JP2003292443A - メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態 - Google Patents
メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み
合わせを含んでなる固体経口投与形態であって、個別投
与で得られるそれぞれのバイオアベイラビリティーに匹
敵する固体経口投与形態を得る。 【解決手段】 該固体経口投与形態において、グリベン
クラミドの粒子サイズが、グリベンクラミドのバイオア
ベイラビリティーがメトホルミンおよびグリベンクラミ
ドの個別投与で得られるグリベンクラミドのバイオアベ
イラビリティーに匹敵するサイズとした。
合わせを含んでなる固体経口投与形態であって、個別投
与で得られるそれぞれのバイオアベイラビリティーに匹
敵する固体経口投与形態を得る。 【解決手段】 該固体経口投与形態において、グリベン
クラミドの粒子サイズが、グリベンクラミドのバイオア
ベイラビリティーがメトホルミンおよびグリベンクラミ
ドの個別投与で得られるグリベンクラミドのバイオアベ
イラビリティーに匹敵するサイズとした。
Description
【０００１】本発明は、インスリン非依存型糖尿病の処
置のための固体経口投与形態に関する。
置のための固体経口投与形態に関する。
【０００２】インスリン非依存型糖尿病は、高血糖によ
り特徴付けられる代謝障害であり、インスリン欠損、イ
ンスリン抵抗性、および耐糖能減少により発症する。
り特徴付けられる代謝障害であり、インスリン欠損、イ
ンスリン抵抗性、および耐糖能減少により発症する。
【０００３】利用できる経口抗糖尿病薬には、２つの主
要なグループがあり；スルホニル尿素およびビグアニジ
ンがある。スルホニル尿素は、インスリン放出を刺激す
ることにより作用し、従って、膵臓β細胞活性が幾らか
残っている場合にしか有効ではなく、利用できるスルホ
ニル尿素の例は、グリベンクラミド、グリクラジド、ト
ルブタミド、グリピジド、トラザミド、グリクイドン(g
liquidone)、およびクロルプロパミドである。メトホル
ミンのようなビグアニジンは、糖新生を減少させること
により、そしてグルコースの末梢利用を増大させること
により作用し、そしてそれらは内因性インスリンを必要
とするので、それらは、膵島細胞活性が幾らか残ってい
る場合にしか有効ではない。
要なグループがあり；スルホニル尿素およびビグアニジ
ンがある。スルホニル尿素は、インスリン放出を刺激す
ることにより作用し、従って、膵臓β細胞活性が幾らか
残っている場合にしか有効ではなく、利用できるスルホ
ニル尿素の例は、グリベンクラミド、グリクラジド、ト
ルブタミド、グリピジド、トラザミド、グリクイドン(g
liquidone)、およびクロルプロパミドである。メトホル
ミンのようなビグアニジンは、糖新生を減少させること
により、そしてグルコースの末梢利用を増大させること
により作用し、そしてそれらは内因性インスリンを必要
とするので、それらは、膵島細胞活性が幾らか残ってい
る場合にしか有効ではない。
【０００４】初期のインスリン非依存型糖尿病の処置に
は、食事制限および運動が含まれる。これが不十分であ
ることが示された後でしか、経口抗糖尿病薬を使用せ
ず、それに食事の効果を補足するだけのものであって、
それに取って代わるものではない。経口抗糖尿病薬での
単一療法は、何年間も有効な処置であり得る。しかしな
がら、有効性は時が経つにつれて減少し得る。相補的な
作用様式を有するスルホニル尿素およびビグアニジンに
より、現在、組み合わせ療法がインスリン非依存型糖尿
病の確立された処置形態である。
は、食事制限および運動が含まれる。これが不十分であ
ることが示された後でしか、経口抗糖尿病薬を使用せ
ず、それに食事の効果を補足するだけのものであって、
それに取って代わるものではない。経口抗糖尿病薬での
単一療法は、何年間も有効な処置であり得る。しかしな
がら、有効性は時が経つにつれて減少し得る。相補的な
作用様式を有するスルホニル尿素およびビグアニジンに
より、現在、組み合わせ療法がインスリン非依存型糖尿
病の確立された処置形態である。
【０００５】患者のコンプライアンスを改善するために
は、組み合わせ錠剤が有利であろう。本発明は、メトホ
ルミンおよびグリベンクラミド(グリブリドともまた名
づけられている)の組み合わせを含んでなる固体経口投
与形態に関する。
は、組み合わせ錠剤が有利であろう。本発明は、メトホ
ルミンおよびグリベンクラミド(グリブリドともまた名
づけられている)の組み合わせを含んでなる固体経口投
与形態に関する。
【０００６】メトホルミンのグリベンクラミドとの組み
合わせは、最適な治療効果を得るための要件である、一
定の比率の２つの活性成分でのII型糖尿病の処置に関し
て、ＷＯ ９７／１７９７５に開示されている。この先
行技術は、メトホルミン 塩酸塩：グリベンクラミドの
最適な治療比を１００：１と定義し、例えば、単一投与
単位では、メトホルミン 塩酸塩５００mgにグリベンク
ラミド５mgであると定義する。この比率は、一日あたり
に服用する錠剤の数を増大させることに基づき、同時投
与の必要性がある場合に、どちらかの成分を十分に投薬
しないことによる不充分な疾患制御を回避し、そしてそ
のように同時投与する場合に、どちらかの成分を過量に
投薬することによる高血糖を回避する一日用量の範囲を
可能にする。グリベンクラミド成分の適当なバイオアベ
イラビリティーを示す製品を持つことから得られるであ
ろう、臨床的使用における効能保証は、患者を組み合わ
せ製剤で処置したいと願う医師にとって重要な要件であ
る。適当なバイオアベイラビリティーとは、メトホルミ
ンとの組み合わせ錠剤へと製剤化したグリベンクラミド
５mgが、メトホルミンの単一物製剤と同時に投薬する場
合に、同じ強度の単一物製剤として投薬されるグリベン
クラミドに、許容され得るように類似した範囲まで、そ
して匹敵する速度で吸収されることを意図する。
合わせは、最適な治療効果を得るための要件である、一
定の比率の２つの活性成分でのII型糖尿病の処置に関し
て、ＷＯ ９７／１７９７５に開示されている。この先
行技術は、メトホルミン 塩酸塩：グリベンクラミドの
