ES2206978T3

ES2206978T3 - Derivados de polhidroxilalquilpirazina, su preparacion, medicamentos que los contienen.

Info

Publication number: ES2206978T3
Application number: ES98939678T
Authority: ES
Inventors: Georges Bashiardes; Jean-Christophe Carry; Michel Evers; Bruno Filoche; Serge Mignani
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1997-07-17
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2018-07-15
Also published as: EP0998465A1; JP2001510186A; RU2192420C2; HUP0002821A2; ATE249442T1; IL134038A0; AU8810498A; AU751090B2; WO1999003842A1; FR2766184B1; HUP0002821A3; BR9811013A; DK0998465T3; KR20010021822A; DE69818060D1; DE69818060T2; US20040209890A1; CA2296739C; NO20000055L; NZ502276A

Abstract

La invención se refiere a medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) en la que R{sub,1} representa lass formas estereoisómeros de la cadena (II) -(CHOH){sub,3}-CH{sub,2}OH y bien R{sub,2} representa un átomo de hidrógeno y R{sub,3} representa las formas estereoisómeros de la cadena (III): -CH{sub,2}-(CHOH){sub,2}-CH{sub,2}OH, bien R{sub,2} representa las formas estereoisómeros de las cadenas (II): -(CHOH){sub,3}-CH{sub,2}OH o (III): -CH{sub,2}-(CHOH){sub,2}-CH{sub,2}OH y R{sub,3} representa un ¿tomo de hidrógeno, o una de sus sales, los nuevos estereisómeros de los compuestos de fórmula general (I), sus sales y su preparación.

Description

Derivados de polihydroxilalquilpirazina, su preparación, medicamentos que los contienen.

La presente invención se refiere a los medicamentos que contienen, a modo de principio activo, al menos un compuesto de fórmula general:

1

en sus formas estereoisómeras, sus sales con un ácido mineral u orgánico, a los nuevos compuestos de fórmula (I), a sus sales con un ácido mineral u orgánico y a su preparación.

En la fórmula general (I):

R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

(II)-(CHOH)_{3}-CH_{2}OH

y

o bien R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{3} representa las formas estereoisómeras de la cadena

(III)-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH

o bien R_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas

(II)-(CHOH)_{3}-CH_{2}OH

o

(III)-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH

y R_{3} representa un átomo de hidrógeno

con excepción de

- la fructosazina de fórmula

2

- la deoxifructosazina de fórmula

3

- y el compuesto de fórmula

4

Los medicamentos según la invención contienen, por lo tanto, al menos un estereoisómero de los compuestos siguientes:

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o una sal de un compuesto de este tipo con un ácido orgánico o mineral, con excepción de la fructosazina, de la deoxifructosazina y del compuesto de fórmula (VI).

Los medicamentos según la invención son, preferentemente, aquellos que contienen como principio activo, al menos, un compuesto de fórmula (I) elegido entre los compuestos siguientes:

1-[5-(1R,2R,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol

1-[5-(1R,2R,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol

1-[5-(1R,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol

1-[5-(1S,2R,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol

1-[5-(1S,2R,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S,4-tetraol

1-[5-(1S,2S,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol

1-[5-(1S,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S,4-tetraol

1-[5-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol

1-[5-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol

1-[5-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol

1-[5-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol

1-[5-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S,4-tetraol

1-[5-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol

1-[5-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S,4-tetraol

1-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol

1-[6-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol

1-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol

1-[6-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S,4-tetraol

1-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol

1-[6-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S,4-tetraol.

o una sal de un compuesto de este tipo con un ácido mineral u orgánico,

y, de forma aún más ventajosa, los que contienen, como principio activo, al menos, un compuesto de fórmula (I) elegido entre los compuestos siguientes:

1-[5-(1R,2R,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol

1-[5-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol

1-[5-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol

1-[6-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S,4-tetraol

1-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol

o una sal de un compuesto de este tipo con un ácido mineral u orgánico,

Los compuestos siguientes son conocidos:

-: la fructosazina, la deoxifructozasina y el compuesto de fórmula (VI) están descritos (patente JP 43-13469, Ann., 644, 122-127 (1961); Agr. Biol. Chem, 39 (5), 1143-1148 (1975) y en la solicitud internacional WO 97/28813, que ha sido publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud).

-: los estereoisómeros de fórmula general (VIa), (VIb), (VIc) y (VId) mencionadas precedentemente han sido descritos (patente JP 43-13469, Carbohyd. Res., 26(2), 377-84 (1973), J. Anal.Appl.Pyrolysis 13,191-198(1988))

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-: los compuestos de las fórmulas generales (VII), (VIII), (IX) procedentes de la glucosa, fructosa, manosa, galactosa han sido descritos en la patente japonesa JP 53-90401.

Sin embargo, su utilización como medicamento no ha sido mencionada y esto es lo que constituye el objeto de la presente invención.

