ES2207632T3 - Derivados de imadazo 2,1-b) 3 benzazepina, composiciones y metodo de utilizacion. - Google Patents
Derivados de imadazo 2,1-b) 3 benzazepina, composiciones y metodo de utilizacion.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVAS IMIDAZO[2,1-B][3]BENZACEPINAS DE LA FORMULA I, A LAS SALES DE ADICION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y A LAS FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMERICAS DE LAS MISMAS, EN DONDE CADA UNA DE LAS LINEAS PUNTEADAS REPRESENTAN INDEPENDIENTEMENTE UN ENLACE OPCIONAL; R1 REPRESENTA HIDROGENO, HALO, ALQUIL C1-C4 O ALCOXIDO C1-C4; R2 REPRESENTA HIDROGENO, HALO, ALQUIL C1-C4 O ALQUILOXIDO C1-C4; R3 REPRESENTA HIDROGENO, ALQUIL C1-C4, ETINIL SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONIL O ALQUILOXICARBONIL C1-C4, ALQUIL C1C4 SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONIL O ALQUILOXICARBONIL C1-C4, HIDROXIALQUIL C1-C4, FENIL O HALO; R5 REPRESENTA HIDROGENO, ALQUIL C1-C4 O HALO; L REPRESENTA HIDROGENO; ALQUIL C1-C6; ALQUIL C1-C6 SUSTITUIDO CON UN SUSTITUYENTE SELECCIONADO ENTRE EL GRUPO QUE CONSTA DE HIDROXIDO, HALO, ALQUILOXIDO C1-C4, HIDROXICARBONIL, ALQUILOXICARBONIL C1-C4, ALQUILOXICARBONILALCOXIDO C1-C4, HIDROXICARBONILALCOXIDO C1-C4, ALQUILOXICABONILAMIDO C1-C4, ALQUILAMINOCARBONIL C1-C4, ALQUILAMINOCARBONILAMINO C1-C4, ALQUILAMINOTIOCARBONILAMINO C1-C4, ARIL, ARILOXIDO Y ARILCARBONIL; ALQUIL C1-C6 SUSTITUIDO TANTO CON HIDROXIDO COMO CON ARILOXIDO; ALQUENIL C3-C6; ALQUENIL C3-C6 SUSTITUIDO CON ARIL; O R REPRESENTA UN RADICAL DE LA FORMULA -ALK-Y-HET1 (A-1), -ALK-NH-CO-HET2 (A-2) O ALK-HET3 (A-3); CON LA CONDICION DE QUE QUEDA EXCLUIDA LA 6,11DIHIDRO-11-(4-PIPERIDINILIDENO)-5H-IMIDAZO[2,1-B][3]BENZACEPINA, LOS COMPUESTOS SON UTILES COMO AGENTES ANTIALERGICOS. ASIMISMO SE PRESENTAN COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS, METODO PARA USARLAS Y UN PROCESO PARA PREPARAR LAS MISMAS.
Description
Derivados de imidazo
[2,1-b][3]benzazepina, composiciones y método
de utilización.
En el documento WO 88/03138 se describen
benzo[5,6]cicloheptapiridinas que poseen actividad
antialérgica y anti-inflamatoria. En
EP-A-0.339.978 se describen
compuestos (benzo o
pirido)ciclohepta-heterocíclicos que son
útiles como antagonistas del PAF, antihistamínicos y/o agentes
anti-inflamatorios.
En WO 92/06981 se describen
6,11-dihidro-11-(4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina
y
1-acetil-4-(5,6-dihidro-11H-imidazol[1,2-b][3]benzazepina-11-ilideno)piperidina,
la última de las cuales es útil como antagonista del PAF.
En la publicación J. Med. Chem., 26
(1983), 974-980 se describen algunos derivados de
1-metil-4-piperidinilideno-9-pirrol
sustituido [2,1-b][3]benzazepina que tienen
propiedades neurolépticas.
EP-A-0.000.716
describe derivados de
pirrolo[2,1-b][3]benzazepina como
agentes antihistamínicos.
Los compuestos de la presente invención difieren
estructuralmente de los compuestos citados conocidos en la técnica
por el hecho de que el anillo central de siete miembros contiene
invariablemente un átomo de nitrógeno de un anillo de imidazol
condensado, y por su favorable actividad antialérgica.
La presente invención concierne a nuevas
imidazo[2,1-b][3]benzazepinas de
fórmula
sus sales de adición farmacéuticamente aceptables
y sus formas estereoquímicamente isómeras, en las
cuales
cada una de las líneas de puntos representa
independientemente un enlace opcional;
R^{1} representa hidrógeno, halo o
C_{1-4}alquilo;
R^{2} representa hidrógeno, halo,
C_{1-4}alquilo o
C_{1-4}alquiloxi;
R^{3} representa hidrógeno,
C_{1-4}alquilo,
hidroxiC_{1-4}alquilo, formilo o
hidroxicarbonilo;
R^{4} representa hidrógeno,
C_{1-4}alquilo,
hidroxiC_{1-4}alquilo, fenilo o halo;
L representa C_{1-6}alquilo;
C_{3-6}alquenilo;
C_{3-6}alquenilo sustituido con fenilo;
o,
L representa un radical de fórmula
| -Alk-Y-Het^{1} | (a-1), |
| -Alk-Het^{3} | (a-3); en las cuales |
Alk representa
C_{1-4}alcanodiílo;
Y representa O, S o NH;
Het^{1} y Het^{3} representan cada uno
furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo
sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes
C_{1-4}-alquilo; tiadiazolilo u
oxadiazolilo sustituidos opcionalmente con amino o
C_{1-4}alquilo; piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo, sustituido cada uno opcionalmente con
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquiloxi, amino, hidroxi o halo;
imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo;
y
Het^{3} puede representar también
4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolilo
sustituido con C_{1-4}alquilo,
2-oxo-3-oxazolidinilo;
2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilo
o un radical de fórmula
R^{6} representa hidrógeno o
C_{1-4}alquilo; y
A-Z representa
-S-CH=CH-,
-S-CH_{2}-CH_{2}-,
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH=CH- o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Tal como se utiliza en las definiciones
anteriores, halo define fluoro, cloro, bromo y yodo;
C_{1-4}alquilo define radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen
de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo y
1,1-dimetiletilo; C_{1-6}alquilo
define radicales C_{1-4}alquilo como se definen
anteriormente en esta memoria y sus homólogos superiores que tienen
de 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo pentilo y hexilo;
C_{3-6}alquenilo define radicales hidrocarbonados
de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que
tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
2-propenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3,3-dimetil-2-propenilo,
hexenilo y análogos;
C_{1-4}alcanodiílo define
radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada
que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
metileno, 1,1-etanodiílo,
1,2-etanodiílo,
1,3-propano-diílo,
1,4-butanodiílo y análogos.
La expresión sal de adición farmacéuticamente
aceptable tal como se utiliza anteriormente en esta memoria define
las formas de sal de adición no tóxicas y terapéuticamente activas
que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de
fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en
las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no
tóxicas correspondientes por tratamiento de la forma de base libre
con una cantidad adecuada de un ácido apropiado siguiendo
procedimientos convencionales. Ejemplos de ácidos apropiados son,
por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados,
v.g. los ácidos clorhídrico, bromhídrico y análogos, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y análogos; o ácidos
orgánicos, tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico,
hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico,
2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico,
butano-dioico,
(Z)-2-butenodioico,
(E)-2-butenodioico,
2-hidroxibutanodioico,
2,3-dihidroxibutanodioico,
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico,
metanosulfonico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
4-metilbenceno-sulfónico,
ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico,
4-amino-2-hidroxibenzoico
y ácidos análogos.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen
propiedades ácidas se pueden convertir de una manera similar en las
formas de sal de adición de base terapéuticamente activas y no
tóxicas correspondientes. Ejemplos de tales formas de sal de adición
de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio y calcio, así
como las sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como,
por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, y aminoácidos, v.g., arginina y lisina. La expresión
sales de adición farmacéuticamente aceptables comprende también los
solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I), v.g. los
hidratos, alcoholatos y análogos.
La expresión formas estereoquímicamente isómeras,
tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las
posibles formas isómeras diferentes así como los confórmeros que
pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se
mencione o indique otra cosa, la designación química de los
compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímica y
conformacionalmente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas
todos los diastereoisómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la
estructura molecular básica. Debe entenderse que todas las formas
estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I), tanto
en forma pura como en mezcla mutua están abarcadas dentro del
alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas tautómeras diferentes, y debe entenderse
que la totalidad de dichas formas tautómeras están incluidas dentro
del alcance de la presente invención.
Otro grupo de compuestos interesantes comprende
aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual L es
C_{1-4}-alquilo.
Compuestos interesantes adicionales son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} representan hidrógeno.
Otro grupo adicional de compuestos interesantes
de fórmula (I) son los de fórmula
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y L
son como se define bajo la fórmula
(I).
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula (I) en la cual
R^{3} representa hidrógeno,
C_{1-4}alquilo, formilo,
hidroxiC_{1-4}-alquilo o
hidroxicarbonilo;
R^{4} representa hidrógeno, halo o
hidroxiC_{1-4}alquilo; y
L representa C_{1-4}alquilo,
propenilo, o
L es un radical de fórmula (a-1)
o (a-3), en las cuales
Het^{1} y Het^{3} representan cada uno
furanilo, oxazolilo o tiazolilo, sustituido cada uno opcionalmente
con C_{1-4}-alquilo; tiadiazolilo
sustituido opcionalmente con amino; piridinilo o pirimidinilo
sustituido cada uno opcionalmente con hidroxi;
imidazol[4,5-c]piridin-2-ilo;
y
Het^{3} puede representar también un radical de
fórmula (b-2).
Compuestos más preferidos son aquellos compuestos
preferidos en los cuales
R^{1} representa hidrógeno o halo;
R^{2} representa hidrógeno, halo o
C_{1-4}alquiloxi; y
L representa C_{1-4}alquilo o
un radical de fórmula (a-1), en la cual Y representa
NH.
Todavía más preferidos son aquellos compuestos
más preferidos en los cuales
R^{4} representa hidrógeno o halo; y
L representa C_{1-4}alquilo o
un radical de fórmula (a-1), en la cual Het^{1} es
tiazolilo, o
imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo.
Los compuestos más preferidos son:
5,6-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina;
9-fluoro-6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2.1-b][3]benzazepina;
11-(1-metil-4-piperidinilideno)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina;
6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina-3-metanol;
8-fluoro-6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina;
6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxaldehído;
ácido
6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxílico;
sus estereoisómeros y sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables.
En los párrafos siguientes, se describen
diferentes vías de preparación de los compuestos de fórmula (I). Con
objeto de simplificar las fórmulas estructurales de los compuestos
de fórmula (I) y los compuestos intermedios que intervienen en su
preparación, el resto
imidazo[2,1-b][3]benzazepina se
representará en lo sucesivo por el símbolo T.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por ciclación de un alcohol de fórmula (II) o una cetona de fórmula
(III).
Dicha reacción de ciclación se lleva a cabo
convenientemente por tratamiento del compuesto intermedio de fórmula
(II) o (III) con un ácido apropiado, obteniéndose así un compuesto
intermedio reactivo que se cicla para dar un compuesto de fórmula
(I). Ácidos apropiados son, por ejemplo, ácidos fuertes, en
particular sistemas superácidos, v.g. ácido
metano-sulfónico, ácido trifluorometanosulfónico,
ácido tri-fluoroacético, ácido
metanosulfónico/trifluoruro de boro, ácido fluorhídrico/trifluoruro
de boro, o ácidos de Lewis, v.g. cloruro de aluminio y análogos.
Evidentemente, sólo aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual L
es estable en las condiciones de reacción dadas se pueden preparar
de acuerdo con el procedimiento de reacción anterior. En el caso de
superácidos, la reacción se conduce preferiblemente en un exceso de
dicho ácido; en el caso de los ácidos de Lewis sólidos, v.g. cloruro
de aluminio, la reacción puede conducirse por fusión del material de
partida y el reactivo, preferiblemente en presencia de una sal
adicional tal como cloruro de sodio. La reacción de
ciclodeshidratación con yoduro de trimetilsililo se conduce
convenientemente en un disolvente inerte en la reacción tal como,
por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, v.g. triclorometano. Es
particularmente digno de mención el hecho de que la última reacción
puede llevarse a cabo también sobre compuestos intermedios de
fórmula (II) o (III) en la cual L representa
C_{1-4}alquiloxicarbonilo; en este caso - además
de la ciclodeshidratación - se observa también escisión del
carbamato, y se obtiene un compuesto de fórmula (I) en la cual L es
hidrógeno.
En lo que antecede y en las preparaciones
siguientes, la mezcla de reacción se trata siguiendo métodos
conocidos en la técnica, y el producto de reacción se aísla y, en
caso necesario, se purifica ulteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual el
anillo central del resto tricíclico no contiene un enlace opcional
se pueden preparar también por ciclación de un compuesto intermedio
de fórmula (IV).
En la fórmula (IV) y en lo sucesivo, W representa
un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. cloro,
bromo y análogos; o un grupo sulfoniloxi tal como, por ejemplo,
metanosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi y
análogos.
Dicha reacción de ciclación se puede conducir
convenientemente en un disolvente inerte en la reacción tal como,
por ejemplo, un hidrocarburo aromático, v.g. benceno, metilbenceno,
dimetilbenceno y análogos; un alcanol, v.g. metanol, etanol,
1-butanol y análogos; una cetona, v.g.
2-propanona,
4-metil-2-pentanona
y análogas; un éter, v.g., tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,1'-oxibisetano y
análogos; un disolvente dipolar aprótico, v.g.,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
di-metilsulfóxido, nitrobenceno,
1-metil-2-pirrolidinona
y análogos; un hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano,
1,2-dicloroetano y análogos; o una mezcla de tales
disolventes. La adición de una base apropiada tal como, por ejemplo,
un carbonato, hidrogenocarbonato, alcóxido, hidruro, amida,
hidróxido u óxido de metal alcalino o alcalinotérreo, v.g. carbonato
de sodio, hidrogeno-carbonato de sodio, carbonato de
potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio,
terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amiduro
de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de
calcio, óxido de calcio y análogas; o se puede utilizar una base
orgánica, tal como, por ejemplo, una amina, v.g.,
N,N-dietiletanamina,
N-(1-metiletil)-2-propanamina,
4-etilmorfolina, piridina y análogas para capturar
el ácido que se libera durante el curso de la reacción. En algunos
casos, es apropiada la adición de una sal yoduro, preferiblemente un
yoduro de metal alcalino. Temperaturas algo elevadas y agitación
pueden aumentar la velocidad de la reacción.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
en la cual existe un enlace doble entre los restos piperidinilo e
imidazo[2,1-b][3]benzazepina,
compuestos que se representan por la fórmula (I-a),
se pueden preparar por deshidratación de un alcohol de fórmula (V) o
(VI).
