ES2248154T3 - Procedimiento para la preparacion de 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo(1,2-a)-piridina-3-(n,n-dimetil-acetamida) y productos intermedios. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo(1,2-a)-piridina-3-(n,n-dimetil-acetamida) y productos intermedios.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 6-metil-2-(4- metil-fenil)imidazo[1, 2-a]piridina-3-(N, N-dimetil-acetamida) de fórmula: y de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende hacer reaccionar un éster de la fórmula general: (en la que R es alquilo C1-C4 o fenil-alquilo C1-C4) en un disolvente polar prótico o aprótico con dimetilamina y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido de esta manera en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Description
Procedimiento para la preparación de
6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
y productos intermedios.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
mejorado para la preparación de
6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
de fórmula:
y a las sales de adición de ácido
de la misma farmacéuticamente
aceptables.
El compuesto de la fórmula I es un excelente
sedante comercializado bajo la denominación DCI (Denominación Común
Internacional) Zolpidem.
En la técnica anterior se han dado a conocer dos
procedimientos para la preparación del compuesto de la Fórmula
I.
De acuerdo con el procedimiento descrito en la
patente EP nº 50.563, el compuesto conocido
6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
de fórmula:
se convierte mediante reacción de
Mannich en
3-(N,N-dimetilaminometil)-6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
de
fórmula:
Dicho compuesto se cuaterniza con yoduro de
metilo, el derivado trimetilamonio de fórmula:
obtenido de esta manera se hace
reaccionar con un cianuro de álcali, el derivado acetonitrilo de
fórmula:
obtenido de esta manera se somete a
hidrólisis ácida, de manera que el derivado acetamida de
fórmula:
obtenido se somete a hidrólisis
alcalina. El derivado de ácido acético de
fórmula:
obtenido de esta manera se
convierte en el compuesto deseado de fórmula I mediante amidación.
La reacción de amidación puede llevarse a cabo de dos maneras. De
acuerdo con uno de los procedimientos, el compuesto de fórmula VIII
se hace reaccionar con cloruro de tionilo y el cloruro de ácido de
fórmula:
obtenido de esta manera se hace
reaccionar con dimetilamina. En la patente EP nº 50.563 no se
presenta ningún ejemplo de dicho procedimiento. Al llevar a cabo
dicho procedimiento, los presentes solicitantes han descubierto que
el producto de reacción del compuesto de fórmula VIII y el cloruro
de tionilo es un alquitrán negro que no puede someterse a ningún
tratamiento. De esta manera, el procedimiento anteriormente indicado
no resulta adecuado para la producción a escala
industrial.
De acuerdo con el otro procedimiento, el derivado
de ácido acético de fórmula VIII se hace reaccionar con
carbonil-dimiidazol en presencia de dimetilamina,
obteniendo de esta manera el compuesto deseado de fórmula I a través
del compuesto de fórmula:
La desventaja de dicho procedimiento reside en
que el carbonil-dimiidazol es un compuesto muy caro,
tóxico, alergénico e higroscópico que puede manipularse en la
producción a escala industrial sólo con grandes dificultades. Una
desventaja adicional es que el compuesto deseado de fórmula I se
encuentra contaminado por productos de descomposición del
carbonil-diimidazo. De esta manera, el Zolpidem, que
cumple los requisitos muy estrictos de la Farmacopea, únicamente
puede obtenerse con la ayuda de complicados procedimientos de
purificación.
El objetivo de la patente EP nº 251.598 es la
eliminación de las desventajas anteriormente indicadas del
procedimiento descrito anteriormente. Como material de partida, se
utiliza la
6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
de la fórmula III, que se hace reaccionar con la
N,N-dimetil-2,2-dimetoxi-acetamida
de fórmula:
El derivado
\alpha-hidroxi-N,N-dimetil-acetamida
de fórmula:
se hace reaccionar con cloruro de
tionilo y a continuación se elimina el cloro del derivado
\alpha-cloro-N,N-dimetil-acetamida
de
fórmula:
mediante reducción con borohidruro
sódico, proporcionando el compuesto deseado de fórmula I. La
desventaja del procedimiento es que la
N,N-dimetil-2,2-dimetoxi-acetamida
de fórmula XI no se encuentra disponible a escala industrial y
únicamente puede prepararse con la ayuda de equipo especial. Además,
el compuesto de fórmula XI es sensible a la presencia de trazas de
agua y de ácidos. La disponibilidad circunstancial y la sensibilidad
al agua y a los ácidos del compuesto de fórmula XI provocan que la
utilización de este procedimiento en la producción a escala
industrial resulte
difícil.
