ES2207181T3 - Sintesis de beta-aminoacidos quirales. - Google Patents
Sintesis de beta-aminoacidos quirales.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de beta-aminoácidos quirales de la fórmula en la que X e Y son el mismo grupo halo o grupos halo diferentes; en la que R2 es H o alquilo inferior; procedimiento que comprende hacer reaccionar un 3, 5-dihalosalicilaldehído de la fórmula con MEMCl para producir un 3, 5-dihalosalicilaldehído protegido de la fórmula en la que P es MEM; tratar el 3, 5-dihalosalicilaldehído protegido con fenilglicinol (R) o (S) en THF o tolueno para producir un iminoalcohol de la fórmula hacer reaccionar dicho iminoalcohol con BrZnCH2CO2-t-Bu en NMP, DMSO o THF para producir un aminoalcohol de la fórmula hacer reaccionar el aminoalcohol con tetraacetato de plomo, peryodato sódico o ácido peryódico para producir una imina de la fórmula transesterificar, desproteger e hidrolizar dicha imina y aislar un producto quiral de la fórmula o una sal de adición de ácido del mismo.
Description
Síntesis de \beta-aminoácidos
quirales.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
\beta-aminoácidos y ésteres quirales de la
fórmula
en la que X e Y son el mismo grupo halo o grupos
halo diferentes, R^{2} es H o alquilo inferior; procedimiento que
comprende hacer reaccionar un
3,5-dihalosalicilaldehído de la
fórmula
con MEMCl para obtener un
3,5-dihalosalicilaldehído protegido de la
fórmula
en la que P es MEM; tratar el
3,5-dihalosalicilaldehído protegido con
fenilglicinol (R) o (S) en tetrahidrofurano (THF) o tolueno para
producir un iminoalcohol de la
fórmula
hacer reaccionar dicho iminoalcohol con
BrZnCH_{2}CO_{2}-t-Bu en
N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO)
o THF para producir un aminoalcohol de la
fórmula
hacer reaccionar el aminoalcohol con tetraacetato
de plomo (Pb(OAc)_{4}) para formar una imina de la
fórmula
transesterificar, desproteger e hidrolizar dicha
imina en un procedimiento en un recipiente para aislar un producto
de la
fórmula
La reacción proporciona la preparación de
isómeros (R) o (S) con un exceso enantiómero (ee) >99%.
USSN 08/890.907 describe el siguiente
procedimiento para preparar ésteres de
\beta-aminoácidos.
Brevemente, en el Esquema A, la imina quiral 1
derivada de 3,5-diclorobenzaldehído y
(S)-fenilglicinol se hace reaccionar con 2
equivalentes de reactivo de Reformatsky
(BrZnCH_{2}CO_{2}tBu.THF) en NMP a -10ºC para proporcionar el
producto de aminoalcohol 2 correspondiente como un enantiómero
(ee>96%). El aminoalcohol 2 se disoció a continuación
oxidativamente con peryodato sódico en etanol en presencia de
metilamina para proporcionar la correspondiente fenilimina 3. El
\beta-aminoéster 4 se aisló a continuación como
una sal de PTSA en THF y heptano con un rendimiento global de
63%.
Los \beta-aminoácidos y ésteres
quirales producidos mediante el procedimiento de la presente
invención son útiles para preparar agentes farmacéuticos conocidos
como antagonistas de integrina \alpha_{v}\beta_{3} descritos en
WO 97/08174. Por lo tanto, es deseable proporcionar un procedimiento
para la preparación de dichos aminoácidos y ésteres que sea
susceptible de aumento a escala, y que emplee materias primas que
estén fácilmente disponibles, dando como resultado un alto
rendimiento y un alto nivel de pureza óptica que no requiere
cromatografía y/o separación de diastereoisómeros.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
\beta-aminoácidos y ésteres quirales de la
fórmula
en la que X e Y son el mismo grupo halo o grupos
halo diferentes, R^{1} es H o metoxietoximetilo (MEM) y R^{2} es
H o alquilo inferior; procedimiento que comprende hacer reaccionar
un 3,5-dihalosalicilaldehído de la
fórmula
con MEMCl para obtener un
3,5-dihalosalicilaldehído protegido de la
fórmula
en la que P es MEM; tratar el
3,5-dihalosalicilaldehído protegido con
fenilglicinol (R) o (S) en tetrahidrofurano (THF) o tolueno para
producir un iminoalcohol de la
fórmula
hacer reaccionar dicho iminoalcohol con
BrZnCH_{2}CO_{2}-t-Bu en
N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO)
o THF para producir un aminoalcohol de la
fórmula
hacer reaccionar el aminoalcohol con tetraacetato
de plomo (Pb(OAc)_{4}) para formar una imina de la
fórmula
transesterificar, desproteger e hidrolizar dicha
imina en un procedimiento en un recipiente para aislar un producto
de la
fórmula
La reacción proporciona la separación de isómeros
(R) o (S) con un exceso enantiómero (ee) >99%.
La presente invención se dirige a la preparación
de \beta-aminoácidos y ésteres de la fórmula
y sales de adición de ácidos de los mismos, en
donde R^{2} es H o alquilo inferior y X e Y son grupos halo
iguales o
diferentes.
Esquemas sintéticos para los métodos sintéticos
más preferidos se esbozan en los Esquemas I-IV y
las siguientes descripciones de los mismos.
Esquema
I
En el Esquema I, se protegió
3,5-dihalosalicilaldehído (A, X, Y = Cl, Br, I)
como un derivado de MEM (B, P = MEM, X, Y = Cl, Br, I) mediante la
reacción, respectivamente, con MEMCl y carbonato potásico en DMF. La
imina quiral C se formó a partir de B y
(S)-fenilglicinol en THF en presencia de sulfato
magnésico. C se hizo reaccionar con dos equivalentes de reactivo de
Reformatsky (BrZnCH_{2}CO_{2}tBu.THF) para formar
estereoselectivamente D (P = MEM, X, Y = Cl, Br, I). El residuo de
aminoalcohol de D (P = MEM, X, Y = Cl, Br, I) se disoció
oxidativamente usando acetato de plomo en metanol para formar las
iminas E (P = MEM, X, Y = Cl, Br, I). Alternativamente, la
disociación oxidativa puede realizarse con ácido peryódico en
etanol en presencia de metilamina. Los
\beta-aminoésteres se prepararon a continuación
sometiendo a reflujo E (P = MEM, X, Y = Cl, Br, I) en presencia de
ácido p-toluenosulfónico en etanol seguido por
precipitación en THF/heptano. Se obtuvo F (X, Y = Cl, Br, I) con un
buen rendimiento global y altas pureza óptica y pureza química. Los
productos intermedios C, D, E no se aíslan y se usan
subsiguientemente según se preparan sin purificación.