Los compuestos de fórmula (I), o sus sales con un ácido mineral u orgánico, con excepción de los compuestos siguientes:

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son nuevos y, como tales, constituyen parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) preferidos son los siguientes:

1-[5-(1R,2R,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol;

1-[5-(1S,2R,3R,4-tetrahidroxibutil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol;

1-[5-(1S,2S,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol;

1-[5-(1S,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S,4-tetraol;

1-[5-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol;

1-[5-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol;

1-[5-(2R,3R,4-trihidroxibutil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol;

1-[5-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol;

1-[6-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol;

1-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol;

1-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol;

o una sal de un compuesto de este tipo con un ácido mineral u orgánico, ventajosamente:

1-[5-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol;

1-[5-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol;

1-[5-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol

o una sal de un compuesto de este tipo con un ácido mineral u orgánico,

y de forma aún más ventajosa el compuesto siguiente:

1-[5-(2S,3R,4-trihidroxibutil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol

o una sal de un compuesto de este tipo con un ácido mineral u orgánico,

Las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula general (I) se obtienen a partir de las formas estereoisómeras de los reactivos siguientes utilizadas por el procedimiento de preparación según la invención.

Los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I), en los cuales R_{1} representa las zonas estereoisómeras de la cadena -(CHOH)_{3}-CH_{2}OH (II), R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{3} representa las formas estereoisómeras de la cadena -CH_{2}-(CHOH)_{2}- CH_{2}OH (III), es decir los compuestos representados por la fórmula general (VII), pueden obtenerse por acción de formiato de amonio sobre una adosa, o sobre una mezcla de 2 aldosas, de serie dextrógira o levógira de fórmula general:

(X)CHO-CHOH-R_{1}

en la que R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I).

Esta reacción puede efectuarse, preferentemente, a una temperatura comprendida entre 15ºC y 100ºC, preferentemente en medio acuoso.

Las aldosas pueden adquirirse en el comercio o pueden obtenerse a partir:

a): de aldosas comercialmente disponibles:

-: por reacciones de epimerizado por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Adv.Carbohydr. Chem. 13, 63, (1958), principalmente en medio básico, por medio de una solución acuosa diluida de sosa (0,03 hasta 0,05%), a unas temperatura comprendida entre 20 y 40ºC.

-: por reacciones de alargamiento de la cadena por aplicación o adaptación de los métodos descritos en "The Carbohydrates" editores: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IA, 133 (1972) y, principalmente, por formación de la cianhidrina de la aldosa de partida (por ejemplo por acción del cianuro de sodio en solución acuosa, a una temperatura comprendida entre 10 y 30ºC y en presencia de sosa, a un pH próximo a 9) y a continuación hidrólisis de la función nitrilo formada de este modo, en el ácido correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Organic Synthesis volumen I página 436 y volumen III página 85 (por ejemplo por medio de ácido clorhídrico o de ácido sulfúrico concentrado, en solución acuosa, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del medio de la reacción), a continuación reducción de la función ácido carboxílico en aldehído correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) principalmente por medio de un borohidruro de un metal alcalino (el borohidruro de sodio por ejemplo), en solución acuosa a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción,

-: mediante reacciones de reducción de la longitud de las cadenas por aplicación o adaptación de los métodos descritos en "The Carbohydrates", editores: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New York, Volume IB, 1980, página 929 o Chem.Ber. 83, 559 (12950) y, principalmente, por transformación de la función aldehído de la aldosa en hidroxilamina correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Organic Synthesis volumen II página 314 (por ejemplo por medio de clorhidrato de hidroxilamina, en solución acuosa y en presencia de una base tal como el carbonato de sodio, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC) y a continuación acción del 3,4-dinitro-flúorbenceno en presencia de dióxido de carbono y de una base tal como el bicarbonato de sodio, en solución acuosa y de un alcohol alifático (alcohol isopropílico por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 50 y 80ºC.

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b): de los alcoholes alílicos correspondientes por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Science, 220, 949 (1983) y, principalmente, por medio de hidroperóxido de butilo terciario en presencia de un complejo de titanio (IV) tal como el complejo de isopropilato de titanio (IV) en tartrato de dialquilo ópticamente puro (el tartrato de dietilo por ejemplo), seguido de la acción sucesiva de tiofenolato de sodio, de ácido paracloroperbenzoico en anhídrido acético y de hidruro de diisopropilamonio.

Los estereoisómeros del azúcar de fórmula (X) pueden ser los de las aldosas con 6 átomos de carbono; los utilizados de forma preferente son la D-gulosa, la D-galactosa, la D-alosa, la D-altrosa, la D-idosa, la D-talosa, la L-glucosa, la L-manosa, la L-galactosa, la L-alosa, la L-altrosa, la L-idosa, la L-talosa, la L-gulosa.

Los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I), en los cuales R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena -(CHOH)_{2}-CH_{2}OH (II), R_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas -(CHOH)_{3}-CH_{2}OH (II), y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, es decir compuestos representados por la fórmula general (VIII) pueden obtenerse por tratamiento, en medio básico, de una amino-aldosas, o de una mezcla de 2 amino-aldosas de fórmula general

(XI)CHO-CH(NH_{2})-R_{1}

eventualmente en forma de una sal de adición, tal como el clorhidrato, en la que R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I).

Preferentemente, se opera a una temperatura próxima a 20ºC y, preferentemente, se utiliza una solución de amoníaco y, de una manera más particular, una solución al 28%.

