SK472000A3 - Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, preparation and medicines containing them - Google Patents
Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, preparation and medicines containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK472000A3 SK472000A3 SK47-2000A SK472000A SK472000A3 SK 472000 A3 SK472000 A3 SK 472000A3 SK 472000 A SK472000 A SK 472000A SK 472000 A3 SK472000 A3 SK 472000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tetraol
- pyrazin
- butane
- trihydroxybutyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 claims description 6
- NPWQIVOYGNUVEB-JKCCIXDMSA-N (1r,2r,3r)-1-[5-[(1r,2r,3r)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl]pyrazin-2-yl]butane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C1=CN=C([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO)C=N1 NPWQIVOYGNUVEB-JKCCIXDMSA-N 0.000 claims description 5
- FBDICDJCXVZLIP-VSSNEEPJSA-N (1r,2s,3r)-1-[5-[(2s,3r)-2,3,4-trihydroxybutyl]pyrazin-2-yl]butane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC1=CN=C([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C=N1 FBDICDJCXVZLIP-VSSNEEPJSA-N 0.000 claims description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- BJHIKXHVCXFQLS-PUFIMZNGSA-N D-psicose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PUFIMZNGSA-N 0.000 claims description 3
- LKDRXBCSQODPBY-IANNHFEVSA-N D-sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-IANNHFEVSA-N 0.000 claims description 3
- LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N D-tagatose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N 0.000 claims description 3
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N D-altro-hexose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-NSHGFSBMSA-N L-fructose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-NSHGFSBMSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N L-mannopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N L-psicose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N aldehydo-D-idose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-KAZBKCHUSA-N aldehydo-D-talose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N aldehydo-L-altrose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-OMMKOOBNSA-N aldehydo-L-talose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-OMMKOOBNSA-N 0.000 claims description 2
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N keto-L-tagatose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N L-gulose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N 0.000 claims 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- MBHUNOHYVYVNIP-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1R,2R,3R,4-tetraol Natural products OCC(O)C(O)CC1=CN=CC(C(O)C(O)C(O)CO)=N1 MBHUNOHYVYVNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMRUCYZFAFUSAY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(=O)CO PMRUCYZFAFUSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDDCCUIIUWNGJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyruvic acid Chemical compound OCC(=O)C(O)=O HHDDCCUIIUWNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,2-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 4-phosphonobutylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCP(O)(O)=O JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXLYGAUEAPJET-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound NC1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 XZXLYGAUEAPJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N Dihydroxyacetone phosphate Natural products OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014701 Transketolase Human genes 0.000 description 1
- 108010043652 Transketolase Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QZPSXPBJTPJTSZ-UHFFFAOYSA-N aqua regia Chemical compound Cl.O[N+]([O-])=O QZPSXPBJTPJTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)alumane Chemical compound CC(C)[AlH]C(C)C CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- JLPAWRLRMTZCSF-UHFFFAOYSA-N hydroxypyruvaldehyde Chemical compound OCC(=O)C=O JLPAWRLRMTZCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003142 primary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-BJUDXGSMSA-N sodium-22 Chemical compound [22Na] KEAYESYHFKHZAL-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- HKQLYXRSURHCPY-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;benzoate Chemical compound [Na+].CCO.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 HKQLYXRSURHCPY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XXEGCVDKHPRBPJ-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1,2-diol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CC(O)CO XXEGCVDKHPRBPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Deriváty polyhydroxyalkylpyrazínu, spôsob ich prípravy a liečivo, ktoré ich obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov polyhydroxyalkylpyrazínu, spôsobu ich prípravy a liečiv, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Z dokumentov JP 43-13469 a Ann. 644., 122-127 (1961); Agr. Biol. Chem. 39(5), 1143-1148 (1975) sú známe fruktozazín, deoxyfruktozazín a zlúčenina vzorca VI, ktorý je uvedený ďalej. V dokumentoch JP 43-13469 a Carbohyd. Res. 26(2), 377-84 (1973), J. Anál. Appl. Pyrolysis 13, 191-198 (1988) sú opísané stereoizoméry všeobecného vzorca Via, VIb, VIc a VId.
Zlúčeniny ďalej uvedených všeobecných vzorcov VII, VIII a IX, vznikajúce z glukózy, fruktózy, manózy a galaktózy, boli opísané v japonskom patentovom spise JP 53-90401.
Použitie týchto zlúčenín ako liečiv, čo je predmetom predloženého vynálezu, však opísané nebolo.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka liečebných prostriedkov obsahujúcich ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I:
(I) v jej stereoizomérnych formách alebo jej soli s anorganickou alebo organickou kyselinou, nových zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí s anorganickou alebo organickou kyselinou, a ich prípravy.
Vo všeobecnom vzorci I:
R1 znamená stereoizomérne formy reťazca
-(CHOH)3-CH2OH (II) a buď R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená stereoizomérne formy reťazca
-CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) alebo R2 znamená stereoizomérne formy reťazcov
-(CHOH)3-CH2OH (II)' alebo
-CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) a R3 znamená atóm vodíka, s výnimkou fruktozazínu vzorca IV (IV),
deoxyfruktozazínu vzorca V
a zlúčeniny vzorca VI
(VI)
Liečebné prostriedky podľa vynálezu stereoizomér nasledujúcich zlúčenín:
tak obsahujú aspoň jeden
(VII) (VIII) (IX), alebo sol takejto zlúčeniny s organickou alebo anorganickou kyselinou, s výnimkou fruktozazínu, deoxyfruktozazínu a zlúčeniny vzorca VI.
Liečebné prostriedky podía predloženého vynálezu sú výhodne také, ktoré ako aktívnu zložku obsahujú aspoň jednu zlúčeninu vzorca J, zvolenú z nasledujúcich zlúčenín:
1-[5-(ÍR, 2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R,2R,3R,4-tetraol,
1-[5-(ÍR, 2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1Λ, 2R, 3S, 4-tetraol,
1-[5-(1Λ,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R,2S, 3S, 4-tetraol,
1-[5-(IS, 2R,3R, 4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S,2R, 3R, 4-tetraol,
1-[5-(IS, 2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2R, 3S, 4-tetraol,
1-[5-(IS,2S, 3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután- IS, 2S, 3R, 4-tetraol,
1-[5-(IS, 2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután—IS, 2S, 3S, 4-tetraol,
1- [5- (2R, 3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ΙΒ, 2R,3R,4-tetraol,
1-[5-(2R, 3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR, 2R,3S,4-tetraol,
1-[5-(2S, 3S, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ΙΛ,2S,3S,4-tetraol,
1-[5-(2R, 3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS, 2R,3R,4-tetraol,
1- [5- (2R, 3S, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2R,3S,4-tetraol,
1-[5-(2S,3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS, 2S, 3R, 4-tetraol,
1-[5-(2S, 3S, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS, 2S,3S,4-tetraol,
1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2R, 3R, 4-tetraoí,
1- [6- (2R, 3S, 4-trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] bután-lR, 2R, 3S, 4-tetraol,
1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2R,3R,4-tetraol,
1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2R, 3S,4-tetraol,
1-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S,3R, 4-tetraol,
1-[6-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S,3S,4-tetraol, alebo sol takejto zlúčeniny s anorganickou alebo organickou kyselinou, alebo ešte výhodnejšie také, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu vzorca I, zvolenú z nasledujúcich zlúčenín:
1-[5-(ÍR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R,2R,3R,4-tetraol,
1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2R,3R,4-tetraol,
1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S,3R,4-tetraol,
1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2R,3S, 4-tetraol,
1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR, 2R,3R,4-tetraol, alebo sol takejto zlúčeniny s anorganickou alebo organickou kyselinou.