Dicha reacción de deshidratación se puede
conducir convenientemente empleando reactivos de deshidratación
convencionales siguiendo metodologías conocidas en la técnica.
Agentes reactivos deshidratantes apropiados son, por ejemplo,
ácidos, v.g. ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico,
ácido metanosulfónico, ácidos carboxílicos, v.g. ácido acético,
ácido trifluoroacético y sus mezclas; anhídridos, v.g. anhídrido
acético, pentóxido de fósforo y análogos; otros reactivos adecuados,
v.g. cloruro de cinc, cloruro de tionilo, eterato de trifluoruro de
boro, cloruro de fosforilo-piridina, bisulfato de
potasio, o hidróxido de potasio. En algunos casos, dicha reacción de
deshidratación puede requerir calentamiento de la mezcla de
reacción, más particularmente hasta temperatura de reflujo. De
nuevo, solamente aquellos compuestos de fórmula
(I-a) en la cual L es estable en las condiciones de
reacción dadas se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de
reacción anterior. Es particularmente digno de mención el hecho de
que la última reacción, cuando se lleva a cabo sobre un compuesto
intermedio (V) en el cual la línea de puntos no representa un enlace
opcional, puede producir también en algunos casos un compuesto de
fórmula (I) con un enlace doble en el resto tricíclico y un enlace
simple que puentea el resto tricíclico y la piperidina.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual L es
C_{1-6}-alquilo, compuestos que se
representan por la fórmula (I-b) se pueden convertir
en los compuestos de fórmula (I), en la cual L es hidrógeno,
compuestos que se representan por la fórmula (I-c)
de varias maneras. Un primer método implica
desalquilación-carbonilación de los compuestos de
fórmula (I-b) con un cloroformiato de
C_{1-4}alquilo e hidrólisis subsiguiente del
compuesto de fórmula (VII-a) así obtenido.
La reacción con el cloroformiato de
C_{1-4}alquilo se realiza convenientemente por
agitación y calentamiento del material de partida
(I-b) con el reactivo en un disolvente apropiado y
en presencia de una base adecuada. Disolventes apropiados son, por
ejemplo, hidrocarburos aromáticos, v.g. metilbenceno, dimetilbenceno
y clorobenceno; éteres, v.g. 1,2-dimetoxietano, y
disolventes análogos. Bases adecuadas son, por ejemplo, carbonatos,
hidrogenocarbonatos o hidróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo,
o bases orgánicas tales como N,N-dietiletanamina,
N-(1-metiletil)-2-propanamina
y análogas.
Los compuestos de fórmula (VII-a)
se hidrolizan en medios ácidos o básicos siguiendo métodos
convencionales. Por ejemplo, pueden utilizarse ácidos concentrados
tales como los ácidos bromhídrico o clorhídrico o ácido sulfúrico, o
alternativamente se pueden utilizar bases tales como hidróxidos de
metal alcalino o metal alcalinotérreo en agua, un alcanol o una
mezcla de agua-alcanol. Alcanoles adecuados son
metanol, etanol, 2-propanol y análogos. A fin de
aumentar la velocidad de la reacción, es ventajoso calentar la
mezcla de reacción, en particular hasta temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula (I-b)
se pueden convertir también directamente en los compuestos de
fórmula (I-c) por agitación y calentamiento de los
mismos con un cloroformiato de
\alpha-halo-C_{1-4}alquilo
en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo
halogenado, v.g. diclorometano o triclorometano; un hidrocarburo
aromático, v.g. metilbenceno o dimetil-benceno; un
éter, v.g. 1,2-dimetoxietano; un alcohol, v.g.
metanol, etanol o 2-propanol, opcionalmente en
presencia de una base tal como, por ejemplo, un carbonato,
hidrogenocarbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, o
una amina, v.g. N,N-dietiletanamina,
N-(1-metiletil)-2-propanamina,
y análogas.
Los compuestos de fórmula (I-c)
se pueden preparar también por desbencilación de un compuesto de
fórmula (I-d) por hidrogenación catalítica en
presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado en un disolvente
inerte en la reacción.
Un catalizador adecuado en la reacción anterior
es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal, paladio sobre carbón
vegetal, y análogos. Un disolvente inerte en la reacción apropiado
para dicha reacción de desbencilación es, por ejemplo, un alcohol,
v.g. metanol, etanol, 2-propanol y análogos; un
éster, v.g. acetato de etilo y análogos; un ácido, v.g. ácido
acético y análogos.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual L es
distinto de hidrógeno, compuestos que se representan por la fórmula
(I-e) y dicho L por L^{1}, se pueden preparar por
alquilación en N de los compuestos de fórmula
(I-c) con un reactivo de fórmula
L^{1}-W (VIII)
Dicha reacción de alquilación en N se
puede conducir convenientemente en un disolvente inerte en la
reacción tal como, por ejemplo, un hidrocloruro aromático, v.g.,
benceno, metilbenceno, dimetilbenceno y análogos; un alcanol, v.g.,
metanol, etanol, 1-butanol y análogos; una cetona,
v.g., 2-propanona,
4-metil-2-pentanona
y análogas; un éter, v.g. tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,1'-oxibisetano y
análogos; un disolvente dipolar aprótico, v.g.
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetil-acetamida,
dimetilsulfóxido, nitrobenceno,
1-metil-2-pirrolidinona
y análogos; un hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano,
1,2-dicloroetano y análogos; o una mezcla de tales
disolventes. Puede utilizarse la adición de una base apropiada tal
como, por ejemplo, un carbonato, hidrogenocarbonato, alcóxido,
hidruro, amiduro, hidróxido u óxido de metal alcalino o
alcalinotérreo, v.g. carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de
sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio,
terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amiduro
de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de
calcio, óxido de calcio y análogas; o una base orgánica, tal como,
por ejemplo, una amina, v.g., N,N-dietiletanamina,
N-(1-metiletil)-2-propanamina,
4-etilmorfolina, piridina y análogas para capturar
el ácido que se libera durante el curso de la reacción. En algunos
casos es apropiada la adición de una sal yoduro, preferiblemente un
yoduro de metal alcalino. Temperaturas algo elevadas y agitación
pueden aumentar la velocidad de la reacción. Alternativamente, dicha
alquilación en N se puede llevar a cabo por aplicación de
condiciones de reacciones de catálisis con transferencia de fase
conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual L es
C_{1-6}-alquilo o
C_{1-6}alquilo sustituido, estando representado
dicho L por el radical L^{2}H- y dichos compuestos por la fórmula
(I-f), se pueden preparar también por alquilación
reductora en N de los compuestos de fórmula
(I-c) con una cetona o aldehído apropiado(a)
de fórmula L^{2}=O (IX). L^{2}=O representa un compuesto
intermedio de fórmula L^{2}H_{2} en la cual dos átomos de
hidrógeno geminales se han reemplazado por oxígeno (=O) y L^{2} es
un radical C_{1-6}alquilideno bivalente geminal
que puede estar sustituido opcionalmente.
Dicha reacción de alquilación reductora en
N se puede llevar a cabo convenientemente por reducción de
una mixtura de las sustancias reaccionantes en un disolvente
adecuado inerte en la reacción siguiendo procedimientos de
alquilación reductora en N conocidos en la técnica. En
particular, la mezcla de reacción puede agitarse y/o calentarse a
fin de aumentar la velocidad de reacción. Disolventes adecuados son,
por ejemplo, agua; alcanoles C_{1-6}, v.g.
metanol, etanol, 2-propanol y análogos; ésteres,
v.g. acetato de etilo, \gamma-butirolactona y
análogos; éteres, v.g. 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano, 1,1'-oxibis-etano,
2-metoxietanol y análogos; hidrocarburos
halogenados, v.g. diclorometano, triclorometano y análogos;
disolventes dipolares apróticos, v.g.
N,N-dimetil-formamida,
dimetilsulfóxido y análogos; ácidos carboxílicos, v.g. ácido
acético, ácido propanoico y análogos; o una mezcla de tales
disolventes. La expresión "procedimientos de alquilación reductora
en N conocidos en la técnica" significa que la reacción se
lleva a cabo con cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio,
ácido fórmico o una sal del mismo, v.g. formiato de amonio y agentes
reductores análogos, o alternativamente en atmósfera de hidrógeno,
opcionalmente a una temperatura y/o presión incrementadas, en
presencia de un catalizador apropiado tal como, por ejemplo, paladio
sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal y análogos. Con
objeto de evitar la hidrogenación ulterior indeseable de ciertos
grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los productos
de la reacción, puede ser ventajoso añadir un veneno apropiado del
catalizador a la mezcla de reacción, v.g., tiofeno,
quinolina-azufre y análogos. En algunos casos puede
ser también ventajoso añadir una sal de metal alcalino a la mixtura
de reacción tal como, por ejemplo, fluoruro de potasio, acetato de
potasio y sales análogas.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual L
representa un radical
Het^{3}-C_{2-4}alquilo,
compuestos que se representan por la fórmula (I-g)
se pueden preparar por la reacción de adición de un compuesto de
fórmula (I-c) a un alqueno apropiado de fórmula
(X):
La reacción de (I-c) con (X) se
puede conducir por agitación y, en caso deseado, calentamiento de
las sustancias reaccionantes en un disolvente inerte en la reacción
tal como, por ejemplo, una cetona, v.g. 2-propanona,
4-metil-2-pentanona;
un éter, v.g. tetrahidrofurano; un alcohol, v.g. metanol, etanol,
1-butanol; un disolvente dipolar aprótico, v.g.
N,N-dimetilformamida y análogos.
Los compuestos de fórmula (VII-b)
se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula
(I-i) en la cual L representa
P-NH-C_{2-4}alquilo
y P es un grupo protector tal como, por ejemplo,
C_{1-4}alquiloxicarbonilo, siguiendo métodos de
desprotección conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (VII-b)
se pueden preparar también por reacción de un compuesto de fórmula
(VII-c).
Dicha reducción se puede conducir por agitación,
y en caso deseado, calentamiento del material de partida en un medio
que contiene hidrógeno en presencia de un catalizador, v.g. paladio
sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal, níquel Raney y
análogos, en un disolvente adecuado, v.g. metanol, etanol y
análogos, o por reducción con un hidruro metálico, v.g. hidruro de
litio y aluminio en un éter, v.g. tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual L es un
radical de fórmula -Alk-Y-Het^{1},
compuestos que se representan por la fórmula (I-j),
se pueden preparar por alquilación de un compuesto de fórmula
(I-k) con un reactivo de fórmula (XII).
Alternativamente, los compuestos de fórmula
(I-j) se pueden preparar también por reacción de un
compuesto de fórmula (VII-d) con un reactivo de
fórmula (XIII).
Las reacciones de alquilación anteriores se
pueden conducir convenientemente en un disolvente inerte en la
reacción, v.g. metilbenceno, dimetilbenceno,
2-propanona,
4-metil-2-pentanona,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol,
1-butanol y análogos. La adición de una base
apropiada, v.g. un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino
o alcalinotérreo, hidruro de sodio,
N,N-dietiletanamina o
N-(1-metiletil)-2-propanamina
puede utilizarse para capturar el ácido liberado durante el curso de
la reacción. En algunos casos es apropiada la adición de una sal
yoduro, preferiblemente un yoduro de metal alcalino. Con objeto de
aumentar la velocidad de la reacción, la mezcla de reacción puede
calentarse.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual
Het^{1} representa un radical
imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo
e Y representa NH, compuestos que se representan por la fórmula
(I-n), se pueden preparar a partir de un compuesto
de fórmula (VII-b) de acuerdo con el esquema de
reacción siguiente.
El isocianato (VII-e) se prepara
por reacción de (VII-b) con disulfuro de carbono en
presencia de un reactivo deshidratante tal como
N,N-metanotetrailbis-[ciclohexanamina] en un
disolvente inerte en la reacción tal como un éter, v.g.
tetrahidrofurano. El isotiocianato se hace reaccionar con
3,4-diaminopiridina en un disolvente inerte en la
reacción tal como un éter, v.g. tetrahidrofurano, y la tiourea
resultante se somete a ciclación por tratamiento con un óxido
metálico apropiado tal como óxido de mercurio(II). En ciertos
casos puede ser apropiado complementar la mezcla de reacción con una
pequeña cantidad de azufre.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual
Het^{1} representa un imidazol e Y representa NH, compuestos que
se representan por la fórmula (I-o), se pueden
preparar a partir de los compuestos (VII-b) de
acuerdo con el esquema de reacción siguiente.
El compuesto (VII-b) se hace
reaccionar con un reactivo de fórmula (XV) en un disolvente inerte
en la reacción tal como un alcohol, v.g. 2-propanol,
y el compuesto intermedio (VII-g) así obtenido se
somete a ciclación por tratamiento con una solución acuosa ácida,
tal como una solución acuosa de ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R^{3}
y/o R^{4} representan hidroximetilo se pueden preparar por
formilación de los compuestos de fórmula (I), en la cual R^{3} y/o
R^{4} son hidrógeno, compuestos que se representan por la fórmula
(I-p), con formaldehído, opcionalmente en presencia
de una mixtura ácido carboxílico-carboxilato
apropiada tal como, por ejemplo, ácido
acético-acetato de sodio y análogas. Con objeto de
aumentar la velocidad de la reacción, la mezcla de reacción se
calienta ventajosamente hasta temperatura de reflujo.