Las amino-aldosas de fórmula (XI) pueden adquirirse en el comercio o pueden prepararse por aplicación o adaptación de los métodos descritos, por ejemplo en:

(a): Methods Carbohydr. Chem, 7, 29 (1976) que consiste en transformar la función aldehído de la aldosa correspondiente en un agrupamiento nitro etilénico por medio del nitrometano en medio básico (etilato de sodio por ejemplo) y a continuación se trata el producto obtenido, sucesivamente, con una solución saturada de amoníaco, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC, con Ba(OH)_{2} en solución acuosa, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC y, finalmente, con ácido sulfúrico diluido (del 10 al 15%), a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC,

(b): "The Amino Sugar", editor: R. W. Jeanloz, Academic Press, New-York, 1969, página 1 o "The Carbohydrates", editores: W. Pigman y D. Horton, Academic Press, New-York, volumen IB, 1980, página 664, que consiste en transformar la función de aldehído de la aldosa correspondiente en un agrupamiento imino a partir de una amina primaria aromática (anilina por ejemplo), hacer reaccionar a continuación, sucesivamente, el ácido cianhídrico, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 20ºC e hidrógeno en presencia de paladio en un disolvente tal como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo) o un alcohol alifático (el etanol o el metanol por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 20ºC y 50ºC.

Los estereoisómeros de la amino-aldosa de fórmula (XI) pueden ser los de las aminoaldosas con 6 átomos de carbono; la que se utiliza, de manera preferente, es la D- galactosamina, eventualmente en forma de sal de adición tal como el clorhidrato.

Los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena -(CHOH)_{3}-CH_{2}OH (II), R_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas -CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH (III) y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, es decir los compuestos representados por la fórmula (IX), pueden obtenerse

bien a partir de una amido-aldosa, o de una mezcla de 2 aminoaldosas, de fórmula general:

(XI)CHO-CH(NH_{2})-R_{1}

en la que R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I) en medio ácido y, de una manera más particular, en medio ácido acético y operándose, preferentemente, a una temperatura comprendida entre 15ºC y 100ºC,

o bien a partir de una cetosa, o de una mezcla de 2 cetosas de fórmula general:

(XII)HOCH_{2}-CO-R_{1}

en la que R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I), por acción del formiato de amonio y operándose, preferentemente, a una temperatura comprendida entre 15ºC y 100ºC y, preferentemente, en medio acuoso.

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Las cetosas de fórmula (XII) pueden adquirirse en el comercio o pueden prepararse por aplicación o adaptación de los métodos descritos por ejemplo en:

a): Adv.Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958) que consiste en hacer reaccionar la aldosa correspondiente bien con una base, tal como el hidróxido de calcio, la sosa, la piridina, la quinoleína, o bien con un ácido tal como el ácido sulfúrico en solución acuosa o en fase pura, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC,

b): Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem; Soc., 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 60(13), 4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33(36), 5157 (1992), J.Am.Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), Angew. Chem., 100(5), 737, (1988), J. Org. Chem., 57, 5899 (1992) que consiste, por Ejemplo, en condensar bien el hidroxipiruvaldehído, la 1,3-dihidroxiacetona, la 1,3-dihidroxiacetona monofosfato o el ácido hidroxipirúvico sobre un 2-hidroxi-acetaldehído substituido en posición 2, eventualmente ópticamente puro, en presencia, eventualmente, de un enzima tal como una transcetolasa. Esta reacción se efectúa, generalmente, en solución acuosa, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC, eventualmente en presencia de una base (la sosa por ejemplo), el cloruro de bario, el cloruro de magnesio, o el cloruro de cinc. Los derivados que tienen un agrupamiento 2-hidroxi-aceltadehído pueden ser adquiridos en el comercio o pueden prepararse a partir de aldosas por aplicación o adaptación de os métodos descritos en P.Collins, R. Ferrier, Monosaccharides, Their Chemistry and their roles in Natural Products, editor J. Wiley (1995), M. Bols, Carbohydrate Building Bloks, editores, J.Wiley (1996).

Los estereoisómeros de la amino-aldosa de fórmula (XI), utilizada de manera preferente es la D-galactosamina.

Los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (XII) pueden ser los de las cetosas con 6 átomos de carbono; los que se utilizan preferentemente son la D-psicosa, la D-sorbosa, la D-tagatosa, la L-psicosa, la L-fructosa, la L-sorbosa, la L-tagatosa.

Las mezclas de reacción, obtenidas, mediante los diversos procedimientos descritos precedentemente, se tratan según métodos clásicos físicos (evaporación, extracción, destilación, cromatografía, cristalización por ejemplo) o químicos (formación de sales, por ejemplo).

Los compuestos de fórmula (I) pueden transformarse, eventualmente, en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por acción de dicho ácido en el seno de un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman, igualmente, parte de la invención.

Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, pueden citarse las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos tales como acetato, propionato, succinato, benzoato, fumarato, maleato, oxalato, metanosulfonato, isetionato, teofilinaacetato. salicilato, metileno-bis-b-oxinaftoato, clorhidrato, sulfato, nitrato y fosfato.

Los ejemplos siguientes ilustran de una manera más particular el procedimiento de preparación utilizado según la invención.

