ES2206928T3 - Piperacinas sustituidas con arilo utiles en el tratamiento de la hiperplasia benigna de prostata. - Google Patents

Piperacinas sustituidas con arilo utiles en el tratamiento de la hiperplasia benigna de prostata.

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Virginia Pulito
Alan Reitz
Xiaobing Li
Linda Mulcahy
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Abstract

La invención se refiere a una serie de piperacinas de sustitución arilo de la fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que las contienen y a los productos intermedios utilizados en su fabricación. Los compuestos de la invención inhiben selectivamente la fijación al receptor andrenérgico a-1a, un receptor que se ha implicado en la hiperplasia prostática benigna. Por lo tanto los compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento de esta y de otras enfermedades.

Description

Piperacinas sustituidas con arilo útiles en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.
La presente invención se refiere a una serie de piperacinas sustituidas con arilo, las composiciones farmacéuticas que las contienen y los intermediarios usados para su fabricación. Los compuestos de la invención inhiben selectivamente la unión al receptor adrenérgico \alpha1_{a}, un receptor que tiene implicaciones en la hiperplasia benigna de la próstata. Además, los compuestos de la invención reducen la presión intrauretral en un modelo in vivo. De este modo, los compuestos son útiles para el tratamiento de esta enfermedad.
Antecedentes
La hiperplasia benigna de próstata (HBP), un aumento de tamaño que no se debe a causas cancerosas, es el tumor benigno más común en los hombres. Aproximadamente el 50% de los varones mayores de 65% tienen cierto grado de HBP y un tercio de éstos tiene síntomas clínicos coherentes con la obstrucción de la descarga de la vejiga (Hieble and Caine, 1986). En EE.UU. las enfermedades benignas y malignas de la próstata ocasionan más cirugías que las enfermedades de cualquier otro órgano en los varones mayores de cincuenta años.
La HBP tiene dos componentes, uno estático y otro dinámico. El componente estático se debe al aumento de tamaño de la glándula prostática, que puede ocasionar la compresión de la uretra y la obstrucción del flujo de orina desde la vejiga. El componente dinámico se debe al aumento del tono de los músculos lisos del cuello de la vejiga y de la propia próstata (que interfiere con el vaciado de la vejiga) y es regulado por los receptores adrenérgicos \alpha1 (\alpha1-AR). Los tratamientos farmacológicos disponibles para la HBP están dirigidos en distinto grado a estos componentes y las alternativas terapéuticas se están ampliando.
Las posibilidades de tratamiento quirúrgico abordan el componente estático de la HBP e incluyen la resección transuretral de la próstata (RTUP), la incisión transuretral de la próstata (ITUP), la prostatectomía abierta, la dilatación por balón, la hipertermia, la endoprótesis (stents) y la ablación por láser. La RTUP es el tratamiento preferido para los pacientes con HBP, y en 1990 se practicaron 320.000 RTUP en EE.UU., con un coste estimado de 2.200 millones de dólares (Weis, et al., 1993). Aunque es un tratamiento eficaz para la mayoría de los hombres que padecen HBP sintomáticas, aproximadamente el 20-25% de los pacientes no tienen una respuesta satisfactoria a largo plazo (Lepor and Rigaud, 1990). Entre las complicaciones se incluyen la eyaculación retrógrada (70-75% de pacientes), la impotencia (5-10%), la infección posquirúrgica del aparato urinario (5-10%) y cierto grado de incontinencia (2-4%) (Mebust et al., 1989). Además, la frecuencia de reoperaciones es aproximadamente del 15-20% en varones evaluados durante 10 o más años (Wennberg et al., 1987).
Aparte de los enfoques quirúrgicos, hay algunas farmacoterapias que abordan el componente estático de la enfermedad. Una de las farmacoterapias que están indicadas para el tratamiento de la HBP es la finasterida (Proscar®, Merck). Este fármaco es un inhibidor competitivo de la enzima 5a-reductasa que es responsable de la conversión de la testosterona a dihidrotestosterona en la glándula prostática (Gormley et al., 1992). La dihidrotestosterona parece ser el principal mitógeno para el crecimiento prostático, y los agentes que inhiben la 5a-reductasa reducen el tamaño de la próstata y mejoran el flujo urinario a través de la uretra. Aunque la finasterida es un inhibidor potente de la 5a-reductasa y causa una disminución marcada de las concentraciones séricas y tisulares de dihidrotestosterona, sólo tiene una eficacia moderada en el tratamiento de la HBP sintomática (Oesterling, 1995). Los efectos de finasterida requieren 6-12 semanas para hacerse evidentes y para muchos hombres la mejoría clínica es mínima (Barry, 1997).
