ES2204892T3

ES2204892T3 - Derivados de imidazo(1,2-a) (pirrolo, tieno o furano) (3,2-d)azapina, composiciones y procedimiento de utilizacion.

Info

Publication number: ES2204892T3
Application number: ES92911643T
Authority: ES
Inventors: Frans Eduard Janssens; Gaston Stanislas Marcella Diels; Joseph Elisabeth Leenaerts; Ludwig Paul Cooymans
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1991-06-13
Filing date: 1992-06-09
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2012-06-09
Also published as: EP0588859A1; MA22554A1; NO300689B1; FI935557A0; DE69233161T2; IE921919A1; HU221013B1; FI104077B1; FI935557A7; AU1901192A; TNSN92049A1; EP0518434A1; DE69233161D1; HU9303554D0; HRP920156A2; FI104077B; MX9202860A; AU652841B2; US5461050A; SI9200104A

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN NUEVO DERIVADO DE LA IMIDAZO[1,2A](PIRROLO, TIENO O FURANO)[3,2-D]ACEPINAS DE LA FORMULA (I), A LAS SALES DE ADICION ACIDA FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES Y A LAS FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMERICAS DE LAS MISMAS, EN DONDE CADA UNA DE LAS LINEAS PUNTEADAS REPRESENTA INDEPENDIENTEMENTE UN ENLACE OPCIONAL; E1 REPRESENTA HIDROGENO, ALQUIL C1-C4, HALO, ETENIL SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONIL O ALQUILOXICARBONIL C1-C4, HIDROXIALQUIL C1-C4, FORMIL, HIDROXICARBONIL O HIDROXICARBONILALQUIL C1-C4; R2 REPRESENTA HIDROGENO, ALQUIL C1-C4, ETINIL SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONIL O ALCOXICARBONIL C1-C4, ALQUIL C1-C4 SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONIL O ALQUILOXICARBONIL C1-C4, HIDROXIALQUIL C1-C4, FORMIL O HIDROXICARBONIL; R3 REPRESENTA HIDROGENO, ALQUIL C1-C4, HIDROXIALQUIL C1-C4, FENIL O HALO; L REPRESENTA HIDROGENO; ALQUIL C1C6; ALQUIL C1-C6 SUSTITUIDO CON UN SUSTITUYENTE SELECCIONADO ENTRE EL GRUPO QUE CONSTA DE HIDROXIDO, HALO, ALCOXIDO C1-C4, HIDROXICARBONIL, ALQUILOXICARBONILC1-C4, HIDROXICARBONIL, ALQUILOXICARBONIL C1-C4, ALQUILOXIDOCARBONILALCOXIDO C1-C4, HIDROXICARBONILALCOXIDO C1-C4, ALCOXICARBONILAMINO C1-C4, ALQUILAMINOCARBONIL C1-C4, ALQUILAMINOCARBONILAMINO C1-C4, ALQUILAMINOTIOCARBONILAMINO C1-C4, ARIL, ARILOXIDO Y ARILCARBONIL; ALQUIL C1-C6 SUSTITUIDO TANTO CON HIDROXIDO COMO CON ARILOXIDO; ALQUENIL C3-C6; ALQUENIL C3-C6 SUSTITUIDO CON ARIL; L REPRESENTA UN RADICAL DE LA FORMULA -ALK-Y-HET1(A-1), -ALK-Y-HET1(A-1), -ALK-NH-COHET2(A-2) O ALK-HET3(A-3); ESTOS COMPUESTOS SON UTILES COMO ANTIALERGICOS. ASIMISMO SE PRESENTAN COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS, METODOS PARA USAR LOS COMPUESTOS Y UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE LOS MISMOS.

Description

Derivados de imidazo[1,2-a] (pirrolo, tieno o furano) [3,2-d]azepina, composiciones y procedimientos de utilización.

Antecedentes de la invención

En el documento EP-A-0.339.978 se describen compuestos (benzo- o pirido)ciclohepta-heterocíclicos que se utilizan como antagonistas del PAF, antihistamínicos y/o agentes antiinflamatorios.

En la publicación J. Med. Chem., 26 (1983), 974-980 se describen algunos derivados de pirrolo[2,1-b][3]-benzazepina sustituidos en 9 con 1-metil-4-piperidin-ilideno que presentan propiedades neurolépticas.

El documento WO-A-9.206.981 describe imidazobenzazepinas e imidazopiridoazepinas sustituidas, que son útiles como agentes en el tratamiento del asma y de otras enfermedades alérgicas debido a su actividad antagonista del PAF.

El documento EP-A-0.000.716 da a conocer derivados de pirrolobenzazepina que muestran entre otras cosas una actividad antihistamínica.

El documento WO-A-8.803.138 da a conocer derivados de benzocicloheptapiridina que poseen una actividad antialérgica y antiinflamatoria (antihistamínica).

Los compuestos de la presente invención se diferencian estructuralmente de los compuestos conocidos en la técnica citados por el hecho de que el anillo central de 7 miembros contiene invariablemente un átomo de nitrógeno de un anillo de imidazol condensado, y por su actividad antialérgica favorable.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevas imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno o furano)[3,2-d]azepinas de fórmula

1

a las sales de adición farmacéuticamente aceptables y a las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en la que

cada una de las líneas de trazos representa independientemente un enlace opcional;

R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, halo, etenilo sustituido con hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, formilo, hidroxicarbonilo o hidroxicarbonil-alquilo C_{1-4};

R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

L representa hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halo, alquiloxi C_{1-4}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil (C_{1-4})-alquiloxi C_{1-4}, hidroxicarbonil-alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilamino C_{1-4}, alquilaminocarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilamino C_{1-4}, alquilaminotiocarbonilamino C_{1-4}, arilo, ariloxi y arilcarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido tanto con hidroxi como con ariloxi; alquenilo C_{3-6}; alquenilo C_{3-6} sustituido con arilo;

en el que cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, aminocarbonilo o fenilo sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-4} o hidroxicarbonilo; o,

L representa un radical de fórmula

(a-1),-Alk-Y-Het^{1}

(a-2) o-Alk-NH-CO-Het^{2}

(a-3);-Alk-Het^{3}

en las que

Alk representa alcanodiílo C_{1-4};

Y representa O, S o NH;

Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} representan cada uno furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C_{1-4}; pirrolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido con formilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4} o con uno o dos sustituyentes alquilo C_{1-4}; tiadiazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido con amino o alquilo C_{1-4}; piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, amino, hidroxi o halo; imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo; y

Het^{3} puede representar asimismo 4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolilo sustituido con alquilo C_{1-4}, 2-oxo-3-oxazolidinilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilo o un radical de fórmula

2

R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y

A-Z representa S-CH=CH, S-CH_{2}-CH_{2}, S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, CH=CH-CH=CH, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, -N(CH_{3})-C(CH_{3})=CH- o -CH=C(CH_{3})-O-;

X representa O, S o NR^{5}; y

R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilcarbonilo C_{1-4}.

Tal como se han utilizado en las definiciones anteriores, halo define flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetil-etilo; alquilo C_{1-6} define radicales alquilo C_{1-4} tal como se han definido anteriormente y los análogos superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo y hexilo; alquenilo C_{3-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3,3-dimetil-2-propenilo, hexenilo y otros similares; alcanodiílo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,1-etanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo y 1,4-butanodiílo.

La expresión sal de adición farmacéuticamente aceptable tal como se ha utilizado anteriormente define las formas de sales de adición no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Los compuestos de fórmula (I) que presentan propiedades básicas se pueden convertir en las correspondientes formas de sales de adición de ácido no tóxicas, terapéuticamente activas tratando la forma de base libre con una cantidad adecuada de un ácido apropiado siguiendo procedimientos convencionales. Son ejemplos de ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, un ácido hidrohálico, p.ej. ácidos clorhídrico y bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropa-noico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-2-butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutanodioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotri-carboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, y 4-amino-2-hidroxibenzoico.

Los compuestos de fórmula (I) que presentan propiedades ácidas se pueden convertir de una manera similar en las correspondientes formas de sales de adición de base no tóxicas, terapéuticamente activas. Ejemplos de dichas formas de sales de adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio y calcio, y asimismo las sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y aminoácidos, p.ej. arginina y lisina. La expresión sales de adición farmacéuticamente aceptables comprende asimismo los solvatos que los compuestos de fórmula (I) pueden formar, p.ej., los hidratos y alcoholatos.

La expresión formas estereoquímicamente isoméricas tal como se ha utilizado anteriormente define las diferentes formas isoméricas así como conformacionales posibles que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o se indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímica y conformacionalmente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como mezclados entre sí, queden comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que todas dichas formas tautoméricas queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Son compuestos interesantes de fórmula (I) los compuestos en los que:

R^{1} representa hidrógeno;

R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

L representa hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilamino C_{1-4}, alquilaminocarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilamino C_{1-4}, alquilaminotiocarbonilamino C_{1-4}, arilo o ariloxi; alquenilo C_{3-6}; alquenilo C_{3-6} sustituido con arilo;

en los que cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}; o

L representa un radical de fórmula

(a-1),-Alk-Y-Het^{1}

(a-2) o-Alk-NH-CO-Het^{2}

(a-3);-Alk-Het^{3}

en la que

Alk representa alcanodiílo C_{1-4};

Y representa O, S o NH;

Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} representan cada uno furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C_{1-4}; tiadiazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido con amino o alquilo C_{1-4}; piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, amino, hidroxi o halo; imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo; y

3

R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y

A-Z representa S-CH=CH, S-CH_{2}-CH_{2}, S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, CH=CH-CH=CH, o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};

X representa O, S o NR^{5}; y

R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}.

Otro grupo de compuestos interesantes de fórmula (I) está constituido por los compuestos en la que L representa alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C_{1-4}.

Un grupo interesante adicional de compuestos de fórmula (I) comprende los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} representan hidrógeno.

Todavía otro grupo de compuestos interesantes de fórmula (I) son aquéllos en los que X representa O, S o NCH_{3}.

Todavía otro grupo de compuestos interesantes de fórmula (I) son aquéllos de fórmula

4

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y L son como se han definido para la fórmula (I).

Son compuestos preferidos los compuestos de fórmula (I) en la que:

R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, formilo, hidroxi-alquilo C_{1-4} o hidroxicarbonilo;

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y

L es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, propenilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilamino (C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, fenil-alquilo C_{1-4}, cianofenil-alquilo C_{1-4}, metoxifenil-alquilo C_{1-4}, hidroxifenil-alquilo C_{1-4}, aminocarbonilfenil-alquilo C_{1-4}, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil (C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, o

L es un radical de fórmula

(a-1),-Alk-Y-Het^{1}

(a-2) o-Alk-NH-CO-Het^{2}

(a-3);-Alk-Het^{3}

en las que

Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} representan cada uno tienilo, furanilo, tiazolilo o imidazolilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}; pirimidinilo; hidroxipirimidinilo o piridinilo; y

Het^{3} puede representar asimismo 2-oxo-3-oxazoli-dinilo, 4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolilo sustituido con alquilo C_{1-4} o un radical de fórmula

5

Son compuestos más preferidos los compuestos preferidos en los que:

R^{1} es hidrógeno, metilo o hidroxicarbonilo;

R^{2} es hidrógeno;

R^{3} es hidrógeno o metilo, y

L es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, propenilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, metilaminocarbonilamino-alquilo C_{1-4}, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil (C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, cianofenil-alquilo C_{1-4} o

L es un radical de fórmula

(a-1), o-Alk-Y-Het^{1}

(a-3);-Alk-Het^{3}

en las que

Y es S o NH y

Het^{1} es imidazolilo sustituido con metilo;

Het^{3} es 2-oxo-3-oxazolidinilo; 4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolilo sustituido con etilo; piridinilo; tienilo; furanilo o un radical de fórmula

6

A-Z representa -S-CH=CH-, -S-(CH_{2})_{2}-, -S-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}-.