Ejemplo 1

Se calienta a reflujo una solución de 1,0 g de D-sorbosa y 3,5 g de formiato de amonio en 4 cm^{3} de agua durante 0,5 horas y, a continuación, se deja refrigerar a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo pardo se recoge sucesivamente en éter etílico y en tolueno y se evapora a sequedad. El nuevo residuo se recoge en etanol y se filtra. El filtrado se evapora para dar un aceite marrón. La operación se repite con varias recogidas hasta no hay precipitado. El residuo, obtenido de este modo, se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0,063-0,200 mm) eluyéndose con una mezcla de etanol/n-butanol/solución acuosa de amoníaco al 28%/agua 8/2/2/1 en volúmenes. Se reúnen las fracciones que contienen el producto esperado y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El sólido pegajoso amarillo obtenido se recoge en suficiente cantidad de etanol/metanol para obtener una solución, seguido por la adición de éter etílico hasta el inicio de la aparición de un precipitado que se filtra. El producto se cristaliza para dar 0,15 g de 1-[5-(2R,3R,4-trihidroxibutil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol en forma de un sólido beige que funde a 90ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,85 y 2,93 (2dd, respectivamente J = 13 y 9 Hz y J = 13 y 4 Hz, 2H: CH_{2} 5\alpha); de 3,25 a 3,55 (mt, 6H: CH 2\gamma - CH_{2} 2\delta - CH 5\gamma y CH_{2} 5\delta); 3,76 (mt, 1H: CH 2\beta); 3,91 (mt, 1H: CH 5\beta); de 4,35 a 4,65 (mf, 6H: OH en 2\beta - OH en 2\gamma - OH en 2\delta - OH en 5\beta - OH en 5\gamma y OH en 5\delta); 4,78 (t, J = 4,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,39 (d, J = 4,5 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,43 (s, 1H: =CH en 6); 8,61 (s, 1H: =CH en 3). \alpha_{D}^{20}= +71,3º \pm1,3 (c=0,5% MeOH)]

Ejemplo 2

Se deja una suspensión, que contiene 1,0 g de clorhidrato de D- galactosamina y 0,73 cm^{3} de dietilamina bajo agitación durante 1 hora y, a continuación, se filtra. El filtrado se evapora y se disuelve en 10 cm^{3} de amoníaco al 28% de amoníaco y se deja bajo agitación, a temperatura ambiente, durante tres semanas. La mezcla se concentra entonces bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para dar un aceite amarillo, que se recoge en metanol y se filtra. El filtrado se evapora para dar un aceite anaranjado que se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0,04-0,063 mm) eluyéndose con una mezcla de etanol/n-butanol/amoníaco al 28%/agua 8/2/2/1 en volúmenes. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para dar un sólido pegajoso amarillo anaranjado. Este se cristaliza en metanol y el sólido se filtra para dar 0,12 g de 1-[5-(1R,2R,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol en forma de un polvo beige, que funde a 109ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,35 a 3,50 (mt, 4H: CH_{2}O 2\delta y CH_{2}O 5\delta); de 3,70 a 3,85 (mt, 4H: CH 2\beta - CH 2\gamma - CH 5\beta y CH 5\gamma); 4,24 (d, J = 8 Hz, 2H: OH en 2\beta y OH en 5\beta); 4,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H: OH en 2\gamma y OH en 5\gamma); 4,50 (t ancho, J = 6 Hz, 2H: OH en 2\delta y OH en 5\delta); 4,64 (2 dd, J = 7 y 6 Hz, 2H: CH 2\alpha y CH 5\alpha); 5,48 (d, J = 6 Hz, 2H: OH en 2\alpha y OH en 5\alpha); 8,56 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].

Ejemplo 3

Se calienta a reflujo una solución de 1,0 g de D-tagatosa y 3,5 g de formiato de amonio en 4 cm^{3} de agua durante 0,5 horas y, a continuación, se deja refrigerar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtra y el residuo se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para dar un residuo marrón, que se recoge sucesivamente en etanol y éter etílico y se evapora a sequedad. Este residuo se tritura en éter etílico y se filtra. EL sólido pardo se solubiliza en etanol. Se añade a esta solución hidróxido de sodio hasta pH 12, y la solución se deja bajo agitación durante 40 horas, se observa entonces la formación de un precipitado. La mezcla de la reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para dar un sólido amarillo, que se recoge en metanol/éter etílico y se filtra. Tras evaporación del filtrado, se disuelve el residuo en elmetanol y se lleva hasta pH 2 por adición de etanol clorhídrico. El precipitado que se forme, se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0,040-0,063 mm) eluyéndose con una mezcla de etanol/n-butanol/amoníaco acuosa/agua 8/2/1/1 en volúmenes. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El sólido blanco, obtenido de este modo, se recristaliza en elmetanol. Se obtienen 90 mg de 1-[5-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol en forma de un sólido cristalino blanco, que funde a 146ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,86 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 2,92 (dd, J = 14 y 3,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); de 3,30 a 3,60 (mt, 5H: CH_{2}O 2\delta - CH_{2}O 5\delta y CH 5\gamma); de 3,70 a 3,85 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 2\beta); 3,90 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,22 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 4,43 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); de 4,40 a 4,55 (mt, 2H: OH en 2\delta y OH en 5\delta); de 4,55 a 4,70 (mt, 2H: CH 2\alpha y OH en 5\gamma); 5,44 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,43 (s, 1H: =CH en 6); 8,54 (s,1H: =CH en 3), \alpha_{D}^{20}= -14,6º \pm 1,13 (c=0,2% agua)].