Zlúčeniny vzorca I, alebo ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín:
sú nové a samotné sú súčasťou vynálezu.
Preferované zlúčeniny vzorca I sú nasledujúce:
1- [5- (ÍR, 2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R, 2R,3S,4-tetraol,
Ί
1— [5— (1S,2R, 3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2R,3R, 4-tetraol,
1- [5- (l‘S, 2S, 3R, 4-tetrahydroxybutyl) pyrazin-2-yl] bután-1S, 2S, 3R, 4-tetraol,
1-[5-(1S,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2S, 3S, 4-tetraol,
1-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2R,3S,4-tetraol,
1- [5-(2S, 3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR, 2S,3S,4-tetraol,
1-[5-{2R,3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2R,3R, 4-tetraol,
1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S,3R,4-tetraol,
1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2R, 3S, 4-tetraol,
1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2R, 3R, 4-tetraol,
1— [6— (2S,3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S, 3R, 4-tetraol, alebo sol takejto zlúčeniny s anorganickou alebo organickou kyselinou;
zvlášť zlúčeniny:
1- [5- (2S, 3S, 4-trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] bután-lR, 2S, 3S,.4-tetraol,
1-[5-[2R,3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2R, 3R, 4-tetraol,
1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S,3R,4-tetraol, alebo sol takejto zlúčeniny s anorganickou alebo organickou kyselinou;
a obzvlášť zlúčenina:
1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S, 3R, 4-tetraol, alebo jej sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
Stereoizomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I sa získajú zo stereoizomérnych foriem ďalej opísaných reaktantov s použitím postupov podía predloženého vynálezu.
Stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 znamená stereoizomérne formy reťazca - (CHOH) 3-CH2OH (II), R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená stereoizomérne formy reťazca -CH2-(CHOH) 3-CH2OH (III), teda zlúčeniny opísané všeobecným vzorcom VII, sa môžu získať reakciou mravčanu amónneho s aldózou alebo so zmesou dvoch aldóz, pravotočivej alebo ľavotočivej série, všeobecného vzorca
CHO-CHOH-R1 (X) kde substituent R1 má rovnaký význam ako vo vzorci I.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplotách medzi 15 °C a 100 °C, výhodne vo vodnom prostredí.
Aldózy sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť z nasledujúcich zdrojov:
a) z komerčne dostupných aldóz:
- epimerizačnými reakciami, aplikáciou alebo adaptáciou metód opísaných v Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958), najmä v zásaditom prostredí pôsobením zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného (0,03 % až 0,05 %) pri teplote medzi 20 °C a 40 °C, reakciami predlžovania reťazca, aplikáciou alebo adaptáciou metód opísaných v publikácii The Carbohydrates (vydal W. Pigman a D. Horton, Academic Press, New York, Diel IA, 133 (1972)), najmä potom vznikom kyánhydrínu z východiskovej aldózy (napríklad reakciou s kyanidom sodným vo vodnom roztoku, pri teplote medzi 10 °C a 30 °C v prítomnosti hydroxidu sodného, pri pH v oblasti 9), následnou hydrolýzou vzniknutej nitrilovej funkčnej skupiny na zodpovedajúcu kyselinu aplikáciou alebo adaptáciou metód opísaných v Organic Synthesis, Vol. I, str. 436 a Diel III, str. 85 (napríklad koncentrovanou kyselinou sírovou alebo kyselinou chlorovodíkovou vo vodnom roztoku, pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu reakčnej zmesi) a potom redukciou karboxylovej funkčnej skupiny na zodpovedajúci aldehyd aplikáciou alebo adaptáciou metód opísaných v J. Am. Chem. Soc., 71, 122 (1949), najmä s použitím borohydridov alkalických kovov (napríklad borohydridu sodného), vo vodnom roztoku, pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, reakciami skracovania reťazca, aplikáciou alebo adaptáciou metód opísaných v The Carbohydrates, vydal W. Pigman a D. Horton, Academic Press, New York, Diel IB, 1980, str. 929, alebo Chem. Ber., 83, 559 (1950), najmä prevedením aldehydovej funkčnej skupiny aldózy na zodpovedajúcu hydroxylamínovú skupinu aplikáciou alebo adaptáciou metód opísaných v Organic Synthesis, Diel II, str. 314 (napríklad s použitím hydrochloridu hydroxylamínu vo vodnom roztoku a v prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný, pri teplote medzi 20 °C a 50 °C) a potom následnou reakciou s 3,4-dinitrofluórbenzénom v prítomnosti oxidu uhličitého a zásady, ako napríklad hydrogenuhličitanu sodného, vo vodnom roztoku, a alifatického alkoholu (ako napríklad izopropylalkoholu), pri teplote medzi 50 °C a 80 °C,
b) zo zodpovedajúcich alylalkoholov, aplikáciou alebo adaptáciou metód opísaných v Science, 220, 949 (1983) a najmä použitím terc-butylhydroperoxidu v prítomnosti titaničitého komplexu, ako napríklad komplexu izopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkyltartrátu (napríklad dietyltartrátu), a následnými reakciami s tiofenolátom sodným, s kyselinou p-chlórperbenzoovou v acetanhydride a s diizopropylalumíniumhydridom.
Stereoizoméry cukru všeobecného vzorca X môžu patriť aldózam obsahujúcim 6 atómov uhlíka; výhodne sa použije D-gulóza, D-galaktóza, D-alóza, D-altróza, D-idóza, D-talóza, L-glukóza, L-manóza, L-galaktóza, L-alóza, L-altróza, L-idóza, L-talóza alebo L-gulóza.
Stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 znamená stereoizomérne formy reťazca -(CHOH) 3-CH2OH (II), R2 znamená stereoizomérne formy reťazcov -(CHOH) 3-CH2OH (II), a R3 znamená atóm vodíka, teda zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom VIII, sa môžu získať pôsobením zásady na aminoaldózu, alebo na zmes dvoch aminoaldóz všeobecného vzorca X
CHO-CH (NH2) -R1 (XI) prípadne na jej adičnú sol, ako napríklad hydrochlorid, kde R1 má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I.
»
Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplotách v oblasti 20 °C s použitím vodného roztoku amoniaku, najlepšie pri koncentrácii amoniaku 28 %.