Son compuestos todavía más preferidos, los compuestos más preferidos en los que L es alquilo C_{1-4}, propenilo o alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C_{1-4}.

Los compuestos más preferidos son:

6,10-dihidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperidiniliden)-5H,7H- imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepina,

5,6-dihidro-10-(1-metil-4-piperidiniliden)-10H-imidazo[1,2- a]tieno[3,2-d]azepina, y

6,10-dihidro-8-metil-10-(1-metil-4-piperidiniliden)-5H-furo[3,2- d]imidazo[1,2-a]azepina,

los estereoisómeros y las sales de adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere asimismo a un compuesto seleccionado entre 4-(5,6-dihidro-7-metil-10(7H)-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2- d]azepin-10-iliden)-1-piperi-dincarboxilato de etilo; 4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-iliden)-1- piperidincarboxilato de etilo; (E)-butenodioato de 1-acetil-4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10- iliden)piperidina (2:3), H_{2}O.

En los siguientes párrafos, se describen diferentes maneras de preparación de los compuestos de fórmula (I). Con el fin de simplificar las fórmulas estructurales de los compuestos de fórmula (I) y de los compuestos intermedios que intervienen en su preparación, en lo sucesivo el resto imidazo[1,2-a]-(pirrolo, tieno o furano)[3,2-d]-azepina se representará por el símbolo T.

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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar ciclizando un alcohol de fórmula (II) o una cetona de fórmula (III)

8

Dicha reacción de ciclización se lleva a cabo convenientemente tratando el compuesto intermedio de fórmula (II) o (III) con un ácido apropiado, proporcionando así un compuesto intermedio reactivo que se cicliza para formar un compuesto de fórmula (I). Son ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos fuertes, en particular sistemas de superácidos, p.ej. ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico/trifluoruro de boro, ácido fluorhídrico/trifluoruro de boro, o ácidos de Lewis, p.ej. cloruro de aluminio, yoduro de trimetilsililo y cloruro de fosforilo. Evidentemente, únicamente los compuestos de fórmula (I) en la que L es estable en las condiciones dadas se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de reacción anteriormente mencionados. En el caso de superácidos, la reacción se lleva a cabo con preferencia en un exceso de dicho ácido; en el caso de ácidos de Lewis sólidos, p.ej. cloruro de aluminio, la reacción se puede llevar a cabo fundiendo el material de partida y el reactivo, con preferencia en presencia de una sal adicional tal como cloruro de sodio. La reacción de ciclodeshidratación con yoduro de trimetilsililo se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, p.ej. triclorometano. Es particularmente digno de mención el hecho de que la última reacción se puede llevar a cabo asimismo con compuestos intermedios de fórmula (II) o (III) en la que L representa alquiloxicarbonilo C_{1-4}; en este caso - además de la ciclodeshidratación - se observa asimismo una escisión del carbamato y se obtiene un compuesto de fórmula (I) en la que L es hidrógeno.

En las preparaciones anteriormente mencionadas y en las sucesivas, la mezcla de reacción se trata siguiendo procedimientos conocidos en la técnica y el producto de reacción se aísla y, si es necesario, se purifica adicionalmente.

Los compuestos de fórmula (I) en la que el anillo central del resto tricíclico no contiene un enlace opcional, se pueden preparar asimismo ciclizando un compuesto intermedio de fórmula (IV).

9

En la fórmula (IV) y en lo sucesivo, W representa un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, p.ej. cloro y bromo; o un grupo sulfoniloxi tal como, por ejemplo, metanosulfoniloxi y 4-metilbencenosulfoniloxi.

Dicha reacción de ciclización se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, p.ej., benceno, metilbenceno y dimetilbenceno; un alcanol, p.ej., metanol, etanol y 1-butanol; una cetona, p.ej., 2-propanona y 4-metil-2-pentanona; un éter, p.ej., tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,1'-oxibisetano; un disolvente aprótico dipolar, p.ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, nitrobenceno y 1-metil-2-pirrolidinona; o una mezcla de dichos disolventes. Se puede utilizar la adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un carbonato, hidrógeno-carbonato, alcóxido, hidruro, amida, hidróxido u óxido de metal alcalino o alcalinotérreo, p.ej., carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amida de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio y óxido de calcio; o una base orgánica tal como, por ejemplo, una amina, p.ej., N,N-dietiletanamina, N-(1-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina y piridina, para absorber el ácido que se libera durante el transcurso de la reacción. En algunas ocasiones, es apropiada la adición de una sal de yoduro, con preferencia un yoduro de metal alcalino. Temperaturas algo elevadas y agitación pueden aumentar la velocidad de la reacción.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que existe un doble enlace entre el resto piperidinilo y el resto imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno o furano)[3,2-d]azepina, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-a), se pueden preparar deshidratando un alcohol de fórmula (V) o (VI).

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Dicha reacción de deshidratación se puede llevar a cabo convenientemente empleando reactivos deshidratantes convencionales siguiendo metodologías conocidas en la técnica. Son reactivos deshidratantes apropiados, por ejemplo, ácidos, p.ej. ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácidos carboxílicos, p.ej. ácido acético, ácido trifluoroacético y mezclas de los mismos; anhídridos, p.ej., anhídrido acético y pentóxido de fósforo; otros reactivos adecuados, p.ej. cloruro de zinc, cloruro de tionilo, eterato de trifluoruro de boro, cloruro de fosforilo, piridina, bisulfato de potasio, hidróxido de potasio o cloruro de fosforilo. Opcionalmente, dicha reacción de deshidratación se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, p.ej. diclorometano. En algunas ocasiones dicha reacción de deshidratación puede requerir calentar la mezcla de reacción, más particularmente hasta la temperatura de reflujo. De nuevo, únicamente los compuestos de fórmula (I-a) en la que L es estable en las condiciones de reacción dadas, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de reacción anteriormente mencionado. Es particularmente digno de mención el hecho de que la última reacción cuando se realiza con un producto intermedio (V) en el que la línea de trazos no representa un enlace opcional, en algunas ocasiones puede proporcionar asimismo un compuesto con un doble enlace en el resto tricíclico y un simple enlace que puentea el resto tricíclico y la piperidina:

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Los compuestos de fórmula (I) en la que L es alquilo C_{1-6}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b), se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) en la que L es hidrógeno, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-c), en cierto número de maneras. Un primer procedimiento consiste en desalquilar-carbonilar los compuestos de fórmula (I-b) con cloroformiato de alquilo C_{1-4} e hidrolizar posteriormente el compuesto así obtenido de fórmula (VII-a).

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La reacción con cloroformiato de alquilo C_{1-4} se lleva a cabo convenientemente agitando y calentando el material de partida (I-b) con el reactivo en un disolvente apropiado y en presencia de una base adecuada. Son disolventes apropiados, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, p.ej. metilbenceno, dimetilbenceno y clorobenceno; éteres, p.ej. 1,2-dimetoxietano. Son bases adecuadas, por ejemplo, carbonatos, hidrógeno-carbonatos e hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, o bases orgánicas tales como N,N-dietiletanamina y N-(1-metiletil)-2-propanamina.

Los compuestos de fórmula (VII-a) se hidrolizan en medios ácidos o básicos siguiendo procedimientos convencionales. Por ejemplo, se pueden utilizar ácidos concentrados tales como ácidos bromhídrico y clorhídrico o ácido sulfúrico, o alternativamente se pueden utilizar bases tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos en agua, un alcanol o una mezcla de agua-alcanol. Son alcanoles adecuados metanol, etanol y 2-propanol. Con el fin de aumentar la velocidad de la reacción, es ventajoso calentar la mezcla de reacción, en particular hasta la temperatura de reflujo.

Los compuestos de fórmula (I-b) se pueden convertir asimismo directamente en los compuestos de fórmula (I-c) agitando y calentando los mismos con un cloroformiato de \alpha-halo-alquilo C_{1-4} en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, p.ej. diclorometano y triclorometano; un hidrocarburo aromático, p.ej. metilbenceno y dimetilbenceno; un éter, p.ej. 1,2-dimetoxietano; un alcohol, p.ej. metanol, etanol y 2-propanol, opcionalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, un carbonato, hidrógeno-carbonato e hidróxido de metal alcalino o alcalinotéterreo o una amina, p.ej. N,N-dietiletanamina y N-(1-metiletil)-2-propanamina.

Los compuestos de fórmula (I-c) se pueden preparar asimismo desbencilando un compuesto de fórmula (I-d) mediante hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado en un disolvente inerte para la reacción.

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Un catalizador apropiado en la reacción anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal y paladio sobre carbón vegetal. Un disolvente inerte para la reacción apropiado para dicha reacción de desbencilación es, por ejemplo, un alcohol, p.ej. metanol, etanol, 2-propanol y otros similares, un éster, p.ej. acetato de etilo, y un ácido, p.ej. ácido acético.

Los compuestos de fórmula (I) en la que L es distinto de hidrógeno, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-e) y dicho L por L^{1}, se pueden preparar N-alquilando los compuestos de fórmula (I-c) con un reactivo de fórmula L^{1}-W (VIII).

14

Dicha reacción de N-alquilación se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, p.ej., benceno, metilbenceno y dimetilbenceno; un alcanol, p.ej., metanol, etanol y 1-butanol; una cetona, p.ej., 2-propanona y 4-metil-2-pentanona; un éter, p.ej., tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,1'-oxibisetano; un disolvente aprótico dipolar, p.ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, nitrobenceno y 1-metil-2-pirrolidinona; un hidrocarburo halogenado, p.ej. diclorometano y 1,2-dicloroetano; o una mezcla de dichos disolventes. Se puede utilizar la adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un carbonato, hidrógeno-carbonato, alcóxido, hidruro, amida, hidróxido u óxido de metal alcalino o alcalinotérreo, p.ej., carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amida de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, y óxido de calcio; o una base orgánica tal como, por ejemplo, una amina, p.ej. N,N-dietiletanamina, N-(1-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina y piridina, para absorber el ácido que se libera durante el transcurso de la reacción. En algunas ocasiones, es apropiada la adición de una sal de yoduro, con preferencia un yoduro de metal alcalino. Temperaturas algo elevadas y agitación pueden aumentar la velocidad de la reacción. Alternativamente, dicha N-alquilación se puede llevar a cabo aplicando condiciones conocidas en la técnica de reacciones de catálisis con transferencia de fase.

Los compuestos de fórmula (I) en la que L es alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido, estando representado dicho L por el radical L^{2}H- y dichos compuestos por la fórmula (I-f), se pueden preparar asimismo mediante una N-alquilación reductiva de los compuestos de fórmula (I-c) con una cetona o aldehído apropiado de fórmula L^{2}=O (IX). L^{2}=O representa un compuesto intermedio de fórmula L^{2}H_{2} en la que dos átomos de hidrógeno geminales han sido reemplazados por oxígeno (=O) y L^{2} es un radical alquilideno C_{1-6} bivalente geminal que opcionalmente puede estar sustituido.

15

Dicha reacción de N-alquilación reductiva se puede llevar a cabo convenientemente reduciendo una mezcla de las sustancias reaccionantes en un disolvente inerte para la reacción adecuado, siguiendo procedimientos de N-alquilación reductiva conocidos en la técnica. En particular, la mezcla de reacción se puede agitar y/o calentar con el fin de aumentar la velocidad de reacción. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua; alcanoles C_{1-6}, p.ej. metanol, etanol y 2-propanol; ésteres, p.ej. acetato de etilo y \gamma-butirolactona; éteres, p.ej. 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 1,1'-oxibisetano y 2-metoxietanol; hidrocarburos halogenados, p.ej. diclorometano y triclorometano; disolventes apróticos dipolares, p.ej. N,N-dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo; ácidos carboxílicos, p.ej. ácido acético, ácido propanoico y otros similares; o una mezcla de dichos disolventes. La expresión "procedimientos de N-alquilación reductiva conocidos en la técnica" significa que la reacción se lleva a cabo, ya sea con cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, ácido fórmico o una sal de los mismos, p.ej. formiato de amonio y otros agentes reductores similares, o alternativamente bajo una atmósfera de hidrógeno, opcionalmente a una temperatura y/o presión aumentadas, en presencia de un catalizador apropiado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal y platino sobre carbón vegetal. Con el fin de evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y en los productos de reacción, puede ser ventajoso añadir un veneno de catalizador apropiado a la mezcla de reacción, p.ej., tiofeno y quinolina-azufre. En algunas ocasiones, puede ser asimismo ventajoso añadir una sal de metal alcalino a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, las sales fluoruro de potasio y acetato de potasio.

