ES2207657T3 - Pirrolderivados de dioxopirrolo. - Google Patents

Pirrolderivados de dioxopirrolo.

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ES2207657T3
ES2207657T3 ES96102446T ES96102446T ES2207657T3 ES 2207657 T3 ES2207657 T3 ES 2207657T3 ES 96102446 T ES96102446 T ES 96102446T ES 96102446 T ES96102446 T ES 96102446T ES 2207657 T3 ES2207657 T3 ES 2207657T3
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dioxo
phenyl
octahydro
pyrrole
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Francois Diederich
Ulrike Obst
Sabine Wallbaum
Lutz Weber
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

NUEVOS DERIVADOS DEL DIOXOPIRROLO-PIRROL DE FORMULA, DONDE DE R{SUP,1} A R{SUP,6} TIENE EL SIGNIFICADO DADO EN LA DESCRIPCION, ASI COMO SUS HIDRATOS Y SOLVATOS. IMPIDEN LA AGREGACION DE PLAQUETAS INDUCIDA POR LA TROMBINA O EL FACTOR XA, Y BAJAN LA CONCENTRACION DE FIBRINOGENO EN EL PLASMA. SE PUEDEN OBTENER PARTIENDO DE LAS CORRESPONDIENTES IMIDAS DEL ACIDO MALEICO N-SUSTITUIDAS EN R{SUP,2}, DE LOS ACIDOS {AL}AMINOCARBOXILICOS DE FORMULA HN(R{SUP,2})CH(R{SUP,4})COOH O SUS DERIVADOS FUNCIONALES, Y DE LAS CETONAS O ALDEHIDOS DE FORMULA R{SUP,5}C(O)R{SUP,6}.

Description

Pirrolderivados de dioxopirrolo.
La invención se refiere a nuevos pirrolderivados de dioxopirrolo, en particular derivados de octahidro-1,3-dioxopirrolo[3,4-c]pirrol, de fórmula:
1
en donde
R^{1} y R^{2} independientemente entre sí, son H, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o alquilo inferior substituído con CONH_{2} o COO-alquilo inferior y/o con arilo, heteroarilo o cicloalquilo, o
R^{2} es alcanoilo inferior,
R^{3} es H, COOH, CONH_{2}, COO-alquilo inferior, CONH-alquilo inferior o CON(alquilo inferior)_{2}, y
R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente entre sí son H, alquilo inferior, arilo, aralquilo o cicloalquilo, o
R^{4} y/o uno de R^{5} y R^{6} son/es heteroarilo o alquilo inferior substituído con OH, SO_{2}H, SO_{3}H, guanidino, aril-alcoxilo inferior o alquilo inferior-(O o S), o
R^{2} juntamente con R^{4} forma un grupo tri- o tetrametilen G, en el cual a) uno de los grupos metileno está cambiado por S, SO o SO_{2} o está substituído con OH, alquilo inferior, alquenilo inferior o carboxi-alquilo inferior, o b) uno de los grupos metileno puede estar substituído con alquenilo inferior y otro con alquilo inferior-COOH,
en donde por lo menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es un grupo substituído con amino, amidino, guanidino o N-hidroxiamidino, en donde la expresión "inferior" significa grupos que contienen hasta 6 átomos de C, así como hidratos o solvatos y sales de los mismos fisiológicamente aceptables.
La invención se refiere además a la obtención de los compuestos citados más arriba, preparados farmacéuticos que contienen dichos compuestos, así como el empleo de estos compuestos para la obtención de preparados farmacéuticos.
Ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I son sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables, como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, como ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. Los compuestos de fórmula I con grupos ácidos, como los grupos carboxilo, pueden también formar sales con bases fisiológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales son las de metal alcalino, metal alcalino-térreo, de amonio y alquilamonio, como la sal de Na, K, Ca o tetrametilamonio. Los compuestos de fórmula I pueden también estar presentes en forma de iones anfóteros.