\newpage
Esquema
II
En el Esquema II, la amina quiral 6a (P = MEM) se
preparó mediante la reacción del
3,5-diclorosalicilaldehído protegido correspondiente
5a (P = MEM) con (S)-fenilglicinol en THF en
presencia de sulfato magnésico seguido por filtración y destilación
del disolvente. La imina 6a se hizo reaccionar con dos equivalentes
de reactivo de Reformatsky (BrZnCH_{2}CO_{2}tBu.THF) en NMP
durante 1 hora a -10ºC seguido por extinción con HCl/NH_{4}Cl,
extracción con MTBE y destilación de los disolventes para obtener
un producto en bruto (100%) que contenía 7a como un
diastereoisómero según se determinaba mediante ^{1}H NMR y TLC.
La misma reacción realizada en DMSO a 20ºC conducía a una
selectividad inferior ya que 7a se aísla como una mezcla 95/5 de
diastereoisómero con 86% de rendimiento después de la
cromatografía.
\newpage
Esquema
III
En el Esquema III, el residuo de aminoalcohol de
7a se disoció oxidativamente usando tetraacetato de plomo en
metanol para formar la imina 8. 8 se somete a reflujo en presencia
de un exceso de ácido p-toluenosulfónico en etanol
seguido por precipitación en THF/heptano. El
\beta-aminoéster 9 se obtuvo con un rendimiento
global de 49% y un ee>99% según se determina mediante LC quiral.
Alternativamente, la disociación oxidativa se realizó con peryodato
sódico en etanol en presencia de metilamina o ácido peryódico en
etanol en presencia de metilamina.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
IV
En el Esquema IV, la imina quiral 11 se preparó
mediante la reacción de
3-bromo-5-clorosalicilaldehído
protegido correspondiente 10 con (S)-fenilglicinol
en THF en presencia de sulfato magnésico seguido por filtración y
destilación del disolvente. La imina 11 se hizo reaccionar con dos
equivalentes de reactivo de Reformatsky en NMP a -10ºC seguido por
extinción con HCl/NH_{4}Cl, extracción con MTBE y destilación de
los disolventes para obtener un producto en bruto (100%) que
contenía 12 como un diastereoisómero (según se determinaba mediante
^{1}H NMR). El residuo de aminoalcohol de 12 se disoció
oxidativamente usando acetato de plomo en metanol para formar la
imina 13. 13 se sometió a reflujo en presencia de exceso de ácido
p-toluenosulfónico en etanol seguido por
precipitación en TF/heptano. El \beta-aminoéster
14 se obtuvo con un rendimiento global de 45% (a partir de
salicilaldehído no protegido) y un ee>99% según se determinaba
mediante LC quiral.
\newpage
Esquema
V
En el Esquema V, la imina quiral 16 se preparó
mediante la reacción del
3-cloro-5-bromosalicilaldehído
protegido correspondiente 15 con (S)-fenilglicinol
en THF en presencia de sulfato magnésico, seguido por filtración y
destilación del disolvente. La imina 16 se hizo reaccionar con 2
equivalentes de reactivo de Reformatsky en NMP a -10ºC, seguido por
extinción con HCl/NH_{4}Cl, extracción con MTBE y destilación de
los disolventes para obtener un producto en bruto (100%) que
contenía 17 como un diastereoisómero según se determinaba mediante
^{1}H NMR. El residuo de aminoalcohol de 17 se disoció
oxidativamente usando acetato de plomo y metanol para formar la
imina 18. 18 se sometió a reflujo en presencia de un exceso de
ácido p-toluenosulfónico en etanol seguido por
precipitación en THF/heptano. El \beta-aminoéster
19 se obtuvo con un rendimiento global de 33% (a partir de
salicilaldehído no protegido) un ee>99%, según se determina
mediante LC quiral.
A no ser que se apunte otra cosa, los materiales
de partida para el procedimiento de esta invención están todos
disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con
métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Todo el equipo empleado está disponible comercialmente.
La siguiente es una lista de definiciones y
abreviaturas usadas aquí:
Los términos "alquilo" o "alquilo
inferior" se refieren a radicales de hidrocarburo de cadena
lineal o cadena ramificada que tienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales
alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
hexilo y similares.
El término "L-fenilglicinol"
se refiere a un radical de la fórmula
y se usa intercambiablemente con el término
(S)-fenilglicinol.
El término "D-fenilglicinol"
se refiere a un radical de la fórmula
y se usa intercambiablemente con el término
(R)-fenilglicinol.
El término "halo", según se usa aquí, se
refiere a un radical bromo, cloro o yodo.
| Ph | = | fenilo |
| DI | = | agua desionizada |
| MEMCl | = | cloruro de metoxietoximetilo |
| g | = | gramos |
| l | = | litros |
| ml | = | mililitros |
ee significa exceso enantiómero
Bn se refiere a un radical bencilo
MEM se refiere a un radical metoxietoximetilo
THF se refiere a tetrahidrofurano
NMP se refiere a
N-metilpirrolidinona
DMSO se refiere a dimetilsulfóxido
NaIO_{4} se refiere a peryodato sódico
NH_{4}Cl se refiere a cloruro amónico
CH_{3}NH_{2} se refiere a metilamina
EtOH se refiere a etanol
Pb(OAc)_{4} se refiere a
tetraacetato de plomo
PTSA se refiere a ácido
para-toluenosulfónico
MTBE se refiere a
metil-terc-butil-éter
NaOEt se refiere a etóxido sódico
EtOAc se refiere a acetato de etilo
MgSO_{4} se refiere a sulfato magnésico
GC se refiere a cromatografía de gases
La presente invención proporciona un
procedimiento de fabricación seguro, conveniente y económico para la
preparación de \beta-aminoácidos y ésteres
quirales que es susceptible de aumento a escala. El procedimiento
utiliza materias primas que están fácilmente disponibles y son
económicas. Su conveniencia se demuestra porque las rutas
sintéticas no requieren una cromatografía o separación química o
enzimática de diastereoisómeros. Su economía se demuestra porque
los productos finales se producen con alto rendimiento y un alto
nivel de pureza óptica.