Los compuestos de fórmula (I) en la que L representa un radical Het^{3}-alquilo C_{2-4}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-g), se pueden preparar mediante la reacción de adición de un compuesto de fórmula (I-c) a un alqueno apropiado de fórmula (X).

16

Los compuestos de fórmula (I) en la que L es 2-hidroxi-alquilo C_{2-6} o ariloxi-2-hidroxi-alquilo C_{2-6}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-h), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-c) con un epóxido (XI) en el que R^{6} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o ariloxi-alquilo C_{1-4}.

17

La reacción de (I-c) respectivamente con (X) u (XI) se puede llevar a cabo agitando y, si se desea, calentando las sustancias reaccionantes en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, una cetona, p.ej. 2-propanona y 4-metil-2-pentanona; un éter, p.ej. tetrahidrofurano; un alcohol, p.ej. metanol, etanol y 1-butanol; un disolvente aprótico polar, p.ej. N,N-dimetilformamida y otros similares.

Los compuestos de fórmula (VII-b) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que L representa P-NH-alquilo C_{2-4}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-i), en la que P es un grupo protector tal como, por ejemplo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, siguiendo procedimientos de desprotección conocidos en la técnica.

18

Los compuestos de fórmula (VII-b) se pueden preparar asimismo reduciendo un compuesto de fórmula (VII-c).

19

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Dicha reducción se puede llevar a cabo agitando y, si se desea, calentando el material de partida en un medio que contiene hidrógeno en presencia de un catalizador, p.ej. paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal, níquel Raney y otros similares, en un disolvente adecuado, p.ej. metanol, etanol y otros similares, o mediante reducción con un hidruro metálico, p.ej. hidruro de litio y aluminio en un éter, p.ej. tetrahidrofurano.

Los compuestos de fórmula (I) en la que L es un radical de fórmula -Alk-Y-Het^{1}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-j), se pueden preparar alquilando un compuesto de fórmula (I-k) con un reactivo de fórmula (XII).

20

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I-j) se pueden preparar asimismo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII-d) con un reactivo de fórmula (XIII).

21

Las reacciones de alquilación anteriormente mencionadas se pueden llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte para la reacción, p.ej. metilbenceno, dimetilbenceno, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol y 1-butanol. Se puede utilizar la adición de una base apropiada, p.ej. un carbonato o hidrógeno-carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, hidruro de sodio, N,N-dietiletanamina o N-(1-metiletil)-2-propanamina para absorber el ácido liberado durante el transcurso de la reacción. Con el fin de aumentar la velocidad de reacción, la mezcla de reacción se puede calentar.

Los compuestos de fórmula (I) en la que L representa un radical de fórmula -Alk-NH-CO-Het^{2}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-l), se pueden preparar N-acilando un compuesto de fórmula (VII-b) con un ácido carboxílico de fórmula (XIV) o con un derivado funcional reactivo del mismo.

22

La reacción de (XIV) con (VII-b) se puede llevar a cabo generalmente siguiendo procedimientos de reacción de acilación conocidos en la técnica. Por ejemplo, el ácido carboxílico se puede convertir en un derivado reactivo, p.ej. un anhídrido o un haluro de ácido carboxílico, que posteriormente se hace reaccionar con (VII-b); o haciendo reaccionar (XIV) y (VII-b) con un reactivo adecuado capaz de formar amidas, p.ej., N,N-metanotetrailbis[ciclo-hexamina] y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio. Dichas reacciones se llevan a cabo convenientemente en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un éter, p.ej., tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado, p.ej. diclorometano y triclorometano, y un disolvente aprótico dipolar. Puede ser apropiada la adición de una base tal como, p.ej. N,N-dietil-etanamina y otras similares.

Los compuestos de fórmula (I) en la que L representa alquilamino(tio)carbonilamino (C_{1-4})-alquilo C_{2-4}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-m), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VII-b) mediante reacción con un alquiliso(tio)cianato C_{1-4} en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, un éter, p.ej. tetrahidrofurano.

23

Los compuestos de fórmula (I) en la que Het^{1} representa un radical imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo e Y representa NH, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-n), se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VII-b) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.

24

El isocianato (VII-e) se prepara haciendo reaccionar (VII-b) con disulfuro de carbono en presencia de un reactivo deshidratante tal como N,N-metanotetrailbis[ciclo-hexanamina] en un disolvente inerte para la reacción tal como un éter, p.ej. tetrahidrofurano. El isotiocianato se hace reaccionar con 3,4-diaminopiridina en un disolvente inerte para la reacción tal como un éter, p.ej. tetrahidrofurano, y la tiourea resultante se cicliza mediante tratamiento con un óxido metálico apropiado tal como óxido de mercurio (II). En ciertas ocasiones, puede ser apropiado complementar la mezcla de reacción con una pequeña cantidad de azufre.

El compuesto (VII-e) o el correspondiente isocianato se puede emplear asimismo para preparar compuestos de fórmula (I-m), haciendo reaccionar (VII-e) o el correspondiente isocianato con una alquilamina C_{1-4} en un disolvente inerte para la reacción tal como un éter, p.ej. tetrahidrofurano.

25

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Los compuestos de fórmula (I) en la que Het^{1} representa 1-metil-2-imidazol e Y representa NH, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-o), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VII-b) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.

26

El compuesto (VII-b) se hace reaccionar con un reactivo de fórmula (XV) en un disolvente inerte para la reacción tal como un alcohol, p.ej. 2-propanol, y el compuesto intermedio así obtenido (VII-g) se cicliza mediante tratamiento con una solución acuosa ácida, tal como una solución acuosa de ácido clorhídrico.

Los compuestos de fórmula (I) en la que Het^{3} representa un radical 2-alquiloxicarbonil (C_{1-4})-1-pirrolilo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-p), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII-b) con un reactivo de fórmula (XVI).

27

La reacción anterior se lleva a cabo con preferencia en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido acético. El compuesto de fórmula (I-p) se puede hidrolizar opcionalmente para formar el correspondiente compuesto de hidroxicarbonilo en presencia de un ácido o de una base.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es alquilo C_{1-6} o alquilcarbonilo C_{1-4}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-q), y dicho R^{5} por R^{5-a}, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno, estando representado dicho compuesto por la fórmula (I-r), con un reactivo de fórmula (XVII).

28

La reacción anterior se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte para la reacción y en presencia de una base, tal como se ha descrito anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (I-e) a partir de compuestos de fórmula (I-c) y para los compuestos de fórmula (I-l) a partir de los compuestos intermedios de fórmula (VII-b).

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es halo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-s), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, estando representado dicho compuesto por la fórmula (I-t), con un reactivo de halogenación apropiado en un disolvente inerte para la reacción.

29

Un reactivo de halogenación adecuado en la reacción anterior es, por ejemplo, una amida N-halogenada, p.ej. N-bromosuccinimida; un dihalogenuro, p.ej. cloro y bromo en presencia de un catalizador, p.ej. hierro; un ácido hipohaloso, p.ej. ácido hipocloroso y otros similares. Un disolvente inerte para la reacción adecuado para dicha reacción de halogenación es, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, p.ej. N,N-dimetilformamida y N,N-di-metilacetamida.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es formilo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-u), se pueden preparar formilando un compuesto de fórmula (I-t).

30

Dicha formilación se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de un reactivo de formilación tal como, por ejemplo, cloruro de fosforilo y una formamida, p.ej. N,N-dimetilformamida (Vilsmeyer-Haack), cianuro de zinc y ácido clorhídrico (Gatterman), triclorometano e iones hidróxido (Reimer-Tiemann).

\newpage

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidroximetilo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-v), se pueden preparar a partir de la reducción de un compuesto de fórmula (I-u) en un disolvente inerte para la reacción.

31

Son reactivos reductores adecuados, por ejemplo, hidruros metálicos, p.ej. hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. Un disolvente inerte para la reacción apropiado para la reacción de reducción anteriormente mencionada es, por ejemplo, un alcohol, p.ej. metanol, etanol y 2-propanol.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidroxicarbonilo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-w), se pueden preparar a partir de la oxidación de un compuesto de fórmula (I-u).

32

Un agente oxidante adecuado es, por ejemplo, permanganato, ácido crómico, óxido de plata, nitrato de plata, opcionalmente en presencia de una base, p.ej. hidróxido de potasio.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquiloxicarboniletenilo C_{1-4}, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-x), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-u) con un reactivo de fórmula (XVIII) en presencia de una base, p.ej. piridina y piperidina.

33

Los compuestos de fórmula (I-x) se pueden hidrolizar adicionalmente para formar un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es hidroxicarboniletenilo, en presencia de un ácido o de una base.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir adicionalmente entre sí siguiendo procedimientos de transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que L contiene un resto alquiloxicarbonilo C_{1-4} se pueden hidrolizar para formar un compuesto de fórmula (I) en la que L contiene un resto hidroxicarbonilo, en presencia de un ácido o de una base.

Los compuestos de fórmula (I) en la que L es cianofenil-alquilo C_{1-6} se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en la que L es aminocarbonilfenil-alquilo C_{1-6} al efectuar un tratamiento con un ácido, tal como por ejemplo, ácido acético y ácido sulfúrico en un entorno acuoso.

Los compuestos de fórmula (VII-a a VII-g) que intervienen en las preparaciones anteriormente descritas, son nuevos y se han desarrollado especialmente para su utilización como compuestos intermedios en dichas preparaciones. Por consiguiente, la presente invención se refiere asimismo a nuevos compuestos de fórmula

34

a una sal de adición farmacéuticamente aceptable o a una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que X, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido para los compuestos de fórmula (I); y

Q representa (alquil C_{1-6} o fenil)oxicarbonilo, alquilcarbonilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} sustituido con halo, ciano, amino, isotiocianato, (4-amino-3-piridinil)amino-tiocarbonilamino, (CH_{3}O)_{2}CH-CH_{2}-NH-C(=NCH_{3})-NH o metilsulfoniloxi.

Compuestos particularmente interesantes de fórmula (VII) son aquéllos en los que Q representa (alquil C_{1-6} o fenil)oxicarbonilo, alquilcarbonilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o amino, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.

En los siguientes párrafos se describen varios procedimientos de preparación de los materiales de partida empleados en las preparaciones anteriormente mencionadas.

Los compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar a partir de las correspondientes cetonas de fórmula (III) mediante reducción.

35

Dicha reducción se puede llevar a cabo convenientemente haciendo reaccionar la cetona de partida (III) con hidrógeno en un disolvente tal como, por ejemplo, un alcohol, p.ej. metanol y etanol; un ácido, p.ej. ácido acético; un éster, p.ej. acetato de etilo; en presencia de un catalizador de hidrogenación, p.ej. paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal y níquel Raney.

Con el fin de aumentar la velocidad de reacción, la mezcla de reacción se puede calentar y, si se desea, se puede elevar la presión del hidrógeno gas.

Alternativamente, los alcoholes de fórmula (II) se pueden preparar asimismo reduciendo las cetonas (III) con un agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y otros similares en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un éter, p.ej. 1,1'-oxibisetano y tetrahidrofurano; un alcohol, p.ej. metanol y etanol.