Un objetivo de la presente invención es eliminar
las desventajas de los procedimientos conocidos y proporcionar un
procedimiento simple para la preparación de Zolpidem de alta pureza
que también resulte viable a escala industrial.
El objetivo anteriormente indicado se consigue
mediante el procedimiento de la presente invención.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
6-metil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
de fórmula I y sales de adición de ácido del mismo farmacéuticamente
aceptables, que comprende hacer reaccionar un éster de la fórmula
general:
(en la que R es alquilo
C_{1}-C_{4} o fenil-alquilo
C_{1}-C_{4}) en un disolvente polar prótico o
aprótico con dimetilamina y, si se desea, convertir el compuesto de
fórmula I obtenido de esta manera en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se basa en el
reconocimiento de que el compuesto de fórmula I puede prepararse a
partir de los compuestos de la fórmula general II no descritos
anteriormente en la técnica anterior en forma pura, libre de
contaminantes, por medio de un procedimiento que también resulte
viable a escala industrial.
El término "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo
secundario, butilo terciario). El término
"fenil-alquilo C_{1}-C_{4}"
se refiere a grupos alquilos tal como los indicados anteriormente,
sustituidos con uno o dos grupos fenilo (por ejemplo bencilo,
\beta-fenil-etilo,
\beta,\beta-difenil-etilo,
etc.).
De acuerdo con una forma de realización preferida
del procedimiento de la presente invención, se utilizan compuestos
de la fórmula general II como material de partida en la que R es
metilo, etilo, isopropilo o bencilo.
La reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente polar prótico o aprótico. Como disolvente polar prótico
puede utilizarse preferentemente un alcanol inferior (por ejemplo
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o
n-butanol). Como disolvente aprótico puede
utilizarse preferentemente acetonitrilo, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido o diamida de hexametil ácido fosfórico. Es
preferible trabajar en metanol, etanol, isopropanol o acetonitrilo
como medio de reacción.
La reacción puede llevarse a cabo a una
temperatura comprendida entre 5ºC y 50ºC, preferentemente a
temperatura ambiente.
Puede procederse preferentemente absorbiendo el
reactivo dimetilamina en el disolvente utilizado como medio de
reacción y añadir el éster de la fórmula general II a la solución
obtenida de esta manera.
La mezcla de reacción puede elaborarse mediante
procedimientos muy simples. El compuesto deseado de fórmula I
precipita de la solución en forma cristalina y puede aislarse
fácilmente mediante filtración o centrifugación.
De acuerdo con una forma de realización
particularmente preferente del procedimiento de la invención, puede
procederse de la manera siguiente:
Tras la filtración del compuesto de fórmula I, se
absorbe dimetilamina gaseosa en el agua madre y de esta manera el
compuesto no reaccionado de fórmula II presente en el agua madre se
convierte en el compuesto deseado de fórmula I. El gas dimetilamina
se absorbe a baja temperatura, preferentemente a una temperatura
comprendida entre -10ºC y +10ºC. La pureza del compuesto de fórmula
I obtenido de esta manera como segundo cultivo es idéntico al
producto de primer cultivo.
El compuesto de fórmula I obtenido de esta manera
puede convertirse en una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable. Para la formación de las sales pueden utilizarse ácidos
inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, etc.) y ácidos orgánicos
(por ejemplo ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido láctico, ácido
p-toluenosulfónico, etc.) farmacéuticamente aceptables. La
formación de sales se lleva a cabo de una manera conocida per
se, por ejemplo mediante la adición de una solución del ácido
correspondiente formado con un disolvente orgánico a la solución de
compuesto de fórmula I y disolvente orgánico. Es preferible preparar
la sal de ácido tartárico del compuesto de fórmula I.
El procedimiento de la presente invención
presenta las ventajas siguientes:
- -
- el procedimiento puede llevarse a cabo de manera sencilla y preferida;
- -
- no son necesarios equipos caros o especiales;
- -
- se elimina la utilización de materiales de partida y reactivos que son difíciles de manipular y/o tóxicos;
- -
- los productos de reacción y las aguas madre no son perjudiciales para el medio ambiente;
- -
- no se requiere energía térmica;
- -
- el compuesto deseado de fórmula I puede aislarse fácilmente en forma pura.