Los siguientes ejemplos no limitativos describen
e ilustran un método para llevar a cabo el procedimiento de la
presente invención, así como otros aspectos de la invención, y los
resultados alcanzados por el mismo con más detalle. Se describen
cuando es apropiado tanto una explicación de como los procedimientos
reales para los diversos aspectos de la presente invención. Estos
ejemplos pretenden ser ilustrativos de la presente invención y no
limitar la misma en su alcance o espíritu. Los expertos en la
técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones
conocidas de las condiciones y procedimientos descritos en estos
ejemplos para realizar el procedimiento de la presente
invención.
Br-ZnCH_{2}CO_{2}-t-Bu\cdot
THF
Etapa
A
Un matraz con camisa, de 4 litros, equipado con
un condensador, una sonda de temperatura y un agitador magnético,
se cargó con 180 g de Zn metálico (malla -30-100,
180,0 g, 2,76 moles) y 1,25 l de THF al recipiente. Mientras se
agitaba, se añadía al recipiente 1,2-dibromoetano
(4,74 ml, 0,05 moles) a través de una jeringa, de una vez. Después
de purgar tres veces (N_{2}/vacío), la suspensión de zinc en THF
se calentó hasta reflujo (65ºC) y se mantuvo a esta temperatura
durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 50ºC antes de cargar el
bromoacetato de terc-butilo (488 g, 369 ml, 2,5
milimoles) durante un período de tiempo de 1,5 horas. La adición de
reactivo controlada se realizó mediante una jeringa de 50 ml y una
bomba de jeringa (velocidad de adición fijada a 4,1 ml/minuto). Una
temperatura de 50ºC +/- 5ºC se mantuvo durante la adición. La
mezcla de reacción se dejó agitar a 50ºC durante 1 hora después de
que la adición fuera completa. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a continuación hasta 25ºC y al alcanzar esta temperatura la
agitación se desconectó para permitir que el producto precipitado
sedimentara (el producto precipitaba en solución de THF a 31ºC).
Las aguas madres de THF se retiraron mediante decantación a un
matraz de fondo redondo de 2 l, que estaba bajo vacío parcial (20
mm de Hg) con un tubo sumergido (filtro de vidrio fritado grueso).
Este procedimiento retiraba 65% de THF del recipiente. Se añaden
800 ml de NMP y la agitación se reanuda durante 5 minutos a 25ºC.
La mezcla de reacción se transfirió a otro recipiente mediante
filtración para retirar el zinc restante. La determinación
analítica de la concentración era 1,57 molar con un rendimiento
molar de 94%, siguiendo el método de valoración.
Nota: El reactivo sólido puede filtrarse y
secarse bajo N_{2} usando un embudo a presión. La torta se lavó
con THF hasta obtener un sólido blanco. El sólido se secó durante
1-2 horas. La recuperación típica es
85-90%. El sólido puede almacenarse a -20ºC durante
al menos 6 meses.
Etapa
B
Una parte alícuota de 1,0 ml de solución de
Reformatsky-NMP/THF se retiró de la mezcla de
reacción a través de una jeringa y se añadió a un matraz de fondo
redondo de 25 ml que contenía una cantidad prepesada de benzaldehído
(250-300 mg) y una barra de agitación magnética,
bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron al matraz
5,0 ml de NH_{4}Cl acuoso al 29% y 5,0 ml de MTBE. La mezcla
resultante se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La
agitación se detuvo y las capas se dejaron separar durante 5
minutos. Una parte alícuota de 1,0 ml de la capa orgánica se retiró
y se diluyó hasta 25 ml con MTBE en un matraz volumétrico. Esta
solución se sometió a análisis de GC usando una columna
HP-1 de 10 m. Soluciones estándar de benzaldehído en
MTBE a concentraciones de 0,04 M, 0,01 M y 0,02 M se coinyectaron
con la muestra. La concentración de la muestra se determinó a partir
de la gráfica de linealidad de las soluciones estándar y el área
del pico de GC de la muestra. La concentración de la solución de
Reformatsky se determinó a continuación usando el siguiente
cálculo:
Cantidad de benzaldehído restante = concentración
de muestra (g/l)*50*5/2
Concentración (moles/l) = cantidad prepesada de
benzaldehído - cantidad restante/106
Rendimiento = moles/litro *Volumen total de
solución/rendimiento teórico del 100%.
Etapa
A
Se cargó (S)-fenilglicinol (11,74
g, 0,086 moles) en un matraz de fondo redondo 3N de 500 ml equipado
con un agitador mecánico, seguido por tolueno (110 ml), y el matraz
se sometió a vacío/se evacuó con nitrógeno. Se añadió a continuación
de una vez 3,5-diclorobenzaldehído. Después de 15
minutos a 22ºC, se añadió MgSO_{4} (15 g). La mezcla se agitó
durante 1 hora a 22ºC y se filtró sobre un filtro fritado grueso.
La torta se lavó con tolueno (20 ml). Las soluciones se combinaron
y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 27,00 g de
un aceite amarillo claro que contenía la imina. No se realizó una
purificación adicional y el producto en bruto se usó directamente
en la reacción de acoplamiento. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, TMS)
mezcla de imina y oxazolina 4/1. (ppm):(imina) 3,88 a 3,99 (m, 2H),
4,50 (dd, 1H, J = 4,7, 8,1 Hz) 7,67 (d, 2H), 8,28 (s, 1H):
oxazolina: 5,55 y 5,70 (s, 0,5 + 0,5 H), 3,72 a 3,83 (m, 0,5 + 0,5
H), 4,30 a 4,35 (m, 0,5 + 0,5 H), 4,40 a 4,48 (m, 0,5 H), 4,54 a
4,60 (m, 0,5 H), protones mixtos: 7,15 a 7,47 (m(aromáticos
+ CDCl_{3})); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, TMS) (ppm):imina: 67,55,
76,38, 135,13, 138,70, 140,05, 159,72. Oxazolina: 60,60, 62,80,
72,12, 72,34, 91,05, 91,68, 135,03, 135,41, 142,62. Señales mixtas:
(compuestos aromáticos) 124,86, 124,956, 125,33, 126,53, 126,65,
126,75, 127,38, 127,74, 127,77, 128,11, 128,26,128,32, 128,72,
128,84, 128,93, 129,06, 130,64.