Las cetonas de fórmula (III) en la que la línea de trazos no es un enlace opcional, se pueden preparar N-alquilando un compuesto intermedio de fórmula (XIX) con un reactivo de fórmula (XXI) en la que W representa un grupo lábil reactivo tal como se ha definido anteriormente.

Dicha reacción de N-alquilación se puede llevar a cabo convenientemente siguiendo los procedimientos empleados en la preparación de los compuestos de fórmula (I-e) a partir de los compuestos de fórmula (I-c).

Las cetonas de fórmula (III) se pueden preparar mediante la adición de un compuesto de fórmula (XIX) a un reactivo de fórmula (XX) en las condiciones de reacción anteriormente descritas para la preparación del compuesto de fórmula (I-g) a partir de los compuestos de fórmula (I-c).

36

Adicionalmente, las cetonas de fórmula (III) en la que la línea de trazos no es un enlace opcional, se pueden preparar asimismo mediante una N-alquilación reductiva de los compuestos de fórmula (XIX), en las condiciones de reacción descritas para la preparación de los compuestos de fórmula (I-f) a partir de los compuestos de fórmula (I-c).

Los compuestos intermedios de fórmula (XIX) se preparan convenientemente haciendo reaccionar un éster de fórmula (XXII) con un derivado de imidazol protegido de fórmula (XXIII) en presencia de una base fuerte tal como, por ejemplo, metil-litio, butil-litio, amida de sodio, una amida de dialquil-litio, p.ej. amida de diisopropil-litio, o una mezcla de los mismos, en un disolvente inerte para la reacción, p.ej. tetrahidrofurano, hexano y metilbenceno, o una mezcla de los mismos.

37

En (XXIII), P representa un grupo protector tal como, por ejemplo, di(alcoxi C_{1-4})-metilo, alcoximetilo C_{1-4}, bencenosulfonilo, trimetilsililetoximetilo o N,N-dial-quilaminometilo que se puede eliminar mediante hidrólisis ácida. La reacción de (XXII) y (XXIII) se lleva a cabo convenientemente a bajas temperaturas. Por ejemplo, el reactivo (XXIII) se puede añadir a una temperatura comprendida entre -80ºC y -40ºC a la base fuerte. Posteriormente, se añade el éster (XXII) y se deja que la mezcla de reacción se caliente poco a poco a temperatura ambiente. El producto así obtenido se convierte en el compuesto intermedio (XIX) mediante hidrólisis ácida muy suave y se aísla de una manera convencional.

Las cetonas de fórmula (III) en la que L representa metilo, se pueden preparar a partir de las cetonas en las que L representa hidrógeno mediante N-alquilación reductiva con formaldehído siguiendo los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de los compuestos de fórmula (I-f) a partir de los compuestos de fórmula (I-c).

Las cetonas de fórmula (III) en las que L representa hidrógeno se preparan mediante hidrólisis de un carbamato de fórmula (III-a) en un medio ácido o básico siguiendo procedimientos convencionales como los anteriormente descritos para la preparación de compuestos de fórmula (I-c) a partir de los compuestos de fórmula (I-b).

38

39

Los compuestos intermedios de fórmula (III-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un haluro de ácido de fórmula (XXIV) con un derivado de imidazol de fórmula (XXV).

40

Dicha reacción se lleva a cabo convenientemente agitando y calentando las sustancias reaccionantes en presencia de una base tal como, por ejemplo, una amina, p.ej. N,N-dietiletanamina y N-metilmorfolina en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina, acetonitrilo o una mezcla de los mismos.

Los compuestos intermedios de fórmula (III-c) se pueden preparar asimismo a partir de un éster de fórmula (XXVI) mediante reacción con un imidazol de fórmula (XXV) en presencia de una base fuerte tal como, por ejemplo, metil-litio, butil-litio, amida de sodio, una amida de dialquil-litio, p.ej. amida de diisopropil-litio, o una mezcla de los mismos, en un disolvente inerte para la reacción adecuado, p.ej. tetrahidrofurano, hexano y metilbenceno, o una mezcla de los mismos.

Dicha reacción se lleva a cabo convenientemente a bajas temperaturas. Por ejemplo, el reactivo (XXV) se puede agitar a una temperatura comprendida entre -80ºC y -40ºC, después de lo cual se añade la base fuerte. Posteriormente, se añade el éster y se deja que la mezcla de reacción se caliente poco a poco a temperatura ambiente.

41

Los compuestos intermedios de fórmula (V) se pueden preparar mediante la adición de un reactivo de Grignard (XXVII) a una cetona de fórmula (XXVIII) en un disolvente inerte para la reacción, p.ej. tetrahidrofurano.

42

A su vez, las cetonas cíclicas de fórmula (XXVIII) se preparan a partir de compuestos intermedios de fórmula (XXIX) mediante oxidación con un reactivo oxidante adecuado en un disolvente inerte para la reacción.

43

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Son reactivos oxidantes adecuados, por ejemplo, dióxido de manganeso, dióxido de selenio, nitrato de amonio cérico y otros similares. Son disolventes inertes para la reacción, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, p.ej. diclorometano y triclorometano.

Los compuestos de fórmula (XXIX) en la que las líneas de trazos no representan un enlace opcional, se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (XXIX) en la que dichas líneas de trazos representan un enlace opcional, siguiendo procedimientos de hidrogenación conocidos en la técnica, p.ej. mediante reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación.

44

Los compuestos intermedios de fórmula (XXIX-a) se pueden preparar a partir de una benzazepina de fórmula (XXX) mediante reacción con un reactivo de fórmula (XXXI) y ciclización del compuesto intermedio así obtenido (XXXII) en un medio ácido. En (XXXI), R representa alquilo C_{1-4} o los dos radicales R tomados conjuntamente representan un alcanodiílo C_{2-6}, p.ej. 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo y 2,2-dimetil-1,3-propano-diílo.

45

La preparación de (XXXII) se lleva a cabo convenientemente agitando y calentando las sustancias reaccionantes en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, un alcohol, p.ej. metanol y etanol.

La reacción de ciclización para formar los compuestos intermedios de fórmula (XXIX-a) se lleva a cabo agitando y calentando el material de partida (XXXII) en un ácido carboxílico tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propanoico, opcionalmente mezclado con un ácido mineral tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico.

Los compuestos intermedios de fórmula (XXIX) se pueden preparar asimismo a partir de la ciclización de un compuesto intermedio de fórmula (XXXIII).

46

Dicha reacción de ciclización se lleva a cabo convenientemente en presencia de un ácido de Lewis, p.ej. cloruro de aluminio, y otros similares. En algunas ocasiones puede ser apropiado complementar la mezcla de reacción con una cantidad adecuada de cloruro de sodio.

Los compuestos intermedios de fórmula (V) se pueden preparar asimismo a partir de la ciclización de un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de un ácido en un disolvente inerte para la reacción.

47

Un ácido apropiado en la reacción anterior es, por ejemplo, un ácido de Lewis, p.ej. cloruro de estaño (IV). Un disolvente inerte para la reacción adecuado es, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, p.ej. diclorometano y 1,2-dicloroetano.

Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar mediante reacción de una cetona de fórmula (XXXIV) con un compuesto intermedio de fórmula (XXIX) en presencia de, p.ej., amida de diisopropil-litio en un disolvente inerte para la reacción, p.ej. tetrahidofurano.

48

Los compuestos intermedios de fórmula (VII-c) se pueden preparar N-alquilando un compuesto de fórmula (I-c) con un reactivo de fórmula (XXXV) siguiendo los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de los compuestos de fórmula (I-e).

49

Los compuestos intermedios de fórmula (VII-d) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I-k) en la que Y es oxígeno mediante reacción con un reactivo de halogenación tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo, tricloruro fosforoso y cloruro de fosforilo, o mediante reacción con un reactivo de sulfonación tal como, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo.

50

Los compuestos intermedios de fórmula (XV) se pueden preparar mediante la siguiente secuencia de reacciones.

51

La reacción de (XXXVI) con el reactivo isotiocianato se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, un éter, p.ej. tetrahidrofurano. El compuesto intermedio resultante de fórmula (XXXVII) se metila en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, una cetona, p.ej. 2-propanona.

Los compuestos de fórmula (XXIX) que intervienen en las preparaciones anteriormente descritas son nuevos y se han desarrollado especialmente para su utilización como compuestos intermedios en dichas preparaciones. Por consiguiente, la presente invención se refiere asimismo a nuevos compuestos de fórmula

52

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a formas de sales de adición de los mismos y a formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son tal como se han definido para la fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos de fórmula (VII), en particular aquéllos en los que Q representa (alquil C_{1-6} o fenil)oxicarbonilo, alquilcarbonilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o amino, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, poseen propiedades farmacológicas útiles. En particular, son agentes antialérgicos activos, cuya actividad se puede demostrar claramente mediante los resultados de ensayos obtenidos en cierto número de ensayos indicativos.

La actividad antihistamínica se puede demostrar de acuerdo con

el ensayo "Protection of Rats from Compound 48/80 - induced Lethality" (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234, 164-176, 1978); y

el ensayo "Histamine - induced Lethality in Guinea Pigs" (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981);

y la amplia actividad antialérgica se puede demostrar de acuerdo con

el ensayo "Passive cutaneous anaphylaxis in Rats" (Drug Dev. Res., 5, 137-145, 1985). (Para algunos compuestos este ensayo ha sido modificado reemplazando el compuesto 48/80 por alérgenos Ascaris) y

el ensayo "Ascaris Allergy in Dogs" (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981 y Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986).

Los compuestos de la presente invención muestran un perfil antialérgico de amplio espectro tal como se evidencia por los resultados obtenidos en la diversidad de procedimientos de ensayo anteriormente citados.

Una segunda característica ventajosa de los compuestos de la presente invención reside en su excelente actividad por vía oral; se ha encontrado que cuando los presentes compuestos se administran por vía oral presentan prácticamente la misma potencia que cuando los mismos se administran por vía subcutánea.

Una ventaja particularmente importante de la mayoría de los presentes compuestos consiste en su falta de propiedades sedantes a niveles de dosis terapéuticas, un efecto secundario molesto asociado con muchos compuestos antihistamínicos y antialérgicos. Las propiedades no sedantes de los presentes compuestos se pueden demostrar, por ejemplo, mediante los resultados obtenidos al estudiar el ciclo de sueño-vigilia de la rata (Psychopharmacology, 97, 436-442, (1989)).

Otra característica interesante de los presentes compuestos está relacionada con su rápido comienzo de la acción y la favorable duración de su acción.

En vista de sus propiedades antialérgicas, los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (VII) en la que Q representa (alquil C_{1-6} o fenil)oxicarbonilo, alquilcarbonilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o amino, y sus sales de adición de ácido, son muy útiles en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades alérgicas tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica y asma alérgico.

En vista de sus útiles propiedades antialérgicas, los presentes compuestos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Para preparar las composiciones antialérgicas de la presente invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de una sal de adición de base o de ácido, como ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual excipiente puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, con preferencia, para una administración por vía oral, rectal, percutánea o mediante una inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites y alcoholes en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones: o excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y otros similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean, evidentemente, excipientes farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el excipiente comprenderá usualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el excipiente comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de una solución salina y una solución de glucosa. Se pueden preparar asimismo suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos y agentes de suspensión apropiados. En las composiciones adecuadas para una administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente favorecedor de penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en pequeñas proporciones, los cuales aditivos no introducen un efecto perjudicial importante sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, p.ej., en forma de un parche transdérmico, en forma de un toque o en forma de una pomada. Las sales de adición de ácido de los presentes compuestos, debido a su solubilidad en agua aumentada sobre la correspondiente forma básica, son evidentemente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.

Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el excipiente farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son tabletas (incluyendo tabletas fraccionables o revestidas), cápsulas, píldoras, bolsitas de polvo, sellos, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas y cucharadas, y múltiplos agregados de las mismas.

La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento para el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen de dichas enfermedades alérgicas mediante la administración a dichos animales de sangre caliente una cantidad antialérgica eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (VII) en la que Q representa (alquil C_{1-6} o fenil)oxicarbonilo, alquilcarbonilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o amino, o una forma de sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable.