Los compuestos (I-q) y
(I-r) así obtenidos se pueden oxidar ulteriormente
al aldehído o ácido carboxílico correspondiente por reacción con
reactivos adecuados tales como, por ejemplo, óxido de
manganeso(IV) o, respectivamente, nitrato de plata.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R^{4}
es halo, compuestos que se representan por la fórmula
(I-s), se pueden preparar por halogenación de los
compuestos de fórmula (I), en la cual R^{4} es hidrógeno,
compuestos que se representan por la fórmula
(I-t).
Dicha reacción de halogenación se puede conducir
convenientemente por tratamiento del material de partida con
dihaluro en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, un ácido
carboxílico, v.g. ácido acético, opcionalmente en mezcla con una sal
carboxilato, v.g. acetato de sodio. Con objeto de aumentar la
velocidad de la reacción, la mezcla de reacción puede
calentarse.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual
Het^{3} representa un radical pirrolilo, compuestos que se
representan por la fórmula (I-u), se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula (VII-b) con
un reactivo de fórmula (XVI).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir
ulteriormente unos en otros siguiendo procedimientos de
transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (VII-a
a VII-g) que intervienen en las preparaciones
descritas anteriormente en esta memoria son nuevos y se han
desarrollado especialmente para uso como compuestos intermedios en
dichas preparaciones. Por consiguiente, la presente invención se
refiere también a nuevos compuestos de fórmula
sus formas de sal de adición y sus formas
estereoquímicamente isómeras, en las cuales cada una de las líneas
de puntos representa independientemente un enlace
opcional,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se
define en relación con la fórmula (I); y
Q es (C_{1-6}alquil o
fenil)oxicarbonilo o C_{1-6}alquilo
sustituido con halo, ciano, amino, isotiocianato,
(4-amino-3-piridinil)aminotiocarbonilamino,
(CH_{3}O)_{2}CH-CH_{2}-NH-C(=NCH_{3})-NH-.
Compuestos particularmente interesantes de
fórmula (VII) son aquéllos en los cuales Q representa
(C_{1-6}alquil o fenil)oxicarbonilo o
C_{1-6}alquilo sustituido con ciano o amino, sus
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sus formas
estereoquímicamente isómeras.
En los párrafos que siguen se describen varios
métodos de preparación de los materiales de partida empleados en las
preparaciones que anteceden.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) se
pueden preparar a partir de las cetonas correspondientes de fórmula
(III) por reducción.
Dicha reducción se puede llevar a cabo
convenientemente por reacción de la cetona de partida (III) con
hidrógeno en un disolvente tal como, por ejemplo, un alcohol, v.g.
metanol o etanol; un ácido, v.g. ácido acético; un éster, v.g.
acetato de etilo; en presencia de un catalizador de hidrogenación,
v.g. paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal o
níquel Raney.
Con objeto de aumentar la velocidad de la
reacción, la mezcla de reacción puede calentarse y, si se desea,
puede aumentarse la presión del hidrógeno gaseoso.
Alternativamente, los alcoholes de fórmula (II)
se pueden preparar también por reducción de las cetonas (III) con un
agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio,
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y análogos en un
disolvente adecuado tal como, por ejemplo un éter, v.g.
1,1'-oxibisetano, tetrahidrofurano y análogos; un
alcohol, v.g. metanol, etanol y análogos.
Las cetonas de fórmula (III) se pueden preparar
por la adición de un compuesto de fórmula (XX) a un reactivo de
fórmula (XXI) en las condiciones de reacción descritas anteriormente
en esta memoria para la preparación de los compuestos de fórmula
(I-g) a partir de los compuestos de fórmula
(I-c).
Las cetonas de fórmula (III) en las cuales la
línea de puntos no es un enlace opcional se pueden preparar por
alquilación en N de un compuesto intermedio de fórmula (XX)
con un reactivo de fórmula (XXII) en la cual W representa un grupo
lábil reactivo como se define anteriormente en esta memoria.
Dicha reacción de alquilación en N puede
conducirse convenientemente siguiendo los procedimientos empleados
en la preparación de los compuestos de fórmula (I-e)
a partir de los compuestos de fórmula (I-c).
Adicionalmente, las cetonas de fórmula (III) en
la cual la línea de puntos no es un enlace opcional se pueden
preparar también por alquilación reductora en N de los
compuestos de fórmula (XX) en las condiciones de reacción descritas
para la preparación de los compuestos de fórmula
(I-f) a partir de los compuestos de fórmula
(I-c).
Los compuestos intermedios de fórmula (XX) se
preparan convenientemente a partir de un éster de fórmula (XXIII)
por reacción con un derivado protegido de imidazol de fórmula (XXIV)
por reacción con una base fuerte tal como, por ejemplo,
metil-litio, butil-litio, amiduro de
sodio, un amiduro de dialquil-litio, v.g.
diisopropil-amiduro de litio, o una mezcla de los
mismos, en un disolvente inerte en la reacción, v.g.
tetrahidrofurano, hexano, metilbenceno y análogos, o una mezcla de
los mismos.
En (XXIV), P representa un grupo protector tal
como, por ejemplo,
di(C_{1-4}alcoxi)metilo,
C_{1-4}alcoximetilo, bencenosulfonilo,
trimetilsililoximetilo,
N,N-dialquil-aminometilo que puede
separarse por hidrólisis ácida. La reacción de (XXIII) y (XXIV) se
conduce convenientemente a bajas temperaturas. Por ejemplo, el
reactivo (XXIV) se puede añadir a una temperatura comprendida entre
aproximadamente -80ºC y aproximadamente -40ºC a la base fuerte.
Subsiguientemente, se añade el éster (XXIII) y la mezcla de reacción
se deja calentar suavemente a la temperatura ambiente. El producto
así obtenido se convierte en el compuesto intermedio (XX) por
hidrólisis ácida muy suave, y se aísla de manera convencional.
Las cetonas de fórmula (III) en la cual L
representa metilo, se pueden preparar a partir de las cetonas en las
cuales L representa hidrógeno por alquilación reductora en N
con formaldehído siguiendo los métodos descritos anteriormente en
esta memoria para la preparación de los compuestos de fórmula
(I-f) a partir de los compuestos de fórmula
(I-c).
Las cetonas de fórmula (III) en la cual L
representa hidrógeno se preparan por hidrólisis de un carbamato de
fórmula (III-a) en medios ácidos o básicos siguiendo
métodos convencionales como se describen anteriormente en esta
memoria para la preparación de compuestos de fórmula
(I-c) a partir de los compuestos de fórmula
(I-b).
Los compuestos intermedios de fórmula
(III-a) se pueden preparar por reacción de un haluro
de ácido de fórmula (XXV) con un derivado de imidazol de fórmula
(XXVI).
Dicha reacción se conduce convenientemente por
agitación y calentamiento de las sustancias reaccionantes en
presencia de una base tal como, por ejemplo, una amina, v.g.
N,N-dietiletanamina, N-metilmorfolina y
análogas, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo piridina,
acetonitrilo o una mezcla de los mismos.
Los compuestos intermedios de fórmula
(III-c) se pueden preparar también a partir de un
éster de fórmula (XXVII) por reacción con un imidazol de fórmula
(XXVI) en presencia de una base fuerte tal como, por ejemplo,
metil-litio, butil-litio, amiduro de
sodio, un amiduro de dialquil-litio, v.g.
diisopropil-amiduro de litio, o una mezcla de los
mismos, en un disolvente adecuado inerte en la reacción, v.g.
tetrahidrofurano, hexano, metilbenceno y análogos, o una mezcla de
los mismos.
Dicha reacción se conduce convenientemente a
temperaturas bajas. Por ejemplo, el reactivo (XVI) se puede añadir a
una temperatura comprendida entre aproximadamente -80ºC y
aproximadamente -40ºC a la base fuerte. Subsiguientemente se añade
el éster y la mezcla de reacción se deja calentar suavemente a la
temperatura ambiente.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se
pueden preparar por adición de un reactivo de Grignard (XXVIII) a
una cetona de fórmula (XXIX) en un disolvente inerte en la reacción,
v.g. tetrahidrofurano.
Las cetonas tricíclicas de fórmula (XXIX) se
preparan a su vez a partir de compuestos intermedios de fórmula
(XXX) por oxidación con reactivos de oxidación adecuados en un
disolvente inerte en la reacción.
Reactivos oxidantes adecuados son, por ejemplo,
dióxido de manganeso, dióxido de selenio, nitrato
cérico-amónico y análogos. Disolventes inertes en la
reacción son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, triclorometano y análogos.
Los compuestos de fórmula (XXX) en la cual las
líneas de puntos no representan un enlace opcional, se pueden
preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula
(XXX) en la cual dichas líneas de puntos representan un enlace
opcional, siguiendo procedimientos de hidrogenación conocidos en la
técnica, v.g. por reacción con hidrógeno en presencia de un
catalizador de hidrogenación.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XXX-a) se pueden preparar a partir de un
benzazepina de fórmula (XXXI) por reacción con un reactivo de
fórmula (XXXII) y ciclación del compuesto intermedio (XXXIII) así
obtenido en un medio ácido. En (XXXII), R representa
C_{1-4}alquilo, o ambos radicales R considerados
juntos representan C_{2-6}alcanodiílo, v.g.
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo o
2,2-dimetil-1,3-propanodiílo.
La preparación de (XXXIII) se conduce
convenientemente por agitación y calentamiento de las sustancias
reaccionantes en un disolvente inerte en la reacción tal como, por
ejemplo, un alcohol, v.g. metanol, etanol y análogos.
La reacción de ciclación para dar los compuestos
de fórmula (XXX-a) se conduce por agitación y
calentamiento del material de partida (XXXIII) en un ácido
carboxílico tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propanoico,
opcionalmente en mezcla con un ácido mineral tal como, por ejemplo,
ácido clorhídrico.
Los compuestos intermedios de fórmula (XXX) se
pueden preparar también por ciclación de un compuesto intermedio de
fórmula (XXXIV).
Dicha reacción de ciclación se conduce
convenientemente en presencia de un ácido de Lewis, v.g. cloruro de
aluminio, y análogos. En algunos casos puede ser apropiado
complementar la mixtura de reacción con una cantidad adecuada de
cloruro de sodio.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se
pueden preparar también por la ciclación de un compuesto intermedio
de fórmula (III) en presencia de un ácido en un disolvente inerte en
la reacción.
Un ácido apropiado en la reacción anterior es,
por ejemplo, un ácido de Lewis, v.g. cloruro de estaño(IV) y
análogos. Un disolvente inerte en la reacción adecuado es, por
ejemplo, un hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano,
1,2-dicloroetano, y análogos.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se
pueden preparar por reacción de una cetona de fórmula (XXXV) con un
compuesto intermedio de fórmula (XXX) en presencia de, v.g.,
diisopropilamiduro de litio en un disolvente inerte en la reacción,
v.g. tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula
(VII-c) se pueden preparar por alquilación en
N de un compuesto de fórmula (I-c) con un
reactivo de fórmula (XXXVI) siguiendo los procedimientos descritos
anteriormente en esta memoria para la preparación de los compuestos
de fórmula (I-e).
Los compuestos intermedios de fórmula
(VII-d) se pueden preparar a partir de los
compuestos de fórmula (I-k) en la cual Y es oxígeno
por reacción con un reactivo de halogenación tal como, por ejemplo,
cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo y
análogos, o por reacción con un reactivo de sulfonación tal como,
por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
4-metilbencenosulfonilo y análogos.
Los compuestos intermedios de fórmula (XV) se
pueden preparar por la secuencia de reacciones siguiente.
La reacción de (XXXVI) con el reactivo
isotiocianato se puede conducir convenientemente en un disolvente
inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un éter, v.g.
tetrahidrofurano y análogos. El compuesto intermedio resultante de
fórmula (XXXVII) se metila en un disolvente inerte en la reacción
tal como, por ejemplo, una cetona, v.g. 2-propanona
y análogas.
Los compuestos de fórmula (XXX) que intervienen
en las preparaciones descritas anteriormente en esta memoria son
nuevos, excepto
2-metilimidazo[2,1-b][3]benzazepina,
2-fenilimidazo[2,1-b][3]benzazepina
y
8,9-dimetoxi-imidazo[2,1-b][3]benzazepina,
y se han desarrollado especialmente para uso como compuestos
intermedios en dichas preparaciones. Por consiguiente, la presente
invención se refiere también a nuevos compuestos de fórmula
sus formas de sal de adición y sus formas
estereoquímicamente isómeras, en las cuales R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4}son como se define para la fórmula (I),
excluyéndose
2-metil-imidazo[2,1-b][3]benzazepina,
2-fenilimidazo[2,1-b][3]benzazepina
y
8,9-dimetoxiimidazo[2,1-b][3]benzazepina.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
compuestos de fórmula (VII), en particular aquéllos en los cuales Q
es (C_{1-6}alquil o fenil)oxicarbonilo o
C_{1-6}-alquilo sustituido con
ciano o amino, sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, poseen
propiedades farmacológicas útiles. En particular, aquéllos son
agentes antialérgicos activos, cuya actividad puede demostrarse
fácilmente por los resultados de los ensayos obtenidos en varios
ensayos indicativos.
La actividad antihistamínica se puede demostrar
en el ensayo 'Protection of Rats from Compound
48/80-induced Lethality' (Arch. Int. Pharmacodyn.
Ther., 234, 164-176, 1978); el ensayo
'Histamine-induced Lethality in Guinea Pigs' (Arch.
Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981); y
la actividad antialérgica general puede mostrarse en el ensayo
'Passive Cutaneous Anaphylaxis in Rats' (Drug Dev. Res., 5,
137-145, 1985) (para algunos compuestos este ensayo
se ha modificado reemplazando el compuesto 48/80 por alérgenos de
Ascaris) y el ensayo 'Ascaris Allergy in Dogs' (Arch. Int.
Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981 y Drug
Dev. Res., 8, 95-102, 1986).
Los compuestos de la presente invención exhiben
un perfil antialérgico de amplio espectro como se pone de manifiesto
por los resultados obtenidos en la diversidad de procedimientos de
ensayo citados anteriormente en esta memoria.
Una segunda característica ventajosa de los
compuestos de la presente invención reside en su excelente actividad
oral; se ha encontrado que los presentes compuestos, cuando se
administran por vía oral, son prácticamente equipotentes a los
mismos cuando se administran por vía subcutánea.