Etapa
B
\newpage
Un reactor de 3 aberturas con camisa, de 1 l, con
válvula de fondo, equipado con un agitador magnético y un embudo de
adición, se cargó con una solución de reactivo de Reformatsky del
Ejemplo 1. La solución se enfrió a continuación hasta -10ºC. Una
solución de imina en NMP (60 ml) se preparó bajo nitrógeno y se
cargó en el embudo de adición. La solución de imina de la Etapa A
se añadió a continuación durante 5 minutos mientras la temperatura
se mantenía a -5ºC (camisa a -10ºC). La reacción se controló
mediante GC y TLC (elución heptano/EtOAc 30%). Después de 5 minutos
la reacción era casi completa (traza de material de partida). La
mezcla se agitó durante 1 hora adicional y se añadió una mezcla de
HCl 2N/solución saturada de NH_{4}Cl (1/2, 135 ml). Se añadió
MTBE (200 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 23ºC. La
agitación se detuvo y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo con MTBE (100 ml). Las dos capas orgánicas se combinaron,
se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NH_{4}Cl
(140 ml), agua (140 ml) y salmuera (140 ml). La solución se secó
con MgSO_{4} (30 g), se filtró y se concentró para proporcionar
35,2 g de un aceite naranja que contenía el producto deseado como
un solo diastereoisómero (mediante ^{1}H NMR).
En una reacción separada (escala de 28,6
milimoles) el producto en bruto (11,36 g) se purificó mediante
cromatografía [(SiO_{2}, 200 g), elución heptano/EtOAc 30%] para
proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo claro
(10,07 g, 85%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, TMS) (ppm) 1,40 (s, 9H),
2,56 (dd (AB), 1H, J = 5,6, 15,4 Hz), 2,56 (dd (AB), 1H, J = 8,1,
15,6 Hz), 2,60 (s(ancho), 1H), 3,62 (dd (AB), 1H, J = 6,8,
10,7 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 4,2, 6,8 Hz), 3,80 (dd (AB), 1H, J =
4,2, 6,8 Hz), 4,11 (dd, 1H, J = 5,8, 7,9 Hz), 7,09 a 7,29 (m, 8H,
(aromático)); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, TMS) (ppm): 28,00, 42,98,
57,28, 62,24, 65,99, 81,42, 125,69, 127,21, 127,35, 127,60, 128,48,
134,83, 140,78, 146,44, 170,58; DSC: 241,46ºC (endo. 180,1 J/g);
[\alpha]^{D}_{25} = +6,9º (c = 1,025, CHCl_{3});
IR^{v} (MIR) (cm-1) 1726, 1587, 1567.
Microanalítica: calculado para
C_{21}H_{25}Cl_{2}NO_{3}: C: 61,47%; H: 6,14%; N: 3,41%;
Cl: 17,27
Encontrado: C: 59,53%; H: 6,01%; N: 3,05%; Cl:
16,79.
Etapa
C
Una solución de éster en bruto obtenido en la
Etapa B en EtOH 2B (140 ml) se cargó a un matraz 3N de fondo
redondo de 500 ml. Se añadió en porciones una solución de
metilamina (8,9 ml, 0,1 moles). Se añadió una suspensión de
NaIO_{4} (0,112 moles, 25,92 g) en H_{2}O (72 ml) a 25ºC
mientras se mantenía a una temperatura de 30ºC (+/- 2ºC). La
reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se agitó a
continuación a temperatura ambiente durante 15 horas y se añadió
NaIO_{4} sólido (6 g, 0,026 moles). Después de 4 horas, se añadió
NaIO_{4} sólido (6 g, 0,026 moles) y la mezcla se calentó a 30ºC
durante 0,5 horas. Después de enfriar hasta 25ºC, la mezcla de
reacción se concentró bajo presión reducida (aspirador de agua). Se
añadió MTBE y la mezcla se filtró a través de un filtro de frita de
vidrio grueso. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó
con H_{2}O (100 ml), se secó con MgSO_{4} (25 g), se filtró y
se concentró bajo presión reducida para proporcionar 30,2 g de un
aceite naranja.
La mezcla en bruto se diluyó con THF (65 ml) y se
cargó en un matraz 3N de fondo redondo de 500 ml equipado con un
agitador mecánico y un embudo de adición. Se añadió a continuación
en 2 minutos una solución de monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico en THF (20 ml) seguido por un
lavado de THF (5 ml) a través del embudo de adición. Después de 5
minutos, se añadió heptano (65 ml) de una vez y se produjo una
precipitación pesada. Se añadió de nuevo heptano (65 ml). Después
de 0,5 horas, la suspensión se filtró a través de un filtro de
presión de frita de vidrio grueso y se lavó con heptano/THF al 20%
(100 ml) y heptano/THF al 33% (150 ml). La torta se secó a
continuación bajo vacío/nitrógeno durante 2 horas. El sólido de
color marfil se recogió para proporcionar el producto deseado (25,1
g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, TMS) (ppm) 1,26 (s, 9H), 3,37 (s, 3H),
2,84 (dd, (AB), J = 9,5, 16,3 Hz), 2,98 (dd, (AB), J = 5,2, 16,2
Hz), 4,53 (m, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 1,8
Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,43 (s
(ancho), 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, TMS) (ppm): 21,37, 27,80,
39,47, 51,36, 81,85, 125,77, 126,43, 129,01, 129,06, 135,17,
139,14, 140,59, 140,69, 168,06. DSC: 120,30ºC (80,71 J/Kg),
242,63ºC (endotérmico, 100,3 J/g) [\alpha]^{D}_{25} =
+37,4º (c = 0,147, CHCl_{3}); IR^{v} (MIR)
(cm-1) 1726, 1587, 1567.
Microanalítica: encontrado para
C_{20}H_{25}Cl_{2}NO_{2}S:
C: 51,95%; H: 5,45%; N: 3,03%; Cl: 15,33%; S:
7,02%
Calculado: C: 51,65%; H: 5,64%; N: 3,01%; Cl:
15,13%; S: 7,00%.
Se añadió carbonato potásico (polvo, secado al
horno a 100ºC bajo vacío, 8,28 g, 60 milimoles) a una solución de
3,5-diclorosalicilaldehído (11,46 g, 60 milimoles)
en DMF (40 ml) a temperatura ambiente para dar una suspensión
amarilla brillante. Se añadió a continuación MEMCl (puro, 7,64 g, 61
milimoles) mientras se mantenía la temperatura del baño a 20ºC. La
mezcla se agitó a continuación a 22ºC durante 3 horas y se añadió
MEMCl (0,3 g, 2,4 milimoles). La mezcla se agitó durante otras 0,5
horas y se vertió en 200 ml de agua fría para precipitar el
producto. La suspensión se filtró sobre un filtro de presión, la
torta se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó bajo N_{2}/vacío para
proporcionar el producto (14,94 g, 89%) como un sólido amarillo
claro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, TMS) 3,37 (s, 3H), 3,54 a 3,56 ( m,
2H), 3,91 a 3,93 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 2,6 Hz),
7,73 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 10,30 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3},
TMS) (ppm): 59,03, 70,11, 99,57, 126,60, 129,57, 130,81, 132,07,
135,36, 154,66, 188,30. DSC: 31,17ºC (endo 83,12 J/g);
Microanalítica: calculado para
C_{12}H_{16}Cl_{2}O_{4}:
C: 47,33%; H: 4,33%; Cl: 25,40%;
encontrado: C: 47,15%; H: 4,26%; Cl: 25,16%.