La gran mayoría de los materiales de partida de
fórmula general II son nuevos. En J. Med. Chem. 40:3109,
(1997), se da a conocer un procedimiento general para la preparación
del compuesto de la fórmula general II, en la que R es etilo. De
acuerdo con este procedimiento, se somete
2-amino-5-metil-piridina
a ciclocondensación con el bromocetoéster correspondiente. Se
obtiene el acetato de
etil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
en la forma de un aceite, con un rendimiento del 10%. No se dan a
conocer las constantes fisicoquímicas del compuesto que resultan
adecuadas para su identificación. Por otra parte, el compuesto de
fórmula general II, en la que R es etilo, preparado mediante la
presente invención, es cristalino (véase el Ejemplo 4).
Pueden utilizarse preferentemente en el
procedimiento de la presente invención los compuestos siguientes de
fórmula general II:
acetato de
metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo];
acetato de
etil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-il];
acetato de
isopropil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo];
y
acetato de
bencil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo].
Los compuestos de la fórmula general II pueden
prepararse mediante procedimientos conocidos per se.
De acuerdo con un procedimiento, el derivado de
ácido acético de la fórmula VIII se esterifica con un alcohol de la
fórmula general:
XIVROH
(en la que R es tal como se ha
indicado
anteriormente).
La reacción puede llevarse a cabo preferentemente
mediante la utilización del alcohol de la fórmula general XIV en
exceso, de manera que actúa como reactivo y como disolvente. La
reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido,
preferentemente ácido hidroclórico, ácido sulfúrico concentrado o
ácido p-toluenosulfónico. La reacción puede llevarse a cabo a
una temperatura comprendida entre 20ºC y el punto de ebullición de
la mezcla de reacción; preferentemente se puede trabajar en el punto
de ebullición. Como medio de reacción también puede utilizarse un
hidrocarburo aromático no miscible en agua o un hidrocarburo clorado
(por ejemplo tolueno o cloroformo). En este caso, el agua formada en
la reacción se elimina junto con el disolvente mediante destilación
azeotrópica. La reacción se lleva a cabo en presencia de un
catalizador ácido.
El compuesto de la fórmula general II se aisla de
la mezcla de reacción de una manera conocida. En determinados casos
el compuesto de la fórmula general II o la sal del mismo formada con
el catalizador, se precipita de la mezcla de reacción. La sustancia
sólida se filtra y se convierte en la base en medio acuoso con un
hidrogenocarbonato de álcali o con un carbonato de álcali. La base,
que precipita generalmente de la solución en forma cristalina, se
filtra, se lava y, si se desea, se recristaliza. La base que
permanece en solución se extrae con un disolvente orgánico no
miscible en agua y se aisla del extracto mediante evaporación o
cristalización. También se puede partir la mezcla de reacción en
disolvente no miscible en agua y agua helada con el fin de eliminar
el catalizador, separando las capas, secando y evaporando la fase
orgánica y finalmente purificando el producto mediante
recristalización o cromatografía. Si el agua formada en la reacción
se elimina mediante destilación azeotrópica, la mezcla de reacción
se descompone con agua helada y las capas se separan y se diluyen
tal como se ha dado a conocer anteriormente.
El compuesto de la fórmula general II también
puede prepararse convirtiendo el derivado de ácido acético de la
fórmula III en una sal de álcali y alquilando la sal de álcali
obtenida de esta manera con un haluro de la fórmula general
XVRX
(en la que R es tal como se ha
indicado anteriormente y X representa un
halógeno).
La formación de sal puede llevarse a cabo con un
hidruro de álcali (por ejemplo hidruro sódico o hidruro potásico),
amida de álcali (por ejemplo amida sódica o amida potásica) o
hidróxido de álcali (por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido
potásico). Preferentemente puede utilizarse un hidróxido de álcali y
trabajar en un medio acuoso, acuoso-alcohólico o
alcohólico. Puede procederse de manera particularmente preferente
disolviendo el derivado de ácido acético de fórmula VIII en una
solución de hidróxido de álcali acuosa,
acuosa-alcohólica o alcohólica y haciendo reaccionar
la solución obtenida de esta manera con el haluro de la fórmula
general XV "in situ", es decir, sin aislar la sal de
álcali del compuesto de fórmula VIII. La reacción se lleva a cabo a
una temperatura comprendida entre -20ºC y el punto de ebullición del
disolvente, preferentemente en el punto de ebullición. El medio
acuoso-alcohólico o alcohólico puede prepararse
mediante la utilización de un alcanol C_{1-4} (por
ejemplo metanol, etanol, isopropanol, butanol, etc.).