Aminoaldózy všeobecného vzorca XI sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť aplikáciou alebo adaptáciou metód opísaných napríklad v nasledujúcej literatúre:
a) Methods Carbohydr. Chem. 7, 29 (1976)', kde sa opisuje metóda, pri ktorej sa aldehydová funkčná skupina v zodpovedajúcej aldóze premení na nitroetylénovú skupinu s použitím nitrometánu v zásaditom prostredí (napríklad v prítomnosti etoxidu sodného) a potom sa získaný produkt podrobí následným reakciám s nasýteným vodným roztokom amoniaku pri teplote medzi 20 °C a 30 °C, s vodným roztokom Ba (OH) 2 pri teplote medzi 20 °C a 30 °C a nakoniec reakcii so zriedenou(10 % až 15 %) kyselinou sírovou pri teplote medzi 20 °C a 30 °C,
b) The Amino Sugar, vydal R. W. Jeanloz, Academic Press, New York, 1969, str. 1, alebo The Carbohydrates, vydal W. Pigman a D. Horton, Academic Press, New York, Diel IB, 1980, str. 664, kde sa opisuje metóda, pri ktorej sa aldehydová funkčná skupina zodpovedajúcej aldózy prevedie na imínovú skupinu z primárneho aromatického amínu (napríklad anilínu), a potom sa produkt nechá postupne zreagovať s kyselinou kyanovodíkovou teplote medzi 0 °C a 20 °C, a potom s vodíkom v prítomnosti paládia v rozpúšťadle, napríklad v éterickom rozpúšťadle (ako napríklad v tetrahydrofuráne) alebo v alifatickom alkohole (ako napríklad v etanole alebo metanole) pri teplote medzi 20 °C a 50 °C.
Stereoizoméry aminoaldózy všeobecného vzorca XI môžu patriť aminoaldózam, obsahujúcim šesť atómov uhlíka; výhodne sa použije D-galaktozamín, prípadne vo forme adičnej soli, ako je napríklad hydrochlorid.
Stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 znamená stereoizomérne formy reťazca -(CHOH)3-CH2OH (II), R2 znamená stereoizomérne formy reťazca -CH2-(CHOH) 2-CH2OH (III), a R3 znamená atóm vodíka, teda zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom IX, sa môžu získať buď z aminoaldózy, alebo zo zmesi dvoch aminoaldóz, všeobecného vzorca XI
CHO-CH (NH2) -R1 (XI) kde R1 má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I, v kyslom prostredí, výhodne v prostredí kyseliny octovej a výhodne pri teplote medzi 15 °C a 100 °C, alebo z ketózy, alebo zo zmesi dvoch ketóz, všeobecného vzorca XII
HOCH2CO-Rx (XII) kde R1 má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I, reakciou s mravčanom amónnym, výhodne pri teplote medzi 15 °C a 100 °C, výhodne vo vodnom prostredí.
Ketózy všeobecného vzorca XII sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť aplikáciou alebo adaptáciou metód opísaných napríklad v publikáciách:
a) Adv. Carbohydr. Chem 13, 63 (1958), kde sa opisuje metóda pri ktorej sa zodpovedajúca aldóza podrobí buď reakcii so zásadou ako je napríklad hydroxid vápenatý, hydroxid sodný, pyridín alebo chinolín, alebo s kyselinou ako je kyselina sírová, vo vodnom roztoku alebo bez rozpúšťadla, pri teplote medzi 20 °C a 50 °C,
b) Tetrahedron Asymmetry 7(8), 2185 (1996), J. Am. Chem. Soc.
118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem. 60(13), 4294 (1995),
Tetrahedron Lett. 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc.
113(17), 6678 (1991), Angew. Chem. 100(5), 737 (1988), J. Org. Chem. 57, 5899 (1992), kde sa opisuje napríklad kondenzácia hydroxypyruvaldehydu, alebo 1,3-dihydroxyacetónu, alebo monofosfátu 1,3-dihydroxyacetónu, alebo kyseliny hydroxypyrohroznovej, s 2-hydroxyacetaldehydom, ktorý je substituovaný v polohe 2 a ktorý je pripadne opticky čistý, prípadne v prítomnosti enzýmu, ako je napríklad transketoláza. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vodnom prostredí pri teplote medzi 20 °C a 50 °C, prípadne v prítomnosti zásady (ako napríklad hydroxidu sodného), chloridu bárnatého, chloridu horečnatého alebo chloridu zinočnatého. Deriváty, obsahujúce 2-hydroxyacetaldehydovú skupinu, sú komerčne dostupné, alebo sa môžu pripraviť z'aldóz aplikáciou alebo adaptáciou metód, ktoré opísali P. Collins a R. Ferrier (Monosacharides, Their Chemistry and Their Roles in Natural Products, J. Wiley (1995)) a M. Bols (Carbohydrate Building Blocks, J. Wiley (1196)) .
Preferovaný stereoizomér aminoaldózy všeobecného vzorca XI je D-galaktozamín.
Stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca XII môžu patriť ketózam, obsahujúcim šesť atómov uhlíka; preferované sú D-psikóza, D-sorbóza, D-tagatóza, L-psikóza, L-fruktóza, L-sorbóza alebo L-tagatóza.
Reakčné zmesi, získané predtým uvedenými postupmi, sú spracované obvyklými fyzikálnymi metódami (ako napríklad odparením, extrakciou, destiláciou, chromatografiou alebo kryštalizáciou) alebo chemickými postupmi (napríklad tvorbou solí).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu prípadne previesť na adičné soli s anorganickou alebo organickou kyselinou, a to pôsobením takej kyseliny v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol, ketón, éter alebo chlórované rozpúšťadlo. Tieto soli sú takisto predmetom predkladaného vynálezu.
Ako príklady farmaceutický prijateľných solí možno uviesť adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, metánsulfonát, izotionát, teofylínacetát, salicylát, metylénbis(β-oxynaftoát), hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú výhodné farmakologické vlastnosti hypoglykemického typu.
Predložený vynález sa taktiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu farmaceutických liečebných prostriedkov na liečbu a prevenciu diabetu a s ním spojených komplikácií.
V humánnej medicíne sú tieto produkty vhodné na prevenciu a liečbu diabetu, najmä diabetu II typu (NID diabetes), diabetu pri obezite, diabetu okolo päťdesiatky, metapletorického diabetu, stareckého diabetu a mierneho diabetu. Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu použiť ako doplnok pri liečbe inzulínom pri inzulín-dependentnom diabete, kde umožňujú postupne znižovať dávky inzulínu, pri nestabilnom diabete, inzulín-rezistentnom diabete, a ako doplnok pri liečbe hypoglykemickými sulfamidmi, ak sa s týmito látkami nedosiahne dostatočné zníženie glykémie. Tieto produkty podľa vynálezu sa taktiež môžu použiť pri diabetických komplikáciách, ako je hyperlipémia, poruchy metabolizmu lipidov, dislipémia a obezita. Sú taktiež vhodné na prevenciu a liečbu aterosklerózy a s ňou spojených komplikácií (koronopatia, infarkt myokardu, kardiomyopatia, progresia týchto troch komplikácií vedúca k nedostatočnosti ľavej komory, rôzne arteriopatie, arteritídy dolných končatín s krívaním a progresiou k vredom a gangréne, cerebrálna vaskulárna nedostatočnosť a jej komplikácie a sexuálna impotencia cievneho pôvodu), diabetickej retinopatie a všetkých jej prejavov (zvýšenie kapilárnej permeability, kapilárna trombóza a rozšírenie, mikroaneuryzmy, arteriovenózny skrat, rozšírenie žíl, bodkovitá a makulárna hemoragia, exsudáty, makulárne edémy, prejavy proliferatívnej retinopatie: neovessels, jazvy spôsobené proliferatívnou retinitídou, odchlopenie sietnice), diabetického neuropatie v jej rôznych formách (periférna polyneuropatia a jej prejavy ako parestézia, hyperestézia a bolesť, mononeuropatia, rádiokulopatia, autonómna neuropatia, 'diabetická amyotrofia), sklovcové hemoragie, zákalu, diabetickej prejavov diabetickej nohy (vredy dolných končatín a chodidiel), diabetickej nefropatie v jej difúznej i nodulárnej forme, ateromatózy (zvýšenie obsahu lipoproteínov HDL, vyvolávajúcich odstraňovanie cholesterolu z aterómnych plátov, zníženie obsahu LDL lipoproteínov, zníženie pomeru LDL/HDL, inhibícia oxidácie LDL, znížená adhézia plátov), hyperlipémie a dyslipémie (hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, normalizácia hladiny mastných kyselín, normalizácia urikémie, normalizácia A a B apoproteínov), zákalov, artériovej hypertenzie a jej dôsledkov.
