ES2207605T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad angifungica. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad angifungica.

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ES2207605T3
ES2207605T3 ES01909840T ES01909840T ES2207605T3 ES 2207605 T3 ES2207605 T3 ES 2207605T3 ES 01909840 T ES01909840 T ES 01909840T ES 01909840 T ES01909840 T ES 01909840T ES 2207605 T3 ES2207605 T3 ES 2207605T3
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Javier Bartroli Orpi
Manuel Anguita Lopez
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Noucor Health SA
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J Uriach y Cia SA
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Abstract

Procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona de fórmula (I), caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base. Los derivados de pirimidona de fórmula (I) son útiles como agentes antifúngicos.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona con actividad antifúngica.
Sector de la técnica al que se refiere la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona con actividad antifúngica.
Descripción del estado de la técnica
En la solicitud de patente WO 97/05130 se describen una serie de derivados de pirimidona con una potente actividad antifúngica. De entre los compuestos descritos en esta patente son preferidos aquellos compuestos ópticamente activos con una estereoquímica (R,R). Un compuesto especialmente preferido es la (1R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conocido en la literatura como UR-9825.
El procedimiento descrito hasta la fecha para la preparación de estos derivados de pirimidona ópticamente activos presenta ciertos inconvenientes cuando se considera su aplicación a escala industrial. Se hace por tanto necesario encontrar un procedimiento alternativo para preparar estos derivados de pirimidona ópticamente activos y muy especialmente el UR-9825.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona de fórmula general I,
1
en donde:
Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno y/o trifluorometilo;
R_{1} es C_{1}-C_{4} alquilo;
R_{2} representa hidrógeno, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, o ciclopropilo;
A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S, donde estos anillos pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes W en cualquiera de los anillos;
un grupo W representa C_{1}-C_{4} alquilo, C_{3}-C_{6} cicloaquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi, C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, -NR_{3}R_{4}, -CONR_{3}R_{4}, -CH_{2}-OCO-R_{3}, -CO-R_{3}, -COO-R_{3}, -SO_{z}R_{5}, -C(=NR_{3})NHR_{6}, -C(=NR_{6})OR_{3}, y además uno de los grupos W puede representar también 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por C_{1}-C_{4} alquilo), 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-morfolinilo-N-óxido, un grupo -X-R_{7},o un grupo de fórmula (i)-(iv):
2
R_{3} representa hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{3}-C_{6} cicloalquilo o arilC_{1}-C_{4} alquilo, donde arilo representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos C_{1}-C_{4} alquilo, halógeno, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi o C_{1}-C_{4} haloalcoxi;
R_{4} representa hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{3}-C_{6} cicloalquilo, -COR_{3} o -COCF_{3};
R_{5} representa C_{1}-C_{4} alquilo;
z representa 0, 1 ó 2;
R_{6} representa hidrógeno, -CONH_{2}, -COCH_{3}, -CN, -SO_{2}NHR_{3}, -SO_{2}R_{3}, -OR_{3}, -OCOR_{3} o -(C_{1-4} alquil)-NH_{2};
X representa un enlace sencillo, -O-, -SO_{z}-, -NR_{3}-, o -C(=O)-;
R_{7} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R_{8};
R_{8} representa C_{1}-C_{4} alquilo, C_{3}-C_{6} cicloalquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi, C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, -NR_{3}R_{4}, -CONR_{3}R_{4}, -CH_{2}-OCO-R_{3}, -CO-R_{3}, -COO-R_{3}, -SO_{z}R_{5}, -C(=NR_{3})NHR_{6}, -C(=NR_{6})OR_{3}, un grupo de fórmula (iv) o bien R_{8} representa un grupo fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo C_{1}-C_{4} alquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi, C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro o ciano);
R_{9} representa hidrógeno o metilo;
R_{10} representa hidrógeno, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo, 3-pentilo, 3-hidroxi-2-butilo, o 2-hidroxi-3-pentilo;
m representa 0 ó 1;
R_{11} representa halógeno, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o un grupo de fórmula (i);
Y representa -CH_{2}- o -C(=O)-; y
Z representa NH o O;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
3
donde R_{1} y Ar tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, con un compuesto de fórmula III
4
donde A y R_{2} tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, en presencia de una base.