Los compuestos de fórmula I pueden estar solvatados en particular, hidratados. La hidratación puede tener lugar en el curso del procedimiento de obtención o puede efectuarse progresivamente como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de Fórmula I originalmente anhidro.
Los compuestos de fórmula I contienen por lo menos dos átomos de C asimétricos y pueden estar presentes por lo tanto como una mezcla de diastereómeros, como una mezcla de enantiómeros o como un compuesto ópticamente puro.
Los presentes dioxopirrolopirroles tienen otra estructura que los pirrolocarbazoles que se describen en la patente EP-A-0362695.
En el marco de la presente invención se designa como "inferior" un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos de C. Los grupos alquilo inferior o alcanoilo inferior preferidos contienen hasta 4 átomos de C. Ejemplos de los mismos son el metilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc.butilo o respectivamente acetilo. "Arilo" solo o en combinación designa grupos, como el fenilo, que pueden estar substituidos p. ej., con amidino, guanidino, hidroxiamidino, nitro, amino o metilendioxilo. "Aralquilo" designa un arilo unido mediante un alquileno inferior, p. ej., bencilo o fenetilo substituidos p. ej., en el anillo de fenilo. "Ciclo-alquilo" designa grupos saturados con 3 a 7 átomos de carbono, como ciclohexilo. "Heteroarilo" designa grupos aromáticos de 5 a 10 miembros, los cuales p. ej., se componen de dos anillos, contienen uno(o varios) átomo(s) de N y pueden estar substituidos p. ej., con uno o varios grupos NH_{2}. Un ejemplo es el quinazolino, p. ej., 2,4-diaminoquinazolino-6 ó 7-ilo. Ejemplos de grupos substituidos mediante amino, guanidino o N-hidroxiamidino son el quinazolino y (amino, amidino, guanidino o N-hidroxiamidino)-(alquilo inferior, fenilo o bencilo).
Ejemplos de compuestos de fórmula I, son aquellos en los que R^{1} a R^{6} tienen los significados dados más arriba, aunque R^{2} no forma ningún grupo G con R^{4}, en particular en donde R^{2} es H, alquilo inferior, alcanoilo inferior o alquilo inferior substituído con CONH_{2}, especialmente H, metilo, carbamoiletilo o acetilo.
Otros ejemplos de compuestos de fórmula I son aquellos, en donde R^{2} juntamente con R^{4} forma un grupo G definido como en la reivindicación 1, a saber, de fórmula:
2
en particular en donde G es un grupo (CH_{2})_{3 \ ó \ 4} en el cual uno de los grupos CH_{2}- está substituído por S, CH-alquilo inferior o CHOH, o uno de los grupos CH_{2}- puede estar substituído con alquenilo inferior y otro con alquilo inferior-COOH, especialmente en donde G es (CH_{2})_{3 \ ó \ 4}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}, CH_{2}SCH_{2}, CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}, CH_{2}CH(OH)CH_{2} o CH(CH_{2}COOH)CH(isopropilen)CH_{2}.
Son preferidos los compuestos de fórmula I o I', en donde R^{1} es H, alquilo inferior, arilo o alquilo inferior substituído con CONH_{2} o COO-alquilo inferior y/o alquilo inferior substituído con arilo o cicloalquilo, en particular en donde R^{1} es H, CH_{3}, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo, ciclohexilmetilo o bencilo substituído con nitro, amino o metilendioxilo, en particular benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo.
Compuestos preferidos de fórmula I' son aquellos en donde R^{1} es CH_{3}, butilo, fenilo, bencilociclohexilmetilo, bencilo substituído con metilendioxilo o alquilo inferior substituído con COCN_{2} o COO-alquilo inferior y arilo, en particular benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo o 1-(carbamoilo o carbometoxi)-2-fenetilo, especialmente en donde R^{3} es H o COOH, en particular en donde R^{5} es H y R^{6} es arilo o heteroarilo, especialmente amidinofenilo, guanidinofenilo o diaminoquinazolino.
