ES2206839T3 - Derivados de urea de tiourea de glicopeptidos antibioticos. - Google Patents
Derivados de urea de tiourea de glicopeptidos antibioticos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS N LEU CARBAMOILO Y TIOCARBAMOILO DE A82846B Y VARIACIONES N DISAC C DE LOS MISMOS. DICHOS DERIVADOS SON UTILES COMO ANTIBACTERIANOS Y MATERIALES DE PARTIDA A PARTIR DE LOS CUALES SE PREPARAN OTROS COMPUESTOS ANTIBACTERIANOS.
Description
Derivados de urea de tiourea de glicopéptidos
antibióticos.
La presente invención se refiere a derivados de
N^{LEU}-carbamoilo y tiocarbamoilo de A82846B y
variaciones N^{DISAC} de los mismos. Estos derivados son útiles
como antibacterianos y también como materiales de partida a partir
de los cuales se preparan compuestos antibacterianos
adicionales.
El documento
EP-A-0435503 (Eli Lilly and Company,
3 July 1991), se refiere a compuestos con un
N-alquilo o un resto N-acilo en la
N-metilleucina. La presente invención se dirige a
compuestos de fórmula
en la que R^{1} representa O o
S;
R^{2} representa
alquilo de C_{1}-C_{10};
fenilo,
naftilo, o
enilo sustituido por uno o dos sustituyentes,
cada uno de los cuales es independientemente halo, alquilo inferior
de C_{1}-C_{4}; alcoxi inferior de
C_{1}-C_{4}; benciloxi, nitro, o
en la que cada R^{2a} es independientemente
alquilo inferior de C_{1}-C_{4}; y R^{3}
representa hidrógeno o -CH_{2}-R^{3a} en la que
R^{3a}
representa
alquilo de C_{1}-C_{10},
alquilo de
C_{1}-C_{11}-R^{4}, o
R^{4}-(O_{(0 o
1)}-R^{4})_{0 o 1},
en la que cada R^{4} es independientemente
fenilo o fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes, cada uno de
los cuales es independientemente halo, alquilo inferior de
C_{1}-C_{4}; alcoxi inferior de
C_{1}-C_{4}, o alquilo inferior de
C_{1}-C_{4}, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se
preparan por reacción de un glucopéptido de origen de fórmula
en la que R^{3} es como se define
anteriormente, con un isocianato o isotiocianato de fórmula
R^{1}CN-R^{2}, en donde R^{1} Y R^{2} son
como se define anteriormente. Este es el primer paso de la así
denominada degradación de Edman, que es un proceso en dos etapas
para el anclaje del residuo N-terminal de un péptido
o
proteína.
La reacción para preparar el presente compuesto
se lleva a cabo en un disolvente polar, tal como agua, en presencia
de una base orgánica, tal como piridina. Generalmente la reacción se
lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 15ºC a
aproximadamente 35ºC durante 1 a 5 horas. La reacción se lleva a
cabo preferiblemente a una temperatura desde aproximadamente 25ºC a
30ºC durante una a dos horas, en agua con piridina como base. La
reacción consume cantidades equimolares de los reactivos pero se
prefiere un ligero exceso del isocianato o isotiocianato. El
producto se separa y se purifica si se desea mediante técnicas
convencionales. Cuando se desea, se puede preparar una sal mediante
técnicas convencionales.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención.
Se disolvió tricloruro de
N^{DISAC}-(p-(p-clorofenil)bencil)A82846B
(100,0 mg, 0,0526 mmol) en 10 ml de H_{2}O - piridina (1:1 v/v) y
se trataron con isotiocianato de fenilo (0,010 ml, 0,083 mmol). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, en
cuyo momento el análisis por HPLC indicó el consumo completo del
material de partida. La mezcla de reacción se concentró en
vacío y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa
para dar 76,6 mg (rendimiento del 76%) de
N^{LEU}-(feniltiocarbamoil)-
N^{DISAC}-(p-(p-clorofenil)bencil)A82846B.
FAB-EM: calculado para
C_{93}H_{102}Cl_{3}N_{11}O_{26}S como 1925,5, se obtuvo de
1928,5 (M+3).
Se disolvió triacetato de A82846B (270 mg, 0,157
mmol) en 30 ml de H_{2}O - piridina (1:1 v/v) y se trató con
isocianato de fenilo (0,030 ml, 0,277 mmol). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante una hora, en cuyo momento el
análisis por HPLC indicó el consumo completo del material de
partida. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el
producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar 62,5
mg (rendimiento del 23%) de
N^{LEU}-(fenilcarbamoil)-A82846B.
FAB-EM: calculado para
C_{80}H_{93}Cl_{2}N_{11}O_{27} como 1709,6, se obtuvo de
1712,1 (M+3).
Los procedimientos de HPLC informaron para estos
ejemplos lo siguiente:
Analítica: las reacciones se monitorizaron
mediante HPLC analítica usando una columna Waters C_{18} \mu
Bondapak o Novapak C_{18} (3,9 x 300 mm) y detección UV a 280 nm.
La elución se llevó a cabo con un gradiente lineal de 5% de
CH_{3}CN - 95 % de tampón hasta un 80% de CH_{3}CN - 20% de
tampón durante 30 minutos. El tampón usado fue trietilamina al 0,5%
en agua, ajustándose el pH a 3 con H_{3}PO_{4}.