最適な治療比を１００：１と定義し、例えば、単一投与
単位では、メトホルミン 塩酸塩５００mgにグリベンク
ラミド５mgであると定義する。この比率は、一日あたり
に服用する錠剤の数を増大させることに基づき、同時投
与の必要性がある場合に、どちらかの成分を十分に投薬
しないことによる不充分な疾患制御を回避し、そしてそ
のように同時投与する場合に、どちらかの成分を過量に
投薬することによる高血糖を回避する一日用量の範囲を
可能にする。グリベンクラミド成分の適当なバイオアベ
イラビリティーを示す製品を持つことから得られるであ
ろう、臨床的使用における効能保証は、患者を組み合わ
せ製剤で処置したいと願う医師にとって重要な要件であ
る。適当なバイオアベイラビリティーとは、メトホルミ
ンとの組み合わせ錠剤へと製剤化したグリベンクラミド
５mgが、メトホルミンの単一物製剤と同時に投薬する場
合に、同じ強度の単一物製剤として投薬されるグリベン
クラミドに、許容され得るように類似した範囲まで、そ
して匹敵する速度で吸収されることを意図する。
【０００７】この先行技術は、グリベンクラミド成分の
適当なバイオアベイラビリティーを保証するために、ど
のようにしてメトホルミンのグリベンクラミドとの組み
合わせ製品を製剤化するかは教示していない。メトホル
ミン 塩酸塩の場合、その高い水溶性のために、この点
に関して問題はなく、従って、組み合わせ製剤から得ら
れるメトホルミンのバイオアベイラビリティーは、さら
なる論議はなされていないのであろう。しかしながら、
グリベンクラミドは、溶解性に乏しい薬物物質(溶解度
は、２５℃で水に０.１mg／mlである−実際には、ＵＳ
Ｐで定義されるように不溶性である)であるので、この
点は考慮すべき非常に重要な観点である。
適当なバイオアベイラビリティーを保証するために、ど
のようにしてメトホルミンのグリベンクラミドとの組み
合わせ製品を製剤化するかは教示していない。メトホル
ミン 塩酸塩の場合、その高い水溶性のために、この点
に関して問題はなく、従って、組み合わせ製剤から得ら
れるメトホルミンのバイオアベイラビリティーは、さら
なる論議はなされていないのであろう。しかしながら、
グリベンクラミドは、溶解性に乏しい薬物物質(溶解度
は、２５℃で水に０.１mg／mlである−実際には、ＵＳ
Ｐで定義されるように不溶性である)であるので、この
点は考慮すべき非常に重要な観点である。
【０００８】このように、ある投与形態の投与後の溶解
速度は、血流への薬物移行の速度および程度(バイオア
ベイラビリティー)に影響を及ぼすであろう。血流への
移行の速度および程度の制御は、適当な治療効果にとっ
て重要である。
速度は、血流への薬物移行の速度および程度(バイオア
ベイラビリティー)に影響を及ぼすであろう。血流への
移行の速度および程度の制御は、適当な治療効果にとっ
て重要である。
【０００９】従って、この文献は、どのようにして２つ
の個々の成分を望ましく同時投与できるかを設計するた
めに(現在利用できる単一物製剤と関連した通常の手順
により、どのようにしてそれらを投薬するかに基づ
き)、単一投与形態での２つの活性成分の適当な比率を
開示しているが、そのような組み合わせ製剤がグリベン
クラミドのバイオアベイラビリティーの面からの効果を
どのようにして保証するかは教示していない。このバイ
オアベイラビリティーは、適切な用量の２つの単一物製
剤を同時投与する場合と出来るだけ類似すべきである。
の個々の成分を望ましく同時投与できるかを設計するた
めに(現在利用できる単一物製剤と関連した通常の手順
により、どのようにしてそれらを投薬するかに基づ
き)、単一投与形態での２つの活性成分の適当な比率を
開示しているが、そのような組み合わせ製剤がグリベン
クラミドのバイオアベイラビリティーの面からの効果を
どのようにして保証するかは教示していない。このバイ
オアベイラビリティーは、適切な用量の２つの単一物製
剤を同時投与する場合と出来るだけ類似すべきである。
【００１０】加えて、標準的な製剤方法を使用する組み
合わせ錠剤を標準的なゼネリックのグリベンクラミドを
用いて製造すると、並行処方する場合と比較して、バイ
オアベイラビリティーの減少が顕著であった。
合わせ錠剤を標準的なゼネリックのグリベンクラミドを
用いて製造すると、並行処方する場合と比較して、バイ
オアベイラビリティーの減少が顕著であった。
【００１１】現在、インビトロおよびインビボでの試験
を使用して、バイオアベイラビリティーの減少は、グリ
ベンクラミドの粒径および粒径分布に関係があることが
見出されている。小さすぎる粒子は、低血糖の必然的な
危険性をもつ高いグリベンクラミドの血中レベルをもた
らし、そして大きすぎる粒子は、十分迅速に溶解するこ
とができず、同時処方する状況と比較できるバイオアベ
イラビリティーを与えることが見出されている。従っ
て、厳密に定義した粒径分布のグリベンクラミドを組み
合わせ剤型中で有することが必要である。
を使用して、バイオアベイラビリティーの減少は、グリ
ベンクラミドの粒径および粒径分布に関係があることが
見出されている。小さすぎる粒子は、低血糖の必然的な
危険性をもつ高いグリベンクラミドの血中レベルをもた
らし、そして大きすぎる粒子は、十分迅速に溶解するこ
とができず、同時処方する状況と比較できるバイオアベ
イラビリティーを与えることが見出されている。従っ
て、厳密に定義した粒径分布のグリベンクラミドを組み
合わせ剤型中で有することが必要である。
【００１２】グリベンクラミドの特定のサイズ画分の選
択は、インビボ試験での曲線下面積により判断する場合
に、メトホルミンおよびグリベンクラミドの個別投与で
得られるバイオアベイラビリティーに匹敵するグリベン
クラミドのバイオアベイラビリティーを示す、メトホル
ミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる
固体経口投与形態、特に錠剤の製造を可能にする。
択は、インビボ試験での曲線下面積により判断する場合
に、メトホルミンおよびグリベンクラミドの個別投与で
得られるバイオアベイラビリティーに匹敵するグリベン
クラミドのバイオアベイラビリティーを示す、メトホル
ミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる
固体経口投与形態、特に錠剤の製造を可能にする。
【００１３】本発明は、特に、同時投与する錠剤に匹敵
するグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーを示
す、メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせ
を含んでなる錠剤を提供する。
するグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーを示
す、メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせ
を含んでなる錠剤を提供する。
【００１４】第一態様では、本発明により、錠剤のよう
な固体経口形態は、グリベンクラミドのサイズが、多く
て１０％の粒子が２μm未満であり、そして多くて１０
％の粒子が６０μmより大きいサイズである、グリベン
クラミドおよびメトホルミンの組み合わせを含む。好ま
しくは、グリベンクラミドのサイズは、多くて１０％の
粒子が３μm未満であり、そして多くて１０％の粒子が
４０μmより大きいサイズである。この特定のグリベン
クラミドの粒径範囲は、篩にかけるか、またはエアジェ
ット微粉砕することにより得ることができる。
な固体経口形態は、グリベンクラミドのサイズが、多く
て１０％の粒子が２μm未満であり、そして多くて１０
％の粒子が６０μmより大きいサイズである、グリベン
クラミドおよびメトホルミンの組み合わせを含む。好ま
しくは、グリベンクラミドのサイズは、多くて１０％の
粒子が３μm未満であり、そして多くて１０％の粒子が
４０μmより大きいサイズである。この特定のグリベン
クラミドの粒径範囲は、篩にかけるか、またはエアジェ
ット微粉砕することにより得ることができる。
【００１５】第二態様では、固体経口投与形態は、グリ
ベンクラミドのサイズが、多くて２５％の粒子が１１μ
m未満であり、そして多くて２５％の粒子が４６μmより
大きいサイズである、メトホルミンおよびグリベンクラ
ミドの組み合わせを含んでなる。
ベンクラミドのサイズが、多くて２５％の粒子が１１μ
m未満であり、そして多くて２５％の粒子が４６μmより
大きいサイズである、メトホルミンおよびグリベンクラ
ミドの組み合わせを含んでなる。
【００１６】好ましくは、５０％の粒子が２３μm未満
である。
である。
【００１７】メトホルミンは、塩酸塩、フマル酸塩、臭
化水素酸塩、p−クロロフェノキシ酢酸塩、またはエン
ボネート(embonate)といったような、メトホルミンの塩
として使用することができる。メトホルミン塩／グリベ
ンクラミドの重量比は、好ましくは、５０／１〜２５０
／１であるべきである。
化水素酸塩、p−クロロフェノキシ酢酸塩、またはエン
ボネート(embonate)といったような、メトホルミンの塩
として使用することができる。メトホルミン塩／グリベ
ンクラミドの重量比は、好ましくは、５０／１〜２５０
／１であるべきである。
【００１８】経口投与形態に好ましい組成物を以下の表
に与え、ここで成分に関する範囲を与える。
に与え、ここで成分に関する範囲を与える。
【表１】
＊ Ｏpadry(Ｃolorcon，英国)のような、商業的に利用
できるフィルムコート組成物を使用する。
できるフィルムコート組成物を使用する。
【００１９】とりわけ好ましい組成物は、次の通りであ
る。
る。
【表２】
＊ Ｏpadry(Ｃolorcon，英国)のような、商業的に利用
できるフィルムコート組成物を使用する。
できるフィルムコート組成物を使用する。
【００２０】本発明による錠剤は、
ａ）メトホルミンおよびグリベンクラミドの混合物の湿
式造粒により顆粒を形成し； ｂ）その顆粒を成形助剤および希釈剤と混合し； ｃ）このようにして得られた混合物を錠剤へと錠剤化す
る；ことを含んでなる方法により得ることができる。
式造粒により顆粒を形成し； ｂ）その顆粒を成形助剤および希釈剤と混合し； ｃ）このようにして得られた混合物を錠剤へと錠剤化す
る；ことを含んでなる方法により得ることができる。
【００２１】有利には、顆粒を形成するために使用する
混合物は、顆粒化結合剤を含んでなる。この顆粒化結合
剤は、特に、例えば、４５,０００の分子量を有するポ
リビニルピロリドンのようなポリビニルピロリドンであ
る。ポリビニルピロリドンは、最終的な錠剤に関して２
〜４重量％の割合で使用するのがよい。
混合物は、顆粒化結合剤を含んでなる。この顆粒化結合
剤は、特に、例えば、４５,０００の分子量を有するポ
リビニルピロリドンのようなポリビニルピロリドンであ
る。ポリビニルピロリドンは、最終的な錠剤に関して２
〜４重量％の割合で使用するのがよい。
【００２２】顆粒化段階後、顆粒を篩にかけて、乾燥さ
せるのがよい。
せるのがよい。
【００２３】次いで、顆粒を希釈剤および成形助剤と混
合する。希釈剤は、微晶質セルロースのような、錠剤を
製造するために通常使用される、いずれの物質であって
もよい。成形助剤は、ステアリン酸マグネシウムのよう
な、通常に錠剤を製造するための、いずれの物質であっ
てもよい。
合する。希釈剤は、微晶質セルロースのような、錠剤を
製造するために通常使用される、いずれの物質であって
もよい。成形助剤は、ステアリン酸マグネシウムのよう
な、通常に錠剤を製造するための、いずれの物質であっ
てもよい。
【００２４】次いで、このようにして得られた錠剤を親
水性セルロースポリマーおよびタルクでコーティングす
るのがよい。親水性セルロースポリマーは、２−ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースであり得る。
水性セルロースポリマーおよびタルクでコーティングす
るのがよい。親水性セルロースポリマーは、２−ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースであり得る。
【００２５】次の実施例および試験により、本発明を説
明する。
明する。
【００２６】実施例１
メトホルミン／グリベンクラミドの錠剤を次のように製
造した：ポリビニルピロリドン６６.６ｇを精製水２４