En general, se considera que una cantidad antialérgica eficaz sería de 0,001 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal, y con mayor preferencia de 0,01 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal.

Con los siguientes ejemplos se pretende ilustrar la presente invención en todos sus aspectos.

Parte experimental A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo 1

a) Una mezcla de 17,8 g de metanosulfonato de [2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etilo] (éster), 11,7 g de 1H-imidazol, 14 g de carbonato de potasio y 410 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 3 días a la temperatura de reflujo. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en agua. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se evaporó conjuntamente con metilbenceno (3x). El producto se separó por filtración y se secó, para proporcionar 9,3 g (61,7%) de 1-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]-1H-imidazol (compuesto intermedio 1);

b) A una mezcla sometida a agitación y enfriada (-70ºC) de 5,5 g de 1-metil-N-(1-metiletil)etanamina y 100 ml de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron gota a gota 15,0 g de una solución de n-butil-litio en hexanos 2,5 M. Después de agitarse durante 15 min a una temperatura de -40ºC, se añadieron gota a gota 8,76 g del compuesto intermedio (1) a una temperatura de -70ºC y después de una hora, 9,4 g de 1-metil-4-piperidincarboxilato de etilo. El conjunto se agitó en primer lugar durante 1 hora a -70ºC y a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se evaporó. El residuo se recogió en agua y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow 80:20). El eluyente de la fracción deseada se evaporó, para proporcionar 9 g (60,0%) de (1-metil-4-piperidi-nil)[1-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]-1H-imidazol-2-il]metanona (compuesto intermedio 2).

Ejemplo 2

a) A una mezcla sometida a agitación y enfriada (baño de hielo) de 49 g de 1-metil-1H-pirrol-2-etanol, 47,6 g de N,N-dietiletanamina y 500 ml de diclorometano, se le añadieron en porciones 34 ml de cloruro de metanosulfonilo. La agitación se continuó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó, para proporcionar 85,5 g (100%) de metanosulfonato de 1-metil-1H-pirrol-2-etanol (éster) (compuesto intermedio 3);

b) A una mezcla sometida a agitación de 1,3 ml de una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (50%) y 150 ml de N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron en porciones 1,65 g de 4-metil-1H-imidazol y, después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, gota a gota una solución de 5,1 g del compuesto intermedio (3) en algo de N,N-dimetil-formamida. La agitación a temperatura ambiente se continuó durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó y el residuo se convirtió en la sal de (E)-2-butenodioato (1:1) en etanol. La sal se recristalizó en etanol (2x), para proporcionar 2 g (32,7%) de (E)-2-butenodioato de 4-metil-1-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]-1H-imidazol (1:1); pf. 137,3ºC (compuesto intermedio 4);

c) A una mezcla sometida a agitación y enfriada (-70ºC) de 17,2 g de 1-metil-N-(1-metiletil)etanamina y 300 ml de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron en porciones 42,2 g de una solución de n-butil-litio en hexanos 2,5 M. Después de agitarse durante 15 min. a una temperatura de -40ºC, se añadió gota a gota a una temperatura de -70ºC una solución de 23,5 g del compuesto intermedio (4) en 100 ml de tetrahidrofurano. La agitación se continuó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se añadió una solución de 23,3 g de 1-metil-4-piperidincarboxilato de etilo en 100 ml de tetrahidrofurano a -70ºC. Después de agitarse durante 1 hora a -70ºC y durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se evaporó. El residuo se recogió en agua y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (NH_{3}) 97:3). El eluyente de la fracción deseada se evaporó, para proporcionar 32,2 g (82,6%) de [4-metil-1-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]-1H-imidazol-2-il](1-metil-4-piperidinil)-metanona; pf. 80,6ºC (compuesto intermedio 5);

d) A una mezcla sometida a agitación de 26 ml de una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (50%) en 100 ml de N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron en porciones 31 g de 4-metil-1H-imidazol y, después de 1 hora, gota a gota una solución de 99,6 g del compuesto intermedio (3) en 100 ml de N,N-dimetilformamida. La agitación se continuó durante 4 horas y a continuación la mezcla de reacción se vertió en agua helada. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se convirtió en la sal de (E)-2-butenodioato (1:1) en etanol. La sal se cristalizó dos veces en etanol * y a continuación se recogió en agua. Después de basificarse con K_{2}CO_{3}, el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró, se trató con carbón vegetal activado, se filtró de nuevo y se evaporó, para proporcionar 29,6 g (41,2%) de 4-metil-1-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]-1H-imidazol. Los licores madre combinados * se evaporaron y el residuo se trató de una manera similar a la del precipitado anterior. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97:3). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se convirtió en la sal de etanodioato (1:1) en 2-propanona. La sal se recogió en agua y se trató adicionalmente de manera similar a la anterior, para proporcionar 16,4 g (22,8%) de 5-metil-1-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]-1H-imidazol (compuesto intermedio 6);

e) A una mezcla sometida a agitación y enfriada (-70ºC) de 12 g de 1-metil-N-(1-metiletil)etanamina y 350 ml de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron en porciones 29,2 g de una solución de n-butil-litio en hexanos 2,5 M. Después de agitarse durante 15 min. a una temperatura de -40ºC, se añadió gota a gota una solución de 16,4 g del compuesto intermedio (6) en algo de tetrahidrofurano a -70ºC. La agitación se continuó a -70ºC durante 1 hora y a continuación se añadió gota a gota una solución de 16,4 g de 1-metil-4-piperidincarboxilato de etilo en algo de tetrahidrofurano. El conjunto se agitó durante 1 hora a -70ºC y durante una noche a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se evaporó. El residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se separó y se volvió a extraer con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (NH_{3}) 97:3 \rightarrow 95:5. El eluyente de la fracción deseada se evaporó, para proporcionar 18 g (65,8%) de [5-metil-1-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]-1H-imidazol-2-il](1-metil-4-piperidinil)metanona (compuesto intermedio 7).

Ejemplo 3

A una mezcla sometida a agitación y enfriada (baño de hielo) de 9,3 g del compuesto intermedio (1), 19 g de N,N-dietiletanamina y 150 ml de acetonitrilo, se le añadieron gota a gota 34,8 g de 4-clorocarbonil-1-piperidincarboxilato de etilo, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Después de agitarse durante 2 horas a temperatura ambiente y durante 4 horas a la temperatura de reflujo, se añadieron en porciones 16 ml de NaOH al 50%. La agitación se continuó durante 1/2 hora a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en agua. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El producto se separó por filtración y se secó, para proporcionar 25 g (100%) de 4-[[1-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]-1H-imidazol-2-il]carbonil]-1-piperidin-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 8).

Ejemplo 4

a) A una mezcla sometida a agitación y enfriada (0ºC) de 13 g de 2-tiofenoetanol y 15,3 g de N,N-dietil-etanamina en 90 ml de diclorometano, se le añadieron gota a gota 8,6 ml de cloruro de metanosulfonilo. La agitación se continuó durante 1/2 hora y a continuación la mezcla de reacción se lavó con agua helada, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se recogió en 2,2'-oxibispropano y el conjunto se evaporó de nuevo, para proporcionar 20 g (95,7%) de metanosulfonato de 2-tiofenoetanol (éster) (compuesto intermedio 9);

De una manera similar, se prepararon asimismo:

metanosulfonato de 1H-pirrol-2-etanol (éster) (compuesto intermedio 10); y

metanosulfonato de 5-metil-2-furanoetanol (éster) (compuesto intermedio 11);

b) A una mezcla sometida a agitación y enfriada (-70ºC) de 132 g de (1-metiletil)-2-propanamina en 3.540 ml de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron en porciones 340 g de una solución de n-butil-litio en hexanos 2,5 M. Después de agitarse durante 15 minutos a una temperatura de -40ºC, la mezcla se enfrió a -70ºC y se añadieron gota a gota 170 g de 1-(1,1-dietoximetil)-1H-imidazol. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a dicha temperatura y se añadieron gota a gota 283 g de 4-(etiloxicarbonil)-1-piperidin-carboxilato de 1,1-dimetiletilo. La mezcla de reacción se agitó en primer lugar durante 1 hora a -70ºC y a continuación durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se descompuso con 50 ml de agua, a continuación se acidificó con ácido clorhídrico (pH 4 - 5) a una temperatura < 10ºC, seguidamente se agitó durante 15 minutos a 10ºC y se trató con carbonato de potasio. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se recogió en agua y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN 85:15). El eluyente de la fracción deseada se evaporó, para proporcionar, después de una cristalización con acetonitrilo, 182 g (65%) de 4-[(1H-imidazol-2-il)carbonil]-1-piperi-dincarboxilato de 1,1-dimetiletilo; pf. 148,3ºC (compuesto intermedio 12);

De manera similar se preparó asimismo:

(1H-imidazol-2-il)(1-metil-4-piperidinil)metanona; pf. 143,6ºC (compuesto intermedio 13);

c) A una mezcla sometida a agitación de 4,3 g de una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (50%) y 200 ml de N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron 19,5 g del compuesto intermedio (12). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60ºC y se añadió gota a gota una solución de 14,4 g del compuesto intermedio (9) en N,N-dimetilformamida. Después de agitarse durante una noche a 60ºC, la mezcla de reacción se descompuso con agua y el producto se extrajo con 4-metil-2-pentanona. El extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó, para proporcionar 15,7 g (57,5%) de 4-[[1-[2-(2-tienil)-etil]-1H-imidazol-2-il]carbonil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 14);

De una manera similar se prepararon asimismo:

(1-metil-4-piperidinil)[1-[2-(1H-pirrol-2-il)etil]-1H-imidazol-2-il]metanona (compuesto intermedio 15);

[1-[2-(2-furanil)etil]-1H-imidazol-2-il](1-metil-4-piperidinil)metanona (compuesto intermedio 16); y

[1-[2-(5-metil-2-furanil)etil]-1H-imidazol-2-il](1-metil-4-piperidinil]metanona (compuesto intermedio 17);

d) Una mezcla de 8,5 g del compuesto intermedio (14), 25 ml de 2-propanol/HCl y 150 ml de metanol se agitó durante 15 minutos a la temperatura de reflujo. Después de enfriarse, el producto precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 7 g (89%) de dihidrocloruro de (4-piperidinil)[1-(2-(2-tienil)etil]-1H-imidazol-2-il]metanona; pf. 236,4ºC (compuesto intermedio 18);

e) Una mezcla de 18,1 g del compuesto intermedio (18), 5 g de polioximetileno, 15 g de acetato de potasio, 2 ml de tiofeno y 150 ml de metanol se hidrogenó en presencia de 3 g de catalizador paladio sobre carbón vegetal al 10%. Después de la hidrogenación, el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se recogió en agua, diclorometano e hidróxido de amonio. Después de agitarse durante 15 minutos, la capa acuosa separada se volvió a extraer con diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron, para proporcionar 15,1 g (100%) de (1-metil-4-piperidinil)[1-[2-(2-tienil)etil]-1H-imidazol-2-il]metanona (compuesto intermedio 19).