El componente dinámico de la HBP se ha abordado mediante el uso de bloqueantes de los receptores adrenérgicos (bloqueantes de \alpha1-AR) que actúan disminuyendo el tono del músculo liso dentro de la propia glándula prostática. Se han investigado diversos bloqueantes de \alpha1-AR (terazosina, prazosina y doxazosina) para el tratamiento de la obstrucción sintomática del vaciado de la vejiga debida a la HBP, siendo la terazosina (Hytrin®, Abbott) el más ampliamente estudiado. Aunque los bloqueantes de \alpha1-AR son bien tolerados, aproximadamente el 10-15% de los pacientes tiene una reacción adversa con importancia clínica (Lepor, 1995). Los efectos adversos de todos los integrantes de esta clase son similares, siendo la hipotensión ortostática el efecto secundario experimentado con mayor frecuencia (Lepor et al., 1992). En comparación con los inhibidores de la 5a-reductasa, los agentes bloqueantes de \alpha1-AR tienen un inicio más rápido de la acción (Steers, 1995). Sin embargo, su efecto terapéutico es moderado según indican la mediciones de la mejoría en la puntuación de los síntomas y el flujo urinario máximo (Oesterling, 1995).
El uso de antagonistas de \alpha1-AR en el tratamiento de la HBP está asociado a su capacidad de disminuir el tono del músculo liso prostático, que conduce al alivio de los síntomas de la obstrucción. Los receptores adrenérgicos se encuentran en todo el cuerpo y desempeñan un papel dominante en el control de la tensión arterial, la congestión nasal, la función de la próstata y otros procesos (Harrison et al., 1991). Sin embargo, hay varios subtipos clonados de receptores \alpha1-AR: \alpha1_{a}-AR, \alpha1_{b}-AR y \alpha1_{d}-AR (Bruno et al., 1991; Forray et al., 1994; Hirasawa et al., 1993; Ramarao et al., 1992; Schwinn et al., 1995; Weinberg et al., 1994). Varios laboratorios han caracterizado los \alpha1-AR de la próstata humana mediante técnicas funcionales, de fijación de radioligantes y de biología molecular (Forray et al., 1994; Hatano et al., 1994; Marshall et al., 1992; Marshall et al., 1995; Yamada et al., 1994). Estos estudios proporcionan indicios que apoyan el concepto de que el subtipo \alpha1_{a}-AR comprende la mayoría de los \alpha1-AR del músculo liso de la próstata humana y media la contracción en este tejido. Estos resultados sugieren que de desarrollo de un antagonista selectivo del subtipo \alpha1_{a}-AR puede dar como resultado un agente terapéuticamente eficaz con mayor selectividad para el tratamiento de la HBP.
En el documento EP 0711757 se describen derivados de 3-(4-fenilpiperacina-1-il)propil-amino, tiopiridina y oxipiridina, pirimidina y benceno como antagonistas de los receptores adrenérgicos \alpha1.
En el documento US 4.069.336 se describen hidracidas (2-oxo-pirrolidina-1) acéticas que se pueden usar como materiales de partida en la preparación del piracetam.
En WO 84/04302 se describen ácidos picolínicos sustituidos y procesos para su preparación, su uso y los medicamentos que los contienen.
Raghupathi, R.K. et al., J. Med. Chem., 34, (1991), 2633-2638 describe análogos de 1-(2-metoxifenil)-4-[4-(2-ftalinido)butil]piperacina.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos de Fórmula I
1
en la que:
n es de 2 a 7;
R_{1} es alquilo C_{1-6}, fenilo,
fenilo sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno, fenilalquilo C_{1-5} o
fenilalquilo C_{1-5} sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno;
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-5}, alquinilo C_{1-5}, fenilalquilo C_{1-5} o fenilalquilo C_{1-5} sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno;
E es
2
en la que
m es de 1 a 5
R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} u oxígeno,
en el que si R_{3} es oxígeno, la línea punteada representa una unión y si R_{3} es alquilo C_{1-6} la línea punteada está ausente;
R_{4} es oxígeno, hidrógeno, alquilo C_{1-5}, formilo, carboxilo, carbonilalquilo C_{1-5}, carbonilalcoxi C_{1-5}, fenilalcoxi C_{1-5}, fenilalcoxi C_{1-5} sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno, amido y
amido sustituido
en el que los sustituyentes del nitrógeno se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} e hidroxi,
donde si R_{4} es oxígeno, la línea punteada representa una unión y si R_{4} es cualquier otro sustituyente, la línea punteada está ausente;
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-5} se toma conjuntamente con R_{6} para formar un anillo de ciclohexano, ciclopentano o ciclopropano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-5} o se toma conjuntamente con R_{5} para formar un anillo de ciclohexano, ciclopentano o ciclopropano;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Estos compuestos son útiles como agentes moduladores del receptor adrenérgico. Los compuestos de esta invención se unen selectivamente al receptor \alpha1_{a}-AR, modulan la actividad de dicho receptor y tienen una selectividad superior para el tejido prostático que para el tejido aórtico. De modo que, representan un tratamiento viable para los trastornos modulados por el receptor \alpha1_{a}-AR entre los que se incluye la HBP, aunque no se limitan a esta.