Un reactor de 3 compuertas, con camisa, de 1 l,
con válvula de fondo, equipado con un agitador mecánico y un embudo
de adición, se cargó con el aldehído preparado en el Ejemplo 3 (35
g, 0,125 moles) y THF (200 ml). La solución se agitó a continuación
a 22ºC y se añadió de una vez (S)-fenilglicinol
(17,20 g, 0,125 moles). Después de 0,5 horas de agitación a 22ºC, se
añadió de una vez sulfato magnésico (15 g). La mezcla se agitó a
continuación durante 1 hora a 22ºC, se filtró y se concentró. El
residuo se diluyó con NMP (100 ml) y se usó directamente en el
acoplamiento.
Un reactor de 3 compuertas, con camisa, de 1 l,
con válvula de fondo, equipado con un agitador mecánico y un embudo
de adición, se cargó con reactivo de Reformatsky sólido producido
en el Ejemplo 1 (91,3 g, 0,275 moles) y NMP (200 ml). La solución
se enfrió a continuación hasta -10ºC y se agitó a 350 rpm. La
solución de imina en NMP se añadió a continuación en 20 minutos
mientras la temperatura se mantenía a -5ºC (camisa a -10ºC). La
reacción se controló mediante TLC (elución heptano/EtOAc 30%).
Después de la adición, la mezcla se agitó 1,5 horas a -8ºC y 1 hora
a -5ºC. Después de enfriar hasta -10ºC, una mezcla de HCl
concentrado/solución saturada de NH_{4}Cl (8,1 ml/200 ml) se
añadió en 10 minutos. Se añadió MTBE (200 ml) y la mezcla se agitó
durante 15 minutos a 23ºC a 200 rpm. La agitación se detuvo y las
capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE (100 ml).
Las dos capas orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con
una solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml), agua (100 ml) y
salmuera (100 ml). La solución se secó con MgSO_{4} (30 g), se
filtró y se concentró para proporcionar un aceite naranja (63,26 g)
solidificado al reposar) que contenía el producto deseado como un
diastereoisómero simple (confirmado mediante ^{1}H, ^{13}C,
NMR).
Una muestra se purificó para el análisis mediante
recristalización en heptano para proporcionar el producto deseado
como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, TMS) 1,45 (s,
9H), 2,53 (dd, 1H, J = 9,5, 15,5 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 4,4, 15,5
Hz), 3,02 (s(ancho), 1H), 3,39 (s, 3H), 3,55 a 3,61 (m, 3H),
3,64 a 3,67 (m, 1H), 3,82 (d (ancho), 1H, J = 9,7 Hz), 3,81 a 3,98
(m, 2H), 4,61 (dd, 1H, J =4,3, 9,4 Hz), 5,14 (dd (AB sist.), 2H, J =
6,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,16 a 7,25 (m, 6H) ; ^{13}C
NMR (CDCl_{3}, TMS) (ppm): 27,91, 42,21, 52,46, 58,85, 62,18,
65,66, 69,47, 71,55, 81,00, 98,94, 126,51, 127,10, 127,26, 127,99,
128,16, 128,52, 129,64, 139,45, 141,28, 150,14, 170,95; DSC:
43,74ºC (endo. 54,59 J/g), 198,44ºC (endo, 97,19 J/g), 235,42ºC
(endo., 59,40 J/g); [\alpha]^{D}_{25} = +8,7º (c =
1,057, MeOH); IR (MIR)
(cm-1) 1719.
(cm-1) 1719.
Microanalítica: calculado para
C_{25}H_{33}Cl_{2}NO_{6}:
C: 58,77%; H: 6,47%; N: 2,72%; Cl: 13,78%;
encontrado: C: 58,22%; H: 6,54%; N: 2,70%; Cl:
13,66%.
Rf: 0,37 (EA 40%/Heptano 60%, UV y
KMnO_{4}).
Una solución de éster en bruto preparado en el
Ejemplo 4 (17,40 g, 0,033 moles (teoría)) en MeOH (250 ml) se cargó
a un reactor con camisa 3N de 1 l. La solución se enfrió hasta 0ºC
y se añadió de una vez Pb(OAc)_{4} [15 g, 0,033
moles]. Después de 2 horas, se añadió una solución al 15% de NaOH
(30 ml) y el etanol se retiró bajo presión reducida. Se añadieron
otros 100 ml de solución al 15% de NaOH y la mezcla se extrajo con
MTBE (2 x 100 m l), se lavó con H_{2}O (2 x 100 ml) y salmuera
(50 ml), se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró sobre celita y se
concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite naranja
(12,46 g) que se usó sin purificación adicional. (Rf del producto
intermedio 0,63) (EA 40%/heptano 60%, UV).
El aceite se diluyó con etanol (30 ml) y se
añadió de una vez ácido para-toluenosulfónico (6,3
g, 0,033 moles). La solución se calentó a continuación hasta
reflujo durante 8 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con THF (20
ml) y se calentó hasta reflujo para formar una solución homogénea.
La mezcla se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente y el
compuesto se cristalizó. Se añadieron heptano (30 ml) y THF (10 ml)
para formar una suspensión fluida que se filtró a continuación. La
torta se lavó con THF/heptano (40 ml, 1/1) y se secó durante 2
horas en un filtro de presión bajo N_{2}/vacío para proporcionar
un sólido blanco (7,40 g). ^{1}H NMR (DMSO, TMS) (ppm) 1,12 (t,
3H, J =7,1 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,97 (dd (AAB), 1H, J =7,4, 16,5 Hz),
3,04 (dd (AB), J = 7,0, 16,5 H), 4,05 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,88 (t,
1H, J = 7,15 Hz), 7,11 (d, 2H, J =7,8 Hz), 7,44 (9d, 2H, J =2,5
Hz), 7,48 (d, 2H, J =8,1 Hz), 7,58 (2H, d, J = 2,5 Hz), 8,15 (s
(ancho), 3H) y THF 1,76 (m, 0,25 x 4H), 3,60 (m, 0,25 x 4H);
^{13}C NMR (CDCl_{3}, TMS) (ppm): 13,87, 21,35, 25,60, 36,28,
49,30, 61,42, 67,96, 123,52, 125,19, 125,47, 125,71, 125,84,
128,89, m 129,91, 140,57, 140,61, 149,19, 170,18 y THF 25,60,
67,96; DSC: 153,23ºC (end., 61,26 J/g), 202,83ºC (exo.21,58 J/g),
288,83ºC (133,6 J/g) [\alpha]^{D}_{25} = +6,7º (c =
1,063, CHCl_{3}); IR (MIR) (cm-1) 3146, 2981,
2904, 1724, 1596, 1472.