La mezcla de reacción puede elaborarse de la
manera habitual. Preferentemente puede procederse extrayendo la
mezcla de reacción con un disolvente orgánico (ventajosamente un
hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano o cloroformo),
seguidamente lavando y evaporando el extracto.
El derivado de ácido acético de fórmula VIII es
un compuesto conocido y puede prepararse tal como se describe en la
patente EP nº 50.563.
Los compuestos de la fórmula general XIV y XV son
productos disponibles comercialmente.
Pueden encontrarse más detalles de la presente
invención en los Ejemplos siguientes sin que se limite el alcance de
protección a dichos Ejemplos.
Se añadieron gota a gota 6,9 ml (12,8 g, 0,13
moles) de ácido sulfúrico concentrado a una suspensión de 28 g (0,10
moles) de ácido
[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]-acético
y 200 ml de metanol. La mezcla de reacción se sometió a
calentamiento hasta la ebullición durante 3 horas, después de lo
cual se enfrió primero hasta la temperatura ambiente y después hasta
una temperatura comprendida entre 5ºC y 10ºC bajo enfriamiento
externo y se agitó a esta temperatura durante una hora. El producto
cristalino precipitado (la sal de ácido sulfúrico del compuesto del
título) se filtró, se lavó con metanol y se secó. El producto
obtenido de esta manera se suspendió en 500 ml de agua y se ajustó
el pH a 8 mediante la adición de una solución al 10% de carbonato
sódico bajo agitación intensa. Los productos precipitados se
filtraron y se lavaron dos veces con 70 ml de agua cada vez. De esta
manera se obtuvieron 27,4 g de acetato de
metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
en forma de cristales de color blanco. Rendimiento: 93,3%, p.f.:
entre 133ºC y 136ºC.
| Análisis elemental: basado en la fórmula C_{18}H_{18}N_{2}O_{2} (294,36) | |||
| calculado: | C 73,45% | H 6,16% | N 9,52% |
| observado: | C 73,58% | H 6,14% | N 9,62% |
IR (KBr) 2.950, 1.729, 1.538, 1.503, 1.437,
1.408, 1.391, 1.332, 1.308, 1.273, 1.229, 1.177, 1.133, 1.042, 994,
890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553, 514, 417.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta, ppm 7,84 (1H, s, H-5); 7,69 (2H, d, J=8,0
Hz, H-2',6'); 7,56 (1H, d, J=9,2 Hz,
H-8); 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz,
H-3',5'); 7,06 (1H, dd, J=1,5 y 9,2 Hz,
H-7); 4,02 (2H, s, CH_{2}); 3,76 (3H, s,
CH_{3}); 2,40 (3H, s, CH_{3}-4'); 2,35 (3H, s,
CH_{3}-6).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta, ppm 169,9 (C=O); 144,3 (C-8a); 143,9
(C-2); 137,5 (C-4'); 131,2
(C-1'); 129,2 (C-3',5'); 128,2
(C-2',6'); 127,5 (C-7); 122,0
(C-5); 121,1 (C-6); 116,7
(C-8); 112,1 (C-3); 52,4
(COO\underline{CH_{3}}); 30,5 (CH_{2}); 21,2
(CH_{3}-4'); 18,3
(CH_{3}-6).
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 1,
excepto en que el ácido sulfúrico concentrado se sustituye por 10 ml
de ácido clorhídrico metanólico al 20% y la mezcla de reacción se
calienta hasta la ebullición durante 8 horas. Se eliminó el metanol,
se añadieron 200 ml de agua al residuo y el pH se ajustó a 7
mediante la adición de una solución al 10% de hidrogenocarbonato
sódico. La mezcla se extrajo tres veces con 50 ml de cloroformo cada
vez. Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con 50 ml de agua, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron. El residuo
cristalino se recristalizó a partir de acetonitrilo. De esta manera
se obtuvieron 21,0 g de acetato de
metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo].