Además, la presente invención contempla composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de Fórmula I y métodos para tratar los trastornos mediados por el receptor \alpha1_{a}-AR con los compuestos de Fórmula I.
Además de los compuestos de Fórmula I, esta invención contempla los compuestos intermediarios de Fórmula II. Estos intermediarios son útiles para la preparación de los compuestos de Fórmula I y tienen la siguiente forma:
3
en la que:
n es de 2 a 7;
R_{1} es alquilo C_{3-6}, fenilo,
fenilo sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno, fenilalquilo C_{1-5} o
fenilalquilo C_{1-5} sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno;
R_{7} es BOC o CBZ.
Descripción detallada de la invención
Los términos usados para describir la invención son comúnmente usados y conocidos por los expertos en la técnica. "HBSS" se refiere a la Solución salina equilibrada de Hank. "Independientemente" significa que cuando hay más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes. El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal, cíclica y ramificada y "alcoxi" se refiere a O-alquilo donde alquilo es como los conocidos antagonistas de \alpha1-AR, definidos más arriba. "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio, y "BOP" se refiere al benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio-hexafluorofosfato. "BOC" se refiere al t-butoxicarbonilo, "PyBroP" se refiere a bromo-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato, "CBZ" se refiere a benciloxicarbonilo y "Ts" se refiere a toluensulfonilo. "DCC" se refiere a 1,3-diciclohexilcarbodiimida, "DMAP" se refiere a 4-N'N-dimetilaminopiridina, "EDCI" se refiere a hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y "HOBT" se refiere a hidrato de 1-hidroxibenzotriazol. El símbolo "Ph" se refiere al fenilo y "PHT" se refiere a ftalimido. El término "dosis eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de Fórmula I que se toma conjuntamente con el receptor adrenérgico á-1_{a} y/o antagoniza con su actividad. Además, el término "dosis efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de Fórmula I que reduce los síntomas de las enfermedades asociadas al receptor adrenérgico \alpha1_{a}.
Los compuestos de la invención pueden prepararse según los siguientes esquemas, algunos de los cuales producen más de una realización de la invención. En esos casos, la elección del esquema es una cuestión de criterio que es una de las competencias de los químicos dedicados a los productos sintéticos.
Los compuestos de Fórmula I donde R_{1} es fenilo, R_{2} es hidrógeno, R_{3} es oxígeno, n es 4 y m es 4, pueden prepararse según se ilustra en el Esquema 1. En este esquema, las moléculas de Fórmula I se preparan en una síntesis convergente donde se juntan dos mitades de la molécula y finalmente se acoplan.
El material de partida para una de las mitades es la piperacina mono-N-sustituida de tipo 1a. El tratamiento de 1a con una base débil como K_{2}CO_{3} y un agente alquilante, como acrilonitrilo en un disolvente inerte como MeOH a temperatura ambiente durante 2-24 horas da el nitrilo 1b. Este intermediario puede hidrogenarse usando Rainy Nickel como catalizador para dar el intermediario propilamina 1c. La otra mitad de la molécula se une usando compuestos de tipo 1c como materiales de partida. La \ring{a}-caprolactama se trata con una base fuerte como NaH, en un disolvente inerte a 0ºC durante alrededor de 30 minutos. El anión formado se trata con un agente alquilante como t-butilbromoacetato en un disolvente inerte como el acetonitrilo a temperatura ambiente durante dos horas a 2 días para dar el éster 1e. La hidrólisis de 1e con un ácido como el ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 2-16 horas da el ácido 1f. El tratamiento de la amina 1c y el ácido 1f con un agente peptídico de acoplamiento como el BOP y una amina adecuada como la DMAP a temperatura ambiente durante 1-16 horas da un compuesto de Fórmula I, 1g. Otros agentes de acoplamiento pueden sustituir al BOP. Entre esos agentes se incluyen PyBroP, EDCI, HOBt y otros similares, aunque no se limitan a estos. Entre los reemplazos adecuados de la DMAP se incluyen N-metilmorfolina, imidazol, DABCO y otros similares, aunque no se limitan a estos.
El Esquema 1 puede usarse para preparar otros compuestos aparte de 1g. Para preparar compuestos donde m sea 1-5, reemplazan a la \ring{a}-caprolactama en el Esquema 1 lactamas conocidas con un tamaño de anillo adecuado como 2-azaciclooctanona.
Esquema 1
4
40
Para preparar compuestos donde R_{1} no sea fenoxi, se reemplaza 1a por derivados conocidos de fenilpiperacina como N-(2-t-butoxifenilo)-piperacina. Para preparar compuestos donde n sea de 2 a 7, se puede reemplazar el acrilonitrilo por agentes alquilantes como 4-clorobutironitrilo. Como alternativa, se puede preparar el intermediario 1c por otra vía como se ilustra en el Esquema 2.