Ejemplo 5

a) Se hizo burbujear un exceso de ácido clorhídrico gas a través de 50 ml de etanol sobre un baño de hielo. A continuación se añadieron 23,3 g de 3-tiofenoacetonitrilo y la agitación se continuó durante 1 hora sobre el baño de hielo. La mezcla se mantuvo durante una noche en un frigorífico y a continuación se evaporó a una temperatura de 40ºC con 2,2'-oxibispropano. El residuo se agitó en 1,1'-oxibisetano y el precipitado se separó por filtración y se secó a temperatura ambiente, para proporcionar 28,8 g (73,6%) de hidrocloruro de 3-tiofenoetanimidato de O-etilo (compuesto intermedio 20);

b) A una solución de 28,8 g del compuesto intermedio (20) en 150 ml de 1,2-dimetoxietano a una temperatura de 15ºC se le añadieron en porciones 14,7 g de 2,2-dimetoxietanamina. El conjunto se agitó durante una noche y la mezcla se evaporó, para proporcionar 37,1 g (100%) de monohidrocloruro de 3-tiofenoetanimidamida de N-(2,2-dimetoxietilo) (compuesto intermedio 21);

c) Una mezcla de 37,1 g del compuesto intermedio (21) en 150 ml de ácido acético se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron en porciones 27 g de ácido metanosulfónico y el conjunto se agitó durante una noche. La mezcla se vertió en hielo y se basificó con hidróxido de sodio. El precipitado se separó por filtración y la capa acuosa se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El precipitado y el residuo se reunieron, para proporcionar 13,8 g (60%) de 4H-tieno[2,3-d]azepin-5-amina (compuesto intermedio 22);

d) Una mezcla de 12,35 g del compuesto intermedio (22) y 15,9 g de 2,2-dimetoxietanamina en 100 ml de metanol se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó, para proporcionar 18,9 g (100 %) de N-(2,2-dimetoxietil)-4H-tieno-[2,3-d]azepin-5-amina (compuesto intermedio 23);

e) Una mezcla de 18,9 g del compuesto intermedio (23) en 260 ml de ácido acético y 35 ml de ácido clorhídrico se agitó durante 16 horas a una temperatura de 70ºC. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en agua. El conjunto se basificó con hidróxido de sodio y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (NH_{3}) 95:5). El efluente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se secó, para proporcionar 4,6 g (13%) de 10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d)-azepina (compuesto intermedio 24);

f) Una mezcla de 4,6 g del compuesto intermedio (24) y 23 g de dióxido de manganeso en 250 ml de triclorometano se agitó durante 48 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas mientras que estaba caliente y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó en acetonitrilo, se separó por filtración y se secó, para proporcionar 2,55 g (51,6%) de 10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ona; pf. 267,0ºC (compuesto intermedio 25);

g) A una mezcla de unos cuantos cristales de yodo, 1,5 g de virutas de magnesio y 10 ml de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron 1,2 ml de bromoetano. El conjunto se calentó hasta la temperatura de reflujo y se añadió gota a gota una solución de 8 g de 4-cloro-1-metilpiperidina en 30 ml de tetrahidrofurano. Después de calentarse a reflujo durante 1 hora, se añadieron en porciones 30 ml de tetrahidrofurano y 10,1 g del compuesto intermedio (25) y el calentamiento a reflujo se continuó durante 30 minutos. Después de enfriarse, se añadió NH_{4}Cl (aq.) y el producto se extrajo con triclorometano. El extracto se separó, se secó, se filtró y se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se secó, para proporcionar 9,9 g (65,5%) de (\pm)-10-(1-metil-4-piperidinil)-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ol (compuesto intermedio 26).

Ejemplo 6

a) Una mezcla de 34 g de dihidrobromuro de (1H-imidazol-2-il)(4-piperidinil)metanona, 20 g de benzaldehído y 15 g de acetato de potasio en 500 ml de metanol y 1 ml de una solución de tiofeno en metanol (4%) se hidrogenó a presión atmosférica y a una temperatura de 50ºC en presencia de 3 g de catalizador paladio sobre carbón vegetal al 10%. Después de que se absorbió la cantidad calculada de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se repartió entre diclorometano y NH_{4}Cl (aq.). La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se recogió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico y se lavó dos veces con 2,2'-oxibispropano. La capa acuosa se basificó con NaOH al 50% y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se agitó en 2,2-'oxibispropano, se separó por filtración y se secó, para proporcionar 22,3 g (83%) de (1H-imidazol-2-il)-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metanona; pf. 121,0ºC (compuesto intermedio 27);

b) A una mezcla sometida a agitación de 24 g de hidruro de sodio al 50% y 1.300 ml de N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron en porciones 130 g del compuesto intermedio (27) y la agitación se continuó durante 1,5 horas. A continuación se añadió gota a gota una solución de 113 g de metanosulfonato de 2-tiofenoetanol (éster) en 200 ml de N,N-dimetil-formamida. Después de agitarse durante una noche a una temperatura de 60ºC, la mezcla se descompuso con hielo y se evaporó. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se recogió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico y se lavó dos veces con 2,2'-oxibispropano. La capa acuosa se basificó con NaOH al 50% y se extrajo tres veces con diclorometano. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó, para proporcionar 190 g (100%) de [1-(fenilmetil)-4-piperidinil][1-[2-(2-tienil)etil]-1H-imidazol-2-il]metanona (compuesto intermedio 28);

De una manera similar se preparó asimismo:

[1-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]-1H-imidazol-2-il][1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metanona (compuesto intermedio 29);

d) A una solución sometida a agitación de 40 g del compuesto intermedio (28) en 250 ml de 1,2-dicloroetano bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron gota a gota 50 ml de cloruro de estaño (IV). Después de calentarse a reflujo durante 5 horas, la mezcla se enfrió sobre un baño de hielo-etanol. La mezcla de reacción se descompuso con hielo y se basificó con NaOH al 50%. El producto se extrajo tres veces con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 98:2). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se agitó en 2,2'-oxibispropano, para proporcionar 20,8 g (54,8%) de (\pm)-6,10-dihidro-10-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil)-5H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ol; pf. 189,0ºC (compuesto intermedio 30);

De una manera similar se prepararon asimismo:

(\pm)-6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ol; pf. 160,0ºC (compuesto intermedio 31);

(\pm)-6,10-dihidro-8-metil-10-(1-metil-4-piperidi-nil)-5H-furo[3,2-d]imidazo[1,2-d]azepin-10-ol; pf. 206,4ºC (compuesto intermedio 32); y

(\pm)-6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinil)-5H-furo-[3,2-d]imidazo[1,2-a]azepin-10-ol; pf. 190,3ºC (compuesto intermedio 33).

Ejemplo 7

a) Una mezcla de 4,2 g de 2,2-dimetoxietanamina, 3,6 g de isotiocianatometano y 100 ml de tetrahidrofurano se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó, para proporcionar 7,1 g (99%) de N-(2,2-dimetoxietil)-N'-metiltiourea en forma de un residuo aceitoso (compuesto intermedio 34);

b) Una mezcla de 7,1 g del compuesto intermedio (34), 8,5 g de yodometano y 100 ml de 2-propanona se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó, para proporcionar 12,8 g (99%) de monohidroyoduro de N-(2,2-dimetoxietil)-N'-metilcarbamimidotioato de metilo (compuesto intermedio 35).

Ejemplo 8

Se disolvieron 22,3 g de 4'-metil-(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo en 900 ml de tetraclorometano bajo una corriente de nitrógeno. A continuación se añadieron 17,8 g de 1-bromo-2,5-pirrolidindiona y una cantidad catalítica de peróxido de dibenzoílo. Después de agitarse durante 2,5 horas a la temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó, para proporcionar > 30 g (100%) de 4'-(bromometil)[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo en forma de un residuo bruto (compuesto intermedio 36).

B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo 9

Una mezcla de 8 g del compuesto intermedio (2) y 40 ml de ácido metanosulfónico se agitó durante 6 horas a una temperatura de 80ºC. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. El conjunto se trató con hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se agitó en 1,1'-oxibisetano. El producto precipitado se separó por filtración y se recristalizó en 4-metil-2-pentanona, para proporcionar 0,81 g (10,8%) de 6,10-dihidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperidiniliden)-5H,7H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepina; pf. 186,8ºC (compuesto 2).

Ejemplo 10

A una mezcla sometida a agitación y enfriada (0ºC) de 20 g del compuesto intermedio (8) y 200 ml de triclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron gota a gota 30 ml de yoduro de trimetilsililo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriarse a 0ºC, se añadieron gota a gota 200 ml de metanol. El conjunto se evaporó, el residuo se recogió en agua y se trató con carbonato de potasio. El producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 90:10). El eluyente de la fracción deseada se evaporó, el residuo se recogió en 2-propanona y se trató con carbón vegetal activado. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se hirvió en acetato de etilo. Después de enfriarse, el producto precipitado se separó por filtración (fracción 1) y el filtrado se evaporó (fracción 2). Las fracciones combinadas se convirtieron en la sal de (E)-2-butenodioato en etanol, para proporcionar 6,7 g (31,9%) de (E)-2-butenodioato de 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(4-piperidiniliden)imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepina (1:2); pf. 206,0ºC (compuesto 1).

Ejemplo 11

Se añadieron 50 ml de ácido trifluorometilsulfónico a 2,5 g del compuesto intermedio (19) enfriados en un baño de hielo y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 7 días a temperatura ambiente y a continuación durante 18 horas a 35ºC. Después de verterse en hielo triturado, el conjunto se trató con hidróxido de sodio y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH:NH_{3} 95:0:5 \rightarrow 93:0:7 y CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH:NH_{3} 90:10:1 \rightarrow 90:10:2). El efluente de la fracción deseada se evaporó. El residuo se convirtió en la sal de (E)-butenodioato en etanol. La sal se separó por filtración y se recristalizó en etanol, para proporcionar 0,63 g (19,1%) de (E)-2-butenodioato de 5,6-dihidro-10-(1-metil-4-piperidiniliden)-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepina (1:1); pf. 227,2ºC (compuesto 6).

Ejemplo 12

Una mezcla de 6 g del compuesto intermedio (2) y 100 ml de ácido 2,2,2-trifluoroacético se agitó durante 1,5 horas a la temperatura de reflujo. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se basificó con hidróxido de sodio. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH(NH_{3}) 96:0:4 \rightarrow 90:10:2). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (amino; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98:2). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en 2,2'-oxibispropano, para proporcionar 0,4 g (7%) de (\pm)-7,10-dihidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperidinil)imidazo-[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepina; pf. 143,1ºC (compuesto 18).

Ejemplo 13

A una mezcla sometida a agitación de 30 g del compuesto intermedio (30) y 450 ml de diclorometano a una temperatura de 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota una solución de 11 g de cloruro de tionilo en 50 ml de diclorometano. Después de enfriarse durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadieron gota a gota 50 ml de una solución de amoniaco en metanol (7 N). El conjunto se agitó durante 1 hora y se añadieron 100 ml de agua helada. Después de agitarse enérgicamente, la capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se recristalizó en una mezcla de acetonitrilo y 2,2'-oxibispropano, para proporcionar 5,1 g (17,6%) de 6,10-dihidro-10-[1-(fenilmetil)-4-piperidiniliden]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepina; pf. 177,7ºC (compuesto 77).

Ejemplo 14

A una mezcla de 9,9 g del compuesto intermedio (26) y 150 ml de cloruro de fosforilo a la temperatura de reflujo, se le añadieron cuidadosamente unas cuantas gotas de agua. Después de agitarse durante 2 horas a la temperatura de reflujo, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se recogió en agua y se basificó con hidróxido de sodio. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en acetonitrilo, para proporcionar 4,15 g (44%) de 10-(1-metil-4-piperidiniliden)-10H-imidazo[1,2-a]tieno-[3,2-d]azepina; pf. 136,4ºC (compuesto 9).

Ejemplo 15

Una mezcla de 12,1 g del compuesto intermedio (31) y 100 ml de cloruro de fosforilo se agitó durante 8 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se vertió en agua helada y se basificó con hidróxido de sodio. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10:1). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se convirtió en la sal de hidrocloruro (1:2) en 2-propanol, para proporcionar 2,1 g (14%) de monohidrato de dihidrocloruro de (\pm)-10-(1-metil-4-piperidinil)-10H-imidazo[1,2-a]-tieno[3,2-d]azepina; pf. 240,9ºC (compuesto 41).