Compuestos preferidos de fórmula I son además aquellos en donde R^{3} es H, COOH o CONH_{2}, en particular en donde R^{4} es H, alquilo inferior, arilo, aralquilo o alquilo inferior substituído con OH, SO_{2}H, guanidino, aralcoxilo o alquiltio inferior, especialmente en donde R^{4} es H, metilo, isopropilo, isobutilo, 2-butilo, terc.-butilo, fenilo, bencilo, CH_{2}OH, CH_{2}SO_{2}H, guanidinopropilo, benciloximetilo o (CH_{2})_{2}SCH_{3}.
Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R^{5} y R^{6} independientemente entre sí son H, alquilo inferior, arilo o aralquilo, en particular H, metilo, terc.-butilo, fenilo, fenetilo, amidinofenilo o hidroxiamidinofenilo.
Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I o respectivamente I' son:
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-2,3-dimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida o
respectivamente
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-{2-benzo[1,3]dioxo-5-ilmetil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-benzimidamida
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-ciclohexilmetil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida
(5RS,5aSR,8aRS,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzimidamida
(3aR,4S,7S,8aR,8bS)-4-(2-bencil-7-hidroxi-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida, y
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-N-{4-(2-butil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-fenil}-guanidina.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son:
Ácido (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-1-(benciloximetil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-5-(4-nitro-bencil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico, y
Ácido (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-5-(4-amino-bencil)-1-(benciloxi-metil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico.
Otros ejemplos de compuestos de fórmula I o respectivamente I' son:
Ácido (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-5-bencil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-3-fenil-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
(1RS,3aSR,6aRS)-4-(5-bencil-2,3,3-trimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ilmetil)-benzimidamida
(3aRS,4RS,6aSR)-4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-bencil]-2-bencil-5,6,6-trimetil-tetrahidro-pirrolo(3,4-c]pirrol-1,3-diona
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(2-acetil-5-bencil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butil-2,3-dimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(2-acetil-5-butil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(3aRS,4SR,6RS,6aSR)-4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-2-bencil-5,6-dimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-isobutil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-isobutil-2-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
Ácido (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}metansulfínico
Ácido (1RS,3RS,3aRS,6aSR)-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}metansulfínico
Ácido (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-1-(2-metilsulfaniletil)-4,6-dioxo-5-fenil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-hidroximetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-benzimidamida
(1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-hidroximetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-benzimidamida
3-terc.butil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-metil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-butil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-ciclohexilmetil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-bencil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-fenil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-butil-3,3-difenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-butil-3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-ciclohexilmetil-3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-bencil-3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
3,5-difenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-butil-3-tert.butil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-butil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-5-fenil-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
Ácido 5-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1,5-dimetil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-metil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c] pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-(2-butil)-5-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-metil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-Butil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-1-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-1-(2-butil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-ciclohexilmetil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-ciclohexilmetil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-(2-butil)-5-ciclohexilmetil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-ciclohexilmetil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-(4-carbamimidoilfenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-metil-5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-di-oxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-fenil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-(2-butil)-5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-(2-metilsulfanil-etil)-5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-1-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-1-(2-butil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-1-(2-metilsulfanil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3,5-dimetil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-metil-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-metil-3-(2-metil-propil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3-hidroximetil-5-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3-bencil-5-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-3-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-3-(2-metil-propil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-3-hidroximetil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3-bencil-5-butil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3-metil-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-fenil-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3-(2-metil-propil)-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3-hidroximetil-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3-bencil-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