Ejemplo 4

Una solución de 10,0 g de L-sorbosa y 7,0 g de formiato de amonio en 28 cm^{3} de agua se calienta a reflujo durante 2,5 horas y, a continuación, se deja refrigerar hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo pastoso marrón se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0,020-0,045 mm) eluyéndose con una mezcla de etanol/n-butanol/solución acuosa de amoníaco/agua 8/2/2/1 en volúmenes. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El aceite marrón obtenido (9,1 g) se recoge en una mezcla de 100 cm^{3} de etanol y 10 cm^{3} de agua. La mezcla se lleva a reflujo, se trata con 0,9 g de negro animal, y, a continuación, se filtra sobre papel. El filtrado se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC para dar un aceite marrón (6,2 g). Este último se recoge en una mezcla de 50 cm^{3} de etanol y 1,5 cm^{3} de agua y se recristaliza. Los cristales obtenidos se filtran, se escurren y, a continuación, se lavan con la misma mezcla. Tras secado hasta peso constante, se obtienen 0,86 g de 1-[5-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol en forma de un sólido cristalino beige que funde a 116ºC. Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,87 (AB límite, 2H: CH_{2} 5\alpha); de 3,30 a 3,60 (mt, 6H: CH 2\gamma - CH_{2}O 2\delta-CH 5\gamma y CH_{2}O 5\delta); 3,76 (mt, 1H: CH 2\beta); 3,90 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,43 (s ancho, 1H: =CH en 6); 8,61 (s ancho, 1H: =CH en 3). \alpha_{D}^{20}= -62,4º +/-1,2 (c=0,5/ agua).

Ejemplo 5

Se calienta a reflujo una solución de 5,0 g de L-gulosa y 5,2 g de formiato de amonio en 20 cm^{3} de agua durante 2 horas y, a continuación, se deja refrigerar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo pastoso negro se recoge en metanol, se tritura, se filtra y la fracción insoluble se lava con metanol. El filtrado se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC para dar 7,5 g de un aceite marrón. Este se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0,020-0,045 mm) eluyéndose con una mezcla de etanol/n-butanol/solución acuosa de amoníaco/agua 8/2/2/1 en volúmenes.

Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC, se recogen sucesivamente en etanol y éter y, a continuación, se concentran de nuevo. El aceite obtenido (0,6 g) se recoge en 5 cm^{3} de agua y, a continuación, se liofiliza. Se obtienen de este modo 0,47 g de 1-[6-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol en forma de un liofilizado pardo. Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 383 K, \delta en ppm): 2,94 y 3,03 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 4 Hz, 1H respectivamente: CH_{2} 6\alpha); de 3,40 a 3,70 (mt, 6H: CH 2\gamma - CH_{2}O 2\delta - CH 6\gamma y CH_{2}O 6\delta); 3,88 (t, J = 4 Hz, 1H: CH 2\beta); 4,01 (mt, 1H: CH 6\beta); 4,84 (d, J = 4 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,42 (s, 1H: =CH en 5); 8,57 (s, 1H: =CH en 3. \alpha_{D}^{20}= -65,9º +/-1,4 (c=0,5/agua).

Ejemplo 6

Se calienta a reflujo una solución de 5,0 g de L-glucosa y 8,8 g de formiato de amonio en 14 cm^{3} de agua durante 3 horas y, a continuación, se deja refrigerar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 65ºC. El residuo pastoso marrón se recoge en metanol, se tritura, se filtra y la fracción insoluble se lava con metanol. El filtrado se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. Esta operación se repite en etanol para dar un aceite marrón (6,2 g). Este se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0,020-0,045 mm) eluyéndose con una mezcla de etanol/n-butanol/solución acuosa de amoníaco 8/2/1 en volúmenes. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 60ºC. El aceite obtenido (0,5 g) se recoge en 14 cm^{3} de etanol, se filtra en caliente y, a continuación, se recristaliza. Los cristales obtenidos se filtran, se lavan con etanol y, a continuación, se escurren. Tras secado hasta peso constante, a una temperatura próxima a 40ºC, se obtienen 0,35 g de 1-[6-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S,4-tetraol en forma de un sólido cristalino beige, que funde a 114ºC. (Rf=0,3; cromatografía sobre capa delgada de gel de sílice; eluyente mezcla etanol/ n-butanol/ solución acuosa de amoníaco/ agua 8:2:2:1 en volúmenes)].