Liečebné prostriedky podlá predloženého vynálezu sú zložené zo zlúčeniny podlá vynálezu alebo z kombinácie týchto zlúčenín, v čistom stave alebo vo forme kompozície, v ktorej sú zmiešané s akýmkoľvek iným farmaceutický prijateľným produktom, ktorý môže byť inertný alebo fyziologický aktívny. Liečebné prostriedky podlá predloženého vynálezu sa môžu aplikovať orálne, parenterálne, rektálne alebo topicky.
Tuhé liečebné prostriedky na orálne podanie sa môžu použiť vo forme tabliet, piluliek, prášku (v želatínových kapsulách alebo v oplátkach), alebo granúl. V týchto zmesiach sa aktívna zložka podlá vynálezu zmieša s jedným alebo viacerými inertnými riedidlami, ako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo silika, a to v prúde argónu. Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať aj iné látky, ako napríklad jeden alebo viac lubrikantov, ako je stearát horečnatý alebo mastenec, farbivo, povlakovú látku (u dražé) alebo polevu.
Ako tekuté liekové formy na orálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a tinktúry, obsahujúce inertné riedidlá, ako vodu, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Tieto kompozície môžu obsahovať i látky iné, ako riedidlá, napríklad zmáčacie látky, sladidlá, zhutňovadlá, alebo ochucovacie alebo stabilizujúce látky.
Ako sterilné liekové formy na parenterálne podanie sa môžu výhodne použiť vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie.. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovateľné organické estery ako napríklad etyloleát, alebo iné vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto liekové formy môžu taktiež obsahovať pomocné látky, najmä zmáčadlá, izotonizujúce látky, emulgátory, disperzné činidlá a stabilizátory. Sterilizácia sa môže uskutočňovať rôznymi spôsobmi, ako napríklad sterilizačnou filtráciou, pridaním sterilizačných činidiel do liekovej formy, ožiarením alebo zahriatím. Takisto sa môžu pripraviť ako sterilných pevné liekové formy, ktoré sa pred použitím rozpustia v sterilnej vode alebo v akomkoľvek inom injektovateľnom sterilnom médiu.
Liekové formy na rektálnu aplikáciu sú čapíky alebo rektálne kapsule, ktoré obsahujú okrem aktívnej zložky, excipienty, ako je kakaové maslo, semisyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Liekové formy na topickú aplikáciu môžu byť napríklad krémy, vody, očné kvapky, ústne vody, nosné kvapky alebo aerosóly.
Dávky závisia od požadovaného účinku, trvania liečby a spôsobu aplikácie; pre dospelých sú obvykle v rozsahu od 150 mg do 600 mg za deň pri perorálnom podaní, pričom jednotlivá dávka sa pohybuje od 50 mg do 200 mg aktívnej zložky.
I
Všeobecne platí, že lekár určí vhodnú dávku podľa veku, hmotnosti a všetkých ostatných faktorov, ktoré sú špecifické pre daného pacienta.
Nasledujúce príklady detailne ilustrujú spôsob prípravy podľa predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad. 1
Roztok 1,0 g D-sorbózy a 3,5 g mravčanu amónneho v 4 ml vody sa zahrieva do varu 0,5 hodiny a potom sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 40 °C. Hnedý zvyšok sa postupne vezme do etyléteru a toluénu a odparí sa dosucha. Nový zvyšok sa rozpustí v etanole a odfiltruje sa. Filtrát sa odparí a poskytne hnedý olej. Operácia sa niekoľkokrát opakuje, pokial sa už netvorí žiadna zrazenina. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (0,0063 - 0,200 mm), elúcia zmesí etanol/n-butanol/28% vodný amoniak/voda (v objemovom pomere 8/2/2/1). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt, sa spoja a zahustia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 40 °C. Získaná lepkavá tuhá hmota sa dá do dostatočného množstva zmesi etanol/metanol, a ku vzniknutému roztoku sa pridáva etyléter, až sa začne vylučovať zrazenina. Tá sa potom odfiltruje. Získa sa 0,15 g 1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2R,3R,4-tetraolu vo forme béžovej pevnej látky, ktorá sa topí pri 90 °C.
XH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm):
2,85 a 2,93 (2 dd, J = 13 a 9 Hz a J = 13 a 4 Hz, 2H, 5a CH2) , 3,25 - 3,55 (mt, 6H, 2γ CH, 2δ CH2, 5γ CH a 5δ CH2), 3,76 (mt, 1H, 2β CH), 3,91 (mt, ΙΗ, 5β CH), 4,35 - 4,65 (nerozdelený pík, 6H, OH na 2β, OH na 2γ, OH na 2δ, OH na 5β, OH na 5γ a OH na 5δ), 4,78 (t, J = 4,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,39 (d, J = 4,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, 1H, =CH na 6), 8,61 (s, 1H, =CH na 3).
aD 20 + 71,3 0 ± 1,3 (c = 0,5%, MeOH).
Príklad 2
Suspenzia, obsahujúca 1,0 g D-galaktozamínhydrochloridu a
0,73 ml dietylamínu, sa mieša jednu hodinu a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 10 ml 28% vodného roztoku amoniaku, a mieša sa tri týždne pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 40 °C a zvyšný žltý olej sa zmieša s metanolom a prefiltruje sa. Odparenie filtrátu poskytne oranžový olej, ktorý sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (0,04 - 0,063 mm, elúcia zmesí etanol/n-butanol/28% vodný amoniak/voda (v objemovom pomere 8/2/2/1). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt, sa spoja a zahustia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 40 °C. Získaná žltooranžová lepkavá tuhá hmota sa prekryštalizuje z metanolu a poskytne tak 0,12 g 1-[5-(ÍR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R, 2R, 3R,4-tetraolu vo forme béžového prášku s teplotou topenia 109 °C.