６ｇと撹拌機で混合する。メトホルミン 塩酸塩１５０
０ｇ、グリベンクラミド(１０〜９０％のサイズが２〜
６０μmの範囲である)７.５ｇ、クロスカルメロース(cr
oscarmellose) ナトリウム４２ｇ、および微晶質セルロ
ース２８４.４ｇを造粒機で混合する。その造粒機にポ
リビニルピロリドン溶液を加えて、湿った塊を顆粒化す
る。顆粒を１mmのメッシュに通して押し出す。顆粒を予
熱しておいた流動床乾燥機に移して、顆粒を乾燥させ
る。タンブリング混合機を使用して、その顆粒に微晶質
セルロース９７.５ｇを混合する。そのタンブリング混
合機にステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて、混合
する。適当な錠剤プレスを使用して、顆粒混合物を成形
する。その錠剤をコーティング機械にて２％ ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースコートでコーティングす
る。
造した：ポリビニルピロリドン６６.６ｇを精製水２４
６ｇと撹拌機で混合する。メトホルミン 塩酸塩１５０
０ｇ、グリベンクラミド(１０〜９０％のサイズが２〜
６０μmの範囲である)７.５ｇ、クロスカルメロース(cr
oscarmellose) ナトリウム４２ｇ、および微晶質セルロ
ース２８４.４ｇを造粒機で混合する。その造粒機にポ
リビニルピロリドン溶液を加えて、湿った塊を顆粒化す
る。顆粒を１mmのメッシュに通して押し出す。顆粒を予
熱しておいた流動床乾燥機に移して、顆粒を乾燥させ
る。タンブリング混合機を使用して、その顆粒に微晶質
セルロース９７.５ｇを混合する。そのタンブリング混
合機にステアリン酸マグネシウム１２ｇを加えて、混合
する。適当な錠剤プレスを使用して、顆粒混合物を成形
する。その錠剤をコーティング機械にて２％ ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースコートでコーティングす
る。
【００２７】実施例２
メトホルミン／グリベンクラミドの錠剤を次のように製
造した：グリベンクラミド(１０〜９０％のサイズが２
〜６０μmの範囲である)５.８３ｇをクロスカルメロー
ス ナトリウム３２.６７ｇと予め混合しておく。ポリビ
ニルピロリドン４６.６７ｇを精製水９３.３３ｇと撹拌
機で混合する。グリベンクラミド−クロスカルメロース
ナトリウムの混合物をメトホルミン 塩酸塩１１６６.
６ｇと造粒機で混合する。その造粒機にポリビニルピロ
リドン溶液を加えて、湿った塊を顆粒化する。顆粒を予
熱しておいた流動床乾燥機に移して、顆粒を乾燥させ
る。その顆粒の粒径を１mmのメッシュに通すことにより
小さくする。その顆粒に微晶質セルロース１３１.８３
ｇを造粒機中で混合する。その造粒機にステアリン酸マ
グネシウム１６.３ｇを加えて、混合する。適当な錠剤
プレスを使用して、顆粒混合物を成形する。その錠剤を
コーティング機械にて２％ ヒドロキシプロピルメチル
セルロースコートでコーティングする。
造した：グリベンクラミド(１０〜９０％のサイズが２
〜６０μmの範囲である)５.８３ｇをクロスカルメロー
ス ナトリウム３２.６７ｇと予め混合しておく。ポリビ
ニルピロリドン４６.６７ｇを精製水９３.３３ｇと撹拌
機で混合する。グリベンクラミド−クロスカルメロース
ナトリウムの混合物をメトホルミン 塩酸塩１１６６.
６ｇと造粒機で混合する。その造粒機にポリビニルピロ
リドン溶液を加えて、湿った塊を顆粒化する。顆粒を予
熱しておいた流動床乾燥機に移して、顆粒を乾燥させ
る。その顆粒の粒径を１mmのメッシュに通すことにより
小さくする。その顆粒に微晶質セルロース１３１.８３
ｇを造粒機中で混合する。その造粒機にステアリン酸マ
グネシウム１６.３ｇを加えて、混合する。適当な錠剤
プレスを使用して、顆粒混合物を成形する。その錠剤を
コーティング機械にて２％ ヒドロキシプロピルメチル
セルロースコートでコーティングする。
【００２８】試験１
グリベンクラミドの２つのバッチを使用して、インビボ
でのバイオアベイラビリティー試験を実施例２に開示し
たように製造した錠剤で行った。２つのバッチは、次の
１０〜９０％の粒径範囲を有する。 バッチＡ：３.４７〜３８.０８μm。 バッチＢ：１５.６３〜９１.６μm。
でのバイオアベイラビリティー試験を実施例２に開示し
たように製造した錠剤で行った。２つのバッチは、次の
１０〜９０％の粒径範囲を有する。 バッチＡ：３.４７〜３８.０８μm。 バッチＢ：１５.６３〜９１.６μm。
【００２９】バッチＡおよびＢの粒径分布を図１に説明
する。
する。
【００３０】同時投与するグリベンクラミド(商品名Ｄa
onilで市販されている)およびメトホルミン 塩酸塩と比
較して、２つのバッチの錠剤を健康な患者に投与した
(各々のグループに１６人の患者)。
onilで市販されている)およびメトホルミン 塩酸塩と比
較して、２つのバッチの錠剤を健康な患者に投与した
(各々のグループに１６人の患者)。
【００３１】メトホルミン並びにバッチＡおよびバッチ
Ｂの各々のグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる
錠剤でのグリベンクラミドと、同時投与でのグリベンク
ラミドとの比較濃度を各々図２および３に示す。
Ｂの各々のグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる
錠剤でのグリベンクラミドと、同時投与でのグリベンク
ラミドとの比較濃度を各々図２および３に示す。
【００３２】曲線下面積(ＡＣＵ)は、次の通りである。
【表３】
【００３３】バッチＡとの本発明による組み合わせで
は、ＡＵＣが実質的には同時投与の場合と同じである
が、バッチＢとの組み合わせでは、ＡＵＣがよりはっき
りと異なるらしい。
は、ＡＵＣが実質的には同時投与の場合と同じである
が、バッチＢとの組み合わせでは、ＡＵＣがよりはっき
りと異なるらしい。
【００３４】試験２
グリベンクラミドと組み合わせたメトホルミン 塩酸塩
の一連の錠剤製剤(製剤コンボ１、２、３、および４と
して同定する)を投与した後のヒトにおけるグリベンク