Ejemplo 7

Se calienta a reflujo una solución de 2,0 g de D-psicosa y 3,2 g de formiato de amonio en 3,4 cm^{3} de agua se calienta a reflujo durante 2 horas y, a continuación, se deja refrigerar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluye con 25 cm^{3} de acetato de etilo y se decanta. La fase acuosa se lave con 25 cm^{3} de acetato de etilo y, a continuación, se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 70ºC. El residuo oleaginoso marrón se recoge en 100 cm^{3} de etanol, se tritura, se filtra y la fracción insoluble se lave con etanol. El filtrado se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 45ºC para dar une pasta marrón (1,6 g). Esta se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0,020-0,045 mm) eluyéndose con una mezcla de etanol/agua 199/1 en volúmenes, y, a continuación, por cromatografía sobre una columna de sílice (0,020-0,045 mm) eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo/ácido acético/agua 30/12/10 en volúmenes, y, finalmente, por cromatografía sobre una columna de sílice (0,020-0,045 mm) a une presión de aproximadamente 1,5x105 Pa eluyéndose con una mezcla de etanol/n-butanol/solución acuosa de amoníaco 8/2/1 en volúmenes. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. EL sólido ámbar obtenido (0,22 g) se recoge en una mezcla de 5 cm^{3} de etanol y 0,25 cm^{3} de agua, se filtra en caliente y, a continuación, se recristaliza. Los cristales obtenidos se filtran, se lavan con etanol y, a continuación, se escurren. Tras secado hasta peso constante, se obtienen 65,5 mg de 1-[5-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol en forma de une polvo cristalino ocre que funde a 141ºC. Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,75 y 3,08 (2 dd, respectivamente J = 14 y 10 Hz y J = 14 y 2,5 Hz, 1H respectivamente: CH_{2} 5\alpha); de 3,30 a 3,50 (mt, 4H: CH 2\gamma - CH 5\gamma - 1H del CH_{2}O 2\delta y 1H del CH_{2}O 5\delta); 3,60 (mt, 2H: el otro H del CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 3,79 (mt, 2H: CH 2\beta y CH 5\beta); 4,36 y 4,45 (2 t, J = 5,5 Hz, 1H respectivamente: OH en 2\delta y OH en 5\delta); 4,58 - 4,64 - 4,71 y 4,78 (4 d, respectivamente J = 4,5 Hz - J = 6,5 Hz - J = 5 Hz y J = 5,5 Hz, 4H: OH); 4,82 (t, J = 5,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,41 (s ancho, 1H: =CH en 6); 8,60 (s ancho,1H: =CH en 3).

Ejemplo 8

Se calienta a reflujo una solución de 5,0 g de D-galactosa y 8,8 g de formiato de amonio en 14 cm^{3} de agua durante 45 minutos y, a continuación, se deja refrigerar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluye con 50 cm^{3} de acetato de etilo y se decanta. La fase acuosa se lava 2 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo y, a continuación, se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 65ºC. El residuo pastoso marrón se recoge en 100 cm^{3} de etanol, se tritura y el sobrenadante se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 45ºC (operación repetido una vez). El sólido marrón residual se recoge sucesivamente en elmetanol, en etanol, y, a continuación, en éter dietílico y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0,020-0,045 mm) a une presión de aproximadamente 1,5x105 Pa y se eluye con una mezcla de etanol/n-butanol/solución acuosa de amoníaco 8/2/1 en volúmenes. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El sólido amarillo, obtenido de este modo, (0,26 g) se recoge en una mezcla de 3 cm^{3} de etanol y 0,25 cm^{3} de agua, se filtra en caliente y, a continuación, se recristaliza. El sólido obtenido se filtra, y, a continuación, se escurre. Tras secado bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 25ºC, se obtienen 119 mg de 1-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol en forma de un sólido pastoso ámbar, que funde a 90-130ºC (pasta). Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,89 (AB límite, 2H: CH_{2} 6\alpha); de 3,30 a 3,55 (mt, 5H: CH_{2}O 2\delta - CH_{2}O 6\delta y CH 6\gamma); de 3,70 a 3,85 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 2\beta); 3,92 (mt, 1H: CH 6\beta); 4,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,38 (s, 1H: =CH en 5); 8,45 (s,1H: =CH en 3).

Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Estos son hipoglicemiantes.

La actividad hipoglicemiante de los compuestos de la fórmula (I) se ha determinado sobre la respuesta hipoglicemiante a la administración de glucosa por vía oral a los ratones normoglicémicos, según el protocolo siguiente:

Ratones Swiss albinos, que pesan entre 22 y 26 g, se dejan en ayunas durante 2 horas. Al final de este período, se mide la glicemia y, inmediatamente después, es administrada por vía oral una dosis de glucosa (2 g/kg). Treinta minutos más tarde, se mide de nuevo la glicemia. Los ratones que responden a una hiperglicemia mayor que 170 mg/dl son seleccionados y utilizados para detectar la actividad hipoglicemiante de los compuestos según la invención.

Los ratones, elegidos de este modo, se distribuyen en grupos de al menos 10 animales. Grupos distintos reciben dosis de 3 hasta 50 mg/kg de producto en un vehículo tal como agua o una mezcla de metilcelulosa/tween y agua una vez por día por entubado gástrico. El tratamiento dura 4 días. El cuarto día, después del último tratamiento, los animales reciben una dosis de glucosa (2 g/kg) y se mide la glicemia 20 a 40 minutos más tarde. El porcentaje de inhibición de la respuesta hiperglicémica a la administración de glucosa se calcula con relación a la respuesta medida en el grupo tratado con el vehículo.

En este ensayo, los compuestos según la invención presentan un porcentaje de inhibición de la glicemia mayor o igual que el 10%.

Los compuestos de fórmula general (I) según la invención presentan una baja toxicidad. Su DL50 es mayor que 2000 mg/kg por vía oral en el caso del ratón.