Rendimiento: 71,5%. El producto es idéntico en todos los sentidos al
compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 2,
excepto en que el ácido clorhídrico metanólico se sustituye por 5,0
g de catalizador ácido p-toluenosulfónico y la
mezcla de reacción se calienta hasta la ebullición durante 6 horas.
El producto cristalino se recristalizó a partir de acetonitrilo. De
esta manera se obtuvieron 22,2 g de acetato de
metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo],
rendimiento: 75,6%. El producto es idéntico en todos los sentidos al
compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 1,
excepto en que el metanol se sustituye por etanol. De esta manera se
obtuvieron 24,0 de acetato de
etil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo],
rendimiento: 78,3%.
P.f.: entre 101ºC y 103ºC.
\newpage
| Análisis elemental: basado en la fórmula C_{19}H_{20}N_{2}O_{2} (308,43) | |||
| calculado | C: 74,00% | H: 6,54% | N: 9,08% |
| observado | C: 74,17% | H: 6,58% | N: 8,97% |
IR (KBr) 2.983, 1.725, 1.537, 1.503, 1.391,
1.367, 1.345, 1.326, 1.307, 1.272, 1.225, 1.185, 1.143, 1.058,
1.021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta, ppm 7,88 (1H, s, H-5); 7,73 (2H, d, J=8,0
Hz, H-2',6'); 7,57 (1H, d, J=9,2 Hz,
H-8); 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz,
H-3',5'); 7,07 (1H, dd, J=1,5 y 9,2 Hz,
H-7); 4,00 (2H, s, CH_{2}); 4,22 (2H, q, J=7,2 Hz,
COO\underline{CH_{2}}CH_{3}); 2,40 (3H, s,
CH_{3}-4'); 2,36 (3H, s,
CH_{3}-6); 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz,
COOCH_{2}\underline{CH_{3}}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta, ppm 169,4 (C=O); 144,1 (C-8a); 143,8
(C-2); 137,5 (C-4'); 131,0
(C-1'); 129,3 (C-3',5'); 128,3
(C-2',6'); 127,6 (C-7); 122,0
(C-5); 121,3 (C-6); 116,6
(C-8); 112,3 (C-3); 61,5
(COO\underline{CH_{2}}CH_{3}); 30,8 (CH_{2}); 21,2
(CH_{3}-4'); 18,4 (CH_{3}-6);
14,00 (COOCH_{2}\underline{CH_{3}}).
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 1,
excepto en que el metanol se sustituye por isopropanol. De esta
manera se obtuvieron 24,7 g de acetato de
isopropil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo],
rendimiento: 76,7%. P.f.: entre 104ºC y 105,5ºC.
| Análisis elemental: basado en la fórmula C_{20}H_{22}N_{2}O_{2} (322,41) | |||
| calculado | C: 74,51% | H: 6,88% | N: 8,69% |
| observado | C: 74,57% | H: 6,92% | N: 8,61% |
IR (KBr) 2.980, 2.925, 1.730, 1.613, 1.536,
1.503, 1.460, 1.420, 1.390, 1.376, 1.340, 1.320, 1.270, 1.228,
1.185, 1.108, 1.053, 973, 945, 901, 843, 817, 796, 757, 740, 726,
704, 625, 590, 559, 514.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta;, ppm 7,91 (1H, s, H-5); 7,74 (2H, d, J=8,0
Hz, H-2',6'); 7,57 (1H, d, J=9,0 Hz,
H-8); 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz,
H-3',5'); 7,07 (1H, dd, J=9,0 Hz,
H-7); 5,08 (1H. h, J=6,2 Hz,
COO\underline{CH}(CH_{3})_{2}; 3,97 (2H, s,
CH_{2}); 2,40 (3H, s, CH_{3}-4'); 2,36 (3H, s,
CH_{3}-6); 1,26 (6H, d, J=6,2 Hz,
COOCH(\underline{CH_{3}})_{2}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3});
\delta, ppm 169,0 (C=O); 144,2 (C-8a); 143,8
(C-2); 137,5 (C-4'); 131,1
(C-1'); 129,2 (C-3',5'); 128,3
(C-2',6'); 127,5 (C-7); 121,9
(C-5); 121,3 (C-6); 116,6
(C-8); 112,5 (C-3); 69,2
(COO\underline{CH}(CH_{3})_{2}); 31,1
(CH_{2}); 21,7 COOCH(\underline{CH_{3}})_{2};
21,2 (CH_{3}-4'); 21,2
(CH_{3}-4'); 18,3
(CH_{3}-6).