El derivado de piperacina 1a se trata con una base débil y derivados de ftalimido como N-(4-bromobutil)ftalimida para dar el intermediario 2a. El tratamiento de 2a con una hidracina como N-metil-hidracina en un disolvente adecuado como MeOH o EtOH a reflujo, da intermediarios del tipo 1c. Como alternativa, se trata la piperacina 1a con una base débil y una amina protegida por N-BOC como N-terc-butoxicarbonil-4-bromobutilamina para dar la amina protegida por BOC correspondiente. Esta amina puede desprotegerse por tratamiento con un ácido como el TFA para dar intermediarios de tipo 1c.
Esquema 2
5
Para preparar compuestos donde R_{2} no sea hidrógeno, se puede usar el Esquema 3. El tratamiento de compuestos de tipo 1g con una base fuerte como NaH, seguida de un agente alquilante como bromuro de bencilo da compuestos de tipo 3a en 1-5 horas a temperaturas de alrededor de 0-35ºC.
Esquema 3
6
Pueden sintetizarse compuestos donde R_{4} sea oxígeno, alquilo C_{1-5}, formilo, carboxilo, carbonilalquilo C_{1-5}, carbonilalcoxi C_{1-5}, fenilalcoxi C_{1-5}, fenilalcoxi C_{1-5} fenilo sustituido, amido y amido sustituido siguiendo el Esquema 4. Por ejemplo, para preparar compuestos donde R_{4} sea etoxicarbonilo, m sea 2 y R_{3} sea carbonilo, se trata etil-2-pirrolidona-5-carboxilato con una base fuerte como NaH, en un disolvente inerte a 0ºC durante alrededor de 30 minutos. El anión formado se trata con un agente alquilante como t-butilbromoacetato en un disolvente inerte como el acetonitrilo a temperatura ambiente durante dos horas a 2 días para obtener el éster 4a. La hidrólisis ácida de 4a con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 2-16 horas da el ácido 4b. El acoplamiento entre el ácido 4b y la amina intermediaria 1c con un agente acoplante peptídico como PryBOP da un compuesto de Fórmula I, 4c. El etil éster del compuesto 4c puede tratarse con varios agentes para dar derivados como amidas, ácidos carboxílicos, aldehídos, etc., donde los reactivos y las condiciones de la reacción son los conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema 4
7
Aunque los compuestos reivindicados son útiles como moduladores de los \alpha1-AR, algunos compuestos son preferidos o particularmente preferidos. Ente los compuestos preferidos de la invención se incluyen:
8
80
El "R_{1}" particularmente preferido es un alquilo C_{1-5}.
Los "R_{2}" particularmente preferidos son el hidrógeno, un alquenilo C_{1-5} y un alquinilo C_{1-5}.
Los "E" particularmente preferidos son
9
El "m" particularmente preferido es 3.
El "R_{3}" particularmente preferido es el oxígeno.
El "R_{4}" particularmente preferido es el hidrógeno.
El "n" particularmente preferido es 3.
Los compuestos de Fórmula I pueden usarse en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes con trastornos relacionados con la modulación de la actividad del receptor adrenérgico \alpha1. La vía de administración preferida es la oral; sin embargo, los compuestos de la invención se pueden administrar por otros métodos, incluida la infusión intravenosa, aunque sin limitarse a esta. Las dosis orales varían entre alrededor de 0,01-100 mg/kg diarios. La dosis oral preferida varía entre alrededor de 0,05-1,0 mg/kg diarios. Las dosis de infusión varían entre alrededor de 0,001-100 mg/kg/min de inhibidor, con un vehículo farmacéutico durante un periodo que varía entre varios minutos a varios días.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando los excipientes farmacéuticos y las técnicas de preparación de compuestos convencionales. Las presentaciones para la administración oral pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, comprimidos y otras similares. El vehículo sólido típico es una sustancia inerte como la lactosa, el almidón, la glucosa, la metilcelulosa, el estearato de magnesio, el fosfato bicálcico, el manitol y otros similares; y entre los excipientes orales líquidos se incluyen el etanol, el glicerol, el agua y otros similares. Todos los excipientes pueden mezclarse según se requiera con desagregantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y otros similares usando las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de preparación de formas farmacéuticas. Las formulaciones originales pueden prepararse usando vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, incluida el agua u otro vehículo estéril, aunque sin limitarse a estos.
Típicamente los compuestos de Fórmula I se aíslan y se usan como bases libres; sin embargo, los compuestos pueden aislarse como sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de estas sales son bromhídrica, yodhídrica, clorhídrica, perclórica, sulfúrica, maleica, fumárica, málica, tartárica, cítrica, benzoica, mandélica, metansulfónica, hidroetansulfónica, bencensulfónica, oxálica, pamoica, 2-naftalensulfónica, p-toluensulfónica, ciclohexansulfámica y sacarínica, aunque no se limitan a estas.