Una ventaja particularmente importante de la
mayoría de los presentes compuestos es su falta de propiedades
sedantes a niveles de dosis terapéutica, un efecto secundario
molesto asociado con muchos compuestos antihistamínicos y
antialérgicos. Las propiedades no sedantes de los presentes
compuestos se pueden demostrar, por ejemplo, por los resultados
obtenidos en el estudio del ciclo sueño-insomnio de
la rata (Psychopharmacology, 97, 436-442,
(1989)).
Otra característica interesante de los presentes
compuestos se refiere a su rápido comienzo de acción y la duración
favorable de su acción.
Teniendo presentes sus propiedades antialérgicas,
los compuestos de fórmula (I) y (VII), en las cuales Q es
(C_{1-6}alquil o fenil)oxicarbonilo o
C_{1-6}alquilo sustituido con ciano o amino, y sus
sales de adición de ácido son muy útiles en el tratamiento de una
extensa gama de enfermedades alérgicas tales como, por ejemplo,
rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, asma
alérgica y análogos.
Teniendo presentes sus útiles propiedades
antialérgicas, los presentes compuestos se pueden formular en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Para preparar las composiciones antialérgicas de esta invención, una
cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base o sal de
adición de ácido, como el ingrediente activo se combina en mezcla
íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que
puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para administración. Estas composiciones
farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación
unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vías
oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo,
en la preparación de las composiciones en forma de dosificación
oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales
tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como
suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes,
agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación
oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la
solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa.
También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso
pueden emplearse vehículos líquidos, agentes de suspensión y
análogos apropiados. En las composiciones adecuadas para
administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un
agente aumentador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos
aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser
útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones
se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche
transdérmico, como una aplicación local por toque o como un
ungüento. Las sales de adición de ácido de los presentes compuestos,
debido a su solubilidad en agua incrementada con respecto a la forma
de base correspondiente, son evidentemente más adecuadas en la
preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad
de dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria, tal
como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones
adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación
unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas fraccionables o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té,
cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos segregados.
La presente invención se refiere también a un
método de tratamiento de animales de sangre caliente que padecen
dichas enfermedades alérgicas por administración a dichos animales
de sangre caliente de una cantidad antialérgica eficaz de un
compuesto de fórmula (I) y (VII), en las cuales Q es
(C_{1-6}alquil o fenil)oxicarbonilo o
C_{1-6}alquilo sustituido con ciano o amino o una
forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En general se contempla que una cantidad
antialérgica eficaz sería de aproximadamente 0,001 mg/kg a
aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, y con más preferencia de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso
corporal.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto
ilustrar y no limitar el alcance de la presente invención en todos
sus aspectos.
a) A una mezcla enfriada de 54,2 g de
1-(2-feniletil)-1H-imidazol,
34,7 g de N,N-dietiletanamina y 50 ml de piridina se
añadieron gota a gota 69,2 g de
4-clorocarbonil-1-piperidinacarboxilato
de etilo (temp. \leq 20ºC) y a continuación 30 ml de acetonitrilo.
Se agitó el todo durante 2 horas a la temperatura ambiente y durante
4 horas a temperatura de reflujo. Después de enfriar, se añadieron
30 ml de NaOH al 50% y se continuó el calentamiento a reflujo
durante media hora. La mezcla de reacción enfriada se evaporó y el
residuo se recogió en agua. El producto se extrajo con diclorometano
y el extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
97:3). Se evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo se
secó, obteniéndose 38 g (33,9%) de
4-[[1-(2-feniletil)-1H-imidazol-2-il]carbonil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 1).
De una manera similar se preparó también.
4-[[1-[2-(2-clorofenil)etil]-1H-imidazol-2-il]carbonil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 37).
b) Una mezcla de 9 g del compuesto intermedio (1)
y 50 ml de ácido bromhídrico al 48% se agitó durante 5 horas a 80ºC.
La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se hirvió en
2-propanol. Después de enfriar, el precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 10,85 g (97,5%) de
dihidrobromuro de
[1-(2-feniletil)-1H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)metanona;
p.f. 275,3ºC (compuesto intermedio 2).
De manera similar se preparó también:
dihidrobromuro de
[1-[2-(2-metilfenil)etil]-1H-imidazol-2-il](4-piperidinil)metanona
semihidratado; p.f. 231,7ºC (compuesto intermedio 38).
c) Una mezcla de 55 g del compuesto intermedio
(2), 70 ml de formaldehído y 70 ml de ácido fórmico se agitó durante
5 horas a temperatura de reflujo. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se diluyó con agua y se basificó con NaOH (acuoso). El
producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, filtró
y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90:10). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se secó, obteniéndose
30 g (82,0%) de
(1-metil-4-piperidinil)-[1-(2-feniletil)-1H-imidazol-2-il]metanona
(compuesto intermedio 3).
De manera similar se prepararon también:
[1-[2-(4-fluorofenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(1-metil-4-piperidinil)metanona
(compuesto intermedio 4); y
[1-[2-(2-clorofenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(1-metil-4-piperidinil)metanona
(compuesto intermedio 39).
Una mezcla de 70,6 g del compuesto intermedio (2)
y 700 ml de metanol se hidrogenó a la presión normal y a la
temperatura ambiente en presencia de 2 g de catalizador de platino
sobre carbón vegetal al 5%. Después que se absorbió la cantidad
calculada de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se
evaporó el filtrado. El residuo se recristalizó en acetonitrilo. El
producto se separó por filtración y se secó, obteniéndose 54 g
(75,7%) de
\alpha-[1-(2-feniletil)-1H-imidazol-2-il]-4-piperidinametanol;
p.f. 144,6ºC (compuesto intermedio 5).
a) Una mezcla de 28,9 g de
2-(4-metilfenil)etanol-metanosulfonato,
18,6 g de 1H-imidazol, 22,7 g de carbonato de potasio y 600
ml de tetrahidrofurano se agitó durante 18 horas a temperatura de
reflujo. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó y el
residuo se recogió en agua y se extrajo con
4-metil-2-pentanona.
El extracto se secó, filtró y evaporó y el residuo se destiló (13,3
Pa; 120ºC), obteniéndose 20,1 g (83,0%) de
1-[2-(4-metilfenil)etil]-1H-imidazol
(compuesto inter-medio 6).
De manera similar se prepararon también:
1-[2-(3-metilfenil)etil]-1H-imidazol;
p.e. 120ºC a 13,3 Pa (compuesto intermedio 7),
1-[2-(4-bromofenil)etil]-1H-imidazol
(compuesto inter-medio 8), y
1-[2-(3-clorofenjil)etil]-1H-imidazol;
p.e. 134ºC a 13,3 Pa (compuesto intermedio 9).
b) Una mezcla de 67 g de
1-(2-cloroetil)-3-metoxibenceno,
53,1 g de 1H-imidazol, 99 g de carbonato de sodio, 500 ml de
4-metil-2-pentanona
y unos cuantos cristales de yoduro de potasio, se agitó durante 48
horas a temperatura de reflujo. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con
4-metil-2-pentanona.
El extracto se secó, filtró y evaporó y el residuo se destiló (13,3
Pa; 160ºC) obteniéndose 49,5 g (62,8%) de
1-[2-(3-metoxifenil)etil]-1H-imidazol
(compuesto inter-medio 10).
a) A una cantidad agitada de 250 ml de
N,N-dimetilformamida bajo nitrógeno, se añadieron poco
a poco 6 g de una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral y
82,1 g de 4-metilimidazol, y luego gota a gota 132 g
de feniloxirano. Se agitó el todo durante 50 horas y se diluyó luego
con 1000 ml de agua. El precipitado se separó por filtración, se
lavó con agua y 2,2'-oxibispropano y se recristalizó
en una mezcla de acetonitrilo y etanol. El producto se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 58,1 partes (28,7%) de
5-metil-\alpha-fenil-1H-imidazol-1-etanol;
p.f. 192,7ºC (compuesto intermedio 11).
b) Una mezcla de 57,1 g del compuesto intermedio
(11), 130 ml de 2-propanol saturado con HCl y 500 ml
de metanol se hidrogenó a presión normal y a la temperatura ambiente
en presencia de 5 g de catalizador de paladio sobre carbón vegetal
al 10%. Después que se hubo absorbido la cantidad calculada de
hidrógeno, se separó por filtración el catalizador y se evaporó el
filtrado. El residuo se diluyó con agua y el todo se basificó con
NaOH (acuoso). El producto se extrajo con diclorometano y el
extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se
co-evaporó con metilbenceno (3x), obteniéndose 52,9
g (100%) de
5-metil-1-(2-feniletil)-1H-imidazol
(compuesto intermedio 12).
De manera similar se preparó también.
1-[2-(2-metilfenil)etil]-1H-imidazol
(compuesto inter-medio 49).
a) A una mezcla enfriada (baño de hielo) de 10,1
g del compuesto intermedio (10), 12 g de
N,N-dietiletanamina y 150 ml de acetonitrilo se
añadieron gota a gota 21,95 g de
4-clorocarbonil-1-piperidinacarboxilato
de etilo, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Después de
agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente y 4 horas a
temperatura de reflujo, se añadieron gota a gota 10 ml de NaOH. Se
calentó a reflujo el todo durante media hora, se enfrió y se
evaporó. El residuo se recogió en agua y el producto se extrajo con
diclorometano. El extracto se secó, filtró y evaporó, obteniéndose
22 g (100%) de
4-[[1-[2-(3-metoxifenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-carbonil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 13).
De manera similar se prepararon también:
4-[[1-[2-(3-clorofenil)etil]-1H-imidazol-2-il]carbonil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 14),
1-acetil-4-[[1-[2-(4-metilfenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-carbonil]piperidina
(compuesto intermedio 15),
4-[[5-metil-1-(2-feniletil)-1H-imidazol-2-il]carbonil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 16),
4-[[1-[2-(3-metilfenil)etil]-1H-imidazol-2-il]carbonil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 17),
4-[[1-[2-(4-bromofenil)etil]-1H-imidazol-2-il]carbonil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio
18), y
18), y
4-[[1-[2-(2-metilfenil)etil]-1H-imidazol-2-il]carbonil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 40).
b) Una mezcla de 4,4 g del compuesto intermedio
(13) y 120 ml de ácido clorhídrico 12N se agitó durante 72 horas a
temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el
residuo se recogió en agua, se basificó con NaOH y se extrajo con
diclorometano. El extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada, obteniéndose 2,63 g (83,9%) de
[1-[2-(3-metoxifenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)metanona
(compuesto intermedio 19).
De una manera similar se prepararon también:
dihidrocloruro de
[1-[2-(4-metilfenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)metanona
(compuesto intermedio 20),
[1-[2-(3-clorofenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)metanona
(compuesto intermedio 21), y
dihidrobromuro de
[1-[2-(2-metilfenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)metanona;
p.f. 268,1ºC (compuesto intermedio 41).
c) Una mezcla de 130 g del compuesto intermedio
(16) y 1000 ml de ácido bromhídrico al 48% se agitó durante 24 horas
a 80ºC. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se
recristalizó en 2-propanol. Después de enfriar, el
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 124,2 g
(95,6%) de dihidrobromuro de
[5-metil-1-(2-feniletil)-1H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)metanona
(compuesto intermedio 22).
De manera similar se prepararon también:
dihidrobromuro de
[1-[2-(3-metilfenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(4-piper-idinil)metanona
(compuesto intermedio
23), y
23), y
dihidrobromuro de
[1-[2-(4-bromofenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)metanona
semihidratado (compuesto intermedio 24).
Una mezcla de 5,24 g del compuesto intermedio
(24), 2 g de polioximetileno, 3 g de acetato de potasio, 2 ml de una
solución de tiofeno en metanol al 4% y 150 ml de metanol se
hidrogenó a presión normal y a la temperatura ambiente en presencia
de 2 g de catalizador de platino sobre carbón vegetal al 5%. Después
que se hubo absorbido la cantidad calculada de hidrógeno, se separó
el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo
se recogió en agua y el todo se basificó con K_{2}CO_{3}. El
producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, filtró
y evaporó, obteniéndose 3,2 g (85,0%) de
[1-[2-(4-bromofenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(1-metil-4-piperidinil)-metanona
(compuesto intermedio 25).
De manera similar se prepararon también:
[1-[2-(3-clorofenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(1-metil-4-piperidinil)metanona
(compuesto intermedio 26), y
[1-[2-(3-metoxifenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(1-metil-4-piperidinil)metanona
(compuesto intermedio 27).
a) Una mezcla de 3,16 g de
1H-3-benzazepin-2-amina,
4,17 g de 2,2-dimetoxietanamina y 50 ml de metanol
se agitó durante 16 horas a temperatura de reflujo. La mezcla de
reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se
evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo se agitó en
hexano. El precipitado se separó por filtración, obteniéndose 4,9 g
(100%) de
N-(2,2-dimetoxietil)-1H-3-benzazepin-2-amina
(compuesto intermedio 28).
b) Una mezcla de 4,9 g del compuesto intermedio
(28), 70 ml de ácido acético y 9 ml de ácido clorhídrico al 36% se
agitó durante 18 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se evaporó y el
residuo se recogió en agua. Se basificó el todo con NaOH (acuoso) y
se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, filtró y evaporó
y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se evaporó el eluyente de
la fracción deseada y el residuo se trató con carbón vegetal
activado en 1,1'-oxibisetano. Se filtró el todo y se
evaporó el filtrado. El residuo se trituró en hexano. El producto se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,04 g (28,5%) de
11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina;
p.f. 85,5ºC (compuesto intermedio 29).
c) Una mezcla de 5 g del compuesto intermedio
(29), 20 g de dióxido de manganeso y 150 ml de triclorometano se
agitó durante 50 horas a temperatura de reflujo. Se filtró el todo
sobre tierra de diatomeas, se añadieron 20 g de dióxido de manganeso
y se continuó el reflujo durante 48 horas (2x). La mezcla de
reacción filtró y evaporó el filtrado. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
95:5). Se evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo se
trituró en 1,1'-oxibisetano y se hirvió luego en
acetonitrilo. Después de enfriar, el producto se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 2,61 g (53,2%) de
11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-11-ona;
p.f. 218,9ºC (compuesto intermedio 30).
d) Una mezcla de 10 ml de tetrahidrofurano y 1,24
g de magnesio se agitó en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron un
cristal de yodo y luego gota a gota 1,2 g de bromoetano y, a
temperatura de reflujo, se añadió una solución de 6,7 g de
4-cloro-1-metilpiperidina
en 25 ml de tetrahidrofurano. Después de calentar a reflujo durante
1 hora, la mezcla de reacción se enfrió (0ºC). Se añadieron luego 25
ml de tetrahidrofurano y poco a poco 9,8 partes del compuesto
intermedio (30), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se
agitó el todo durante 1 hora a la temperatura ambiente y se
descompuso con NH_{4}Cl (acuoso). El producto se extrajo con
triclorometano y el extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de
la segunda fracción se evaporó y el residuo se cristalizó en
acetonitrilo en 2 fracciones, obteniéndose 4,76 partes (32,2%) de
11-(1-metil-4-piperidinil)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ol;
p.f. 155,2ºC (compuesto intermedio 31).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
10(c) y (d), se convirtió
2-fenil-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-11-ona
en
11-(1-metil-4-piperidinil)-2-fenil-11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-11-ol;
p.f. 239,8ºC (compuesto intermedio 32).