En las definiciones anteriores, el término C_{1}-C_{4}alquilo, como grupo o como parte de un grupo, significa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. En consecuencia, incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y tert-butilo.
Un grupo C_{1}-C_{4}haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C_{1}-C_{4} alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, triclorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, difluorometilo, diclorometilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentacloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-cloropropilo, 3,3-dicloropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3,3-pentacloropropilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-clorobutilo, 4-fluorobutilo, 4-iodobutilo y 4-bromobutilo.
Un grupo C_{3}-C_{6}cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Un grupo C_{1}-C_{4} alcoxi significa un grupo derivado de la unión de un grupo C_{1}-C_{4} alquilo a un átomo de oxígeno de un grupo funcional éter. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.
Un grupo C_{1}-C_{4} haloalcoxi significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C_{1}-C_{4} alcoxi por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometoxi, fluorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-iodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, y 4-clorobutoxi.
Halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo aril C_{1}-C_{4} alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo C_{1}-C_{4} alquilo por un grupo arilo, donde arilo tiene el significado definido anteriormente.
En una realización preferida, en el procedimiento de preparación objeto de la invención R_{2} representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciclopropilo; Ar representa 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes de tipo W en cualquiera de los anillos.
En una realización más preferida, R_{1} representa metilo; R_{2} representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W.
En una realización aún más preferida, R_{1} representa metilo; R_{2} representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos W; y cada W representa independientemente halógeno, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} haloalcoxi o ciano.
En una realización especialmente preferida, el procedimiento de la invención se utiliza para preparar un compuesto de fórmula I que es la (1R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)propil]-quinazolin-4(3H)-ona (UR-9825) y comprende hacer reaccionar el (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4- triazol-1-il)metil]oxirano con la 7-cloro-3H-quinazolin-4-ona en presencia de una base.
El procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I objeto de la invención se puede resumir en el siguiente esquema:
5
La reacción entre un epóxido de fórmula II y un compuesto de fórmula III se lleva a cabo en presencia de una base, tal como por ejemplo hidruro sódico, carbonato potásico, butil litio, hexametildisilazano sódico (NaHMDS), hexametildisilazano lítico (LiHMDS) o hexametildisilazano potásico (KHMDS), en el seno de un disolvente adecuado, tal como un disolvente polar como una amida sustituida (p. ej. N-metilpirrolidona o dimetilformamida) o un éter (p. ej. tetrahidrofurano o dioxano), a una temperatura preferiblemente comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
El producto de fórmula I así obtenido puede aislarse de forma convencional y se puede purificar por los métodos habituales bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por recristalización de un disolvente adecuado.
Los epóxidos de partida de fórmula II son compuestos conocidos y se pueden preparar por cualquiera de los métodos ya descritos, por ejemplo siguiendo el procedimiento descrito por Tasaka y cols. en Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(6), 1035-1042.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IV por reacción con un derivado reactivo de un ácido R_{2}CO_{2}H, tal como su imidato de alquilo (por ejemplo el imidato de metilo o etilo), su amidina, su cloruro de ácido, su anhídrido o su trialquilortoéster, preferiblemente su amidina o trialquilortoéster, a una temperatura generalmente por encima de los 50ºC, según se muestra en el siguiente esquema:
6
A su vez, los compuestos de fórmula IV son comerciales o se pueden preparar mediante procedimientos convencionales, por ejemplo a partir de un ácido de fórmula V mediante tratamiento con hidróxido amónico en presencia de un agente acoplante adecuado, por ejemplo la diciclohexilcarbodiimida, sólo o asociado al 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente polar, como una amida sustituida (por ejemplo la N-metilpirrolidona o la dimetilformamida) o un éter (por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano), a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0ºC y los 100ºC, o bien a partir del correspondiente nitrilo, por ejemplo un benzonitrilo, mediante hidrólisis en las condiciones habituales ampliamente conocidas por los expertos en la materia.
Los ácidos de fórmula V y de fórmula R_{2}COOH o derivados de los mismos son asequibles comercialmente, están ampliamente descritos en la literatura o bien pueden prepararse según métodos análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo según se describe en Bartrolí y cols. J.Med.Chem. 1998, 41, 1855-1868.
La invención se ilustra a continuación con los siguientes ejemplos, que no deben entenderse en ningún modo como limitativos del ámbito de la presente invención.