Para ilustrar la invención se incluyen los ejemplos siguientes. Estos ejemplos sólo pretenden sugerir un método para realizar la invención. Los expertos en la técnica pueden encontrar otros métodos para hacerlo, que serán rápidamente evidentes para ellos. Sin embargo, se considera que esos métodos están comprendidos dentro del campo de aplicación de la presente invención.
\newpage
Ejemplos de preparación Ejemplo 1
10
1-(2-ftalimidoetil)-4-(2-isopropiloxifenil)piperacina
Compuesto 1
Se agregaron N-(2-bromoetil)ftalimida (7,6 g, 30 mmol) y K_{2}CO_{3} (6,2 g, 45 mmol) a una solución de N-1-(2-isopropoxifenil)piperacina (6,6 g, 30 mmol) en acetonitrilo (100 ml) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2 días. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc/hexanos (30:70) como eluyente, y se obtuvo el compuesto mencionado en el título en forma sólida: MS m/z 394 (MH+).
Ejemplo de referencia
11
1-(2-aminoetil)-4-(2-2-iso-propiloxifenil)piperacina
Compuesto 2
Se agitó una solución del compuesto 1 (7,5 g, 19 mmol) en EtOH (70 ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó metilhidracina (20 ml) a la mezcla y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se eliminó el precipitado sólido resultante por filtración. Se concentró el filtrado al vacío, produciendo el compuesto mencionado en el título en forma sólida que se usó sin purificación: MS m/z 264 (MH+).
Ejemplo 3
12
1-t-butoxicarbonilmetil-2-piperidona
Compuesto 3
Se agregó hidruro de sodio al 95% (1,67 g, 66 mmol) a una solución agitada de \delta-valerolactama (5,95 g, 60 mmol) en tolueno (100 ml) a 0ºC, y se agitó la suspensión resultante durante 1 hora. Se agregó el 1-t-butilbromoacetato (8,86 ml, 60 mmol) gota a gota, se calentó la mezcla reactiva hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas. Se agregó NH_{4}Cl acuoso saturado y la capa orgánica resultante se lavó con sucesivas porciones de solución de salmuera y H_{2}O. Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el compuesto 3 en forma de aceite.
Ejemplo 4
13
1-carboximetil-2-piperdona
Compuesto 4
Se agregó ácido trifluorocético (15 ml) a una solución agitada del compuesto 2 (12,93 g, 61 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) bajo N_{2}. Se agitó esta mezcla durante 4 horas y se concentró al vacío para dar el compuesto mencionado en el título en forma de sólido: MS m/z 158 (MH+).
Ejemplo 5
14
N-[etil-2-(2-iso-propiloxifenil)piperacin-4-il)][1'-(2-oxi-piperdinil)]acetamidemida
Compuesto 5
Se agregó una solución del compuesto 2 (3,61 g, 23 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a una solución del compuesto 4 (5,0 g, 19 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Se agregaron PyBroP (10,72 g, 23 mmol), DMAP (3,85 g, 31 mmol) y N-metilmorfolina (2,53 ml, 23 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 10 horas. La mezcla resultante se lavó con una parte de bicarbonato de sodio en disolución acuosa, solución de salmuera y H_{2}O. La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC sobre gel de sílice usando EtOAc/MeOH/trietilamina (90:5:5) como un eluyente para dar el compuesto mencionado en el título en forma de aceite: MS m/z 403 (MH+). El tratamiento del compuesto aislado con una parte equimolar de ácido cítrico en acetato etílico dio la sal citrato del compuesto del título en forma sólida.
Ejemplo 6
15
N-[etil-2-(2-iso-propiloxifenil)piperacin-4-il)]-N-metil-[1'-(2-oxi-piperdinil)]acetamidemida
Compuesto 6
Se agregó hidruro sódico (95% tec. 10,6 mg; 0,44 mmol) a una solución agitada del compuesto 5 (140,5 mg; 0,35 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC y se agitó la suspensión resultante durante 30 minutos. Se agregó ioduro de metilo (0,37 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente. Se concentró el residuo al vacío, se disolvió en acetato etílico y se lavó con partes sucesivas de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, solución de salmuera y agua. La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar un compuesto en forma sólida: MS m/z 417 (MH+).
Ejemplos biológicos
La actividad biológica y la selectividad de los compuestos de la invención se demostraron con los siguientes ensayos in vitro. El primer ensayo probó la capacidad de los compuestos de Fórmula I de unirse a los receptores unidos a la membrana \alpha1_{a}-AR, \alpha1_{b}-AR, \alpha1_{d}-AR.