Una mezcla de 6 g del compuesto intermedio (32) y
300 ml de metanol se hidrogenó a presión normal y a la temperatura
ambiente en presencia de 3 g de catalizador de paladio sobre carbón
vegetal al 10%. Después que se hubo absorbido la cantidad calculada
de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se evaporó
el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se cristalizó en
acetonitrilo. El producto se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 3,2 g (53,5%) de
6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinil)-2-fenil-5H-imidazo[2,1-b][3]benz-azepin-11-ol;
p.f. 225,3ºC (compuesto intermedio 33).
a) A una mezcla enfriada (0ºC) de 46,2 g de
3-fluorobencenoetanol, 40 ml de
N,N-dietiletanamina y 500 ml de diclorometano, se
añadieron gota a gota 41,2 g de cloruro de metanosulfonilo,
manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Después de agitar
durante 18 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó,
filtró y evaporó, obteniéndose 81 g (100%) de
2-(3-fluorofenil)etanol-metanosulfonato
(éster) (compuesto intermedio 34).
b) Una mezcla de 72 g del compuesto intermedio
(34), 45 g de 1H-imidazol, 55,5 g de carbonato de potasio y
1000 ml de tetrahidrofurano se agitó durante un fin de semana a
temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se filtró sobre tierra
de diatomeas y se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en agua
y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó,
filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se
evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo se destiló
(53,2 Pa; 130ºC), obteniéndose 37,8 partes (60,2%) de
1-[2-(3-fluorofenil)etil]-1H-imidazol
(compuesto intermedio 35).
c) A una mezcla enfriada (-70ºC) de 5,5 g de
2-metil-N-(1-metiletil)etanamina
y 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno se añadieron
gota a gota 22 ml de butil-litio y, después de
agitar durante 15 min a -40ºC, 9,5 g del compuesto intermedio (35) a
-70ºC. Se continuó la agitación a -70ºC durante 1 hora y se
añadieron luego 9,4 g de
1-metil-4-piperidinacarboxilato
de etilo. Se agitó el todo durante 18 horas a la temperatura
ambiente, se descompuso con agua y se evaporó. El residuo se recogió
en agua y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se
secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5
\rightarrow CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 80:20). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada, obteniéndose 8 g (50,7%) de
[1-[2-(3-fluorofenil)etil]-1H-imidazol-2-il]-(1-metil-4-piperidinil)metanona
(compuesto intermedio 36).
a) A una mezcla agitada y enfriada (-70ºC) de
18,8 g de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
en 200 ml de tetrahidro-furano (en atmósfera de
nitrógeno) se añadieron poco a poco 42 ml de
butil-litio 2,5M en hexano. La mezcla se llevó a
-40ºC y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. La mezcla se
enfrió de nuevo a -70ºC y se añadió gota a gota una solución de 17 g
de 1-(dietoximetil)-1H-imidazol en
tetrahidrofurano a esta temperatura. Se continuó la agitación
durante 1 hora y se añadió una solución de 18,8 g de
1-metil-4-piperidinacarboxilato
de etilo en 200 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 1
hora a -70ºC y durante otra hora a la temperatura ambiente, la
mezcla se descompuso con agua, se acidificó con HCl y se evaporó. El
residuo se recogió en agua, se alcalinizó con carbonato de potasio y
se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol. El extracto se
secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el eluyente. El residuo
se cristalizó en acetonitrilo. El producto se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 2,75 g de
(1H-imidazol-2-il)(1-metil-4-piperidinil)-metanona
(12,9%); p.f. 143,6ºC (compuesto intermedio 42).
b) A 200 ml de N,N-dimetilformamida
se añadieron poco a poco 13,2 g de una dispersión de hidruro de
sodio al 50% en aceite mineral y luego 48,3 g del compuesto
intermedio (42) en atmósfera de nitrógeno mientras se agitaba.
Después de agitar durante 1,5 horas a la temperatura ambiente, se
añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución de 65 g de
2-fluorobenceno-metanol-metanosulfonato
(éster) en N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción
se agitó durante 18 horas a 60ºC, se enfrió y se descompuso con
agua. El producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó,
filtró y evaporó. El residuo se recogió en agua, se acidificó con
ácido clorhídrico, se lavó dos veces con
2,2'-oxibispropano, se trató con carbonato de
potasio y se extrajo de nuevo con diclorometano. El extracto se
secó, filtró y evaporó. El residuo se convirtió en la sal
(E)-2-butenodioato en etanol. La sal
se separó por filtración y se secó, obteniéndose 61,9 g (50,6%) de
[1-[2-(2-fluorofenil)etil]-1H-imidazol-2-il](1-metil-4-piperidinil)metanona(E)-2-butenodioato
(2:3); p.f. 131,7ºC (compuesto intermedio 43).
Se disolvieron 22,3 g de
4'-metil-(1,1'-difenil)-2-carboxilato
de metilo en 900 ml de tetraclorometano en corriente de nitrógeno.
Se añadieron 17,8 g de
1-bromo-2,5-pirrolidinadiona
y una cantidad catalítica de peróxido de dibenzoílo. Después de
agitar durante 2,5 horas a temperatura de reflujo en atmósfera de
nitrógeno, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. Se evaporó
el filtrado, obteniéndose > 30 g (100%) de
4'-(bromometil)[1,1'-bifenil]-2-carboxilato
de metilo como un residuo bruto (compuesto intermedio 44).
a) A una solución de metóxido de sodio recién
preparada, obtenida de manera usual a partir de 23 g de sodio y 350
ml de metanol, se añadió una solución de 68 g de 1H-imidazol
en 100 ml de metanol. Se evaporó el disolvente y el residuo se
recogió en 320 ml de N,N-dimetilformamida. Se eliminó
de nuevo el disolvente hasta que la temperatura se elevó a 125ºC.
Después de enfriar a 30ºC, se añadieron 185 g de
(2-bromoetil)benceno al residuo y se agitó el
todo durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con 1500 ml
de agua y 230 ml de benceno. La capa acuosa separada se extrajo dos
veces con benceno. Las capas orgánicas reunidas se trataron con 750
ml de una solución de ácido clorhídrico 4N y se basificaron luego.
El producto se extrajo con benceno. El extracto se secó, filtró y
evaporó. El residuo aceitoso se destiló a vacío, obteniéndose 55 g
de
1-(2-feniletil)-1H-imidazol;
p.e. 140-145ºC a 23,3 Pa (compuesto intermedio
45).
b) Una mezcla de 34,5 g del compuesto intermedio
(45) y 200 ml de formaldehído al 37% en agua se agitó y se calentó a
reflujo durante 48 horas. Después de evaporación, el residuo se
recogió en agua y se trató con una solución diluida de hidróxido de
amonio mientras se enfriaba. Se agitó el todo durante 30 minutos y
se extrajo con metilbenceno. El extracto se secó, filtró y evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se evaporó el eluyente de la
fracción deseada y el residuo se agitó en
2,2'-oxibispropano. El producto precipitado se
separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 29,9 g (73,8%)
de
1-(2-feniletil)-1H-imidazol-2-metanol;
p.f. 75,4ºC (compuesto intermedio 46).
c) A 50 ml de cloruro de tionilo se añadieron
poco a poco 4 g del compuesto intermedio (46). La mezcla de reacción
se agitó y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se evaporó y el residuo se agitó en
2,2'-oxibispropano. El producto precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 4,61 g (89,6%) de
2-(clorometil)-1-(2-feniletil)-1H-imidazol
monohidro-cloruro; p.f. 240,2ºC (compuesto
intermedio 47).
d) Una mezcla de 19,6 g del compuesto intermedio
47, 59 g de cloruro de aluminio y 25,5 g de cloruro de sodio se
agitó durante 30 minutos a 100ºC. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se vertió en agua con hielo y se trató con hidróxido de
sodio. El producto se extrajo con metilbenceno. El extracto se secó,
filtró y evaporó, obteniéndose 13,1 g (93,5%) de
6,11-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina
(compuesto intermedio 48).
Una mezcla de 2,5 g del compuesto intermedio (26)
y 10 ml de ácido trifluorometanosulfónico se agitó durante 72 horas
a 110ºC bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
vertió en agua con hielo y el todo se basificó con NaOH (acuoso). El
producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, filtró
y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). Se
evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo se
cristalizó en acetonitrilo. El producto se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 0,95 g (40,4%) de
8-cloro-6,11-di-hidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepina;
p.f. 186,6ºC (comp. 3.10).
Una mezcla de 2 g del compuesto intermedio (27) y
10 ml de ácido metanosulfónico se agitó durante 1 hora a 100ºC. La
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y el todo se basificó
con NaOH (acuoso). El producto se extrajo con diclorometano y el
extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se convirtió en la sal
(Z)-2-butenodioato (1:2) en
2-propanona. La sal se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 1 g (30,8%) de
6,11-dihidro-8-metoxi-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-(Z)-2-butenodioato
(1:2); p.f. 190,3ºC (comp. 3.01).
Una mezcla de 8 g del compuesto intermedio (36),
24 g de cloruro de aluminio y 10,3 g de cloruro de sodio se agitó a
140ºC hasta que se fundió el todo. Se continuó la agitación durante
1 hora a 120ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y
el todo se basificó con NaOH (acuoso). El producto se extrajo con
diclorometano y el extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se trituró en
2,2'-oxibispropano y se recristalizó en
4-metil-2-pentanona.
El producto se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,58 g
(10,8%) de
8-fluoro-6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina;
p.f. 152,4ºC (comp. 3.15).
Una mezcla de 3,5 g del compuesto intermedio (5)
y 10 ml de ácido trifluorometanosulfónico se agitó durante 18 horas
a 110ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y el todo
se basificó con NaOH (acuoso). El producto se extrajo con
diclorometano y el extracto se lavó con agua, se secó, filtró y
evaporó. El residuo se convirtió en la sal
(E)-2-butenodioato (1:2) en etanol.
La sal se recristalizó en etanol, obteniéndose 0,8 g (13,3%) de
6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina-(E)-2-butenodioato
(1:2); p.f. 220,2ºC (comp. 5.01).
Una mezcla de 2,2 g del compuesto intermedio
(33), 10 ml de ácido sulfúrico y 10 ml de ácido metanosulfónico se
agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se vertió en
agua con hielo y el todo se basificó con NaOH (acuoso). El producto
se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, filtró y
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se cristalizó en
acetonitrilo. El producto se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,73 g (34,2%) de
6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-2-fenil-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina;
p.f. 171,5ºC (comp. 4.01).
Una mezcla de 14,7 g del compuesto intermedio
(31) y 150 ml de anhídrido acético se agitó durante 2 horas a
temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el
residuo se recogió en agua. El todo se basificó con NaOH (acuoso) y
se extrajo luego con diclorometano. El extracto se secó, filtró y
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). Se evaporó el
eluyente de la primera fracción y el residuo se recogió en
1,1'-oxibisetano. El todo se filtró y el filtrado se
trató con carbón vegetal activado. Después de filtración, la
solución se evaporó y el residuo se trituró en
2,2'-oxibispropano. El producto se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 1,6 g (11,5%) de producto. Se
evaporó también la segunda fracción y el residuo se recogió en
1,1'-oxibisetano. Se filtró el todo y el filtrado se
combinó con el filtrado de 2,2'-oxibispropano de la
primera fracción, y se evaporó, obteniéndose 8,2 g adicionales
(59,1%) de producto. Rendimiento total: 9,8 g (70,6%) de
11-(1-metil-4-piperidinilideno)-11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina;
p.f. 135,8ºC (comp. 6.01).
A una mezcla agitada y mantenida a reflujo de 7,2
g de compuesto (3.10), 4,6 g de N,N-dietiletanamina y
200 ml de metilbenceno se añadieron gota a gota 12,5 g de
cloroformiato de etilo. Después de calentamiento a reflujo durante 1
hora y enfriamiento subsiguiente, la mezcla de reacción se diluyó
con agua. El todo se basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo luego
con metilbenceno. El extracto se secó, filtró y evaporó y el residuo
se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se evaporó el eluyente de la
fracción deseada y el residuo se agitó en
1,1'-oxibisetano. El producto se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 6,62 g (77,4%) de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidina-carboxilato
de etilo; p.f. 140,3ºC (comp. 3.11).
a) Una mezcla de 2,5 g de compuesto (1.03) y 50
ml de formaldehído al 40% se agitó durante una semana a temperatura
de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió
en agua. El todo se basificó con NH_{4}OH, se agitó durante media
hora y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, filtró y
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se evaporó el eluyente
de la fracción deseada y el residuo se cristalizó en acetonitrilo.
El producto se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,45 g
(16,3%) de
4-[5,6-dihidro-3-(hidroximetil)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno]-1-piperidinacarboxilato
de etilo; p.f. 191,9ºC (comp. 4.11).
b) Una mezcla de 20 g de compuesto (1.03) y 400
ml de formaldehído al 40% se agitó durante 2 semanas a temperatura
de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió
en agua. Después de basificar con NH_{4}OH, el producto se extrajo
con diclorometano. El extracto se secó, filtró y evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de
la tercera fracción se evaporó, obteniéndose 4,1 g (17,2%) de
4-[5,6-dihidro-2,3-bis(hidroximetil)-11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno]-1-piperidina-carboxilato
de etilo (comp. 4.18).