Ejemplo 1 2-Amino-4-clorobenzamida
7
A una disolución de ácido 4-cloroantranílico (70 g, 0.41 mol) en dimetilformamida (700 mL) caliente (60ºC) se añade diciclohexilcarbodiimida (93 g, 0.451 mol, 1.1 equiv), hidroxibenzotriazol hidrato (60.9 g, 0.451 mol, 1.1 eq) y una disolución acuosa al 30% de hidróxido amónico (350 mL). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La urea formada se filtra y el filtrado se concentra. La mezcla resultante se distribuye entre acetato de etilo y una disolución de K_{2}CO_{3} al 5%. Se separa la fase orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y el filtrado se concentra a sequedad para dar el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (58.1 g, 83%).
pf 179-180ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta (MeOH) 7.46 (d, J=8.5Hz, 1H, arom), 6.74 (d, J=2, 1H, arom), 6.53 (dd, J=2, J=8.5, 1H, arom). Análisis calculado para C_{7}H_{7}ClN_{2}O: C 49.28; H 4.14; N 16.42. Encontrado: C 49.36; H 4.22; N 16.46.
Ejemplo 2 7-Cloro-3H-quinazolin-4-ona
8
A una disolución de 2-amino-4-clorobenzamida (58 g, 0.34 mol) en N-metilpirrolidona (170 mL) caliente (60ºC) se añade trietilortoformiato (151 g, 1.02 mol, 3 equiv) y una disolución 5N HCl en 1,4-dioxano (ca. 15 mL). La solución resultante se calienta a 110ºC durante 18 h. Después, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se añade sobre agua fría y se lleva a pH 7 con una disolución saturada de NaHCO_{3}. El precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca para dar el producto deseado en forma de sólido ligeramente beige (58 g, 94%).
pf 253-256ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta (MeOH) 8.19 (d, J=8.6Hz, 1H, arom), 8.10 (s, 1H, N=CH-N), 7.70 (d, J=2, 1H, arom), 7.54 (dd, J=2, J=8.6, 1H, arom). Análisis calculado para C_{8}H_{5}ClN_{2}O: C 53.21; H 2.79; N 15.51. Encontrado: C 53.46; H 2.77; N 15.48.
Ejemplo 3 (1R,2R)-7-Cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona (UR-9825)
9
A una disolución de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano (2.46 g, 9.8 mmol, obtenido según se describe en Tasaka y cols., Chem.Pharm.Bull. 1993, 41, 1035-1042) en N-metilpirrolidona (10 mL) se añade 7-cloro-3H-quinazolin-4-ona (1.77 g, 9.8 mol) y K_{2}CO_{3} (1.35 g, 9.8 mmol). La solución resultante se calienta a 80ºC durante 3 días. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se añade agua y se ajusta el pH a 7. La mezcla se extrae con acetato de etilo (4x). La mezcla de fracciones orgánicas se lava con agua (4x), se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtra. El filtrado se concentra a un volumen reducido y se deja cristalizar a 0ºC. El producto resultante se filtra, seca y se disuelve en etanol caliente (10 mL/g). Se filtra la parte insoluble, y el filtrado se vierte sobre agua fría (120 mL/g de UR-9825) con agitación. El precipitado resultante se filtra y seca a vacío (50ºC) para dar el producto deseado en forma de polvo blanco amorfo (3.1 g, 75%).
pf 93-110ºC (amorfo); IR (KBr) \nu 1675, 1601, 1554, 1498 cm^{-1}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 8.58 (s, 1H, N=CH-N), 8.26 (d, J=8.6Hz, 1H, arom), 8.11 (d, J=5.7, traza rotámero), 7.76 (s, 2H, triazol), 7.74 (d, J=5.3, 1H, arom), 7.5 (m, 2H, arom), 7.10 (s, traza rotámero), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, J_{d}=2, J_{q}=7, 1H, MeCH), 5.54 (d, J=2, 1H, OH), 5.15 (d, J=14.2 1H, CH(H)), 4.9-4.7 (m, traza rotámero), 4.30 (d, traza rotámero), 3.99 (d, J=14.2, 1H, CH(H)), 1.46 (d, J=6.9, traza rotámero), 1.29 (d, J=7, 3H, CHMe); GC/MS 224 (Tr-CH_{2}COHAr, C_{10}H_{8}F_{2}N_{3}O), 207 (grupo N-etilheterociclo, C_{10}H_{9}ClN_{2}O); [\alpha]_{D}= -8.0º (c 1, CHCl_{3}). Análisis calculado para C_{20}H_{16}ClF_{2}N_{5}O_{2}: C 55.63; H 3.73; N 16.22. Encontrado: C 55.50; H 3.75; N 16.16.