En terapéutica humana, estos productos son útiles en la prevención y en el tratamiento de la diabetes y, principalmente, de la diabetes de tipo II (NID diabetes), de la diabetes de la obesidad, de la diabetes de la cincuentena, de la diabetes metapletórica, de la diabetes del sujeto de edad avanzada y de la diabetes ligera. Estos pueden ser utilizados como complemento de la insulinoterapia en la diabetes insulino dependiente, en cuyo caso permiten disminuir, progresivamente, la dosis de insulina, la diabetes inestable a la diabetes insulinorresistente, como complemento de las sulfamidas hipoglicemiantes, cuando éstas no determinen la disminución suficiente de la glicemia. Estos productos pueden ser utilizados, igualmente, en las complicaciones de la diabetes tales como las hiperlipemias, los transtornos del metabolismo lipídico, las dislepemias, la obesidad. También son útiles en la prevención y en el tratamiento de las lesiones de aterosclerosis y sus complicaciones (coronopatías, infarto de miocardio, cardiomiopatías, evolución de estas tres complicaciones hacia la insuficiencia ventricular izquierda, arteriopatías diversas, arteritis de los miembros inferiores con claudicación y evolución hacia las úlceras y la gangrena, insuficiencia vascular cerebral y sus complicaciones, impotencia sexual de origen vascular), la retinopatía diabética y todas sus manifestaciones (aumento de la permeabilidad capilar, dilatación y trombosis capilar, microaneurismos, shunt arteriovenosos, dilatación venosa, hemorragias puntiformes y maculares, exudados, edemas maculares, manifestaciones de la retinopatía proliferante: neovasales, cicatrices de retinitis proliferantes, hemorragias del vítreo, desprendimiento de la retina), la catarata diabética, la neuropatía diabética en sus diversas formas (polineuropatías periféricas y sus manifestaciones, tales como parestesis, hiperestesis y dolores, mononeuropatías, radiculopatías, neuropatías autónomas, amiotrofias diabéticas), las manifestaciones del pie diabético (de las extremidades inferiores y del pie), la nefropatía diabética en sus dos formas: difusa y nodular, la ateromatosis (elevación de las HDL lipoproteínas, que favorecen la eliminación del colesterol a partir de las placas de ateroma, disminución de las LDL lipoproteínas, disminución de la relación LDL/HDL, inhibición de la oxidación de las LDL, disminución de la adhesividad plaquetaria), hiperlipemias y dislipemias (hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias, normalización del grado de ácidos grasos, normalización de la uricemia, normalización de las apoproteínas A y B), de la catarata, de la hipertensión arterial y sus consecuencias.

Los medicamentos según la invención están constituidos por un compuesto según la invención o por una combinación de estos productos en estado puro o en forma de una composición en la que esté asociado con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden emplearse por vía oral, parenteral, rectal o tópica.

Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o granulados. En estas composiciones, el principio activo según la invención está mezclado con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente substancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubrificantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.

Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contengan diluyentes inertes tales como el agua, el etanol, el glicerol, los aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender substancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.

Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser, preferentemente, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se puede emplear el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener, igualmente, adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede hacerse de varias formas, por ejemplo por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Igualmente pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento del empleo en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.

Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semisintéticos y polietilenglicoles.

Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.

Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; en general están comprendidas entre 150 mg y 600 mg por día, por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van desde 50 mg hasta 200 mg de substancia activa.

De una forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del sujeto a ser tratado.

Los ejemplos siguientes ilustran composiciones según la invención:

Ejemplo A

Se preparan, según la técnica habitual, grageas que contienen 50 mg del producto activo, que tienen la siguiente composición:

- Producto activo

\dotl

50 mg

- Celulosa

\dotl

18 mg

- Lactosa

\dotl

55 mg

- Sílice coloidal

\dotl

1 mg

- Carboximetilalmidón sódico

\dotl

10 mg

- Talco

\dotl

10 mg

- Estearato de magnesio

\dotl

1 mg

Ejemplo B

Se preparan, según la técnica habitual, comprimidos que contienen 50 mg del producto activo, que tienen la siguiente composición:

- Producto activo

\dotl

50 mg

- Lactosa

\dotl

104 mg

- Celulosa

\dotl

40 mg

- Polividona

\dotl

10 mg

- Carboximetilalmidón sódico

\dotl

22 mg

- Talco

\dotl

10 mg

- Estearato de magnesio

\dotl

2 mg

- Sílice coloidal

\dotl

2 mg

- Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio

(72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimido peliculado terminado con

\dotl

245 mg Ejemplo C

Se prepara una solución inyectable, que contiene 50 mg de producto activo, que tiene la siguiente composición:

- Producto activo

\dotl

10 mg

- Ácido benzoico

\dotl

80 mg

- Alcohol bencílico

\dotl

0,06 ml

- Benzoato de sodio

\dotl

80 mg

- Etanol al 95%

\dotl

0,4 ml

- Hidróxido de sodio

\dotl

24 mg

- Propileno glicol

\dotl

1,6 ml

- Agua

\dotl

q.s.p. 4 ml

La invención se refiere, igualmente, a la utilización de los compuestos de fórmula general (I) para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o para la prevención de la diabetes y de las complicaciones de la diabetes.