Una mezcla de 13 g de compuesto (1.03), 13 g de
hidróxido de potasio y 100 ml de 2-propanol se agitó
durante 6 horas a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se
evaporó y el residuo se evaporó y el residuo se recogió en agua. El
producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, filtró
y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10). Se
evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo se convirtió
en la sal (E)-2-butenodioato (1:2)
en etanol. La sal se separó por filtración y se secó, obteniéndose
3,52 g (18,3%) de
6,11-dihidro-11-(4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-(E)-2-butenodioato
(1:2) semihidratado; p.f. 192,5ºC (comp. 1.04).
Una mezcla de 60 g de compuesto (6.02) y 500 ml
de ácido bromhídrico al 48% se agitó durante 5 horas a temperatura
de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió
en agua. Después de basificar con NaOH (acuoso), el producto se
extrajo con diclorometano. El extracto se secó, filtró y evaporó y
el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5 \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10). Se evaporó el
eluyente de la primera fracción y el residuo se convirtió en la sal
hidrobromuro en metanol. La sal se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 27,3 g (37,7%) de dihidrobromuro de
11-(4-piperidinilideno)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina
semihidratado; p.f. 246,9ºC (comp. 6.03).
Una mezcla de 6,1 g de compuesto (3.11) y 100 ml
de ácido clorhídrico 12N se agitó durante 18 horas a temperatura de
reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se hirvió en
2-propanol. Después de enfriar, el precipitado se
separó por filtración y se recogió en agua. Se basificó el todo con
NaOH (acuoso) y se extrajo luego con diclorometano. El extracto se
secó, filtró y evaporó, y el residuo se hirvió en acetonitrilo.
Después de enfriar, el producto se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 2,9 g (59,0%) de
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina;
p.f. 197,1ºC (comp. 3.12).
A una mezcla agitada y enfriada (baño de hielo)
de 5,6 g de compuesto (2.12), 50 ml de diclorometano y 2,5 g de
N,N-dietiletanamina se añadió gota a gota una solución
de 2,38 g de cloroformiato de etilo en 20 ml de diclorometano. Se
continuó la agitación durante 1 hora a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. El extracto se secó, se filtró y evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se evaporó el eluyente de la
fracción deseada y el residuo se agitó en
1,1'-oxibisetano. El producto se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 2,85 g (40,5%) de
4-(5,6-dihidro-9-metil-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinacarboxilato
de etilo; p.f. 156,5ºC (comp. 2.13).
Una mezcla de 1,79 g de
3-(2-cloroetil)-2-oxazolidinona,
2,65 g de compuesto (1.04), 1,3 g de carbonato de sodio, 150 ml de
4-metil-2-pentanona
y 1 g de yoduro de potasio se agitó durante 18 horas a temperatura
de reflujo. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con
agua. Se separó la capa acuosa y se extrajo con diclorometano. Las
capas orgánicas reunidas se secaron, filtraron y evaporaron. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se convirtió en la sal
(E)-2-butenodioato (2:3) en etanol.
La sal se separó por filtración y se secó, obteniéndose 3,4 g
(61,5%) de
3-[2-[4-[5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno]-1-piperidinil]etil]-2-oxazolidinona-(E)-2-buteno-dioato
(2:3); p.f. 188,8ºC (comp. 1.20).
Una mezcla de 2,3 g de
6-(2-cloroetil)-7-metiltiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona,
2,65 g de compuesto (1.04), 1,3 g de carbonato de sodio y 100 ml de
4-metil-2-pentanona
se agitó durante 24 horas a temperatura de reflujo. Después de
enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua. El producto se
extrajo con
4-metil-2-pentanona
y el extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se cristalizó en
2-propanona. El producto se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 1,89 g (41,3%) de
6-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
p.f. 181,8ºC (comp. 1.13).
Una mezcla de 0,83 g de cloroacetonitrilo, 2,65 g
de compuesto (1.04), 1,1 g de N,N-dietiletanamina y 80
ml de N,N-dimetilacetamida se agitó durante 18 horas a
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y
el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó,
filtró y evaporó, y el residuo se cristalizó en acetonitrilo. El
producto se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,0 g
(65,7%) de
4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidina-acetonitrilo;
p.f. 220,4ºC (comp. 1.26).
Una mezcla de 1,0 g de
3-cloro-2-metil-1-propeno,
2,6 g de compuesto (1.04), 1,6 g de carbonato de sodio y 50 ml de
N,N-dimetilacetamida se agitó durante 20 horas a 50ºC.
Después de enfriar, se añadieron 100 ml de acetato de etilo. Se lavó
el todo con agua (3x), se secó, filtró y evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se evaporó el eluyente de la
fracción deseada y el residuo se convirtió en la sal
(E)-2-butenodioato (2:3) en
2-propanol. La sal se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 2,8 g (56,7%) de
6,11-dihidro-11-[1-(2-metil-2-propenil)-4-piperidinilideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-(E)-2-butenodioato
(2:3); p.f. 179,5ºC (comp. 1.08).
Una mezcla de 1,57 g de
4-cloro-2-metil-2-buteno
(disuelto en N,N-dimetilformamida), 2,65 g de
compuesto (1.04), 1,1 g de carbonato de sodio, 0,01 g de yoduro de
potasio y 100 ml de N,N-dimetilacetamida se agitó
durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en agua y el producto se extrajo con diclorometano. El
extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó dos veces
por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10:1;
HPLC; Lichroprep RP18; CH_{3}COONH_{4} en H_{2}O
0,5%/CH_{3}OH/CH_{3}CN 40:55:5). El eluyente de la formación
deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en
2,2'-oxibispropano. El producto se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,25 g (7,5%) de
6,11-dihidro-11-[1-(3-metil-2-butenil)-4-piperidinilideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina;
p.f. 127,2ºC (comp. 1.09).
Una mezcla de 19 g de compuesto (2.03) 6 g de
cloro-acetonitrilo, 8 g de
N,N-dietiletanamina y 100 ml de
N,N-dimetilformamida se agitó durante 18 horas a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo
se recogió en agua. El producto se extrajo con diclorometano y el
extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
95:5). Se evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo se
cristalizó en acetonitrilo. El producto se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 4,15 g (19,2%) de
4-(9-fluoro-5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinaacetonitrilo;
p.f. 198,3ºC (comp. 2.08).
A una mezcla agitada de 2,83 g de compuesto
(2.03), 2,12 g de carbonato de sodio, 50 ml de
N,N-dimetilformamida y 1 g de yoduro de potasio se
añadieron gota a gota 25,4 g de
4-cloro-2-metil-2-buteno
(disuelto en N,N-dimetil-formamida).
La agitación a la temperatura ambiente se continuó durante 50 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con
4-metil-2-pentanona.
El extracto se secó, filtró y evaporó, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se convirtió en la sal
(Z)-2-butenodioato (1:2) en
2-propanona. La sal se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 2,65 g (45,4%) de
9-fluoro-6,11-dihidro-11-[1-(3-metil-2-butenil)-4-piper-idinilideno]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina-(Z)-2-bute-nodioato
(1:2); p.f. 203,4ºC (comp. 2.04).
Una mezcla de 1,5 g de
3-bromo-1-propeno,
2,65 g de compuesto (1.04), 1,0 g de hidrogenocarbonato de sodio y
100 ml de etanol se agitó durante 5 horas a temperatura de reflujo.
La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en agua. El
producto se extrajo con
4-metil-2-pentanona
y el extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10:0
\rightarrow 90:10:1). Se evaporó el eluyente de la fracción
deseada y el residuo se convirtió en la sal
(Z)-2-buteno-dioato
(1:2) en 2-propanona. La sal se separó por
filtración y se secó durante 2 horas a vacío a 100ºC, obteniéndose
1,1 g (20,5%) de
6,11-dihidro-11-[1-(2-propenil)-4-piperidin-ilideno]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina-(Z)-2-buteno-dioato
(1:2); p.f. 160,8ºC (comp. 1.07).
Una mezcla de 2,7 g de compuesto (3.04), 1 g de
polioximetileno, 2 ml de una solución de tiofeno en metanol al 4% y
150 ml de metanol se hidrogenó a presión normal y 50ºC en presencia
de 1 g de catalizador de paladio sobre carbón vegetal al 10%.
Después de la absorción de la cantidad calculada de hidrógeno, se
separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se convirtió en la sal
(E)-2-butenodioato (1:2) en
2-propanol. La sal se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 3,1 g (59,0%) de
6,11-dihidro-8-metil-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-(E)-2-butenodioato
(1:2); p.f. 211,0ºC (comp. 3.05).
Una mezcla de 2,7 g de compuesto (5.01), 2 g de
polioximetileno, 2 ml de una solución de tiofeno en metanol al 4% y
150 ml de metanol se hidrogenó a presión normal y a la temperatura
ambiente en presencia de 2 g de catalizador de platino sobre carbón
vegetal al 5%. Después que se hubo absorbido la cantidad calculada
de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se evaporó
el filtrado. El residuo se repartió entre diclorometano y
NH_{4}OH. La capa acuosa se separó y se re-extrajo
con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron,
filtraron y evaporaron. El residuo se cristalizó en una mezcla de
2,2'-oxibispropano y acetonitrilo (2x). El producto
se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,76 g (26,2%) de
6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina
semihidratada; p.f. 117,8ºC (comp. 5.02).
Una mezcla de 2,65 g de compuesto (1.04), 20 ml
de ácido acético y 15 ml de 2-propanona se agitó
durante 2 horas a la temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se
añadieron poco a poco 1,5 g de tetrahidroborato de sodio y se
continuó la agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se basificó con NaOH al 15%. El producto se
extrajo con diclorometano y el extracto se secó, filtró y evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10:1). Se
evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo se
convirtió en la sal
(Z)-2-butenodioato (1:2) en
2-propanona. La sal se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 2,5 g (46,3%) de
6,11-dihidro-11-[1-(1-metiletil)-4-piperidin-ilideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-(Z)-2-buteno-dioato
(1:2); p.f. 183,6ºC (comp. 1.06).
Una mezcla de 4 g de compuesto (4.03), 2 ml de
ácido acético, 3 g de acetato de sodio y 20 ml de formaldehído al
37% se agitó durante 50 horas a temperatura de reflujo. La mezcla de
reacción se evaporó y el residuo se recogió en agua. Se basificó el
todo con NaOH (acuoso) y se extrajo con una mezcla de diclorometano
y metanol. El extracto se secó, filtró y evaporó y el residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) 95:5 \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se cristalizó en una
mezcla de acetonitrilo y
2,2'-oxibis-propano. El producto se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,4 g (9,2%) de
6,11-dihidro-3-metil-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-2-metanol;
p.f. 166,8ºC (comp. 4.21).
Una mezcla de 1,6 g de
(2-piridinil)eteno, 2,7 g de compuesto (5.01)
y 100 ml de 1-butanol se agitó durante 18 horas a
temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH:NH_{3} 90:10:1). Se
evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo se
cristalizó en acetonitrilo. El producto se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 1,7 g (45,6%) de
6,11-dihidro-11-[1-[2-(2-piridinil)etil]-4-piperidinil]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina;
p.f. 170,3ºC (comp. 5.04).
A través de una mezcla agitada de 32 g de
compuesto (1.04) y 300 ml de metanol se borboteó oxirano gaseoso
durante 1 hora a la temperatura ambiente. Después de agitar durante
3 horas a la temperatura ambiente, la mezcla se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH:NH_{3} 90:10:0
\rightarrow 90:10:5). Se evaporó el eluyente de la fracción
deseada y el residuo se convirtió en la sal
(Z)-2-butenodioato en acetonitrilo.
La sal se separó por filtración y se secó, obteniéndose 15 g (23,1%)
de
4-(5,6-dihidro-11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinaetanol-(Z)-2-butenodioato
(1:2); p.f. 145,7ºC (comp. 1.30).
Una solución de 9,6 g de compuesto (4.08) en 300
ml de metanol/NH_{3} se hidrogenó en presencia de 3 g de
catalizador de níquel Raney. Después de la reacción completa, se
separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado,
obteniéndose 12,5 g (100%) de
4-(5,6-dihidro-3-metil-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidina-etanamina
(comp. 4.09).
Se añadieron poco a poco 0,57 g de hidruro de
litio y aluminio a 100 ml de tetrahidrofurano bajo nitrógeno. Se
añadió gota a gota una solución de 2,3 g de compuesto (1.26) en
tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a
temperatura de reflujo. La mezcla se descompuso con 2 ml de agua y 2
ml de una solución de hidróxido de sodio al 15%. Después de
filtración sobre tierra de diatomeas, se evaporó el filtrado,
obteniéndose 2,3 g (97,5%) de
4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-il)-1-piperidinaetanamina
(comp. 5.07).
Una solución de 3,1 g de compuesto (1.30) en
N,N-dimetilacetamida se añadió gota a gota a una
mezcla de 0,7 g de una dispersión de hidruro de sodio al 50% y 200
ml de N,N-dimetilacetamida bajo nitrógeno y a la
temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se añadieron
1,1 g de 2-cloropirimidina y se agitó el todo
durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
descompuso con agua y el producto se extrajo con diclorometano. El
extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
90:10). Se evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo
se convirtió en la sal
(Z)-2-butenodioato en
2-propanona. La sal se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 1,4 g (22,6%) de
6,11-dihidro-11-[1-[2-(2-pirimidinil-oxi)etil]-4-piperidinilideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-(Z)-2-butenodioato
(1:2); p.f. 172,6ºC (comp. 1.31).
Una mezcla de 3,3 g de
2-cloropirimidina, 3,2 g de compuesto (4.09), 1,26 g
de hidrogenocarbonato de sodio y 200 ml de etanol se agitó durante
18 horas a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó
y el residuo se recogió en agua. El producto se extrajo con
diclorometano. El extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow 90:10). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se cristalizó en
acetonitrilo. El producto se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 2,56 g (63,9%) de
N-[2-[4-(5,6-dihidro-3-metil-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2-pirimidinamina;
p.f. 171,3ºC (comp. 4.10).
