A1 (en) | 2000-06-02 |
| EP1133518A1 (en) | 2001-09-19 |
| DE69934712D1 (de) | 2007-02-15 |
| DE69934712T2 (de) | 2007-10-18 |
| EP1133518B1 (en) | 2007-01-03 |
| AU1730800A (en) | 2000-06-13 |
| ATE350388T1 (de) | 2007-01-15 |
| US6465677B1 (en) | 2002-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7430297B2 (ja) | Ｎ－アルキルアミノ酸、およびｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドの製造方法 | |
| EP1350791B1 (en) | Process for converting dihydroisoxazole derivatives to gamma-hydroxyamino acid derivatives, e.g. monatins | |
| US7935377B2 (en) | Crystals of free (2R, 4R)-monatin and use thereof | |
| CA1276394C (en) | Alpha-l-aspartyl-d-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners | |
| BG64562B1 (bg) | Метод за получаване и пречистване на n- алкилирано аспарагиново производно | |
| US6818243B2 (en) | Crystals of aspartame derivative | |
| ES2277456T3 (es) | Un metodo para la preparacion de ester metilico de n-neohexil-(a)-aspartil-l-fenilalanina a partir de intermedios de imidazolidin-4-ona. | |
| CA2060515A1 (en) | Process for manufacturing aspartame from a diketopiperazine and novel intermediates and derivatives therefor | |
| FI90862C (fi) | 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro/4,5/dekan-3-oni | |
| CN109824547A (zh) | 一种双不同保护氨基酸的合成方法 | |
| US20060178421A1 (en) | Novel method of synthesising perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| ES2201812T3 (es) | Acido n-3,3-dimetilbutil-l-aspartico y sus esteres procedimiento de preparacion, y procedimiento para preparar n-(-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil)-l-fenilalanina-1-metilester a partir de ellos. | |
| KR19990036134A (ko) | 에리트로마이신 유도체의 제조 방법 | |
| Prakash et al. | Neotame: synthesis, stereochemistry and sweetness | |
| CA2116632C (en) | Process for the preparation of 6-alkyl-4-(pyridin-3-yl-methyleneamino)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2h)-one | |
| EP0431521A1 (en) | Aminobutanol derivative and process for the preparation of 3-pyrrolidinol from the same | |
| ES2253626T3 (es) | Sintesis de n-(n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil)-l-fenilalanina 1-metil ester utilizando precursores de l-alfa-aspartil-l-fenilalanina 1-metil ester. | |
| KR101150558B1 (ko) | 옥스카바제핀의 제조 방법 | |
| FI88399C (fi) | L-aminodikarboxylestrar, en soetningskomposition som innehaoller dessa och ett foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| CN112624977A (zh) | 一种鹅肌肽中间体和鹅肌肽的制备方法及鹅肌肽中间体 | |
| CN108863888B (zh) | 一种(s)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧吡咯烷-2-羧酸乙酯的制备方法 | |
| CA1047041A (en) | Process for the preparation of 2-aminomethyl-pyrrolidine | |
| CA1261838A (en) | ¬2-¬2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) -ethylamino-5-(2-methoxypyrid-4-ylmethyl) pyrimidim-4-one| | |
| SU1337385A1 (ru) | Способ получени оптически активных S-фенил-L-цистеина или S-бензил-L-цистеина | |
| KR20010075419A (ko) | 안정성이 우수한 아스파르탐 유도체 결정의 결정 석출법 |