Microanalítica: calculado para
C_{18}H_{21}Cl_{2}NO_{6}S, 0,25 C_{4}H_{8}O:
C: 48,73%; H:4,95%; N: 2,99%; Cl: 15,14%
encontrado: C: 48,91%; H:4,95%; N: 2,90%; Cl:
14,95%.
Se añadió carbonato potásico (polvo, secado al
horno a 100ºC bajo vacío (22,1 g, 0,16 moles) a una solución de
3-cloro-5-bromosalicilaldehído
(35,0 g, 0,15 moles) en DMF (175 ml) a temperatura ambiente para
dar una suspensión amarilla brillante. Se añadió MEMCl (puro, 25,0
g, 0,2 moles) mientras se mantenía la temperatura del baño a 20ºC.
La mezcla se agitó a continuación a 22ºC durante 6 horas y se
vertió en 1200 ml de agua DI para precipitar el producto. La
suspensión se filtró sobre un filtro de presión y la torta se lavó
con agua DI (2 x 400 ml) y se secó bajo N_{2}/vacío para
proporcionar el producto (46,0 g, 95%) como un sólido blanquecino.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, TMS) 3,35 (s, 3H), 3,54 a 3,56 ( m, 2H),
3,91 a 3,93 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,85 (d, 1H),
10,30 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, TMS) (ppm): 59,05, 70,11,
71,49, 99,50, 117,93, 129,69, 129,78, 132,37, 138,14, 155,12,
188,22. DSC: 48,24ºC (endo 90,51 J/g);
Microanalítica: calculado para
C_{11}H_{12}BrClO_{4}:
C: 40,82%; H: 3,74%; Cl: 10,95%; Br: 24,69%;
encontrado: C: 40,64%; H: 3,48%; CL: 10,99%; Br:
24,67%.
El compuesto preparado en el Ejemplo 6 (32,35 g,
0,1 moles) se cargó a un matraz de fondo redondo 3N de 500 ml
equipado con un agitador mecánico, seguido por THF (160 ml), y se
añadió (S)-fenilglicinol (13,71 g, 0,1 moles).
Después de 30 minutos a 22ºC, se añadió MgSO_{4} (20 g). La
mezcla se agitó durante 1 hora a 22ºC y se filtró sobre un filtro
fritado grueso. El filtrado se concentró bajo presión reducida para
proporcionar un aceite amarillo claro (48,0 g) que contenía la
imina. No se realizó purificación adicional y el producto en bruto
se usó directamente en la reacción de acoplamiento.
Microanalítica: calculado para
C_{19}H_{21}BrClNO_{4}:
C: 51,54%; H: 4,78%; N: 3,16%; Br: 18,04%; Cl:
8,00%
encontrado: C: 51,52%; H: 5,02%; N: 2,82%; Br,
16,31%; Cl: 7,61%.
En un matraz de fondo redondo 3N de 5 l equipado
con un agitador mecánico, se recogió reactivo de Reformatsky del
Ejemplo 1 (332,0 g, 0,8 moles) en NMP (660 ml) bajo nitrógeno. La
solución se enfrió a continuación hasta -10ºC. Una solución de
imina (0,4 moles) preparada en el Ejemplo 7 en NMP (320 ml) se
preparó bajo nitrógeno y a continuación se añadió en 30 minutos a la
mezcla de reacción previa mientras la temperatura se mantenía
a
-5ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a -8ºC y a -5ºC durante 2 horas y se enfrió hasta -10ºC. Una mezcla de HCl concentrado/solución saturada de NH_{4}Cl (30 ml/720 ml) se añadió en 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadió MTBE (760 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 23ºC. La agitación se detuvo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE (320 ml). Las dos capas orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NH_{4}Cl (320 ml), agua DI (320 ml) y salmuera (320 ml). La solución se secó con MgSO_{4} (60 g), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo (228 g) que contenía el producto deseado como un solo diastereoisómero.
-5ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a -8ºC y a -5ºC durante 2 horas y se enfrió hasta -10ºC. Una mezcla de HCl concentrado/solución saturada de NH_{4}Cl (30 ml/720 ml) se añadió en 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadió MTBE (760 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 23ºC. La agitación se detuvo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE (320 ml). Las dos capas orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NH_{4}Cl (320 ml), agua DI (320 ml) y salmuera (320 ml). La solución se secó con MgSO_{4} (60 g), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo (228 g) que contenía el producto deseado como un solo diastereoisómero.
DSC, 227,54ºC (endo. 61,63 J/g);
Microanalítica: calculado para
C_{25}H_{33}BrClNO_{6}:
C: 53,72%; H: 5,95%; N: 2,50%; Br: 14,29%; Cl:
6,33%
encontrado: C: 53,80%; H: 6,45%; N: 2,23%; Br:
12,85%; Cl: 6,12%.
Una solución de éster en bruto preparado en el
Ejemplo 8 (\sim111,0 g) en metanol (1500 ml) se cargó bajo
atmósfera de nitrógeno a un matraz de fondo redondo 3N de 3 l
equipado con un agitador mecánico. La mezcla de reacción se enfrió
hasta 0ºC y se añadió en una porción tetraacetato de plomo (88,67 g,
0,2 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0ºC y
a continuación se añadió NaOH acuoso al 15% (150 ml) a la mezcla de
reacción por debajo de 5ºC. El metanol se retiró bajo presión
reducida en un rota vapor. Se añadieron otros 600 ml de NaOH acuoso
al 15% y la mezcla de reacción se extrajo con (2 x 300 ml) acetato
de etilo y (2 x 200 ml) MTBE y (2 x 200 ml) acetato de etilo. Las
capas orgánicas se combinaron y se lavaron con (2 x 200 ml) agua DI
y (2 x 100 ml) salmuera y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro (30
g). La solución se filtró sobre celita y se concentró bajo presión
reducida para dar el producto deseado (96 g) como un aceite
naranja.
DSC: 233,60ºC (endo. 67,85 J/g);
Microanalítica: calculado para
C_{24}H_{29}BrClNO_{5}:
C: 54,71%; H: 5,54%; N: 2,65%; Br: 15,16%; Cl:
6,72%
encontrado: C: 52,12%; H: 5,40%; N: 2,47%; Br:
14,77%; Cl: 6,48%.