Ejemplo 16

a) Una mezcla de 17 g del compuesto (9), 25,2 g de cloroformiato de etilo, 750 ml de metilbenceno y 18 g de N,N-dietiletanamina se agitó durante 3 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió en agua y se basificó con hidróxido de sodio al 50%. El producto se extrajo dos veces con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. De nuevo, se añadieron 25,2 g de cloroformiato de etilo y una solución de 12 g de N,N-dietiletanamina en 500 ml de metilbenceno y la agitación a la temperatura de reflujo se continuó durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió en agua y se basificó con hidróxido de sodio al 50%. El producto se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se agitó en 2,2'-oxibispropano, se separó por filtración y se recristalizó en acetonitrilo, para proporcionar 11,7 g de 4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]-azepin-10-iliden)-1-piperidincarboxilato de etilo; pf. 193,5ºC (compuesto 19);

b) Una mezcla de 11,7 g del compuesto (19), 19,0 g de hidróxido de potasio y 170 ml de 2-propanol se agitó durante 6 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en agua y se neutralizó con ácido acético. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se convirtió en la sal de hidrocloruro (1:1) en acetonitrilo. La sal se separó por filtración y se secó, para proporcionar 2,5 g (24,0%) de monohidrocloruro de 10-(4-piperidin-iliden)-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepina (compuesto 28).

Ejemplo 17

A una mezcla enfriada (baño de hielo) de 22 g de la base del compuesto (6) y 500 ml de 1,2-dicloroetano, se le añadieron gota a gota, mientras que se enfriaba, 22 g de cloroformiato de 1-cloroetilo. Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 2 horas a la temperatura de reflujo, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se recogió en 500 ml de metanol y se agitó durante 1 hora a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó de nuevo y el residuo se recogió en agua y se basificó con hidróxido de sodio al 50%. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5 \rightarrow 92:8). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se convirtió en la sal de ácido ciclohexanosulfámico (1:1) en metanol. La sal se separó por filtración y se secó, para proporcionar 14,63 g (42,2%) de ciclohexilsulfamato de 6,10-dihidro-10-(4-piperidiniliden)-5H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepina (1:1); pf. < 250ºC (descomposición) (compuesto 17).

Ejemplo 18

Una mezcla de 6,8 g del compuesto (31) y 200 ml de metanol se hidrogenó a presión atmosférica y a temperatura ambiente en presencia de 2 g de catalizador paladio sobre carbón vegetal al 10%. Después de que se absorbió la cantidad calculada de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se agitó en 2,2'-oxibispropano. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 4,5 g (84,8%) de semihidrato de (\pm)-5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(4-piperidinil)imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]-azepina; 121,6ºC (compuesto 36).

Ejemplo 19

Una mezcla de 2,75 g de 6-(2-cloroetil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, 3,1 g de la base del compuesto (1), 1,6 g de carbonato de sodio y 100 ml de 4-metil-2-pentanona se agitó durante 72 horas a la temperatura de reflujo. Después de enfriarse, se añadió agua y el conjunto se agitó. La capa acuosa separada se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,70 g (32,7%) de 6-[2-[4-(5,6-dihidro-7-metil-10(7H)-imidazo[1,2-a]-pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinil]etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; pf. 201,4ºC (compuesto 5).

Ejemplo 20

Una mezcla de 1,2 g de 2-etenilpiridina, 2,7 g de la base del compuesto (1) y 150 ml de n-butanol se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90:10). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se convirtió en la sal de (E)-butenodioato (1:1) en 2-propanol. La sal se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,81 g (16%) de semihidrato de (E)-2-butenodioato de 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-[1-[2-(2-piridinil)etil]-4-piperidiniliden]imidazo[1,2-a]pirrolo-[3,2-d]azepina (1:1); pf. 172,9ºC (compuesto 53).

Ejemplo 21

a) Una mezcla de 2 g del compuesto (36), 1 g de polioximetileno, 150 ml de metanol y 1 ml de una solución de tiofeno en metanol (4%) se hidrogenó a presión atmosférica y a una temperatura de 50ºC en presencia de 1 g de catalizador paladio sobre carbón vegetal al 10%. Después de que se absorbió la cantidad calculada de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se recogió en agua y se añadió NH_{4}OH (aq). El conjunto se agitó durante 30 minutos y el producto se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se agitó en 2,2'-oxibispropano, para proporcionar 1,4 g (70%) de (\pm)-5,6,7,10-tetra-hidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperidinil)imidazo[1,2-a]-pirrolo[3,2-d]azepina; pf. 163,9ºC (compuesto 37).

b) Una mezcla de 4,0 g del compuesto (1), 15 ml de 2-propanona y 30 ml de ácido acético se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron en porciones 2,25 g de tetrahidroborato de sodio durante 30 minutos. Después de agitarse durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se descompuso con agua y se trató con una solución de hidróxido de sodio al 15%. El producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 96:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en acetonitrilo. El producto se separó por filtración y se secó, para proporcionar 3,06 g (67%) de 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-[1-(1-metiletil)-4-piperidiniliden]imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepina; pf. 178,3ºC (compuesto 88).

Ejemplo 22

Se hizo burbujear oxirano durante 3 horas a través de una mezcla sometida a agitación de 8,8 g de la base del compuesto (1) y 200 ml de etanol. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se convirtió en la sal de (E)-butenodioato (1:1) en etanol. La sal se separó por filtración y se secó, para proporcionar 6,43 g (45,9%) de semihidrato de (E)-2-butenodioato de 4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo-[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinetanol (1:1); pf. 210,3ºC (compuesto 64).

Ejemplo 23

A una mezcla sometida a agitación de 0,58 g de una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (50%) y 100 ml de N,N-dimetilacetamida a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron en porciones 2,7 g del compuesto (10). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de 0,79 g de cloruro de acetilo en N,N-dimetilacetamida (0ºC). A continuación, el conjunto se agitó durante una noche a temperatura ambiente y la mezcla se vertió en una mezcla de hidrógeno-carbonato de sodio en agua. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 97:3). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en acetonitrilo, para proporcionar 0,37 g (12%) de 7-acetil-5,6,7,10-tetrahidro-10-(1-metil-4-piperidiniliden)imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepina; pf. 198,0ºC (compuesto 30).

Ejemplo 24

A 40 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron gota a gota mientras que se enfriaba 6,15 g de cloruro de fosforilo. Después de agitarse durante 30 minutos se añadieron en porciones 8,5 g del compuesto (2) mientras que se enfriaba. La temperatura se elevó hasta 30ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se basificó con carbonato de potasio. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en acetonitrilo. El producto se separó por filtración y se secó, para proporcionar 5,41 g (58%) de 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperidiniliden)imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-8-carboxaldehído; pf. 203,2ºC (compuesto 12).

Ejemplo 25

A una mezcla de 3 g del compuesto (12) en 100 ml de metanol, se le añadieron en porciones 3 g de tetrahidroborato de sodio. Después de agitarse durante 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en agua. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 93:7 \rightarrow 90:10). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se hirvió en acetonitrilo. El producto se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,27 g (42,8%) de 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperidiniliden)imidazo[1,2-a]-pirrolo[3,2-d]azepin-8-metanol; pf. 213,8ºC (compuesto 13).

Ejemplo 26

A una solución sometida a agitación de 6 g del compuesto (12) en 100 ml de agua, se le añadió gota a gota una solución de 6 g de hidróxido de potasio en 40 ml de agua. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 6 g de nitrato de plata en 40 ml de agua mientras que se calentaba hasta una temperatura de 60ºC y la mezcla se agitó durante 24 horas a 60ºC. La mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas y se lavó dos veces con agua. El filtrado se lavó tres veces con diclorometano y la capa acuosa se agitó con carbón vegetal activado. La mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas y se evaporó hasta un volumen de \pm 60 ml y se purificó por cromatografía en columna (HPLC Lichroprep RP-18; H_{2}O/CH_{3}CN 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se recristalizó en una mezcla de acetonitrilo y agua. El residuo se recristalizó en agua y se trató con carbón vegetal activado, para proporcionar 1,6 g (24%) de monohidrato de ácido 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperidiniliden)imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-8-carboxílico; pf. 209,0ºC (compuesto 87).

Ejemplo 27

a) Una mezcla de 1,55 g del compuesto (12), 1,32 g de ácido \beta-etoxi-\beta-oxopropanoico, 0,1 ml de piperidina y 30 ml de piridina se agitó durante 8 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se vertió en agua. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se secó, para proporcionar 1,7 g (89,4%) de (E)-3-[5,6,7,10-tetra-hidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperidiniliden)imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-8-il]-2-propenoato de etilo (compuesto 43);

b) A una mezcla de 1,7 g del compuesto (43) y 20 ml de tetrahidrofurano, se le añadió gota a gota una solución de 0,56 g de hidróxido de potasio en 50 ml de agua. Después de agitarse durante una noche, la mezcla de reacción se lavó dos veces con diclorometano. Después de neutralizarse, la mezcla se purificó por cromatografía en columna (HPLC Lichroprep RP 18; eluyente 1) H_{2}O 100%; 2) CH_{3}CN 100% 3) CH_{3}OH)). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetonitrilo y 4-metil-2-pentanona. Los cristales se separaron por filtración y se secaron, para proporcionar 0,4 g (21,1%) de sesquihidrato de ácido (E)-3-[5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperidiniliden)imidazo-[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-8-il]-2-propenoico; pf. 220,0ºC (compuesto 44).

Ejemplo 28

Una mezcla de 5,6 g del compuesto (2), 3,6 g de 1-bromo-2,5-pirrolidindiona y 50 ml de N,N-dimetil-formamida se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se basificó con carbonato de potasio. El producto se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se recogió en agua y se basificó con hidróxido de sodio al 50%. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se recristalizó en una mezcla de acetonitrilo y 2,2'-oxibis-propano (1/10), para proporcionar 1,7 g (23,5%) de 8-bromo-5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperi-diniliden)imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepina; pf. 179,2ºC (compuesto 42).

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Ejemplo 29

Una mezcla de 3 g del compuesto (16) y 400 ml de metanol saturado con amoniaco se hidrogenó a presión atmosférica y a una temperatura de 20ºC en presencia de 1 g de níquel Raney. Después de que se absorbió la cantidad calculada de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, para proporcionar 4 g (100%) de 4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[1,2-a]-pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinetanamina (compuesto 26).

Ejemplo 30

Una mezcla de 1 g de 2-cloropirimidina, 3 g del compuesto (26), 0,8 g de hidrógeno-carbonato de sodio y 100 ml de etanol se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en dicloro-metano, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5 \rightarrow 90:10). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se hirvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de (E)-2-buteno-dioato. La sal se disolvió en agua y se basificó con hidróxido de sodio al 50% y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó. A continuación, se añadieron 100 ml de una solución de NaOH al 3% y 50 ml de 1,4-dioxano y el conjunto se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo tres veces con metilbenceno y dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se recristalizó en acetonitrilo, para proporcionar 1,4 g (35,9%) de N-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[1,2-a]-pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinil]etil]-2-pirimidinamina; pf. 202,0ºC (compuesto 27).

Ejemplo 31

a) Una mezcla de 4,64 g de 2,5-dietoxitetrahidro-2-furancarboxilato de etilo, 4,1 g del compuesto (26) y 100 ml de ácido acético se agitó durante 2 horas a una temperatura de 80ºC. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en agua y se basificó con carbonato de potasio. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH 96:4 \rightarrow 92:8). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en acetonitrilo, para proporcionar 2,35 g (41%) de 1-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]-azepin-10-iliden)-1-piperidinil]etil]-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo; pf. 161,5ºC (compuesto 80).

b) Una mezcla de 1,65 g del compuesto (80), 25,0 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N, 100 ml de agua y 40 ml de tetrahidrofurano se agitó y se calentó a reflujo durante un fin de semana. La mezcla de reacción se lavó con diclorometano y se trató con 25 ml de una solución de ácido clorhídrico 1,0 N. El producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se cristalizó en metanol, para proporcionar 0,3 g (19,5%) de ácido 1-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinil]etil]-1H-pirrol-2-carboxílico (compuesto 89).