Claims (12)

1. Un procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona de fórmula general I,
10
en donde:
Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno y/o trifluorometilo;
R_{1} es C_{1}-C_{4} alquilo;
R_{2} representa hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, o ciclopropilo;
A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S, donde estos anillos pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes W en cualquiera de los anillos;
un grupo W representa C_{1}-C_{4} alquilo, C_{3}-C_{6} cicloaquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi, C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, -NR_{3}R_{4}, -CONR_{3}R_{4}, -CH_{2}-OCO-R_{3}, -CO-R_{3}, -COO-R_{3}, -SO_{z}R_{5}, -C(=NR_{3})NHR_{6}, -C(=NR_{6})OR_{3}, y además uno de los grupos W puede representar también 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por C_{1}-C_{4} alquilo), 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-morfolinilo-N-óxido, un grupo -X-R_{7},o un grupo de fórmula (i)-(iv):
11
R_{3} representa hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{3}-C_{6} cicloalquilo o arilC_{1}-C_{4} alquilo, donde arilo representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos C_{1}-C_{4} alquilo, halógeno, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi o C_{1}-C_{4} haloalcoxi;
R_{4} representa hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{3}-C_{6} cicloalquilo, -COR_{3} o -COCF_{3};
R_{5} representa C_{1}-C_{4} alquilo;
z representa 0, 1 ó 2;
R_{6} representa hidrógeno, -CONH_{2}, -COCH_{3}, -CN, -SO_{2}NHR_{3}, -SO_{2}R_{3}, -OR_{3}, -OCOR_{3} o -(C_{1-4} alquil)-NH_{2};
X representa un enlace sencillo, -O-, -SO_{z}-, -NR_{3}-, o -C(=O)-;
R_{7}representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R_{8};
R_{8} representa C_{1}-C_{4} alquilo, C_{3}-C_{6} cicloalquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi, C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, -NR_{3}R_{4}, -CONR_{3}R_{4}, -CH_{2}-OCO-R_{3}, -CO-R_{3}, -COO-R_{3}, -SO_{z}R_{5}, -C(=NR_{3})NHR_{6}, -C(=NR_{6})OR_{3}, un grupo de fórmula (iv) o bien R_{8} representa un grupo fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo C_{1}-C_{4} alquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi, C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro o ciano);
R_{9} representa hidrógeno o metilo;
R_{10} representa hidrógeno, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo, 3-pentilo, 3-hidroxi-2-butilo, o 2-hidroxi-3-pentilo;
m representa 0 ó 1;
R_{11} representa halógeno, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o un grupo de fórmula (i);
Y representa -CH_{2}- o -C(=O)-; y
Z representa NH o O;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
12
donde R_{1} y Ar tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, con un compuesto de fórmula III
13
donde A y R_{2} tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, en presencia de una base.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde R_{2} representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciclopropilo; Ar representa 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes de tipo W en cualquiera de los anillos.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde R_{1} representa metilo; R_{2} representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde R_{1} representa metilo; R_{2} representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos W; y cada W representa independientemente halógeno, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} haloalcoxi o ciano.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es la (1R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde la base es hidruro sódico, carbonato potásico, butil litio, hexametildisilazano sódico (NaHMDS), hexametildisilazano lítico (LiHMDS) o hexametildisilazano potásico (KHMDS).
7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde la reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente polar.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7 donde el disolvente polar es una amida sustituida o un éter.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8 donde el disolvente es N-metilpirrolidona, dimetilformamida, tetrahidrofurano o dioxano.
10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
11. Un procedimiento para la preparación de la (1R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona comprende hacer reaccionar el (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]oxirano con la 7-cloro-3H-quinazolin-4-ona en presencia de una base.
12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde el compuesto obtenido se purifica por recristalización.
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