ラミドの血中レベルの慎重な実験は、使用するグリベン
クラミドの粒径特性を除けば、一緒に投薬するメトホル
ミン 塩酸塩(ＧlucophageＴＭ，Ｂristol−Ｍyers Ｓqu
ibb)およびグリベンクラミド(ＭicronaseＴＭ，Ｕpjoh
n)の商業的に入手できる対照製剤と比較して、製剤が同
一である場合、組み合わせ製剤から得られるグリベンク
ラミド成分の適当なバイオアベイラビリティーを保証す
るであろう、グリベンクラミドに関する粒子特性の定義
を与える。このことは、どちらかの単一薬物を使用する
処置に関する従来の医師の知識に基づき、患者をそのよ
うな組み合わせ製剤で最初に処置した場合の疾患制御が
予測できるであろうことを意味する。
の一連の錠剤製剤(製剤コンボ１、２、３、および４と
して同定する)を投与した後のヒトにおけるグリベンク
ラミドの血中レベルの慎重な実験は、使用するグリベン
クラミドの粒径特性を除けば、一緒に投薬するメトホル
ミン 塩酸塩(ＧlucophageＴＭ，Ｂristol−Ｍyers Ｓqu
ibb)およびグリベンクラミド(ＭicronaseＴＭ，Ｕpjoh
n)の商業的に入手できる対照製剤と比較して、製剤が同
一である場合、組み合わせ製剤から得られるグリベンク
ラミド成分の適当なバイオアベイラビリティーを保証す
るであろう、グリベンクラミドに関する粒子特性の定義
を与える。このことは、どちらかの単一薬物を使用する
処置に関する従来の医師の知識に基づき、患者をそのよ
うな組み合わせ製剤で最初に処置した場合の疾患制御が
予測できるであろうことを意味する。
【００３５】あるいはまた、患者が、ＧlucophageＴＭ
で続行中の処置にＭicronaseＴＭのような商業的な製品
での処置(またはその逆)を加えることにより、彼らの疾
患がこれまでに安定化しているならば、組み合わせを単
一錠剤で使用するより便利な処置への転換(そしてグリ
ブリド成分の適当なバイオアベイラビリティーを保証す
る場合)は、所望の疾患制御レベルが維持される結果と
なるであろう。
で続行中の処置にＭicronaseＴＭのような商業的な製品
での処置(またはその逆)を加えることにより、彼らの疾
患がこれまでに安定化しているならば、組み合わせを単
一錠剤で使用するより便利な処置への転換(そしてグリ
ブリド成分の適当なバイオアベイラビリティーを保証す
る場合)は、所望の疾患制御レベルが維持される結果と
なるであろう。
【００３６】異なる粒径特性のグリベンクラミドで製剤
化したメトホルミン 塩酸塩／グリベンクラミドの錠剤
での試験から得られるデータは、薬物の粒径とインビボ
での効能との間の相互関係の発展を与えた。使用する一
連の組み合わせ錠剤で使用する多数のグリブリドの性質
を以下の表に示す。
化したメトホルミン 塩酸塩／グリベンクラミドの錠剤
での試験から得られるデータは、薬物の粒径とインビボ
での効能との間の相互関係の発展を与えた。使用する一
連の組み合わせ錠剤で使用する多数のグリブリドの性質
を以下の表に示す。
【表４】
【００３７】これらのロットのグリベンクラミドを各々
使用して、メトホルミン 塩酸塩−グリブリド ５００／
２.５mgの錠剤の４つの組成的に同一の個々のバッチを
製造し、ヒトに投薬して、次の薬物動態学的パラメータ
ーをグリベンクラミドの血漿濃度−時間曲線分析で見出
した。
使用して、メトホルミン 塩酸塩−グリブリド ５００／
２.５mgの錠剤の４つの組成的に同一の個々のバッチを
製造し、ヒトに投薬して、次の薬物動態学的パラメータ
ーをグリベンクラミドの血漿濃度−時間曲線分析で見出
した。
【表５】
【００３８】粒径とグリベンクラミドの最大相乗平均血
漿濃度Ｃmaxとの間で、またグリベンクラミドの相乗平
均血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣとの間でも、合理的
な相関関係を得ることができる。
漿濃度Ｃmaxとの間で、またグリベンクラミドの相乗平
均血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣとの間でも、合理的
な相関関係を得ることができる。
【００３９】これらの相関関係から、インビボでの試験
で利用する対照グリベンクラミド製剤ＭicronaseＴＭの
バッチに関する、予測される平均値のＣmaxおよびＡＵ
Ｃ値± ２５％を与えるであろうグリブリドの粒径に対
して企画される制限は、
で利用する対照グリベンクラミド製剤ＭicronaseＴＭの
バッチに関する、予測される平均値のＣmaxおよびＡＵ
Ｃ値± ２５％を与えるであろうグリブリドの粒径に対
して企画される制限は、
【表６】
となる。ＣmaxおよびＡＵＣの両方の要件に順応させよ
うとすると、企画される制限は、
うとすると、企画される制限は、
【表７】
となる。
【００４０】これらの粒径特性を有するグリベンクラミ
ドは、窒素吸着で測定されるように、１.７〜２.２ｍ２
ｇ−１の範囲に粉体表面積値を有する。従って、これら
の性質をもつ物質は、この研究で記載したように製剤化
する場合、適当なグリベンクラミドのバイオアベイラビ
リティーを得るために粉体表面積が３ｍ２ｇ−１多い
(好ましくは、５〜１０ｍ２ｇ−１)グリベンクラミドを
必要とする、ＵＳ ３ ９７９ ５２０に開示されている
物質とは異なる。この研究で詳述した粒径の性質をもつ
グリベンクラミドは、ここに記載したように製剤化する
場合、次の試験に記載するように、ヒトにおいて適当な
グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーをもたら
す。
ドは、窒素吸着で測定されるように、１.７〜２.２ｍ２
ｇ−１の範囲に粉体表面積値を有する。従って、これら
の性質をもつ物質は、この研究で記載したように製剤化
する場合、適当なグリベンクラミドのバイオアベイラビ
リティーを得るために粉体表面積が３ｍ２ｇ−１多い
(好ましくは、５〜１０ｍ２ｇ−１)グリベンクラミドを
必要とする、ＵＳ ３ ９７９ ５２０に開示されている
物質とは異なる。この研究で詳述した粒径の性質をもつ
グリベンクラミドは、ここに記載したように製剤化する
場合、次の試験に記載するように、ヒトにおいて適当な
グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーをもたら
す。
【００４１】試験３
メトホルミン 塩酸塩−グリベンクラミドの錠剤 ５００
／５mgのバッチを次のように製造した。上に定義したサ
イズをもつグリベンクラミド(１.０kg)をクロスカルメ
ロース ナトリウム２.８kgとタンブル混合した後、この
混合物を、０.５重量％のステアリン酸マグネシウムを
加えたメトホルミン 塩酸塩(１００kg)と高剪断混合機
で混合した。
／５mgのバッチを次のように製造した。上に定義したサ
イズをもつグリベンクラミド(１.０kg)をクロスカルメ
ロース ナトリウム２.８kgとタンブル混合した後、この
混合物を、０.５重量％のステアリン酸マグネシウムを
加えたメトホルミン 塩酸塩(１００kg)と高剪断混合機
で混合した。
【００４２】この乾燥混合物をポビドン水溶液１２.１k
g(ポビドン４kgを含む)と高剪断混合機で湿式造粒し
た。湿った顆粒を一定の含水量となるまで流動床乾燥機
にて６０℃で乾燥させた。乾燥させた(乾燥させると、
２−３％ ｗ／ｗの減損)顆粒を発振器(スクリーンアパ
ーチャー１.０mm)でサイズ縮小させた後、微晶質セルロ
ース１０.８kgとタンブル混合し、続いて、錠剤滑沢剤
のステアリン酸マグネシウム０.９kgと混合した。１６m
m×８mmのカプセル型用具を使用して、滑沢剤を入れた
顆粒を圧縮し、錠剤のコアを、登録商標をもつフィルム
コーティング物質Ｏpadry ３２９２０でフィルムコーテ
ィングして(約２％ ｗ／ｗの重量増加)、最終的な黄色
いカプセル型錠剤を得た。ヒトの薬物動態学的試験で
は、いずれかのボランティアに、これらの錠剤の１つを
投薬し、または５mgのＭicronaseＴＭの錠剤１錠に加え
て５００mgのＧlucophageＴＭの錠剤１錠の同時投与で
処置した。投薬した後のグリベンクラミドの血漿レベル
を分析して、次の薬物動態学をこの成分に見出した。
g(ポビドン４kgを含む)と高剪断混合機で湿式造粒し
た。湿った顆粒を一定の含水量となるまで流動床乾燥機
にて６０℃で乾燥させた。乾燥させた(乾燥させると、
２−３％ ｗ／ｗの減損)顆粒を発振器(スクリーンアパ
ーチャー１.０mm)でサイズ縮小させた後、微晶質セルロ
ース１０.８kgとタンブル混合し、続いて、錠剤滑沢剤
のステアリン酸マグネシウム０.９kgと混合した。１６m
m×８mmのカプセル型用具を使用して、滑沢剤を入れた
顆粒を圧縮し、錠剤のコアを、登録商標をもつフィルム
コーティング物質Ｏpadry ３２９２０でフィルムコーテ
ィングして(約２％ ｗ／ｗの重量増加)、最終的な黄色
いカプセル型錠剤を得た。ヒトの薬物動態学的試験で
は、いずれかのボランティアに、これらの錠剤の１つを
投薬し、または５mgのＭicronaseＴＭの錠剤１錠に加え
て５００mgのＧlucophageＴＭの錠剤１錠の同時投与で
処置した。投薬した後のグリベンクラミドの血漿レベル
を分析して、次の薬物動態学をこの成分に見出した。
【表８】
【００４３】組み合わせ錠剤から得られるグリベンクラ
ミドのバイオアベイラビリティーは、対照グリベンクラ
ミド製剤ＭicronaseＴＭから得られるグリベンクラミド
のバイオアベイラビリティーに匹敵する。従って、この
ことは、先行技術の製剤で起こって疾患制御の損失をも
たらすかもしれない低い、グリベンクラミドの血中レベ
ルが生ずるのではないかという心配なく、患者が、実在
する療法の錠剤２錠を一緒に服用する代わりに、組み合
わせ製品の錠剤１錠を便利に服用できるようにする。
ミドのバイオアベイラビリティーは、対照グリベンクラ
ミド製剤ＭicronaseＴＭから得られるグリベンクラミド
のバイオアベイラビリティーに匹敵する。従って、この
ことは、先行技術の製剤で起こって疾患制御の損失をも
たらすかもしれない低い、グリベンクラミドの血中レベ
ルが生ずるのではないかという心配なく、患者が、実在
する療法の錠剤２錠を一緒に服用する代わりに、組み合
わせ製品の錠剤１錠を便利に服用できるようにする。
【００４４】実施例３
錠剤へと圧縮する代わりに、試験３のために製造した顆
粒をサイズ００のカプセルに充填して、メトホルミン
塩酸塩／グリベンクラミド ５００mg／５mgの製品、ま
たは５００mg／２.５mgの製品のいずれかを得た。顆粒
をサイズ１のカプセルに充填して、２５０mg／２.５mg
の製品を得た。
粒をサイズ００のカプセルに充填して、メトホルミン
塩酸塩／グリベンクラミド ５００mg／５mgの製品、ま
たは５００mg／２.５mgの製品のいずれかを得た。顆粒
をサイズ１のカプセルに充填して、２５０mg／２.５mg
の製品を得た。
【００４５】これらのカプセルは、許容され得る物理的
性質を示し、錠剤とは別のものを与える。ＷＯ ９７／
１７９７５に記載されている製剤は、彼らが記載してい
る製剤がより多量の賦形剤を使用するので、大抵の患者
に許容され得るサイズのカプセルに充填することはでき
ない。
性質を示し、錠剤とは別のものを与える。ＷＯ ９７／
１７９７５に記載されている製剤は、彼らが記載してい
る製剤がより多量の賦形剤を使用するので、大抵の患者
に許容され得るサイズのカプセルに充填することはでき
ない。
【図１】 バッチＡおよびＢの粒径分布。
【図２】 メトホルミンおよびバッチＢのグリベンクラ
ミドの組み合わせを含んでなる錠剤でのグリベンクラミ
ドと、同時投与でのグリベンクラミドとの比較濃度。
ミドの組み合わせを含んでなる錠剤でのグリベンクラミ
ドと、同時投与でのグリベンクラミドとの比較濃度。
【図３】 メトホルミンおよびバッチＡのグリベンクラ
ミドの組み合わせを含んでなる錠剤でのグリベンクラミ
ドと、同時投与でのグリベンクラミドとの比較濃度。
ミドの組み合わせを含んでなる錠剤でのグリベンクラミ
ドと、同時投与でのグリベンクラミドとの比較濃度。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ジョフリー・ニコルソン
イギリス、エイチピー21・９ユーティ、バ
ッキンガムシャー、エールズベリー、ラン
グドン・アベニュー48番
(72)発明者 ジリアン・ケイブ
イギリス、シーエイチ65・９ジェイキュ
ー、エルズミア・ポート、ヒルバー・ドラ