Preparativa: las mezclas de reacción en bruto se
purificaron con HPLC preparativa usando una columna Waters o Novapak
C_{18} (40 x 300 mm) y detección UV a 280 nm. La elución se llevó
a cabo con un gradiente lineal de 5% de CH_{3}CN - 95 % de tampón
hasta un 80% de CH_{3}CN - 20% de tampón durante 30 minutos. El
tampón usado fue trietilamina al 0,5% en agua, ajustándose el pH a 3
con H_{3}PO_{4}. Las fracciones de purificación deseadas se
desalinizaron subsecuentemente con una columna Waters C_{18}
Sep-Pak (35 cm^{3}) seguida de liofilización.
Los compuestos se desalinizaron de la siguiente
manera. Se humedeció previamente con metanol un cartucho de la
columna Waters Sep-Pak con metanol
(2-3 volúmenes de columna) acondicionándose luego
con agua (2-3 volúmenes de columna), se cargó en la
columna Sep-Pak, la cual se lavó luego con agua
(2-3 volúmenes de columna) para retirar las sales no
requeridas. Luego se eluyó el producto con un sistema disolvente
adecuado, típicamente CH_{3}CN/H_{2}O 1:1, CH_{3}CN, y /o
metanol. El componente orgánico del disolvente se retiró en vacío y
la solución acuosa resultante se liofilizó para dar el producto
final.
Los compuestos representativos de la presente
invención se enumeran en la siguiente tabla:
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas. Por tanto, en
otra realización, la presente invención se dirige al uso de un
compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para
el tratamiento de infecciones bacterianas. En esta realización, el
medicamento puede usarse para controlar y tratar infecciones debidas
a una serie de bacterias, pero especialmente bacterias gram
positivas. En una realización preferida, el medicamento se usa para
controlar y tratar infecciones debidas a bacterias resistentes a
antibacterianos existentes. Por ejemplo ciertas bacterias son
resistentes a meticilina, y otras son resistentes a vancomicina y/o
teicoplanina. Los presentes compuestos proporcionan una técnica para
controlar y tratar infecciones debidas a tales especies de bacterias
resistentes.
Para llevar a cabo esta realización de la
invención, el medicamento de la presente invención puede
administrarse mediante cualquiera de las técnicas convencionales,
incluyendo las vías oral y parenteral tales como la intravenosa e
intramuscular. La cantidad de compuesto a emplear no es crítica y
variará dependiendo del compuesto particular empleado, la vía de
administración, la severidad de la infección, el intervalo entre
dosis, y otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
En general, una dosis de entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente
100 mg/kg será efectiva; y en muchas situaciones, dosis menores de
entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg/kg serán
efectivas. Un compuesto de la presente invención se puede
administrar en una dosis única, pero del modo conocido en la terapia
antibacteriana, un compuesto de la presente invención se administra
típicamente de manera repetida a lo largo de un periodo de tiempo,
tal como unos cuantos días o semanas, para asegurar el control de la
infección antibacteriana.
También de acuerdo con la terapia antibacteriana
conocida, un compuesto de la presente invención se formula
tipicamente para la liberación adecuada de la dosis que se requiere.
Por tanto, en otra realización, la presente invención se dirige a
una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la
presente invención, en combinación con un vehículo aceptable
farmacéuticamente.. Tales vehículos son bien conocidos tanto para
las vías de liberación oral como parenteral. En general, una
formulación comprenderá un compuesto de la presente invención en una
concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 90% en peso,
y a menudo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3%.
La eficacia antibacteriana de los presentes
compuestos se ilustra en la Tabla II. Las concentraciones mínimas
inhibitorias (CMI) se determinaron usando un ensayo estándar de
microdilución en caldo.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula:
en la que R^{1} representa O o
S;
R^{2} representa
alquilo de C_{1}-C_{10};
fenilo,
naftilo, o
fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes,
cada uno de los cuales es independientemente halo, alquilo inferior
de C_{1}-C_{4}; alcoxi inferior de
C_{1}-C_{4}; benciloxi, nitro, o
en la que cada R^{2a} es independientemente
alquilo inferior de C_{1}-C_{4}; y R^{3}
representa hidrógeno o -CH_{2}-R^{3a} en la que
R^{3a}
representa
alquilo de C_{1}-C_{10},
alquilo de
C_{1}-C_{11}-R^{4}, o
R^{4}-(O_{(0
o1)}-R^{4})_{0 o 1},
en la que cada R^{4} es independientemente
fenilo o fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes, cada uno de
los cuales es independientemente halo, alquilo inferior de
C_{1}-C_{4}; alcoxi inferior de
C_{1}-C_{4}, o alquilo inferior de
C_{1}-C_{4}, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el cual
R^{1} es S.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el cual
R^{2} es fenil.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el cual
R^{3} es -CH_{2}-R^{3a}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el cual
R^{3} es
p-(p-clorofenil)-bencil.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de las reivindicaciones 1-5 en combinación
con un diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.
7. Un compuesto de las reivindicaciones
1-5 para uso como un fármaco.
8. El uso de un compuesto de las reivindicaciones
1-5 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de infecciones bacterianas.
9. El uso de la reivindicación 8 en donde dicha
infección bacteriana se atribuye a un enterococcus resistente
a vancomicina.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto como se reivindica en las reivindicaciones
1-5 el cual comprende hacer reaccionar un
glucopéptido de origen de fórmula
en la que R^{3} se define como en la
reivindicación 1, con un isocianato o isotiocianato de fórmula
R^{1}-CN-R^{2} en la que R^{1}
y R^{2} son como se define en la reivindicación 1, y si se desea
después formar una sal aceptable farmacéuticamente.
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