Se añadieron 5,6 g (0,02 moles) de ácido
[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]-acético
a una solución de 1 g (0,025 moles) de hidróxido sódico y 40 ml de
agua, después de lo cual se añadieron gota a gota 2,5 ml (3,6 g,
0,021 moles) de bromuro de bencilo. La mezcla de reacción se sometió
a calentamiento hasta la ebullición durante una hora y media,
después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extrajo dos
veces con 50 ml de diclorometano cada vez. La fase orgánica se lavó
con 30 ml de una solución al 10% de hidróxido sódico y 50 ml de
agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó.
El residuo aceitoso se trituró con éter de petróleo. El producto
cristalino se filtró y se lavó con éter de petróleo. De esta manera
se obtuvieron 5,3 g de acetato de
bencil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo],
rendimiento: 71,0%. P.f.: entre 106ºC y
107ºC.
107ºC.
| Análisis elemental: basado en la fórmula C_{24}H_{22}N_{2}O_{2} (370,45) | |||
| calculado | C: 77,81% | H: 5,99% | N: 7,56% |
| observado | C: 77,74% | H: 6,03% | N: 7,59% |
IR (KBr) 3.032, 2.920, 1.719, 1.538, 1.501,
1.450, 1.409, 1.378, 1.346, 1.319, 1.304, 1.266, 1.247, 1.180,
1.141, 1.122, 1.050, 1,020, 998, 970, 896, 825, 812, 740, 694, 581,
504.
^{1}H-RMN (CDCl_{3});
\delta, ppm 7,79 (1H, s, H-5); 7,69 (2H, d, J=7,8
Hz, H-2',6'); 7,55 (1H, d, J=9,1 Hz,
H-8); \sim7,3 (5H, m, ArH); 7,22 (2H, d, J=7,8 Hz,
H-3',5'); 7,04 (1H, dd, J=9,1 Hz,
H-7); 5,18 (2H, s, PhCH_{2}); 4,04 (2H, s,
CH_{2}); 2,39 (3H, s, CH_{3}-4'); 2,28 (3H, s,
CH_{3}-6).
^{13}C-RMN (CDCl_{3});
\delta, ppm 169,3 (C=O); 144,3 (C-8a); 143,8
(C-2); 137,5 (C-4'); 131,0
(C-1'); 129,2 (C-3',5'); 128,3
(C-2',6'); 127,6 (C-7); 122,0
(C-5); 121,3 (C-6); 116,6
(C-8); 112,1 (C-3); 67,2
(PhCH_{2}); 30,8 (CH_{2}); 21,2 (CH_{3}-4');
18,3 (CH_{3}-6).
Se añadieron gota a gota 1,6 ml (2,9 g, 0,03
moles) de ácido sulfúrico concentrado bajo agitación a una
suspensión de 28 g (0,10 moles) de ácido
[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo],
200 ml de tolueno y 10 ml de metanol. La mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante 4 horas bajo eliminación del agua, se
enfrió hasta la temperatura ambiente, después de lo cual se
añadieron 100 ml de agua y el pH se ajustó a 7 mediante la adición
de una solución al 10% de hidrogenocarbonato sódico. Las capas se
separaron y la fase acuosa se extrajo con 50 ml de tolueno. Las
capas orgánicas agrupadas se lavaron con 50 ml de agua, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron. El
residuo se recristalizó a partir de acetonitrilo. De esta manera se
obtuvieron 24,1 g de acetato de
metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo].
El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado
de acuerdo con el Ejemplo 1.
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 7
excepto en que el ácido sulfúrico concentrado se sustituye por 5 ml
de ácido hidroclórico concentrado y la mezcla de reacción se somete
a reflujo durante 5 horas. De esta manera se obtuvieron 21,5 g de
acetato de
metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo].
El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado
de acuerdo con el Ejemplo 1.
Se absorbieron 30,7 g (0,68 moles) de
dimetilamina gaseosa en 45 ml de metanol anhidro a una temperatura
comprendida entre -5ºC y 0ºC, después de lo cual se añadieron 25 g
(0,085 moles) de acetato de
metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo].
La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente
durante 7 días. El producto cristalino precipitado se filtró y se
recristalizó a partir de acetonitrilo. De esta manera se obtuvieron
24,1 g de
6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida).