イブ26番
(72)発明者 サラ・ジェイ・ニコルソン
イギリス、ダブリューエイ６・９ピーイ
ー、チェシャー、ヘルズビー、レッドスト
ーン・ヒル４番
Ｆターム(参考） 4C076 AA44 AA53 BB01 CC21 DD41
EE16 EE30 EE31 EE32 FF05
FF68
4C086 AA01 DA21 MA02 MA04 MA07
MA35 MA37 MA52 NA05 NA10
ZC35
4C206 AA01 HA31 MA02 MA04 MA11
MA55 MA57 MA72 NA05 NA10
ZC35
Claims (31)
- 【請求項１】 有効量のメトホルミンと有効量のグリベ
ンクラミドを含む、単一固体経口投与形態を含む医薬組
成物であって、ヒトに経口投与後、グリベンクラミドの
バイオアベイラビリティーが、一方がグリベンクラミド
を、他方がメトホルミンを、該単一固体経口投与形態と
それぞれ同じ有効量含む、個別固体投与形態で、ヒトに
経口投与することによって達成されるグリベンクラミド
のバイオアベイラビリティーに匹敵する単一固体経口投
与形態を含む医薬組成物。 - 【請求項２】 有効量のメトホルミンと有効量のグリベ
ンクラミドを含む、単一固体経口投与形態を含む医薬組
成物であって、ヒトに経口投与後、グリベンクラミドの
ＣｍａｘとＡＵＣが、一方がグリベンクラミドを、他方
がメトホルミンを、該単一固体経口投与形態とそれぞれ
同じ有効量含む、個別固体経口投与形態で、ヒトに経口
投与することによって達成されるＣｍａｘとＡＵＣに匹
敵する、単一固体経口投与形態を含む医薬組成物。 - 【請求項３】 有効量のメトホルミンと有効量のグリベ
ンクラミドを含む、単一固体経口投与形態を含む医薬組
成物であって、ヒトに経口投与後、グリベンクラミドの
ＣｍａｘとＡＵＣが、一方がグリベンクラミドを、他方
がメトホルミンを、該単一固体経口投与形態とそれぞれ
同じ有効量含む、個別固体経口投与形態で、ヒトに経口
投与することによって達成されるＣｍａｘとＡＵＣのそ
れぞれ＋２５％である、単一固体経口投与形態を含む医
薬組成物。 - 【請求項４】 有効量のメトホルミンと有効量のグリベ
ンクラミドを含む、単一投与形態を含む医薬組成物であ
って、ヒトに経口投与後、グリベンクラミドの平均Ｃ
ｍａｘと平均ＡＵＣが、５mg単位用量のグリベンクラミ
ドに対して、それぞれ１１３ng／mlの＋２５％、および
８４２ng／ml／時間の＋２５％であるか、またはそれよ
り多いもしくは少ない単位用量のグリベンクラミドに対
して、それぞれに比例してより高い値もしくはより低い
値である、単一固体経口投与形態を含む医薬組成物。 - 【請求項５】 有効量のメトホルミンと有効量のグリベ
ンクラミドを含む、単一固体経口投与形態であって、ヒ
トへの経口投与後、グリベンクラミドのＣｍ ａｘとＡＵ
Ｃの補正相乗平均値が、５mg単位用量のグリベンクラミ
ドに対して、それぞれ１０１ng／mlの＋２５％、および
７８０ng／ml／時間の＋２５％であるか、またはそれよ
り多いもしくは少ない単位用量のグリベンクラミドに対
して、それぞれに比例してより高い値もしくはより低い
値である、単一固体経口投与形態を含む医薬組成物。 - 【請求項６】 有効量のメトホルミンと有効量のグリベ
ンクラミドを含む、単一固体経口投与形態であって、ヒ
トへの経口投与後、グリベンクラミドのＣｍ ａｘとＡＵ
Ｃが、１方がグリベンクラミド、他方がメトホルミンを
含む、個別固体経口投与形態の経口投与によって達成さ
れるグリベンクラミドのＣｍａｘとＡＵＣに匹敵し、か
つ該単一投与形態中のグリベンクラミドの粒子サイズ
が、単独で同等のバイオアベイラビリティーを達成する
粒子サイズではない、単一固体経口投与形態を含む医薬
組成物。 - 【請求項７】 メトホルミン／グリベンクラミドの重量
比が、５０／１から２５０／１である、請求項１−６の
何れか１つに記載の組成物。 - 【請求項８】 メトホルミン／グリベンクラミドの重量
比が、約１００／１である、請求項１−６の何れか１つ
に記載の組成物。 - 【請求項９】 メトホルミン／グリベンクラミドの重量
比が、約２００／１である、請求項１−６の何れか１つ
に記載の組成物。 - 【請求項１０】 メトホルミンの単位用量が、約５００
mgまたは２５０mgである、請求項１−６の何れか１つに
記載の組成物 - 【請求項１１】 単位用量のグリベンクラミドが、５、
２．５、または１．２５mgである、請求項１０に記載の
組成物。 - 【請求項１２】 錠剤またはカプセルの形態の、請求項
１−６の何れか１つに記載の組成物。 - 【請求項１３】 該単一固体経口投与形態における、グ
リベンクラミドのＣ ｍａｘとＡＵＣが、別個のグリベン
クラミド固体経口投与形態におけるグリベンクラミドの
ＣｍａｘとＡＵＣのそれぞれ＋２０％である、請求項３
に記載の組成物。 - 【請求項１４】 該単一固体経口投与形態において、グ
リベンクラミドのＣ ｍａｘとＡＵＣが、別個のグリベン
クラミド固体経口投与形態におけるグリベンクラミドの
ＣｍａｘとＡＵＣのそれぞれ＋１５％である、請求項３
に記載の組成物。 - 【請求項１５】 該単一固体経口投与形態において、グ
リベンクラミドのＣ ｍａｘとＡＵＣが、別個のグリベン
クラミド固体経口投与形態におけるグリベンクラミドの
ＣｍａｘとＡＵＣのそれぞれ＋１０％である、請求項３
に記載の組成物。 - 【請求項１６】 該単一固体経口投与形態において、グ
リベンクラミドのＣ ｍａｘとＡＵＣが、別個のグリベン
クラミド固体経口投与形態におけるグリベンクラミドの
ＣｍａｘとＡＵＣのそれぞれ＋５％である、請求項３に
記載の組成物。 - 【請求項１７】 ＣｍａｘおよびＡＵＣが該数値範囲の
＋２０％である、請求項４または５の何れか１つに記載
の組成物。 - 【請求項１８】 ＣｍａｘおよびＡＵＣが該数値範囲の
＋１５％である、請求項４または５の何れか１つに記載
の組成物。 - 【請求項１９】 ＣｍａｘおよびＡＵＣが該数値範囲の
＋１０％である、請求項４または５の何れか１つに記載
の組成物。 - 【請求項２０】 ＣｍａｘおよびＡＵＣが該数値範囲の
＋５％である、請求項４または５の何れか１つに記載の
組成物。 - 【請求項２１】 インスリン非依存型糖尿病もしくは高