1H NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm):
3,35 a 3,50 (mt, 4H, 2δ CH2O a 5δ CH2O), 3,70 - 3,85 (mt, 4H, 2β CH, 2γ CH, 5β CH a 5γ CH), 4,24 (d, J = 8 Hz, 2H, OH na 2β, OH na 5β), 4,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H, OH na 2γ a OH na 5γ), 4,50 (široký t, J = 6 Hz, 2H, OH na 2Ô a OH na 5δ), 4,64 (2 dd, J = 7 a 6 Hz, 2H, 2a CH a 5a CH), 5,48 (d, J = 6 Hz, 2H, OH na 2a a OH na 5a) 8,56 (s, 2H, =CH na 3 a =CH na 6).
Príklad 3 t
Roztok 1,0 g D-tagatózy a 3,5 g mravčanu amónneho v 4 ml vody sa zahrieva do varu 0,5 hodín a potom sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa prefiltruje a zahustí sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 40 °C. Získaný hnedý odparok sa postupne vylúhuje etanolom a etyléterom a odparí sa dosucha. Tento zvyšok sa rozmieša s etyléterom a prefiltruje sa. Hnedá tuhá látka sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá hydroxid sodný do pH 12 a roztok .sa mieša 40 hodín. Počas tejto doby sa vylúči zrazenina. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 40 °C a zvyšná žltá pevná látka sa zmieša so zmesou metanol/etyléter a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metanole, upraví sa na pH 2 pridaním etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (0,040 - 0,063 mm, elúcia zmesi etanol/n-butanol/28% vodný amoniak/voda (v objemovom pomere 8/2/1/1). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt, sa spoja a zahustia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 40 °C. Získaná biela tuhá látka sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa 90 mg 1- [5- (2R, 3R, 4-trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl]bután-1R, 2R, 3R,4-tetraolu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky, ktorá sa topí pri 146.
XH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm):
2,86 (dd, J = 14 a 9 Hz, 1H, 1H z 5a CH2), 2,92 (dd, J = 14 a 3,5 Hz, 1H, druhý H z 5a CH2) , 3,30 - 3,60 (mt, 5H, 2δ CH2O, 5δ CH2O a 5γ CH), 3,70 - 3,85 (mt, 2H, 2γ CH a 2β CH), 3,90 (mt, 1H, 5β CH), 4,22 (d, J = 7 Hz, 1H, OH na 2β), 4,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H, OH na 2y) , 4,43 (d, J = 7 Hz, 1H, OH na 5β) , 4,40 - 4,45 (mt, 2H, OH na 2δ a OH na 5δ) , 4,55 - 4,70 (mt, 2H, 2a CH a OH na 5y) , 5,44 (d, J = 6 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, 1H, =CH na 6), 8,54 (s, 1H, =CH na 3) .
aD 20 - 14,6 0 ± 1,13 (c = 0,2%, voda).
Príklad 4
Roztok 10,0 g L-sorbózy a 7,0 g mravčanu amónneho v 28 ml vody sa zahrieva do varu 2,5 hodiny a potom sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 50 °C. Získaná hnedá pasta sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (0,020 0,045 mm), elúcia zmesí etanol/n-butanól/vodný amoniak/voda (v objemovom pomere 8/2/2/1). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt, sa spoja a zahustia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 50 °C. Získaný hnedý olej (9,1 g) sa zmieša so zmesou 100 ml etanolu a 10 ml vody. Zmes sa povarí, pridá sa 0,9 g aktívneho uhlia a prefiltruje sa na papierovom filtri. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 50 °C. Zvyšný hnedý olej (6,2 g) sa zmieša so zmesou 50 ml etanolu a 1,5 ml vody a rekryštalizuje sa. Získané kryštály sa odfiltrujú, vyžmýkajú a potom sa premyjú rovnakou zmesou rozpúšťadiel. Po vysušení do konštantnej váhy sa získa 0,86 g 1-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ΙΛ, 2S,3S,4-tetraolu vo forme béžovej kryštalickej látky, ktorá sa topí pri 116 °C.
XH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm):
2,87 (limit AB, 2H, 5a CH2) , 3, 30 - 3, 60 (mt, 6H, 2γ CH, 2δ CH2O, 5γ CH a 5δ CH2O) , 3,76 (mt, 1H, 2β CH), 3,90 (mt, 1H, 5β CH), 4,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H, 2a CH), 8,43 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,61 (široký s, 1H, =CH na 3).
aD 20 - 62,4 0 ± 1,2 (c = 0,5, voda).
Príklad 5
Roztok 5,0 g L-gulózy a 5,2 g mravčanu amónneho v 20 ml vody sa zahrieva do varu 2 hodiny a potom sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 50 °C. Získaná čierna pasta sa rozmieša s metanolom, prefiltruje sa a nerozpustný podiel na filtri sa premyje metanolom. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 50 °C. Získaný hnedý olej (7,5 g) sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (0,020 0,045 mm), elúcia zmesí etanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v objemovom pomere 8/2/2/1). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt, sa spoja a zahustia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 50 °C, zmiešajú sa postupne s etanolom a éterom a potom sa znova zahustia. Získaný olej (0,6 g) sa zmieša s 5 ml vody a lyofilizuje sa. Získa sa 0,47 g 1-[6-(2S, 3S, 4-trihydroxybutyl) p.yrazin-2-yl] bután-lR, 2S, 3S, 4-tetraolu vo forme hnedého lyofilizátu.
XH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, pri 383 K, δ ppm):
2,94 a 3,03 (2 dd, J=14a9HzaJ=14a4 Hz, každý IH, 6a CH2), 3, 40 - 3, 70 (mt, 6H, 2γ CH, 2δ CH2O, 6γ CH, 6δ CH2O) , 3,88 (t, J = 4 Hz, IH, 2β CH), 4,01 (mt, IH, 6β CH), 4,84 (d, J = 4 Hz, IH, 2a CH), 8,42 (s, IH, =CH na 5), 8,57 (s, IH, =CH na 3) .
aD 20 - 65, 9 0 ± 1,4 (c = 0,5, voda).
Príklad 6
Roztok 5,0 g L-glukózy a 8,8 g mravčanu amónneho v 14 ml vody sa zahrieva do varu 3 hodiny a potom sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 65 °C. Získaný hnedý pastovitý zvyšok sa rozmieša s metanolom, prefiltruje sa a nerozpustný podiel na filtri sa premyje metanolom. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 50 °C. Tento postup sa opakuje v etanole a získa sa 6,2 g hnedého oleja. Ten sa prečisti chromatografiou na kolóne silikagélu (0,020 0,045 mm), elúcia zmesí etanol/n-butanol/vodný amoniak (v objeI movom pomere .8/2/1). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt, sa spoja a zahustia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 60 °C. Získaný olej (0,5 g) sa rozpustí v 14 ml etanolu, zahorúca sa prefiltruje a potom sa rekryštalizuje. Získané kryštály sa odfiltrujú, premyjú etanolom a vyžmýkajú. Po vysušení do konštantnej váhy pri teplote približne 40 °C sa získa 0,35 g 1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S,2R,3S,4-tetraolu vo forme béžovej kryštalickej látky, ktorá sa topí pri 114 °C. Rf = 0,3; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v obje22 movom pomere 8/2/2/1).