Ejemplo 14
Se han publicado las secuencias de ADN de los tres subtipos de \alpha1-AR humanos clonados. Además, los cDNA clonados se han expresado de forma temporal en células COS y de forma estable en varias líneas celulares de mamíferos (HeLa, LM(tk-), CHO, fibroblasto rat-1), y se ha demostrado que mantienen la actividad de fijación del radioligante y la capacidad de acoplamiento a la hidrólisis de la fosfoinositida. Los autores han utilizado la información de la secuencia de ADN publicada para diseñar los cebadores a usar en la RT-PCR de cada subtipo para obtener los cDNA clonados. Se obtuvo ARN poli A+ humano a partir de fuentes comercialmente disponibles, e incluyeron muestras de hipocampo y próstata, fuentes que se han citado en la bibliografía. Para el cribado inicial se utilizó el método de fijación de radioligante que empleó preparados de membranas de células que expresan los cDNA del receptor individuales clonados. Los ligantes radiomarcados con actividad de fijación a los tres subtipos (no selectivos) están comercialmente disponibles ([125I]-HEAT, [3H]-prazosina).
Cada subtipo de receptor \alpha1 se clonó a partir de ARN poli A + por el método habitual de RT-PCR. Se usaron las siguientes fuentes de ARN poli A + para la clonación de los subtipos de receptor: \alpha1_{a}-AR, hipocampo humano y próstata; \alpha1_{b}-AR, hipocampo humano; \alpha1_{d}-AR, hipocampo humano. Los cDNA resultantes se clonaron en el vector de expresión en mamífero pcDNA3 (Invitrogen Corp., San Diego, California, EE.UU.). Se llevó a cabo la secuenciación de cada ADN para verificarla y para detectar cualquier posible mutación introducida durante el proceso de amplificación. Cualquier desviación de la secuencia del consenso publicado para cada subtipo de receptor se corrigió por mutagénesis dirigida al sitio.
Los tres subtipos de \alpha1-AR (a, b, d) se transfectaron dentro de las células COS usando un procedimiento habitual DEAE-dextrano con un choque por cloroquina. En este procedimiento cada bandeja de cultivo de tejido (100 mm) se inoculó con 3,5 x 10^{6} células y se transfectó con 10 \mug de ADN. Aproximadamente 72 horas después de la transfección, se recuperaron las células y se prepararon las membranas COS. Se separaron células COS transfectadas de 25 placas (100 mm) y se suspendieron en 15 ml de tampón TE (Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4). Se disgregó la suspensión con un homogenizador. Luego se centrifugó a 1.000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se centrifugó a 34.500 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento se resuspendió en 5 ml de tampón TNE (Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, NaCl 150 mM, pH 7,4). El preparado de membrana resultante se dividió en alícuotas y se almacenó a -70ºC. Se determinó la concentración de proteínas tras la solubilización de las membranas con TritonX-100.
La capacidad de cada compuesto de unirse a cada uno de los subtipos \alpha1-AR se evaluó con una prueba de unión al receptor. Como ligante radiomarcado se usó [125I]-HEAT, un ligante no selectivo de \alpha1-AR. Cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos recibió: 140 \mul de TNE, 25 \mul de [125I]-HEAT diluido en TNE (50.000 cpm; concentración final 50 pM), 10 \mul del compuesto en evaluación diluido en DMSO (concentración final 1 pM-10 \muM), 25 ml de preparado de membrana celular COS que expresa uno de los tres subtipos de \alpha1-AR (0,05-0,2 mg de proteína de membrana). Se incubó la placa durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtraron las mezclas reactivas a través de una placa filtrante Packard GF/C Unifilter. Se secó la placa filtrante durante 1 hora en un horno al vacío. Se agregó el líquido de centelleo (25 ml) a cada pocillo y se contó la placa filtrante en un contador Packard Topcount. Se analizaron los datos usando un software GraphPad Prism.
Las Tablas A y B enumeran los valores de IC_{50} expresados en concentración nanomolar para los compuestos elegidos de la invención de todos los subtipos receptores.
TABLA A
16
17
TABLA B
18
19
Ejemplo 15
La actividad antagonista de los compuestos elegidos de Fórmula I se comprobó mediante el siguiente cribado. La unión de un agonista a los \alpha1-AR causa la activación de la PLC a través de mecanismos acoplados a la proteína G (Minneman and Esbenshade, 1994). La PLC cataliza la hidrólisis del fosfatidil inositol 4,5-bifosfato (PIP2) generando dos moléculas segundos mensajeros, inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) y, finalmente, dando como resultado la inmovilización de reservas de calcio intracelular. Los resultados positivos del cribado inicial que mostraron selectividad para inhibir la fijación del radioligante al \alpha1_{a}-AR se evaluaron por su capacidad de antagonizar la movilización del calcio citosólico en líneas celulares que expresan de forma estable subtipos individuales de receptores.