血糖を処置する必要がある患者に、請求項１−６の何れ
か１つに記載の組成物を投与することを含む、インスリ
ン非依存型糖尿病もしくは高血糖を処置する方法。 - 【請求項２２】 有効量のメトホルミンと有効量のグリ
ベンクラミドを含む単一固体経口投与形態を、ヒトに経
口投与後にグリベンクラミドの一定のバイオアベイラビ
リティーを達成する方法であって、該バイオアベイラビ
リティーが、それぞれ該単一固体経口投与形態と同量の
有効量で、一方がグリベンクラミドを、他方がメトホル
ミンを含む個別の固体経口投与形態の経口投与によって
達成されたグリベンクラミドのバイオアベイラビリティ
ーに匹敵するものであって、当該匹敵するバイオアベイ
ラビリティーを実現するように、単一固体経口投与形態
中に、メトホルミンと共にグリベンクラミドを処方する
ことを含む方法。 - 【請求項２３】 有効量のメトホルミンと有効量のグリ
ベンクラミドを含む単一固体経口投与形態を、ヒトに経
口投与後にグリベンクラミドの一定のバイオアベイラビ
リティーを達成する方法であって、該バイオアベイラビ
リティーが、それぞれ該単一固体経口投与形態と同量の
有効量で、一方がグリベンクラミドを、他方がメトホル
ミンを含む、個別の固体経口投与形態のヒトへの経口投
与によって達成されるバイオアベイラビリティーに匹敵
するものであって、当該匹敵するバイオアベイラビリテ
ィーを実現するように、単一固体経口投与形態中に、メ
トホルミンと共にグリベンクラミドを処方することを含
む方法であって、該処方がグリベンクラミドの粒子サイ
ズの選択のみによって達成されるものではない方法。 - 【請求項２４】 有効量のメトホルミンと有効量のグリ
ベンクラミドを含む単一固体経口投与形態を、ヒトに経
口投与後にグリベンクラミドの一定のバイオアベイラビ
リティーを増大する方法であって、その結果増大したバ
イオアベイラビリティーが、それぞれ該単一固体経口投
与形態と同量の有効量で、一方がグリベンクラミドを、
他方がメトホルミンを含む、個別の固体経口投与形態の
ヒトへの経口投与によって達成されるバイオアベイラビ
リティーに匹敵するものであって、当該匹敵するバイオ
アベイラビリティーを実現するように、単一固体経口投
与形態において、メトホルミンと共にグリベンクラミド
を処方することを含む方法。 - 【請求項２５】 有効量のメトホルミンと有効量のグリ
ベンクラミドを含む単一固体経口投与形態を、ヒトに経
口投与後にグリベンクラミドの一定のバイオアベイラビ
リティーを増大する方法であって、その結果増大したバ
イオアベイラビリティーが、それぞれ該単一固体経口投
与形態と同量の有効量で、一方がグリベンクラミドを、
他方がメトホルミンを含む、個別の固体経口投与形態の
ヒトへの経口投与によって達成されるバイオアベイラビ
リティーに匹敵するものであって、当該匹敵するバイオ
アベイラビリティーを実現するように、単一固体経口投
与形態中に、メトホルミンと共にグリベンクラミドを処
方することを含む方法であって、該処方がグリベンクラ
ミドの粒子サイズの選択のみによって達成される方法。 - 【請求項２６】 該処方がグリベンクラミドの粒子サイ
ズの選択によっては達成されたものではない、請求項２
３または２５の何れか１つに記載の方法。 - 【請求項２７】 メトホルミンがメトホルミン塩として
存在する、請求項１−６の何れか１つに記載の組成物。 - 【請求項２８】 メトホルミンがメトホルミン塩として
存在する、請求項２２−２５の何れか１つに記載の方
法。 - 【請求項２９】 メトホルミンがメトホルミン塩として
存在する請求項２１に記載の方法。 - 【請求項３０】 メトホルミンがメトホルミン塩として
存在する、請求項２６に記載の方法。 - 【請求項３１】 粒子の５０％が１５μｍ未満である、
請求項４に記載の固体経口投与形態。
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|---|---|---|---|
| EP98401781A EP0974356B1 (en) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide |
| EP98401781.4 | 1998-07-15 |
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|---|---|---|---|
| JP2000559876A Division JP2002520371A (ja) | 1998-07-15 | 1999-07-12 | メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態 |
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|---|---|
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| JP2003292443A5 JP2003292443A5 (ja) | 2006-08-24 |
Family
ID=8235441
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000559876A Pending JP2002520371A (ja) | 1998-07-15 | 1999-07-12 | メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態 |
| JP2003094873A Pending JP2003292443A (ja) | 1998-07-15 | 2003-03-31 | メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000559876A Pending JP2002520371A (ja) | 1998-07-15 | 1999-07-12 | メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態 |
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