Ejemplo 32

A una mezcla sometida a agitación de 1,1 g de ácido 3-furancarboxílico, 2 g de N,N-dietiletanamina y 150 ml de diclorometano, se le añadieron 2,6 g de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio. Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron 3,1 g del compuesto (26) y la agitación se continuó durante 3 horas. A continuación, la mezcla se lavó con agua y la capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se suspendió en 2,2'-oxibispropano. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,82 g (44%) de semihidrato de N-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo-[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinil]-etil]-3-furancarboxamida; pf. 138,1ºC (compuesto 50).

Ejemplo 33

Una mezcla de 0,7 g de isocianato de metilo, 3,1 g del compuesto (26) y 150 ml de tetrahidrofurano se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se suspendió en 2,2'-oxibispropano. El producto se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,84 g (22%) de semihidrato de N-metil-N'-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinil]etil]urea; pf. 126,2ºC (compuesto 52).

Ejemplo 34

a) Una mezcla de 6,4 g de monohidroyoduro de N-(2,2-dimetoxietil)-N'-metilcarbamimidotioato de metilo, 6,2 g del compuesto (26) y 150 ml de 2-propanol se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó, para proporcionar 9,1 g (100%) de N-(2,2-dimetoxietil)-N''-metil-N'-[2-[4-(5,6,7,10-tetra-hidro-7-metilimidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinil]etil]guanidina (compuesto 59).

b) Una mezcla de 9,1 g del compuesto (59) y 150 ml de ácido clorhídrico al 10% se agitó durante 2 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se basificó con hidróxido de sodio. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; metilbenceno/1,4-dioxano/CH_{3}OH/NH_{4}OH 45:25:25:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se convirtió en la sal de (E)-2-butenodioato (1:2) en etanol. La sal se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,18 g (9%) de semietanolato de sal (E)-2-butenodioato de N-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinetanamina (1:2); pf. 222,4ºC (compuesto 60).

Ejemplo 35

a) A una mezcla sometida a agitación de 9,6 g de disulfuro de carbono, 3,3 g de (diciclohexil)carbodiimida y 100 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de -10ºC, se le añadió gota a gota una solución de 5 g del compuesto (26) en tetrahidrofurano (temp. -10ºC). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó, para proporcionar 5,6 g (100%) de 5,6,7,10-tetrahidro-10-[1-(2-isotiocianatoetil)-4-piperidiniliden]-7-metilimidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]-azepina (compuesto 83);

b) Una mezcla de 1,75 g de 2,3-piridindiona, 5,6 g del compuesto (83) y 150 ml de tetrahidrofurano se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó, para proporcionar 7,3 g (100%) de N-(4-amino-3-piridinil)-N'-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinil]etil]tiourea (compuesto 84);

c) Una mezcla de 7,3 g del compuesto (84), 4,6 g de óxido de mercurio (II), unos cuantos cristales de polvo de azufre y 150 ml de metanol saturado con amoniaco se agitó durante 2 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se filtró sobre tierra de diatomeas y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se suspendió en 2,2'-oxibispropano. El producto se separó por filtración y se secó, para proporcionar 1,47 g (21,4%) de semihidrato de N-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinil]etil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina; pf. 175,2ºC (compuesto 85).

Ejemplo 36

Una mezcla de 2,2 g de 1H-1-metil-2-imidazotiazol, 7,1 g del compuesto (73), 2,7 g de carbonato de potasio y 200 ml de 2-propanona se agitó durante 8 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en agua. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95:5). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en acetonitrilo. El producto se separó por filtración y se secó, para proporcionar 0,87 g (11%) de 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-[1-[2-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tio]etil]-4-piperidiniliden]imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]-azepina; pf. 199,5ºC (compuesto 74).

Ejemplo 37

A una solución de 3,7 g del compuesto (68) en 10 ml de tetrahidrofurano, se le añadió gota a gota una solución de 0,6 g de hidróxido de potasio en 30 ml de agua. Después de agitarse durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano. La capa acuosa se trató con carbón vegetal activado, se filtró sobre tierra de diatomeas y se neutralizó con ácido clorhídrico 5 N. El precipitado se separó por filtración y se secó, para proporcionar 2 g (57%) semihidrato de ácido 4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinpropanoico; pf. > 260ºC (compuesto 69).

Ejemplo 38

Una mezcla de 1,3 g del compuesto (55), 5 ml de ácido acético, 5 ml de ácido sulfúrico y 5 ml de agua se agitó durante 2 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla se vertió en agua helada y se basificó con NH4OH. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 90:10). El eluyente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se cristalizó en acetonitrilo, para proporcionar 0,33 g (24,6%) de 4-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidinil]etil]benzamida; pf. 196,0ºC (compuesto 57).

Todos los compuestos relacionados en las Tablas 1 a 3 se prepararon siguiendo procedimientos de preparación descritos en los ejemplos 9 a 38, tal como se indica en la columna Ej. Nº.

TABLA 1

53

54

55

56

TABLA 2

57

58

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3

59

C. Ejemplos de composiciones

Las siguientes formulaciones ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas en una forma de dosificación unitaria adecuada para una administración sistémica o tópica a animales de sangre caliente de acuerdo con la presente invención.

"Ingrediente activo" (I.A.) tal como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a un compuesto de fórmula (VI) en la que Q representa (alquil C_{1-6} o fenil)oxicarbonilo, alquilcarbonilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o amino, a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o a una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

Ejemplo 39 Gotas orales

Se disuelven 500 g del I.A. en 0,5 l de ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 l del polietilenglicol a una temperatura de 60 \sim 80ºC. Después de enfriarse a una temperatura de 30 \sim 40ºC se añaden 35 l de polietilenglicol y la mezcla se agita bien. A continuación se añade una solución de 1.750 g de sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y mientras que se agita se añaden 2,5 l de sabor de chocolate y polietilenglicol q.s. hasta un volumen de 50 l, para proporcionar una solución de gotas orales que comprenden 10 mg/ml del I.A. La solución resultante se introduce en recipientes adecuados.

Ejemplo 40 Soluciones orales

Se disuelven 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua purificada hirviendo. En 3 l de esta solución se disuelven en primer lugar 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y posteriormente 20 g del I.A. La última solución se combina con la parte restante de la primera solución y se añaden a la misma 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de una solución de sorbitol al 70%. Se disuelven 40 g de sacarina sódica en 0,5 l de agua y se añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella blanca. La última solución se combina con la primera, y se añade agua q.s. hasta un volumen de 20 l para proporcionar una solución oral que comprende 5 mg del I.A. por cada cucharadita (5 ml). La solución resultante se introduce en recipientes adecuados.

Ejemplo 41 Cápsulas

Se agitan con energía conjuntamente 20 g del I.A., 6 g de lauril-sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal y 1,2 g de estearato de magnesio. La mezcla resultante se introduce posteriormente en 1.000 cápsulas de gelatina endurecida adecuadas, que comprenden cada una 20 mg del I.A.

Ejemplo 42 Tabletas revestidas con película Preparación del núcleo de las tabletas

Una mezcla de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y posteriormente se humedece con una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90®) en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvos húmeda se tamiza, se seca y se tamiza de nuevo. A continuación se añaden 100 g de celulosa microcristalina (Avicel®) y 15 g de aceite vegetal hidrogenado (Sterotex®). El conjunto se mezcla bien y se comprime para formar tabletas, para proporcionar 10.000 tabletas, que comprenden cada una 10 mg del ingrediente activo.

Revestimiento

A una solución de 10 g de metil-celulosa (Methocel 60 HG®) en 75 ml de etanol desnaturalizado se le añade una solución de 5 g de etil-celulosa (Ethocel 22 cps ®) en 150 ml de diclorometano. A continuación se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. La última solución se añade a la primera y seguidamente se añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de una suspensión concentrada de colorante (Opaspray K-1-2109®) y el conjunto se homogeneíza. Los núcleos de tabletas se revisten con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Ejemplo 43 Soluciones inyectables

Se disuelven 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 l de agua hirviendo para inyecciones. Después de enfriarse a una temperatura de aproximadamente 50ºC se añaden mientras que se agita 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propilenglicol y 4 g del I.A. La solución se enfría a temperatura ambiente y se complementa con agua para inyecciones q.s. hasta el volumen de 1 l, para proporcionar una solución de 4 mg de I.A. por cada ml. La solución se esteriliza por filtración (U.S.P. XVII pág. 811) y se introduce en recipientes estériles.

Ejemplo 44 Supositorios

Se disuelven 3 g de I.A. en una solución de 3 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico en 25 ml de polietilenglicol 400. Se funden conjuntamente 12 g de un agente tensioactivo (SPAN®) y triglicéridos (Witepsol 555®) q.s. hasta 300 g. La última mezcla se mezcla bien con la primera solución. La mezcla así obtenida se vierte en moldes a una temperatura de 37-38ºC para formar 100 supositorios que contienen cada uno 30 mg del I.A.

Claims

1. Un compuesto que presenta la fórmula

60

una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

L representa un radical de fórmula

(a-1),-Alk-Y-Het^{1}

(a-2) o-Alk-NH-CO-Het^{2}

(a-3);-Alk-Het^{3}

en las que

Alk representa alcanodiílo C_{1-4};

Y representa O, S o NH;

61

R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y

X representa O, S o NR^{5}; y

R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilcarbonilo C_{1-4}.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que L es alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C_{1-4}.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y

L es un radical de fórmula

(a-1),-Alk-Y-Het^{1}

(a-2) o-Alk-NH-CO-Het^{2}

(a-3);-Alk-Het^{3}

en las que

Het^{3} puede representar asimismo 2-oxo-3-oxazol-idinilo, 4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolilo sustituido con alquilo C_{1-4} o un radical de fórmula

62

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que

R^{1} es hidrógeno, metilo o hidroxicarbonilo;

R^{2} es hidrógeno;

R^{3} es hidrógeno o metilo, y

L es un radical de fórmula

(a-1), o-Alk-Y-Het^{1}

(a-3);-Alk-Het^{3}

en las que

Y es S o NH y

Het^{1} es imidazolilo sustituido con metilo;

63

A-Z representa -S-CH=CH-, -S-(CH_{2})_{2}-, -S-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}-.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en 6,10-dihidro-7-metil-10-(1-metil-4-piperidiniliden)-5H,7H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepina, 5,6-dihidro-10-(1-metil-4-piperidiniliden)-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepina y 6,10-dihidro-8-metil-10-(1-metil-4-piperidiniliden)-5H-furo[3,2-d]imidazo[1,2-a]azepina, los estereoisómeros y las sales de adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptables.

6. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se mezcla íntimamente con un excipiente farmacéutico.

8. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos alérgicos.

9. Un compuesto que presenta la fórmula

64

\newpage

una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que cada una de las líneas de trazos representa independientemente un enlace opcional;

X, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1; y

Q representa (alquil C_{1-6} o fenil)oxicarbonilo, alquilcarbonilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} sustituido con halo, ciano, amino, isotiocianato, (4-amino-3-piridinil)amino-tiocarbonilamino, (CH_{3}O)_{2}CH-CH_{2}-NH-C(=NCH_{3})-NH, o metilsulfoniloxi.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por

a) ciclizar un alcohol de fórmula (II) o una cetona de fórmula (III) en presencia de un ácido;

65

en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y L son como se han definido en la reivindicación 1

y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica, y adicionalmente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una forma de sal de adición no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido o una base; o a la inversa, convertir la sal en la base o ácido libre respectivamente con un álcali o con un ácido; y/o preparar formas de los mismos estereoquímicamente isoméricas.

11. Un compuesto seleccionado entre

4-(5,6-dihidro-7-metil-10(7H)-imidazo[1,2-a]pirrolo-[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidincarboxilato de etilo; 4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-iliden)-1-piperidincarboxilato de etilo; (E)-butenodioato de 1-acetil-4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-iliden)piperidina (2:3), H_{2}O.