Una mezcla de 2,0 g de
5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
3,42 g de compuesto (1.27), 1,2 g de carbonato de sodio, 0,01 g de
yoduro de potasio y 200 ml de N,N-dimetilacetamida se
agitó durante 4 horas a 120ºC. La mezcla de reacción se evaporó y el
residuo se agitó en diclorometano. La capa orgánica se secó, filtró
y eva-poró. El residuo se purificó por cromatografía
en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH:NH_{3} 90:10:1
\rightarrow 90:7:3). Se evaporó el eluyente de la fracción
deseada y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetonitrilo y
etanol. El producto se separó por filtración y se secó, obteniéndose
1,62 g (36,2%) de
N^{2}-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]-etil]-1,3,4-tiadiazol-2,5-diamina;
p.f. 251,4ºC (comp. 1.33).
A una mezcla agitada de 1,1 g de ácido
3-furanocarboxílico, 1,9 g de
N,N-dietiletanamina y 200 ml de diclorometano se
añadieron poco a poco 2,4 g de yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio.
Después de agitar durante 1 hora a la temperatura ambiente, se
añadió gota a gota una solución de 2,9 partes de compuesto (1.27) en
diclorometano. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción
se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se basificó con K_{2}CO_{3} (acuoso) y se extrajo con
diclorometano. El extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 94:6 \rightarrow 90:10). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se convirtió en la sal
(Z)-2-butenodioato en
2-propanona. La sal se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 1,88 g (31,5%) de
N-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]-etil]-3-furancarboxamida-(Z)-2-butenodioato
(1:2); p.f. 202,9ºC (comp. 1.35).
Una mezcla de 0,6 g de isocianatometano, 3,1 g de
compuesto (1.27) y 100 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 18
horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y
el residuo se cristalizó en acetonitrilo. El producto precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,0 g (54,7%) de
N-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]-etil]-N'-metilurea;
p.f. 178,1ºC (comp. 1.36).
a) A una mezcla agitada y enfriada (-10ºC) de 18
g de disulfuro de carbono, 7,22 g de
N,N'-metano-tetrailbis[ciclohexanamina]
y 150 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota una solución de
10,8 g de compuesto (1.27) en tetrahidrofurano. Después de agitar
durante 1 hora a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
evaporó, obteniéndose 12 g (97,5%) de
6,11-dihidro-11-[1-(2-isotiocianatoetil)-4-piperidinilideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina
(comp. 1.37).
b) Una mezcla de 2,7 g de
3,4-piridinadiamina, 8,8 g de compuesto (1.37) y 150
ml de tetrahidrofurano se agitó durante 18 horas a temperatura de
reflujo, obteniéndose 11,5 g (100%) de
N-(4-amino-3-piridinil)-N'-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]etil]tiourea
(comp. 1.38).
c) Una mezcla de 11,5 g de compuesto (1.38), 7,6
g de óxido de mercurio(II), 0,01 g de azufre y 150 ml de
tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de
reacción se filtró en caliente sobre tierra de diatomeas y se
evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH:NH_{3} 90:5:5). Se evaporó
el eluyente de la fracción deseada y el residuo se convirtió en la
sal (E)-2-butenodioato en metanol.
La sal se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,65 g
(14,4%) de
N-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]etil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina-(E)-2-butenodioato
(1:3) semihidratado; p.f. 203,0ºC (comp. 1.39).
Se borboteó 1 g de metanamina gaseosa a través de
100 ml de tetrahidrofurano. Se añadió una solución de 3,5 g de
compuesto (1.37) en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se
agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de
evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH:NH_{3}
90:10:0 \rightarrow 90:10:1). Se evaporó el eluyente de la
fracción deseada y el residuo se cristalizó en
2,2'-oxibispropano. El producto cristalizado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,9 g (23,0%) de
N-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]-etil]-N'-metiltiourea
semihidratada; p.f. 155,2ºC (comp. 1.40).
a) Una mezcla de 7,6 g de compuesto (1.30) y 100
ml de cloruro de tionilo se agitó durante 2 horas a temperatura de
reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se agitó en
metilbenceno (2x). El residuo obtenido se disolvió en agua y se
trató con carbonato de sodio. El producto se extrajo con
diclorometano. El extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se evaporó el eluyente de la
fracción deseada y el residuo se convirtió en la sal
(Z)-2-butenodioato en
2-propanona. La sal se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 0,7 g (5%) de
11-[1-(2-cloroetil)-4-piperidinilideno]-6,11-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-(Z)-2-butenodioato
(1:2); p.f. 169,9ºC (comp. 1.41).
b) Una mezcla de 2,8 g de
1-metil-1H-imidazol-2-tiol,
6,5 g de compuesto (1.41), 8,3 g de carbonato de potasio y 200 ml de
2-propanona se agitó durante 18 horas a temperatura
de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se
recogió en diclorometano, se lavó con agua, y se secó, filtró y
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90:10). Se evaporó el eluyente
de la fracción deseada y el residuo se recogió en metilbenceno y se
trató con carbón vegetal activado. Se filtró el todo en caliente, se
dejó enfriar el filtrado y se evaporó después. El residuo se
convirtió en la sal ciclo-hexanosulfamato en
2-propanona y etanol. La sal se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 1,6 g (10,5%) de
6,11-dihidro-11-[1-[2-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]-etil]-4-piperidinilideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-ciclohexanosulfamato
(1:2); p.f. 265,4ºC (descomp.) (comp. 1.42).
a) Una mezcla de 9,6 g de hidroyoduro de
N-(2,2'-dimetoxietil)-N'-metilcarbamimidotioato
de metilo, 9,3 g de compuesto (1.27) y 200 ml de
2-propanol se agitó durante 18 horas a temperatura
de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó, utilizándose 17,4 g
(100%) de monohidroyoduro de
N-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]etil]-N'-(2,2-dimetoxietil)-N''-metilguanidina
(comp. 1.43).
b) Una mezcla de 9,3 g de compuesto (1.43) y 200
ml de una solución de ácido clorhídrico se agitó durante 18 horas a
la temperatura ambiente. Se trató el todo con carbonato de potasio y
el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó,
filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna HPLC (gel de sílice; CHCl_{3}/CH_{3}OH 98:2). Se evaporó
el eluyente de la fracción deseada y el residuo se convirtió en la
sal ciclohexanosulfamato en 2-propanona y etanol. La
sal se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,71 g (3%) de
4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-N-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-piperidina-etanamina
ciclohexanosulfamato (1:3) dihidratado; p.f. 153,9ºC (comp.
1.44).
Una mezcla de 1,42 g de
2-mercapto-4-pirimidinona,
3,1 g de compuesto (1.27) y 1 ml de
N,N-dimetilacetamida se agitó durante 4 horas a 140ºC.
Después de enfriar, la mezcla se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice; CHCl_{3}/CH_{3}OH 95:5). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se convirtió en la sal
hidrocloruro en 2-propanona. La sal se separó por
filtración y se secó a vacío, obteniéndose 1,8 g (32,9%) de
trihidrocloruro de
2-[[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]etil]-amino]-4(1H)-pirimidinona
dihidratado; p.f. 234,8ºC (comp. 1.45).
Una mezcla de 1 g de compuesto (4.11), 5 g de
óxido de manganeso(IV) y 100 ml de diclorometano se agitó
durante 2 horas a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se
filtró en caliente sobre tierra de diatomeas. Después de
evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se cristalizó en
1,1'-oxibisetano. El producto se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,48 g (48,6%) de
4-(3-formil-5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidina-carboxilato
de etilo; p.f. 138,2ºC (comp. 4.15).
A una solución agitada de 9,7 g de compuesto
(4.15) en 100 ml de agua se añadió gota a gota una solución de 13,7
g de AgNO_{3} en 50 ml de agua y luego una solución de 13,3 g de
hidróxido de potasio en 50 ml de agua. Después de agitar durante 18
horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se acidificó
con ácido clorhídrico. Después de evaporación, el residuo se agitó
en metanol, se separó el precipitado por filtración y se evaporó el
filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice; NH_{4}OAc/H_{2}O/CH_{3}OH 55:0,5:45). Se evaporó el
eluyente de la fracción deseada y el residuo se agitó en
2-propanona y carbón vegetal activado. El
precipitado se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El
residuo se cristalizó primeramente en
2,2'-oxibispropano y luego en acetonitrilo. El
producto se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,3 g (3%)
de ácido
11-[1-(etoxicarbonil)-4-piperidinilideno]-6,11-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxílico;
p.f. 182,2ºC (comp. 4.17).
A una mezcla agitada de 2,93 g de compuesto
(4.03), 1,3 g de acetato de sodio y 30 ml de ácido acético se añadió
gota a gota una solución de 1,6 g de bromo en 20 ml de ácido
acético. Después de agitar durante 1 hora a 30ºC, la mezcla se
evaporó y el residuo se recogió en agua. La solución acuosa se trató
con hidróxido de sodio y el producto se extrajo con diclorometano.
El extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
95:5 \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH:NH_{3}
90:8:2). Se evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo
se hirvió en acetonitrilo. Después de enfriar, el producto
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,96 g
(25,8%) de
2-bromo-6,11-dihidro-3-metil-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina;
p.f. 116,0ºC (comp. 4.22).
a) Una mezcla de 6,1 g de
6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxaldehído
y 5,3 g de éster monoetílico del ácido propanodioico en 1 ml de
piperidina y 50 ml de piridina se agitó y se calentó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se
recogió en agua. El producto se extrajo con diclorometano, se secó,
filtró y evaporó, obteniéndose 13 g (100%) de
3-[5,6-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-il]-2-propenoato
de etilo (comp. 4.27).
b) Una solución de 1,12 g de hidróxido de potasio
en 40 ml de agua se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 13 g
de compuesto (4.27) en 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó
durante una noche, se acidificó con HCl y se evaporó. El residuo se
purificó por HPLC Lichroprep 18, 25 \mum (eluyente:
NH_{4}OAc/H_{2}O/CH_{3}CN 0,5/89,5/10 H_{2}O/CH_{3}CN
90/10). Se evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo
se agitó en 500 ml de 2-propanona, se decoloró con
carbón vegetal activado y se filtró sobre tierra de diatomeas. Se
evaporó el filtrado y el residuo se agitó en
1,1'-oxibisetano. El producto se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,9 g (11,9%) de ácido
etil-(E)-3-[5,6-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-il]-2-propenoico
sesquihidratado; p.f. 207,3ºC (comp. 4.28).
a) Una mezcla de 2,64 g de
2,5-dimetoxitetrahidro-furano, 3,1 g
de compuesto (1.27), 30 ml de agua y 10 ml de ácido acético se agitó
durante 1,5 horas a 50ºC. La mezcla se basificó con NaOH (acuoso) y
el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó,
filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). Se
evaporó el eluyente de la fracción deseada y el residuo se
cristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 1,17 g (33%) de
6,11-dihidro-11-[1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-4-piperidinilideno]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina;
p.f. 165,5ºC (comp. 1.55).
b) A 60 ml de N,N-dimetilformamida
se añadieron gota a gota 5,9 g de cloruro de fosforilo. Después de
agitar durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se añadió una
solución de 13,7 g de compuesto (1.55) en
N,N-dimetilformamida y se continuó la agitación a la
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
vertió en una mezcla de hielo, agua y carbonato de potasio y el
producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, filtró y
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96:4). Se evaporó el eluyente de
la fracción deseada y el residuo se cristalizó en acetonitrilo,
obteniéndose 6,4 g (43%) de
1-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]etil]-1H-pirrol-2-carboxaldehído;
p.f. 158,5 ºC (comp. 1.56).
c) A una mezcla enfriada (baño de hielo) de 4,4 g
de compuesto (1.56) y 100 ml de metanol se añadieron poco a poco
durante 15 minutos 1,1 g de tetrahidroborato de sodio. Después de
agitar durante 1 hora a la temperatura ambiente, se evaporó la
mezcla de reacción y el residuo se recogió en agua. Se extrajo el
producto con diclorometano y el extracto se secó, filtró y evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97:3 a 93:7). Se evaporó el eluyente de
la fracción deseada y el residuo se cristalizó en acetonitrilo,
obteniéndose 2,74 g (62%) de
1-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]etil]-1H-pirrol-2-metanol;
p.f. 147,4ºC (comp. 1.57).
a) Una mezcla de 4,3 g de compuesto (1.27), 5,2 g
de
2,5-dietoxi-tetrahidrofuran-2-carboxilato
de etilo y 100 ml de ácido acético se agitó durante 2 horas a 80ºC.
La mezcla se evaporó y el residuo se recogió en agua. Se basificó el
todo con carbonato de potasio y el producto se extrajo con
diclorometano. El extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96:4 \rightarrow 90:10). Se evaporó
el eluyente de la fracción deseada y el residuo se cristalizó en
acetonitrilo, obteniéndose 4,3 g (70%) de
1-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]etil]-1H-pirrol-2-carboxilato
de etilo; p.f. 158,5ºC
\hbox{(comp. 1.58).}
b) Una mezcla de 3,2 g de compuesto (1.58), 40 ml
de hidróxido de sodio (1N), 50 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de
agua se agitó durante 48 horas a temperatura de reflujo. La mezcla
de reacción se evaporó y el residuo se lavó con diclorometano. Se
neutralizó el todo con HCl (1N) y el producto se extrajo con
diclorometano. Se secó la capa orgánica, filtró y evaporó. El
producto se cristalizó sucesivamente en 2-propanona
y acetonitrilo, obteniéndose 1,06 g (36%) de ácido
1-[2-[4-(5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]etil]-1H-pirrol-2-carboxílico
semihidratado; p.f. 166,2ºC (comp. 1.59).
A una mezcla de 3 g de compuesto (3.23) y 10 ml
de tetrahidrofurano se añadió gota a gota una solución de 0,45 g de
hidróxido de potasio en 20 ml de agua. Después de agitar durante una
noche a la temperatura ambiente, se evaporó la mezcla de reacción y
la capa acuosa se lavó 3 veces con diclorometano. La capa acuosa se
decoloró con carbón vegetal activado, se filtró sobre tierra de
diatomeas y se concentró. La capa acuosa se neutralizó con HCl hasta
pH = 7. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y
se secó, obteniéndose 1,26 g (40%) de ácido
4-(8-fluoro-5,6-dihidro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinapropanoico
dihidratado; p.f. 136,1ºC (comp. 3.31).