El producto en bruto preparado en el Ejemplo 9
(\sim94 g) se recogió en etanol absoluto (180 ml) y se añadió
monohidrato de ácido para-toluenosulfónico (50,0 g,
0,26 moles). La mezcla de reacción se calentó a continuación hasta
reflujo durante 8 horas, después de lo cual el disolvente se retiró
bajo presión reducida. El sólido residual se recogió en THF (100 ml)
y el THF se separó por arrastre a continuación bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se
enfrió hasta \sim5ºC. El sólido se filtró y se lavó con (2 x 50
ml) heptano para dar un sólido blanco. El sólido se secó al aire
para dar el producto deseado (38 g) como un isómero simple como un
sólido blanco.
^{1}H NMR (DMSO, TMS) (ppm) 1,12 (t, 3H), 2,29
(s, 3H), 3,0 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,88 (t, 1H), 7,11 (d, 2H),
7,48 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (1H, d), 8,35 (s ancho, 3H);
^{13}C NMR (DMSO, TMS) (ppm): 13,82, 20,75, 37,13, 45,59, 60,59,
110,63, 122,47, 125,44, 127,87, 128,06, 129,51, 131,95, 137,77,
145,33, 150,14, 168,98; DSC: 69,86ºC (endo 406,5 J/g), 165,72ºC
(end. 62,27 J/g), 211,24ºC (exo. 20,56 J/g)
[\alpha]^{D}_{25} = +4,2º (c = 0,960, MeOH); IR (MIR)
(cm-1) 2922, 1726, 1621, 1591, 1494, 1471,1413,
1376, 1324, 1286, 1237, 1207.
Microanalítica: calculado para
C_{18}H_{21}BrClNO_{6}S:
C: 43,69%; H: 4,27%; N: 2,83%; Br: 16,15%, Cl:
7,16%, S: 6,48%
encontrado: C: 43,40%; H:4,24%; N: 2,73%; Br:
16,40%, Cl: 7,20%, S: 6,54%.
Se cargó
3-bromo-5-clorosalicilaldehído
protegido con MEM (129,42 g, 0,4 moles) en un matraz de fondo
redondo 3N de 2000 ml equipado con un agitador mecánico, seguido
por la adición de THF (640 ml) y (S)-fenilglicinol
(54,85 g, 0,4 moles). Después de 30 minutos a 22ºC, se añadió
MgSO_{4} (80 g). La mezcla se agitó durante 2 horas a 22ºC y se
filtró sobre un filtro fritado grueso. El filtrado se concentró
bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro
(180,0 g) que contenía la imina. No se realizó purificación
adicional y el producto en bruto se usó directamente en la reacción
de acoplamiento.
Microanalítica: calculado para
C_{19}H_{21}BrClNO_{4}:
C: 51,54%; H: 4,78%; N: 3,16%; Br: 18,04%; Cl:
8,00%
encontrado: C: 50,22%; H: 4,94%; N: 2,93%; Br:
17,15%; Cl: 7,56%.
En un matraz de fondo redondo 3N de 5 l equipado
con un agitador mecánico, se recogió en NMP (660 ml) reactivo del
Ejemplo 1 (332,0 g, 0,8 moles) bajo nitrógeno. La solución se
enfrió a continuación hasta -10ºC. Una solución de imina (180 g,
0,4 moles) preparada en el Ejemplo 11 en NMP (320 ml) se preparó
bajo nitrógeno y a continuación se añadió en 30 minutos a la mezcla
de reacción previa mientras la temperatura se mantenía a -5ºC. La
mezcla se agitó durante 1 hora adicional a -8ºC y a -5ºC durante 2
horas después de que la adición fuera completa. La mezcla se enfrió
hasta -10ºC. Una mezcla de HCl concentrado/solución saturada de
NH_{4}Cl (30 ml/720 ml) se añadió durante 10 minutos. Se añadió
MTBE (760 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 23ºC. La
agitación se detuvo y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo con MTBE (320 ml). Las dos capas orgánicas se combinaron,
se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NH_{4}Cl
(320 ml), agua DI (320 ml) y salmuera (320 ml). La solución se secó
con MgSO_{4} (60 g), se filtró y se concentró para proporcionar un
aceite amarillo (221,0 g) que contenía el producto deseado como un
diastereoisómero simple.
DSC: 211,80ºC (endo. 72,56 J/g), 228,34ºC (98,23
J/g);
Microanalítica: calculado para
C_{21}H_{33}BrClNO_{6}:
C: 53,72%; H: 5,95%; N: 2,50%; Br: 14,29%; Cl:
6,33%
encontrado: C: 52,11%; H: 6,09%; N: 2,34%; Br:
12,84%; Cl: 6,33%.
Una solución de éster en bruto preparado en el
Ejemplo 12 (\sim111 g) en metanol (1500 ml) se cargó bajo una
atmósfera de nitrógeno a un matraz de fondo redondo 3N de 3 l
equipado con un agitador mecánico. La mezcla de reacción se enfrió
hasta 0ºC y se añadió en una porción tetraacetato de plomo (88,67 g,
0,2 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0ºC y
a continuación se añadió NaOH acuoso al 15% (150 ml) a la mezcla de
reacción por debajo de 5ºC. El metanol se retiró bajo presión
reducida en un rotavapor. Se añadió NaOH acuoso al 15% adicional
(150 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3
x 300 ml) y se lavó con agua DI (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml)
y se secó sobre MgSO_{4} anhidro (30 g). La mezcla se filtró a
continuación sobre celita y se concentró bajo presión reducida para
dar el producto deseado (103 g) como un aceite rojo.
DSC: 197,82ºC (exo.), 204,17ºC, 213,24ºC y
225,38ºC (endo.),
Microanalítica: calculado para
C_{24}H_{29}BrClNO_{5}:
C: 54,71%; H: 5,54%; N: 2,65%; Br: 15,16%; Cl:
6,72%
encontrado: C: 50,13%; H: 5,21%; N: 2,39%; Br:
13,98%; Cl: 6,21%.
Se recogió producto en bruto del Ejemplo 13
(\sim102,0 g) en etanol absoluto (180 ml) y se añadió monohidrato
de ácido para-toluenosulfónico (50 g, 0,26 moles).
La mezcla de reacción se calentó a continuación hasta reflujo
durante 8 horas, después de lo cual el disolvente se retiró bajo
presión reducida. El sólido residual se recogió en THF (100 ml) y
el THF se separó por arrastre a continuación bajo presión reducida.