Preparación de líneas celulares estables con expresión de cada uno de los subtipos de receptores: los subtipos de receptores adrenérgicos \alpha1(a, b, d) en el vector pcDNA3 se transfectaron dentro de células HEK 293S (riñón de embrión humano) para formar líneas celulares con expresión estable del receptor. La transfección se realizó usando el reactivo lípido catiónico DMRIE-C (GibcoBRL) mezclado con 2-3 \mug de ADN y medio sérico OPTI-MEM 1 reducido (GibcoBRL). Las células de las placas de cultivo de tejidos de 100 mm se cubrieron con una capa de complejo lípido-ADN y se incubó a 37ºC, 5% CO_{2} para 5-6 horas. Se agregó medio de cultivo con suero y se incubaron las células durante otras 48 horas. Después de esta incubación cada placa se dividió 1:5 en medio de selección que contenía 250, 300 ó 350 \mug/ml del (geneticina) antibiótico G418. Cada 4 días se suministró a las placas medio de selección adecuado. Después de aproximadamente 3 semanas, se eligieron colonias para cada subtipo de las placas de selección G418 de 300 \mug/ml. Se expandieron las colonias y se congelaron. Doce líneas celulares de cada subtipo se cribaron por receptor adrenérgico \alpha1 usando el método de unión del receptor con células enteras. Los cultivos celulares positivos se analizaron posteriormente por el método de la movilización del calcio.
Las células HEK 293S que expresaban \alpha1_{a}-AR humano se desprendieron con tripsina y se lavaron una vez con HBSS. Se resuspendió el sedimento celular en HBSS con 0,05% BSA a 1-5 x 10^{6} células/ml. Se agregó una solución de Fluo-3 5 mM (en 2/3 vol. DMSO y 1/3 vol. ácido plurónico) a la suspensión celular, dando una concentración final de Fluo-3 de 5 \muM. Luego se incubaron las células con un balanceo suave a la temperatura ambiente durante 1 h en la oscuridad. Después de la incubación, las células se lavaron 3 x con HBSS y se resuspendieron en HBSS con 1,25 mM CaCl_{2} a 0,7 x 10^{6} células/ml. Se pipetearon alícuotas de células (100 \mul) dentro de cada pocillo de un microplaca de 96 pocillos. Se indujo la movilización del calcio con norepinefrina (10 \muM) a temperatura ambiente. Dos minutos antes de la determinación, se agregaron los antagonistas a las células usando un pipeteador para 96-pocillos. Luego se agregó el agonista y se monitorizó la señal fluorescente durante 2-3 minutos usando FLIPR (Molecular Devices, EE.UU.). El compuesto 5 inhibió la movilización del calcio citosólico con IC_{50} de 99 \muM.
Ejemplo 16
La mayor actividad antagonista y la selectividad de los compuestos de la invención para los tejidos prostáticos con respecto a los tejidos aórticos y sus antagonistas, se demostraron de la forma siguiente. Las respuestas contráctiles del tejido prostático de rata y de tejidos aórticos de rata se examinaron en presencia y ausencia de compuestos antagonistas. Como indicación de la selectividad del antagonismo, se compararon los efectos de los compuestos en evaluación sobre la contractilidad del músculo liso vascular (\alpha1_{b}-AR y \alpha1_{d}-AR) con los efectos sobre el músculo liso prostático (\alpha1_{a}-AR). Se obtuvieron tiras de tejido prostático y anillos aórticos de ratas macho derivadas de Long Evans de 275 gramos y se sacrificaron por dislocación cervical. El tejido prostático se sometió a una tensión de 1 gramo en un baño de 10 ml que contenía solución salina tampón fosfato pH 7,4 a 32ºC y se midió la tensión isométrica por transductores de fuerza. Se sometió el tejido aórtico a 2 gramos de tensión en un baño de 10 ml que contenía solución salina tampón fosfato pH 7,4 a 37ºC. Se determinó la capacidad del compuesto evaluado para reducir en un 50% la respuesta contráctil inducida por norepinefrina (IC_{50}). El compuesto 5 inhibió la respuesta contráctil del tejido aórtico con una IC_{50} de 31,9 \muM y en el tejido prostático con una IC_{50} de 1,3 \muM.
Ejemplo 17
Se probó la capacidad de compuestos elegidos de la invención para antagonizar los aumentos de la presión intrauretral inducidos por la fenilefrina (PE) en perros. Se demostró la selectividad de estos compuestos comparando su efecto sobre los aumentos inducidos por PE en la tensión arterial media (MAP) en el perro.