Rendimiento: 92,2%. P.f.: entre 194ºC y 196ºC, pureza según HPLC
superior al 99,8%.
| Análisis elemental: basado en la fórmula C_{19}H_{21}N_{3}O (307,40) | |||
| calculado | C: 74,24% | H: 6,89% | N: 13,67% |
| observado | C: 73,78% | H: 6,85% | N: 13,73% |
IR (KBr) 2.916, 1.637, 1.539, 1.505, 1.424,
1.395, 1.345, 1.265, 1.219, 1.189, 1.139, 1.061, 824, 795, 728, 605,
518.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta, ppm 7,96 (1H, d, J=0,6 Hz, H-5); 7,55 (2H,
d, J=8,0 Hz, H-2',6'); 7,52 (1H, d, J=9,2 Hz,
H-8); 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz,
H-3',5'); 7,03 (1H, dd, J=1,5 y 9,2 Hz,
H-7); 4,05 (2H, s, CH_{2}); 2,93 (3H, s,
NCH_{3}); 2,87 (3H, s, NCH_{3}); 2,39 (3H, s,
CH_{3}-4'); 2,32 (3H, s,
CH_{3}-6).
^{13}C-RMN (CDCl_{3})
\delta, ppm 168,2 (C=O); 143,9 (C-8a); 143,5
(C-2); 137,4 (C-4'); 131,5
(C-1'); 129,3 (C-3',5'); 128,4
(C-2',6'); 127,6 (C-7); 122,2
(C-5); 121,8 (C-6); 116,4
(C-8); 113,6 (C-3); 37,4
(NCH_{3}); 335,8 (NCH_{3}); 30,2 (CH_{2}); 21,2
(CH_{3}-4'); 18,4
(CH_{3}-6).
Se absorbieron 5,0 g (0,11 moles) de dimetilamina
gaseosa en el agua madre del producto obtenido de acuerdo con el
Ejemplo 9 a una temperatura comprendida entre -5ºC y 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó durante 2 días. De esta manera se obtuvo una
cantidad adicional de 1,7 g del compuesto del título, rendimiento:
6,5%. La pureza de este producto era igual a la de las recolecciones
principales.
Se procede tal como se ha indicado en el Ejemplo
9 excepto en que la reacción se lleva a cabo en un aparato cerrado a
40ºC durante 2 días. De esta manera se obtuvieron 24,5 g de
6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida),
rendimiento: 93,8%. El producto es idéntico en todos los sentidos al
compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 9.
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 9
excepto en que la mezcla de reacción se agita a 5ºC durante 10 días.
La sustancia cristalina obtenida se recristalizó a partir de
acetonitrilo. De esta manera se obtuvieron 16,1 g de
6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida),
rendimiento: 61,7%. El producto es idéntico en todos los sentidos al
compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 9.
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 9,
excepto en que el acetato de
metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
se sustituye por 26,2 g (0,085 moles) de acetato de
etil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
y el metanol se sustituye por etanol anhidro. De esta manera se
obtuvieron 20,7 g de
6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida),
rendimiento: 79,3%. El producto es idéntico en todos los sentidos al
compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 9.
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 9,
excepto en que el acetato de
metil-[6-(metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]pirimidina-3-ilo]
se sustituye por 26,6 g (0,085 moles) de acetato de
isopropil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
y el metanol se sustituye por isopropanol anhidro. La mezcla de
reacción se agitó durante 48 horas a 50ºC en lugar de a temperatura
ambiente. De esta manera, se obtuvieron 13,6 g de
6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida),
rendimiento: 51,2%. El producto es idéntico en todos los sentidos al
compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 9.
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 9,
excepto en que el acetato de
metil-[6-(metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
se sustituye por 31,5 g (0,085 moles) de acetato de
bencil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
y el metanol se sustituye por acetonitrilo anhidro. De esta manera
se obtuvieron 18,1 g de
6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida),
rendimiento: 69,5%. El producto es idéntico en todos los sentidos al
compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 9.