Claims

1. Medicamentos que contienen, a modo de principio activo, al menos un compuesto de fórmula general:

14

en la que

R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

(II)-(CHOH)_{3}-CH_{2}OH

y

(III)-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH

o bien R_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas

(II)-(CHOH)_{3}-CH_{2}OH

o

(III)-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH

y R_{3} representa un átomo de hidrógeno

con excepción de

- la fructosazina de fórmula

15

- la deoxifructosazina de fórmula

16

\newpage

- y el compuesto de fórmula

17

o una sal de dicho compuesto con un ácido orgánico o mineral.

2. Medicamentos según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se elige entre:

1-[5-(1R,2R,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol

1-[5-(1R,2R,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol

1-[5-(1R,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol

1-[5-(1S,2R,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol

1-[5-(1S,2R,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S,4-tetraol

1-[5-(1S,2S,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol

1-[5-(1S,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S,4-tetraol

1-[5-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol

1-[5-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol

1-[5-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol

1-[5-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol

1-[5-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S,4-tetraol

1-[5-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol

1-[5-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S,4-tetraol

1-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol

1-[6-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol

1-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol

1-[6-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S,4-tetraol

1-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol

1-[6-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S,4-tetraol.

o una sal de un compuesto de este tipo con un ácido orgánico o mineral.

3. Compuestos de fórmula:

18

en la que

R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

(II)-(CHOH)_{3}-CH_{2}OH

y

(III)-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH

o bien R_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas

(II)-(CHOH)_{3}-CH_{2}OH

o

(III)-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH

y R_{3} representa un átomo de hidrógeno

o una sal de dicho compuesto con un ácido orgánico o mineral,

con excepción de los compuestos de fórmula:

19

20

21

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 3 siguientes:

1-[5-(1R,2R,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol;

1-[5-(1S,2R,3R,4-tetrahidroxibutil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol;

1-[5-(1S,2S,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol;

1-[5-(1S,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S,4-tetraol;

1-[5-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol;

1-[5-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol;

1-[5-(2R,3R,4-trihidroxibutil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol;

1-[5-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol;

1-[6-(2R,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol;

1-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol;

1-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol;

o una sal de un compuesto de este tipo con un ácido mineral u orgánico.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 3 siguientes:

1-[5-(2S,3S,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol;

1-[5-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol;

1-[5-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol

y sus sales con un ácido mineral u orgánico,

6. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 3, en los cuales R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

-(CHOH)_{3}-CH_{2}OH (II), R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{3} representa las formas estereoisómeras de la cadena -CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH (III), caracterizado porque se hace reaccionar formiato de amonio sobre una aldosa, o una mezcla de 2 aldosas, de serie dextrógira o levógira de forma general:

(X)CHO-CHOH-R_{1}

en la que R_{1} tiene el mismo significado que en la reivindicación 3, se aísla el producto y se le transforma eventualmente en sal.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el derivado de fórmula (X) es la D-gulosa, la D-galactosa, la D-alosa, la D-altrosa, la D-idosa, la D-talosa, la L-gulosa, la L-manosa, la L-galactosa, la L-alosa, la L-altrosa, la L-idosa, la L-talosa, o la L-gulosa.

8. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 3, en los cuales R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

-(CHOH)_{3}-CH_{2}OH (II), R_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas

-(CHOH_{3})-CH_{2}OH (II), y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se trata una amino-aldosa, o una mezcla de 2-amino-aldosas, de fórmula general CHO-CH(NH_{2})-R_{1} (XI), en la que R_{1} tiene el mismo significado que en la reivindicación 3, en medio básico, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.

9. Procedimiento según la reivindicación 8 en el que la amino-aldosa de fórmula (XI) utilizada es la D-galactosamina.

10. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 3, en los cuales R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH (III) y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se trata una amino-aldosa, o una mezcla de 2-amino-aldosas, de fórmula general CHO- CH(NH_{2})-R_{1} (XI) en la que R_{1} tiene el mismo significado que en la reivindicación 3, en medio ácido, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el derivado de fórmula (XI) es la D-galactosamina.

12. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 3, en el que R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

-(CHOH)_{3}-H_{2}OH (II), R_{2} representa las formas estereoisómeras de cadenas

-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH (III) y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar una cetosa, o una mezcla de 2 cetosas de fórmula general HOCH_{2}-CO-R_{1} (XII), en la que R_{1} tiene el mismo significado que en la reivindicación 3, y formiato de amonio, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el derivado de fórmula (XII) es la D-psicosa, la D-sorbosa, la D-tagatosa, la L-psicosa, la L-fructosa, la L-sorbosa o la L-tagatosa.

14. Utilización de los compuestos de fórmula general (I):

22

en la que

R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

(II)-(CHOH)_{3}-CH_{2}OH

y

(III)-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH

o bien R_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas

(II)-(CHOH)_{3}-CH_{2}OH

o

(III)-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH

y R_{3} representa un átomo de hidrógeno

o sus sales con un ácido mineral u orgánico,

con excepción de

- la fructosazina de fórmula

23

\newpage

- la deoxifructosazina de fórmula

24

- y el compuesto de fórmula

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para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes y de las complicaciones de la diabetes.