Una mezcla de 1,9 g de compuesto (3.28) y 50 ml
de ácido clorhídrico al 48% (acuoso) se agitó durante 2 horas a
temperatura de reflujo. Se evaporó la mezcla de reacción y el
residuo se recogió en agua y se basificó con carbonato de potasio.
El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó,
filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 94:6
\rightarrow 90:10). Se evaporó el eluyente de la fracción deseada
y el residuo se convirtió en la sal
(E)-2-butenodioato (2:3) en
2-propanol; obteniéndose 1,15 g (42%) de
4-[2-[4-(5,6-dihidro-8-metil-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ilideno)-1-piperidinil]-etil]fenol
semietanolato semihidratado
(E)-2-butenodioato (2:3); p.f.
176,0ºC (comp. 3.30).
a) Una mezcla de 4,3 g de compuesto (4.16), 9 g
de metil-(metiltio)metanosulfóxido al 97%, 50 ml de
tetrahidrofurano y 20 ml de una solución de hidróxido de
benciltrimetilamonio en metanol al 40% se agitó durante 18 horas a
temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el
residuo se recogió en agua. El producto se extrajo con diclorometano
y el extracto se secó, filtró y evaporó. El residuo se
co-evaporó con metilbenceno (2x) y se recogió luego
en 50 ml de metanol. Esta solución se enfrió en hielo y se borboteó
a través de la misma cloruro de hidrógeno gaseoso durante media
hora. Después de agitar durante una noche, se evaporó el todo. El
residuo se recogió en agua y se basificó con carbonato de potasio.
El producto se extrajo con diclorometano y se purificó ulteriormente
por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH(NH_{3}) 97:3). La
fracción deseada se evaporó, obteniéndose 3,15 g (29,9%) de
[5,6-dihidro-11-(1-etil-4-piperidinilideno)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-il]-acetato
de metilo (comp. 4.30).
b) A una mezcla agitada de 3,15 g de compuesto
(4.30) y 10 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota una
solución de 0,56 g de hidróxido de potasio en 20 ml de agua. Se
continuó la agitación durante una noche. El disolvente orgánico se
evaporó y la capa acuosa restante se lavó sucesivamente con
diclorometano (3x) y se agitó con carbón vegetal activado. Después
de filtración, se concentró el todo y se neutralizó luego a pH 7. El
producto se separó por filtración y se purificó por cromatografía en
columna (RP 18; CH_{3}COONH_{4}(0,5% en
H_{2}O)/CH_{3}CN 90:10). Se evaporó el eluyente de la fracción
deseada y el residuo se recristalizó en acetonitrilo, obteniéndose
1,39 g (45,9%) de ácido
[5,6-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-11H-imidazo[2,1-b][3]benz-azepin-3-il]acético
(comp. 4.31).
Todos los compuestos enumerados en las Tablas
1-7 se prepararon siguiendo métodos de preparación
descritos en los Ejemplos 13-59, como se indica en
la columna Ej. No.
\newpage
\newpage
\newpage
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas típicas en forma de unidades de
dosificación adecuadas para administración sistémica o tópica a
animales de sangre caliente de acuerdo con la presente
invención.
"Ingrediente activo" (I.A.) tal como se
utiliza a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de
fórmula (I) o un compuesto de fórmula (VII) en la cual Q representa
(C_{1-6}alquil o fenil)oxicarbonilo,
C_{1-4}alquil-carbonilo o
C_{1-6}alquilo sustituido con ciano o amino, una
sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma
estereoquímica isómera del mismo.
Se disuelven 500 g del I.A. en 0,5 l de ácido
2-hidroxipropanoico y 1,5 l de polietilenglicol a
60\sim80ºC. Después de enfriar a 30\sim40ºC, se añaden 35 l de
polietilenglicol y se agita bien la mezcla. Se añade luego una
solución de 1750 g de sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y,
mientas se agita, se añaden 2,5 l de saborizante de cacao y
polietilenglicol en cantidad suficiente hasta un volumen de 50 l,
proporcionando una solución de gotas orales que contiene 10 mg/ml
del I.A. La solución resultante se introduce en envases
adecuados.
Se disuelven 9 g de
4-hidroxibenzoato de metilo y 1 g de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua
purificada hirviente. En 3 l de esta solución se disuelven
primeramente 10 g de ácido
2,3-dihidroxibutano-dioico y,
después de ello, 20 g del I.A. La última solución se combina con la
parte restante de la primera solución y se añaden a la misma 12 l de
1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al
70%. Se disuelven 40 g de sacarina sódica en 0,5 l de agua y se
añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella
espinosa. Se combina la última solución con la primera y se añade
agua en cantidad suficiente hasta un volumen de 20 l, proporcionando
una solución oral que contiene 5 mg del I.A. por cucharadita de té
(5 ml). La solución resultante se introduce en envases
adecuados.
20 g del I.A., 6 g de
lauril-sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de
lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal, y 1,2 g de estearato
de magnesio se agitan juntos enérgicamente. La mezcla resultante se
introduce subsiguientemente en 1000 cápsulas de gelatina endurecida
adecuadas, cada una de las cuales contiene 20 mg del I.A.
Una mixtura de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y
200 g de almidón se mezcla bieny se humidifica después con una
solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10 g
de polivinilpirrolidona (Kollidon-K90®) en
aproximadamente 200 ml de agua. La mixtura de polvo húmeda se
tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de
celulosa microcristalina (Avicel®) y 15 g de aceite vegetal
hidrogenado (Sterotex®). Se mezcla bien el todo y se comprime en
tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales
contiene 10 mg del ingrediente activo.
A una solución de 10 g de
metil-celulosa (Methocel 60HG®) en 75 ml de etanol
desnaturalizado se añade una solución de 5 g de
etil-celulosa (Ethocel 22cps®) en 150 ml de
diclorometano. Se añaden luego 75 ml de
dicloro-metano y 2,5 ml de
1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de
polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de
dicloro-metano. Se añade la última solución a la
primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de
polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante
(Opaspray K-1-2109®) y se
homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la
mixtura así obtenida en un aparato de recubrimiento.
Se disuelven 1,8 g de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 g de
4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5
l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a
aproximadamente 50ºC se añaden, mientras se agita, 4 g de ácido
láctico, 0,05 g de propilenglicol y 4 g del I.A. Se enfría la
solución a la temperatura ambiente y se complementa con agua para
inyección en cantidad suficiente hasta un volumen de 1 litro,
obteniéndose una solución de 4 mg del I.A. por ml. La solución se
esteriliza por filtración (U.S.P. XVII, P. 811) y se introduce en
envases estériles.
Se disuelven 3 g del I.A. en una solución de 3 g
de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico en 25 ml de
polietilen-glicol 400. Se funden juntos 12 g de
agente tensioactivo (SPAN®) y triglicéridos (Witepsol 555®) en
cantidad suficiente hasta 300 g. La última mixtura se mezcla bien
con la primera solución. La mixtura así obtenida se vierte en moldes
a una temperatura de 37-38ºC para formar 100
supositorios, cada uno de los cuales contiene 30 mg del I.A.
Claims (7)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula
una sal de adición farmacéuticamente aceptable o
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la cual cada una
de las líneas de puntos representa independientemente un enlace
opcional;
R^{1} representa hidrógeno, halo, o
C_{1-4}alquilo;
R^{2} representa hidrógeno, halo,
C_{1-4}alquilo o
C_{1-4}alquiloxi;
R^{3} representa hidrógeno,
C_{1-4}alquilo,
hidroxiC_{1-4}alquilo, formilo o
hidroxicarbonilo;
R^{4} representa hidrógeno,
C_{1-4}alquilo,
hidroxiC_{1-4}alquilo, fenilo o halo;
L representa C_{1-6}alquilo;
C_{3-6}alquenilo;
C_{3-6}alquenilo sustituido con fenilo; o,
L representa un radical de fórmula
Alk representa
C_{1-4}alcanodiílo;
Y representa O, S o NH;
Het^{1} y Het^{3} representan cada uno
furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo
sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes
C_{1-4}-alquilo; tiadiazolilo u
oxadiazolilo sustituidos opcionalmente con amino o
C_{1-4}alquilo; piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo, sustituido cada uno opcionalmente con
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquiloxi, amino, hidroxi o halo;
imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo;
y
Het^{3} puede representar también
4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolilo
sustituido con C_{1-4}alquilo,
2-oxo-3-oxazol-idinilo;
2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilo
o un radical de fórmula
R^{6} representa hidrógeno o
C_{1-4}alquilo; y
A-Z representa
-S-CH=CH-,
-S-CH_{2}-CH_{2}-,
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH=CH-, o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
2. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, en el cual L es
C_{1-4}alquilo.
3. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el
cual
R^{3} representa hidrógeno,
C_{1-4}alquilo, formilo,
hidroxiC_{1-4}-alquilo o
hidroxicarbonilo;
R^{4} representa hidrógeno, halo o
hidroxiC_{1-4}alquilo; y
L representa C_{1-4}alquilo,
propenilo, o
L es un radical de fórmula (a-1)
o (a-3), en las cuales
Het^{1} y Het^{3} representan cada uno
furanilo, oxazolilo o tiazolilo, sustituido cada uno opcionalmente
con C_{1-4}alquilo; tiadiazolilo sustituido
opcionalmente con amino; piridinilo o pirimidinilo, sustituido cada
uno opcionalmente con hidroxi;
imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo;
y
Het^{3} puede representar también un radical de
fórmula (b-2).
4. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual dicho compuesto se
selecciona del grupo constituido por
5,6-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina;
9-fluoro-6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina;
11-(1-metil-4-piperidinilideno)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina;
6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina-3-metanol;
8-fluoro-6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepina;
6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepina-3-carboxaldehído.
5. Uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado
porque una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 se mezcla
íntimamente con un vehículo farmacéutico.
7. Un proceso para preparar un compuesto como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque
se somete a ciclación un alcohol de fórmula
(II)
o una cetona de fórmula (III)
en presencia de un ácido;
en las cuales cada una de las líneas de puntos
representa independientemente un enlace opcional, y L, R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define en la reivindicación
1.
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Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL101851A (en) * | 1991-06-13 | 1996-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | 10-(4-piperidinyl- and piperidinylidene)-imidazo [1,2-a] (pyrrolo thieno or furano) [2,3] azepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
| GR1001393B (el) * | 1992-10-12 | 1993-10-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Παράγωγα ιμιδαζο[2,1-Β] 3] βενζαζεπίνης, συν?έσεις και μέ?οδος χρήσεως. |
| CA2150806C (en) * | 1992-12-04 | 2006-01-31 | Frans Eduard Janssens | Antiallergic triazolobenzazepine derivatives |
| PT708776E (pt) * | 1993-07-13 | 2001-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazoazepinas anti-alergicas |
| TW382017B (en) * | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
| TW527186B (en) | 1996-03-19 | 2003-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
| US6544979B1 (en) | 1997-09-18 | 2003-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, N.V. | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| EE04917B1 (et) * | 1998-12-19 | 2007-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antihistamiinsed spirohendid, vahehendid ja farmatseutiline kompositsioon ning nende valmistamismeetodid ja kasutamine |
| US7476662B2 (en) | 2001-06-12 | 2009-01-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine |
| CN1160557C (zh) | 2001-09-03 | 2004-08-04 | 北京埃索特核电子机械有限公司 | 钴60γ射线源-碘化铯或钨酸镉阵列探测器集装箱检测设备 |
| NZ556628A (en) | 2005-03-08 | 2009-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists |
| US20070077302A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Azaam Alli | Methods for stabilizing ophthalmic compositions |
| US20070077303A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Azaam Alli | Methods for providing oxidatively stable ophthalmic compositions |
| BRPI0710085B8 (pt) * | 2006-03-31 | 2021-05-25 | Vistakon Pharmaceutical Llc | composições oftálmicas e seus kits |
| US20080139531A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Alcon Manufacturing Ltd. | Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair |
| KR20100014565A (ko) * | 2007-04-11 | 2010-02-10 | 알콘 리서치, 리미티드 | 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 ｔｎｆａ의 억제제 및 항히스타민의 용도 |
| US20090182035A1 (en) * | 2007-04-11 | 2009-07-16 | Alcon Research, Ltd. | Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis |
| CN102548536A (zh) * | 2009-10-01 | 2012-07-04 | 爱尔康研究有限公司 | 奥洛他定组合物及其用途 |
| AR079170A1 (es) * | 2009-12-10 | 2011-12-28 | Lilly Co Eli | Compuesto de ciclopropil-benzamida-imidazo-benzazepina inhibidor de diacil-glicerol aciltransferasa, sal del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de obesidad o para mejorar la sensibilidad a insulina y compuesto intermedio par |
| CA2840731A1 (en) * | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Allergan, Inc. | Alcaftadine for use in the treatment of urticaria |
| US9409913B2 (en) | 2012-11-21 | 2016-08-09 | Enaltec Labs Private Limited | Polymorphic forms of alcaftadine |
| WO2014083571A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Neuland Laboratories Limited | A process for the preparation of alcaftadine |
| WO2014087208A2 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Enaltec Labs Pvt. Ltd. | A process of preparing alcaftadine |
| US9682984B2 (en) | 2013-03-25 | 2017-06-20 | Crystal Pharma S.A.U. | Methods for the preparation of alcaftadine |
| CN103408549B (zh) * | 2013-06-14 | 2016-01-20 | 苏州汇和药业有限公司 | 一种阿卡他定中间体的制备方法 |
| KR102431436B1 (ko) | 2014-08-29 | 2022-08-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제 |
| CN104710427A (zh) * | 2014-12-20 | 2015-06-17 | 威海法莫斯特医药技术开发有限公司 | 一种阿卡他定新晶型 |
| CN104860920B (zh) * | 2015-04-15 | 2017-08-25 | 武汉武药科技有限公司 | 一种阿卡他定中间体的制备方法 |
| CN105130993B (zh) * | 2015-07-28 | 2018-01-12 | 武汉武药科技有限公司 | 一种合成阿卡他定的新氧化方法 |
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