Príklad. 7
Roztok 2,0 g D-psikózy a 3,2 g mravčanu amónneho v 3,4 ml vody sa zahrieva do varu 2 hodiny a potom sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa zriedi 25 ml etylacetátu a vrstvy sa nechajú oddeliť. Vodná vrstva sa premyje 25 ml etylacetátu a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 70 °C. Získaný hnedý olejovitý zvyšok sa rozmieša so 100 ml etanolu, prefiltruje sa a nerozpustný podiel na filtri sa premyje etanolom. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 45 °C. Získa sa 1,6 g hnedej pasty. Táto sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (0,020 - 0,045 mm), elúcia zmesí etanol/voda (v objemovom pomere 199/1), a potom chromatografiou na kolóne silikagélu (0,020 0,045 mm), elúcia zmesí etylacetát/kyselina octová/voda (v objemovom pomere 30/12/10), a nakoniec chromatografiou na kolóne silikagélu (0,020 - 0,045 mm) pri tlaku približne 1,5 x 105 Pa, elúcia zmesí etanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovom pomere 8/2/1). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt, sa spoja a zahustia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 50 °C. Získaná tuhá látka jantárovej farby (0,22 g) sa rozpustí v zmesi 5 ml etanolu a 0,25 ml vody, zahorúca sa prefiltruje a potom sa rekryštalizuje. Získané kryštály sa odfiltrujú, premyjú etanolom a vyžmýkajú sa dosucha. Po vysušení do konštantnej váhy sa získa 65,5 mg 1-[5-(2S, 3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2S, 3R, 4-tetraolu vo forme okrového kryštalického prášku, ktorý sa topí pri 141 °C.
XH NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm):
2,75 a 3,08 (2 dd, J = 14 a 10 Hz a J = 14 a 2,5 Hz, každý 1H,
5a CH2), 3, 30 - 3, 50 (mt, 4H, 2γ CH, 5γ CH, 1H z 2Ô CH2O a 1H z 5δ
CH2O), 3,60 (mt, 2H, druhý H z 2δ CH2O a druhý H z 5δ CH2O), 3,79 (mt, 2H, 2β CH a 5β CH), 4,36 a 4,45 (2t, J = 5,5 Hz, každý 1H,
OH na 2δ a OH ba 5δ), 4,58, 4, 64, 4,71 a 4,78 (4d, J = 4,5 Hz, J = 6,5 Hz, J = 5 Hz a J = 5,5 Hz, 4H, OH), 4,82 (t, J = 5,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,41 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,60 (široký s, 1H, =CH na 3).
Príklad 8
Roztok 5,0 g D-galaktózy a 8,8 g mravčanu amónneho v 14 ml vody sa zahrieva do varu 45 minút a potom sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa zriedi 50 ml etylacetátu a vrstvy sa nechajú oddeliť. Vodná vrstva sa dvakrát premyje 50 ml etylacetátu a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 65 °C. Získaný hnedý mazľavý zvyšok sa rozmieša so 100 ml etanolu a supernatant sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 45 °C (operácia sa ešte raz opakuje). Získaná hnedá pevná látka sa postupne rozpustí v metanole, etanole a potom v dietylétere a odparí sa dosucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 45 °C. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (0,020 - 0,045 mm) pri tlaku približne 1,5 x 105 Pa, elúcia zmesí etanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovom pomere 8/2/1). Frakcie, obsahujúce žiadaný produkt, sa spoja a zahustia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote približne 40 °C. Získaná žltá tuhá látka (0,26 g) sa rozpustí v zmesi 3 ml etanolu a 0,25 ml vody, zahorúca sa prefiltruje a potom sa rekryštalizuje. Získaná tuhá
I látka sa odfiltruje a vyžmýka sa dosucha. Po konštantnej váhy za zníženého tlaku (2,7 kPa) približne 25 eC sa získa 119 mg 1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután—ÍR,2R,3R,4—tetraolu vo forme mazlavej tuhej látky jantárovej farby, ktorá sa topí pri 90 - 130 °C.
vysušení do pri teplote 1H NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm):
2,89 (limit AB, 2H, 6a CH2), 3,30 - 3, 55 (mt, 5H, 2δ CH2O, 6δ CH2O a 6γ CH), 3,7 - 3,85 (mt, 2H, 2γ CH a 2β CH), 3,92 (mt, 1H, 6β
CH), 4,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 2a CH), 8,38 (s, 1H, =CH na 5),
8,45 (s, 1H, =CH na 3) .
Hypoglykemická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I sa stanoví sledovaním hypoglykemickej odpovede na orálne podanie glukózy normoglykemickým myšiam s použitím nasledovného postupu:
Albíni švajčiarskych myší s hmotnosťou medzi 22 g a 26 g sa nechajú 2 hodiny bez potravy. Po tomto čase sa odmeria glykémia a okamžite potom sa im orálne podá dávka glukózy (2 g/kg). Po tridsiatich minútach sa znova odmeria glykémia. Myši, ktorých hyperglykemická odpoveď bola väčšia ako 170 mg/dl, sa vyberú na stanovenie hypoglykemickej aktivity zlúčenín podlá vynálezu.
Vybrané myši sa rozdelia do skupín, obsahujúcich aspoň 10 zvierat. Niekoľkým skupinám sa podá skúmaná zlúčenina v dávkach 3 až 50 mg/kg vo vehikule, ako je voda alebo zmes metylcelulóza/tween a voda, a to gastrickou intubáciou raz denne. Pokus trvá 4 dni. Štvrtý deň, po poslednom podaní, je zvieratám aplikovaná glukóza v dávke 2 g/kg a po 20 až 40 minútach sa odmeria glykémia. Percentuálna inhibícia hyperglykemickej odpovede na podanie glukózy sa vypočíta s ohľadom na odpoveď nameranú v skupine, ktorej bolo podané iba vehikulum.
V tomto teste zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú inhibíciu glykémie, ktorá sa rovná alebo je väčšia ako 10 %.
I t ».
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu majú nízku toxicitu. Ich LD50 pre myši je vyššie ako 2000 mg/kg pri orálnom podaní.
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu liekových foriem podía predkladaného vynálezu:
Príklad A
Obvyklou technikou sa pripravia tuhé želatínové kapsule, obsahujúce 50 mg aktívnej zložky, zloženie:
Aktívna zložka
Celulóza
Laktóza
Koloidná silika
Sodná soľ karboxymetylovaného škrobu Mastenec
Stearát horečnatý a ktoré majú nasledujúce
| 50 | mg |
| 18 | mg |
| 55 | mg |
| 1 | mg |
| 10 | mg |
| 10 | mg |
| 1 | mg |
Príklad B
Obvyklou technikou sa pripravia tablety, obsahujúce 50 mg aktívnej zložky, a ktoré majú nasledujúce zloženie:
Aktívna zložka 50 mg
Laktóza 104 mg
Celulóza 40 mg
Polyvidón 10 mg
Sodná soľ karboxymetylovaného škrobu 22 mg
Mastenec 10 mg
Stearát horečnatý 2 mg
Koloidná silika 2 mg
Zmes hydroxymetylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého (72/3,5/24,5), potrebná pre 1 hotovú potiahnutú tabletu s hmotnosťou 245 mg.