Se disolvieron 10 g (0,033 moles) de
6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
en 40 ml de metanol anhidro, después de lo cual se añadió bajo
agitación una solución de 2,44 g de ácido
L-(+)-tartárico y 10 ml de metanol. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La
sustancia cristalina precipitada se enfrió en una nevera durante la
noche, se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de etanol. De
esta manera se obtuvieron 11,3 g de hemitartrato de
6-metil-(2-(4-metil-fenil)imidazo-[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
en forma de cristales de color blanco. Rendimiento: 92,7%, p.f.:
entre 195ºC y
197ºC.
197ºC.
Según la HPLC, la pureza del producto era
superior al 99,8%; el contenido total de impurezas era inferior al
0,2%. El producto cumple por completo los requisitos del Suplemento
1998 de la Farmacopea Europea, 525.
\newpage
| Análisis elemental: basado en la fórmula C_{42}H_{48}N_{6}O_{8} (764,9) | |||
| calculado | C: 65,95% | H: 6,33% | N: 10,99% |
| observado | C: 65,71% | H: 6,23% | N: 10,82% |
IR (KBr) 3.542, 3.456, 2.921, 1.638, 1.513,
1.405, 1.264, 1.199, 1.124, 1.072, 918, 854, 797, 683, 599, 513.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta, ppm 8,04 (1H, d, J=0,6 Hz, H-5); 7,52 (2H,
d, J=8,0 Hz, H-2',6'); 7,51 (1H, d, J=9,2 Hz,
H-8); 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz,
H-3',5'); 7,12 (1H, dd, J=1,6 y 9,2 Hz,
H-7); 4,31 (1H, s); 4,12 (2H, s, CH_{2}); 3,13
(3H, s, NCH_{3}); 2,90 (3H, s, NCH_{3}); 2,34 (3H, s,
CH_{3}-4); 2,30 (3H, s,
CH_{3}-6);
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta, ppm 173,4 (COOH); 168,2 (C=O); 142,9
(C-8a); 142,5 (C-2); 136,7
(C-4'); 132,0 (C-1'); 129,3
(C-3',5'); 127,8 (C-2',6'); 127,3
(C-7); 122,6 (C-5); 120,9
(C-6); 115,9 (C-8); 115,4
(C-3); 72,3 (CH); 37,1 (NCH_{3}); 35,5
(NCH_{3}); 29,1 (CH_{2}); 21,0 (CH_{3}-4');
18,0 (CH_{3}-6).
Claims (12)
1. Procedimiento para la preparación de
6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
de fórmula:
y de sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende hacer
reaccionar un éster de la fórmula
general:
(en la que R es alquilo
C_{1}-C_{4} o fenil-alquilo
C_{1}-C_{4}) en un disolvente polar prótico o
aprótico con dimetilamina y, si se desea, convertir el compuesto de
fórmula I obtenido de esta manera en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende utilizar como material de partida un compuesto de la
fórmula general II, en la que R es metilo, etilo, isopropilo o
bencilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
que comprende llevar a cabo la reacción a una temperatura
comprendida entre 5ºC y 50ºC.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que comprende llevar a cabo la reacción en
metanol, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende aislar el compuesto de la
fórmula general I de la mezcla de reacción, añadir dimetilamina al
agua madre y recuperar el compuesto de la fórmula general I obtenido
de esta manera del agua madre.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende además una etapa previa de preparación de ésteres de
fórmula general II (en la que R es alquilo
C_{1}-C_{4} o fenil-alquilo
C_{1}-C_{4}), que comprende esterificar el
derivado de ácido acético de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento según la reivindicación 6, que
comprende esterificar el compuesto de fórmula VIII con un alcohol de
la fórmula general:
XIVROH
(en la que R tiene el mismo
significado que el indicado en la reivindicación
6).
8. Procedimiento según la reivindicación 7, que
comprende llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador
ácido.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, que
comprende utilizar ácido clorhídrico, ácido sulfúrico concentrado o
ácido p-toluenosulfónico como catalizador ácido.
10. Procedimiento según la reivindicación 6, que
comprende convertir el ácido de la fórmula VIII en una sal de álcali
y alquilar dicha sal de álcali con un haluro de la fórmula
general:
XVRX
(en la que R es tal como se ha
indicado en la reivindicación 6 y X es un
halógeno).
11. Procedimiento según la reivindicación 10, que
comprende formar la sal de álcali con el hidróxido de álcali
correspondiente en una solución acuosa,
acuosa-alcohólica o alcohólica.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 y 11, que comprende utilizar un compuesto de la
fórmula general XV, en la que X es cloro o bromo.
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