Se anestesiaron y se cateterizaron perros beagle macho para medir la presión intrauretral (PIU) de la uretra prostática. Se midió la tensión arterial media (TAM) usando un catéter colocado en la arteria femoral. Inicialmente se administraron seis dosis en embolada intravenosa (1 a \leq 32 mg/kg) de fenilefrina (PE) a los perros para establecer una curva de dosis y respuesta de un agonista de control. Se registraron la presión intrauretral y la tensión arterial media después de cada dosis hasta que la presión intrauretral regresó a los valores iniciales. Luego se administró a los perros una dosis en embolada intravenosa del compuesto antagonista, seguida de una provocación con PE intravenosa, como en la curva de dosis y respuesta del agonista control. Se registraron las mediciones de presión intrauretral y tensión arterial media tras la provocación con PE. El compuesto antagonista se probó en un intervalo de dosis de 3 a 300 \mug/kg con incrementos de medio logaritmo. El intervalo entre dosis de antagonistas fue 45 minutos como mínimo y se realizaron tres experimentos por nivel de dosis para cada compuesto de prueba. Los gráficos siguientes ilustran las reducciones porcentuales medias de la presión intrauretral y la tensión arterial media para los compuestos 5 y 12 respectivamente.
Efectos del compuesto 5 sobre la presión intrauretral y la tensión arterial media a 10 \mug/kg PE en perros
PIU
TAM
20
Efectos del compuesto 12 sobre la presión intrauretral y la tensión arterial media a 10 \mug/kg PE en perros
PIU
TAM
21
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Claims (15)

1.Un compuesto de Fórmula I
22
en la que:
n es de 2 a 7;
R_{1} es alquilo C_{1-6}, fenilo,
fenilo sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno, fenilalquilo C_{1-5} o
fenilalquilo C_{1-5} sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno;
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, fenilalquilo C_{1-5} o fenilalquilo C_{1-5} sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno;
E es
23
en la que
m es de 1 a 5;
R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} u oxígeno,
\newpage
en la que si R_{3} es oxígeno, la línea punteada representa una unión y si R_{3} es alquilo C_{1-6} la línea punteada está ausente;
R_{4} es oxígeno, hidrógeno, alquilo C_{1-5}, formilo, carboxilo, carbonilalquilo C_{1-5}, carbonilalcoxi C_{1-5}, fenilalcoxi C_{1-5}, fenilalcoxi C_{1-5} sustituido,
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno, amido y
amido sustituido
en el que los sustituyentes del nitrógeno se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} e hidroxi,
en la que si R_{4} es oxígeno, la línea punteada representa una unión y si R_{4} es cualquier otro sustituyente la línea punteada está ausente;
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-5} o se toma conjuntamente con R_{6} para formar un anillo de ciclohexano, ciclopentano o ciclopropano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-5} o se toma conjuntamente con R_{5} para formar un anillo de ciclohexano, ciclopentano o ciclopropano; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Los compuestos de la reivindicación 1 en los que R_{1} es alquilo C_{1-6}, n es 2-4 y R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}o alquenilo C_{2-6}.
3.Los compuestos de la reivindicación 2
en los que
24
4. Los compuestos de la reivindicación 2 en los que R_{3} es oxígeno y R_{4} es hidrógeno, alcoxi C_{1-5}carbonilo u oxígeno.
5. Los compuestos de la reivindicación 4 en los que R_{4} es hidrógeno y E es
25
6. Los compuestos de la reivindicación 5 donde m es 2 a 5.
7. El compuesto de la reivindicación 1, que se elige del grupo que formado por N-[etil-2-(2-iso-propiloxifenil)piperacin-4-il)]-[1'-(2-oxi-piperdinil)]acetamida, N-[etil-2-(2-iso-propiloxifenil)piperacin-4-il)]-N-metil-[1'-(2-oxi-piperdinil)]acetamida y N-[propil-3-(2-iso-propiloxifenil)piperacin-4-il)]-[1'-(2-oxi-piperdinil)]acetamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que es N-[etil-2-(2-iso-propiloxifenil)piperacin-4-il)]-[1'-(2-oxi-piperdinil)acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\newpage
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición de la reivindicación 9 para usar en el tratamiento de la hiperplasia benigna de la próstata, por ejemplo, administrando el compuesto por vía oral a una dosis diaria de 0,01-100 mg/kg, preferiblemente 0,05-1,0 mg/kg diarios.
11. Un compuesto de Fórmula II
26
en la que:
n es de 2 a 7;
R_{1} es alquilo C_{3-6}ramificado, fenilo,
fenilo sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno, fenilalquilo C_{1-5} o
fenilalquilo C_{1-5} sustituido
en el que los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más del grupo constituido por alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y halógeno;
R_{7} es BOC o CBZ.
12.Los compuestos de la reivindicación 11, en los que n es de 3 a 5 y R_{1} es alquilo C_{3-6}ramificado.
13. Los compuestos de la reivindicación 11, en los que R_{7} es BOC.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo formado por 1-(2-aminoetil)-4-(2-2-iso-propiloxifenil)piperacina, 1-(3-aminopropil)-4-(2-2-iso-propiloxi-fenil)piperacina y 1-(4-aminobutil)-4-(2-2-iso-propiloxifenil)-piperacina.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, siendo dicho compuesto 1-(aminoetil)-4-(2-2-iso-propiloxi-
fenil)piperacina.
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