Príklad C
Pripraví sa injekčný roztok, obsahujúci 50 mg aktívnej zložky, a ktorý má nasledujúce zloženie:
Aktívna zložka Kyselina benzoová Benzylalkohol Benzoan sodný Etanol 95 %ný Hydroxid sodný Propylénglykol Voda
| 50 | mg |
| 80 | mg |
| 0,06 | ml |
| 80 | mg |
| 0,4 | ml |
| 24 | mg |
| 1,6 | ml |
| ad 4 | ml |
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Lie'čivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I (I) v ktoromR1 znamená stereoizomérne formy reťazca -(CHOH)3-CH2OH (II) a buď R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená stereoizomérne formy reťazca-CH2-(CHOH)2-CH2OH alebo R2 znamená stereoizomérne formy reťazcov t-(CHOH)3-CH2OH alebo-CH2-(CHOH)2-CH2OH a R3 znamená atóm vodíka, s výnimkou fruktozazínu vzorca IV (III) (II) (III) (IV) , deoxyfruktozazínu vzorca VHO (V), (VI) alebo sol kyselinou.takejto zlúčeniny s organickou alebo anorganickou
- 2. Liečivá podľa nároku 1, kde zlúčenina všeobecného vzorca I je zvolená z nasledujúcich zlúčenín:1-[5-(ÍR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R,2R,3R,4-tetraol,1-[5-(ÍR,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R,2R,3S,4-tetraol,1-[5-(ÍR,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R, 2S, 3S, 4-tetraol,1-[5-(1S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2R, 3R, 4-tetraol,1-[5-(1S,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S,2R,3S,4-tetraol,1-[5-(1S,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S,2S,3 R,4-tetraol,1—[5—(1S,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2S, 3S, 4-tetraol,1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2R,3R,4-tetraol,1-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR, 2R, 3S, 4-tetraol,1-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR, 2S, 3S, 4-tetraol,1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2R,3R,4-tetraol,1-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS, 2R,3S, 4-tetraol,1-[5-(2S,3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S, 3R, 4-tetraol,1-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-y1]bután-1S,2S, 3S,4-tetraol,1-[6-[2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2R,3R,4-tetraol,1-[6-[2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2R,3S,4-tetraol,1-[6-{2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS, 2R,3R, 4-tetraol,1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S,2R,3S, 4-tetraol,1-[6-(2S,3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S,3R,4-tetraol,1-[6-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS, 2S, 3S, 4-tetraol, alebo sol takejto zlúčeniny s anorganickou alebo organickou kyselinou.
- 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca IR3 R1 (I) kdeR1 znamená stereoizomérne formy reťazca-(CHOH)3-CH2OH (II) a buď R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená stereoizomérne formy reťazca-CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) alebo R2 znamená stereoizomérne formy reťazcov-(CHOH)3-CH2OH (II) alebo-CH2- (CHOH) 2-CH2OH (III) a R3 znamená atóm vodíka, alebo ich soli s anorganickou alebo organickou kyselinou, s výnimkou zlúčenín vzorca:
- 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, ktorými sú1-[5-(ÍR,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R,2R,3S,4-tetraol,1-[5-(1S,2R, 3R, 4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután- 1S, 2R, 3R, 4-tetraol,1-[5-(1S,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2S, 3R, 4-tetraol,I1-[5-(1S,2S,3Sr4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután— 1S, 2S, 3S, 4-tetraol,1-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2R,3S,4-tetraol,1-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3S,4-tetraol,1- [5- (2R, 3R, 4-trihydroxybutyl) pyrazj.n-2-yl] bután-1 S, 2R, 3R, 4-tetraol,1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S,3R,4-tetraol,1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2R,3S,4-tetraol,1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS, 2R, 3R,4-tetraol,1-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-ýl]bután-lS,2S,3R,432-tetraol, alebo sol takejto zlúčeniny s anorganickou alebo organickou kyselinou.
- 5.Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 3, ktorými su:1-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, 3S, 4-tetraol,1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS, 2R, 3R,4-tetraol,1—[5—(2S, 3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lS,2S,3R, 4-tetraol, a ich soli s anorganickou alebo organickou kyselinou.
- 6. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podía nároku 3, kde R1 znamená stereoizomérne formy reťazca -(CHOH) 3-CH2OH (II), R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená stereoizomérne formy reťazca —CH2— (CHOH) 2-CH2OH (III), vyznačujúci sa tým, že mravčan amónny sa nechá reagovať s aldózou, alebo so zmesou dvoch aldóz, pravotočivej alebo ľavotočivej série, všeobecného vzorcaCHO-CHOH-R1 (X) kde substituent R1 má rovnaký význam ako v nároku 3, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ.
- 7. Spôsob prípravy podía nároku 6, kde derivát vzorca X je D-gulóza, D-galaktóza, D-alóza, D-altróza, D-idóza, D-talóza, L-glukóza, L-manóza, L-galaktóza, L-alóza, L-altróza, L-idóza, L-talóza alebo L-gulóza.
- 8. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podía nároku 3, kde R1 znamená stereoizomérne formy reťazca -(CHOH) 3-CH2OH (II), R2 znamená stereoizomérne formy reťazca - (CHOH) 3-CH2OH (II), a R3 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa aminoaldóza, alebo zmes dvoch aminoaldóz, všeobecného vzorca CHO-CH (NH2)-R1 (XI), kde R1 má rovnaký význam ako v nároku 3, vystaví pôsobeniu alkalického prostredia, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
- 9. Spôsob prípravy podía nároku 8, vyznačujúci sa t ý m, že použitá aminoaldóza vzorca XI je D-galaktozamín.
- 10. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podía nároku 3, kde R1 znamená stereoizomérne formy reťazca -(CHOH) 3-CH2OH (II), R2 znamená stereoizomérne formy reťazcov -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III), a R3 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa aminoaldóza, alebo zmes dvoch aminoaldóz, všeobecného vzorca CHO-CH (NH2)-R1 (XI), kde R1 má rovnaký význam ako v nároku 3, vystaví pôsobeniu kyslého prostredia, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
- 11. Spôsob prípravy podía nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že derivát vzorca XI je D-galaktozamín.
- 12. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podľa nároku 3, kde R1 znamená stereoizomérne formy reťazca -(CHOH) 3-CH2OH (II), R2 znamená stereoizomérne formy reťazca -CH2-(CHOH) 2-CH2OH (III), a R3 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa ketóza, alebo zmes dvoch ketóz, všeobecného vzorca HOCH2CO-R1 (XII), kde R1 má rovnaký význam ako v nároku 3, nechá reagovať s mravčanom amónnym, produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
- 13. Spôsob prípravy podlá nároku 12, v ktorom derivát vzorca XII je D-psikóza, D-sorbóza, D-tagatóza, L-psikóza, L-fruktóza, L-sorbóza alebo L-tagatóza.