El residuo se disolvió en THF (200 ml) durante el calentamiento
hasta 40ºC. Se añadió heptano (400 ml) y la mezcla de reacción se
enfrió hasta 30ºC. Precipitaba una suspensión espesa que se filtró
con solución de THF/heptano 1:1 (200 ml). El sólido se lavó con
acetona (3 x 100 ml) y se secó bajo vacío a 40 psi bajo una
atmósfera de nitrógeno a 48-49ºC durante 16 horas
para proporcionar el producto deseado (55 g) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (DMSO, TMS) (ppm) 1,14 (t, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,0 (m,
2H), 4,05 (q, 2H),4,9 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,48 (dd, 3H), 7,70 (d,
1H), 8,35 (s ancho, 3H); ^{13}C NMR (DMSO, TMS) (ppm): 13,82,
20,76, 37,20, 45,76, 60,60, 112,47, 124,08, 125,45, 127,21, 127,63,
128,10, 132,19, 137,88, 145,19, 150,73,168,98; DSC: 146,19ºC
(endo.), 178,15ºC (end., 68,66 J/g), 210,63ºC (exo.);
[\alpha]^{D}_{25} = +6,3º (c =1,110, MeOH); IR
(MIR)
(cm-1) 3036, 2980, 2903, 2857, 1722, 1595, 1486, 1467, 1419, 1376;
(cm-1) 3036, 2980, 2903, 2857, 1722, 1595, 1486, 1467, 1419, 1376;
Microanalítica: calculado para
C_{18}H_{21}BrClNO_{6}S:
C: 43,69%; H: 4,27%; N: 2,83%; Br: 16,15%; Cl:
7,16%; S: 6,48%
encontrado: C: 44,47%; H: 4,46%; N: 2,66%; Br:
15,15%; Cl: 7,05%; S: 6,52%.
El compuesto previo se preparó usando
procedimientos análogos a los descritos aquí substituyendo los
materiales de partida apropiados.
El compuesto previo se preparó usando
procedimientos análogos a los descritos aquí substituyendo los
materiales de partida apropiados.
Se añadió carbonato potásico (18,5 g, 0,0134
moles) a una solución de 3,5- diyodosalicilaldehído (50,0 g, 0,0134
moles) en DMF (150 ml) a 20ºC. Esto daba como resultado una
suspensión amarilla y se añadió MEM-Cl (15,8 ml,
0,134 moles) manteniendo la temperatura de reacción. Después de 2
horas, se añadió MEM-Cl adicional (1,5 g). Después
de agitar durante 1 hora más, la mezcla de reacción se vertió en
agua de hielo y se agitó. El precipitado formado se filtró y se
secó a vacío para proporcionar el aldehído protegido deseado (61 g,
99% de rendimiento). La ^{1}H NMR estaba de acuerdo con el
producto deseado.
Se añadió (S)-fenilglicinol (17,9
g, 0,13 moles) a una solución de
2-O-(MEM)-3,5-diyodosalicilaldehído
(41,5 g, 0,112 moles) en THF (150 ml) a temperatura ambiente.
Después de 1 hora de agitación se añadió MgSO_{4} (20,7 g) y la
agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró y se secó a vacío durante 2
horas. Un matraz de fondo redondo de 2 bocas se cargó con el
reactivo de Reformatsky (96 g, 0,289 moles) y
N-metlpirrolidona (250 ml) y se agitó a -10ºC. Una
solución de la imina en N-metilpirrolidona (100 ml)
se añadió lentamente manteniendo la temperatura a -10ºC. La mezcla
se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas y durante 1 hora a
-5ºC. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta -10ºC, se
añadió una solución de HCl concentrado en cloruro amónico saturado
(16 ml/200 ml). Se añadió éter etílico (500 ml) y la mezcla se
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La capa de éter se
separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter (300
ml). Las capas de éter combinadas se lavaron con cloruro amónico
saturado (200 ml), agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron para proporcionar un aceite (90,0 g,
99% de rendimiento). La NMR indicaba el producto deseado y un
diastereoisómero.
Una solución del éster en bruto del Ejemplo 18
(14,0 g, 20,1 milimoles) se disolvió en etanol (100 ml) y se enfrió
hasta 0ºC. Se añadió a la mezcla de reacción en una porción
tetraacetato de plomo (9,20 g, 20,75 milimoles). Después de 3
horas, se añadió solución al 15% de NaOH (73 ml). La mayoría del
etanol se retiró bajo presión reducida. El residuo se añadió a una
solución al 15% de NaOH (200 ml) que se extrajo con éter (400 ml).
La capa de éter se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se
secó y se concentró para proporcionar un aceite naranja. Este se
disolvió en etanol (100 ml) y se añadió ácido
para-toluenosulfónico (6,08 g). La solución se
calentó a reflujo durante 8 horas y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se diluyó con THF (60 ml), se calentó a
reflujo y se enfrió. Durante el almacenamiento no se formaba
precipitado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó
mediante HPLC preparativa para proporcionar el aminoácido como su
sal de PTSA. El sólido obtenido se disolvió en etanol y se saturó
con HCl gaseoso. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
6 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar la
sal de PTSA del aminoácido deseado (12,47 g) como su éster
etílico.
Claims (10)
1. Un procedimiento para la preparación de
\beta-aminoácidos quirales de la fórmula
en la que X e Y son el mismo grupo halo o grupos
halo diferentes; en la que R^{2} es H o alquilo inferior;
procedimiento que comprende hacer reaccionar un
3,5-dihalosalicilaldehído de la
fórmula
con MEMCl para producir un
3,5-dihalosalicilaldehído protegido de la
fórmula
en la que P es
MEM;
tratar el
3,5-dihalosalicilaldehído protegido con
fenilglicinol (R) o (S) en THF o tolueno para producir un
iminoalcohol de la fórmula
hacer reaccionar dicho iminoalcohol con
BrZnCH_{2}CO_{2}-t-Bu en NMP,
DMSO o THF para producir un aminoalcohol de la
fórmula
hacer reaccionar el aminoalcohol con tetraacetato
de plomo, peryodato sódico o ácido peryódico para producir una
imina de la
fórmula
transesterificar, desproteger e hidrolizar dicha
imina y aislar un producto quiral de la
fórmula
o una sal de adición de ácido del
mismo.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X es Cl e Y es Cl.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X es Cl e Y es Br.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X es Br e Y es Cl.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X es I e Y es Cl.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X es Br e Y es Br.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X es I e Y es I.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X es Cl e Y es I.
\newpage
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X es Br e Y es I.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X es I e Y es Br.
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