- 14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a* »’ *» (I) v ktoromR1 znamená stereoizomérne formy reťazca -(CHOH)3-CH2OH a buď R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená reťazca (II) stereoizomérne formy-CH2- (CHOH) 2-CH2OH (III) alebo R2 znamená stereoizomérne formy reťazcov-(CHOH)3-CH2OH (II) alebo-CH2-(CHOH)2-CH2OH (III) a R3 znamená atóm vodíka, alebo ich soli s anorganickou alebo organickou kyselinou, s výnimkou fruktozazínu vzorca IV (IV), deoxyfruktozazínu vzorca V (V),
a zlúčeniny vzorca VI OH OH QH H0\x lf Ί 1 (VI) ÓH IL Λ OH N na prípravu farmaceutických liečebných prostriedkov na liečbu alebo prevenciu diabetu a komplikácií s ním spojených.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9709060A FR2766184B1 (fr) | 1997-07-17 | 1997-07-17 | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive de polyhydroxylalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxylalkylpyrazine et leur preparation |
| PCT/FR1998/001544 WO1999003842A1 (fr) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Derives de polyhydroxylalkylpyrazine, leur preparation, medicaments les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK472000A3 true SK472000A3 (en) | 2000-06-12 |
Family
ID=9509303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK47-2000A SK472000A3 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, preparation and medicines containing them |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6392042B1 (sk) |
| EP (1) | EP0998465B1 (sk) |
| JP (1) | JP4443034B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010021822A (sk) |
| CN (1) | CN1264370A (sk) |
| AT (1) | ATE249442T1 (sk) |
| AU (1) | AU751090B2 (sk) |
| BR (1) | BR9811013A (sk) |
| CA (1) | CA2296739C (sk) |
| CZ (1) | CZ290908B6 (sk) |
| DE (1) | DE69818060T2 (sk) |
| DK (1) | DK0998465T3 (sk) |
| ES (1) | ES2206978T3 (sk) |
| FR (1) | FR2766184B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0002821A3 (sk) |
| IL (1) | IL134038A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA00000252A (sk) |
| NO (1) | NO20000055L (sk) |
| NZ (1) | NZ502276A (sk) |
| PL (1) | PL338133A1 (sk) |
| RU (1) | RU2192420C2 (sk) |
| SK (1) | SK472000A3 (sk) |
| WO (1) | WO1999003842A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA986334B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1704862A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-27 | Rottapharm S.p.A. | 2,5-bis(tetrahydroxybutyl)pyrazines for the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis |
| CN100371330C (zh) * | 2006-01-24 | 2008-02-27 | 湖南中烟工业公司 | 从糖氨反应液中分离提纯多羟基烷基吡嗪类化合物的方法 |
| CN105294579B (zh) * | 2015-11-27 | 2018-07-20 | 中国科学院山西煤炭化学研究所 | 一种利用甲壳素类生物质制备脱氧果糖嗪的方法 |
| US11091446B2 (en) * | 2017-03-24 | 2021-08-17 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Methods of selectively forming substituted pyrazines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL64267A (en) * | 1980-12-09 | 1985-08-30 | Erba Farmitalia | Ethers of hydroxymethylpyrazin-n-oxides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1995030660A1 (fr) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Firmenich S.A. | Procede pour la preparation de pyrazines substituees |
| DE19547543A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Teves Gmbh Alfred | Teilbelagscheibenbremse mit einem Schwimmsattel |
| FR2744365B1 (fr) * | 1996-02-06 | 1998-02-27 | Inst Malgache Rech Appl | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
-
1997
- 1997-07-17 FR FR9709060A patent/FR2766184B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-15 AT AT98939678T patent/ATE249442T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CN CN98807301A patent/CN1264370A/zh active Pending
- 1998-07-15 PL PL98338133A patent/PL338133A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 WO PCT/FR1998/001544 patent/WO1999003842A1/fr not_active Ceased
- 1998-07-15 SK SK47-2000A patent/SK472000A3/sk unknown
- 1998-07-15 IL IL13403898A patent/IL134038A0/xx unknown
- 1998-07-15 HU HU0002821A patent/HUP0002821A3/hu unknown
- 1998-07-15 EP EP98939678A patent/EP0998465B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 CA CA002296739A patent/CA2296739C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 MX MXPA00000252A patent/MXPA00000252A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 BR BR9811013-6A patent/BR9811013A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 ES ES98939678T patent/ES2206978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 NZ NZ502276A patent/NZ502276A/en unknown
- 1998-07-15 RU RU2000103581/04A patent/RU2192420C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 AU AU88104/98A patent/AU751090B2/en not_active Ceased
- 1998-07-15 DK DK98939678T patent/DK0998465T3/da active
- 1998-07-15 KR KR1020007000386A patent/KR20010021822A/ko not_active Ceased
- 1998-07-15 JP JP2000503067A patent/JP4443034B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 CZ CZ2000122A patent/CZ290908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 DE DE69818060T patent/DE69818060T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 ZA ZA986334A patent/ZA986334B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-06 NO NO20000055A patent/NO20000055L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-01-14 US US09/480,965 patent/US6392042B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-21 US US09/990,015 patent/US20040209890A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2206978T3 (es) | 2004-05-16 |
| US6392042B1 (en) | 2002-05-21 |
| DK0998465T3 (da) | 2003-12-15 |
| HUP0002821A3 (en) | 2001-07-30 |
| JP4443034B2 (ja) | 2010-03-31 |
| JP2001510186A (ja) | 2001-07-31 |
| AU8810498A (en) | 1999-02-10 |
| US20040209890A1 (en) | 2004-10-21 |
| RU2192420C2 (ru) | 2002-11-10 |
| CZ2000122A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CN1264370A (zh) | 2000-08-23 |
| CZ290908B6 (cs) | 2002-11-13 |
| EP0998465B1 (fr) | 2003-09-10 |
| PL338133A1 (en) | 2000-09-25 |
| WO1999003842A1 (fr) | 1999-01-28 |
| MXPA00000252A (es) | 2002-04-24 |
| IL134038A0 (en) | 2001-04-30 |
| HUP0002821A2 (hu) | 2001-05-28 |
| FR2766184A1 (fr) | 1999-01-22 |
| AU751090B2 (en) | 2002-08-08 |
| NO20000055D0 (no) | 2000-01-06 |
| CA2296739C (fr) | 2008-09-23 |
| ZA986334B (en) | 1999-02-02 |
| ATE249442T1 (de) | 2003-09-15 |
| EP0998465A1 (fr) | 2000-05-10 |
| DE69818060D1 (de) | 2003-10-16 |
| NO20000055L (no) | 2000-01-06 |
| NZ502276A (en) | 2001-09-28 |
| FR2766184B1 (fr) | 2000-11-17 |
| KR20010021822A (ko) | 2001-03-15 |
| DE69818060T2 (de) | 2004-07-08 |
| BR9811013A (pt) | 2000-08-15 |
| CA2296739A1 (fr) | 1999-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU751090B2 (en) | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, preparation and medicines containing them | |
| KR100648324B1 (ko) | 신규 폴리하이드록시피라진 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 | |
| AU769948B2 (en) | Polyhydroalkylpyrazine derivatives and their preparation and medicines containing them | |
| SK452000A3 (en) | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them | |
| FR2766182A1 (fr) | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation | |
| CZ2001143A3 (cs) | Léčiva obsahující deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, nové deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu a způsob jejich přípravy |