\newpage
Ácido 5-bencil-3-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-3-(2-metil-propil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-3-hidroximetil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3,5-dibencil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-(2-fenil-etil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-(2-fenil-etil)-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3-(2-metil-propil)-5-(2-fenil-etil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3-hidroximetil-5-(2-fenil-etil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 3-bencil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-5-(2-fenil-etil)-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico o respectivamente
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-butil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida
(3aRS,4RS,9aSR,9bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-c]indolizin-4-il)-benzimidamida
(3aRS,4SR,9aRS,9bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-c]indolizin-4-il)-benzimidamida
(3aRS,4RS,8aSR,8bSR)-4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-benzimidamida
(5RS,5aRS,8aSR,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzimidamida
(3aR,4R,8S,8aS,8bR)-4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-8-metil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-benzimidamida
(3aR,4R,7R,8aS,8bS)-4-(2-bencil-7-hidroxi-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida
Ester metílico del ácido (R)-2-{(3aS,4S,8aR,8bR)- y -(3aR,4R,8aS,8bS)-4-(4-carbamimidoilfenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-2-il}-3-fenil-propiónico
Ester metílico del ácido (R)-2-{(3aR,4S,8aR,8bS)- y -(3aS,4R,8aR,8bR)-4-(4-carbamimidoilfenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-2-il}-3-fenil-propiónico
Ácido (1S,2S,5R,5aS,8aR)-{7-bencil-5-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(propen-2-il)-6,8-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-1-il}-acético
(5RS,5aSR,8aRS,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-2,2,6,8-tetraoxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzimidamida
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-N-{4-(2-bencil-l,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-fenil}-guanidina
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-N-[4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-metil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-fenil]-guanidina
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-2-bencil-4-(2,4-diamino-quinazolin-6-il)hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-l,3-diona
(3aRS,4RS,8aSR,8bSR)-2-bencil-4-(2,4-diamino-quinazolin-6-il)hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-l,3-diona
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-2-bencil-4-(2,4-diamino-quinazolin-7-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-l,3-diona
Ácido {2-metil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico
Ácido {2-butil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico
Ácido {2-ciclohexilmetil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico
Ácido {2-fenil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico
Ácido {2-bencil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico, y
Amida del ácido 2-{4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-2-il}-3-fenil-propiónico.
Otros ejemplos de compuestos de fórmula I son:
(1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-[3-benciloxi-metil)-5-(4-nitro-bencil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il]-benzimidamida, y
(1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-[5-(4-amino-bencil)-3-(benciloxi-metil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il]-benzimidamida.
Los compuestos según la invención pueden obtenerse de la siguiente manera:
a) se hace reaccionar una maleimida de fórmula
3
con un \alpha-aminoácido, de fórmula
4
en donde R^{21} y R^{41} tienen el mismo significado que R^{2} o respectivamente R^{4} con la condición de que R^{21} no sea alcanoilo inferior y que un grupo G formado con R^{21} juntamente con R^{41}, no contenga ningún grupo SO o SO_{2},
o un derivado funcional del mismo y con un compuesto de fórmula
5
b) para la obtención de un compuesto de fórmula I, en el cual uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} es un grupo fenilo o alquilo inferior substituído con amidino, N-hidroxiamidino o guanidino, un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula I, el cual contiene un grupo fenilo o alquilo inferior substituído con CN o NO_{2}, en lugar del grupo fenilo o alquilo inferior substituído con amidino, N-hidroxiamidino o guanidino, es amidinado, N-hidroxiamidinado o guanidinado.
c) si se desea, se modifica funcionalmente un grupo reactivo contenido en un compuesto de fórmula I, y
d) si se desea, un compuesto de fórmula I se transforma en una sal fisiológicamente aceptable, o una sal de un compuesto de fórmula I en el ácido o la base libre.
Como derivados funcionales de un ácido de fórmula III pueden citarse alquilésteres inferiores así como el éster o amida en un soporte sólido, p. ej., una resina, ácidos unidos de fórmula III. Convenientemente, la reacción a) de la maleinimida de formula II con el \alpha-aminoácido de fórmula III y la cetona o el aldehido de fórmula IV, se efectúa en un disolvente como DMF, DMSO, acetonitrilo, THF, dietiléter, benceno, tolueno, ácido acético, metanol o etanol, a una temperatura entre 0ºC y 160ºC. La reacción transcurre de forma particularmente ventajosa a temperatura elevada en DMF, DMSO o bien tolueno. También puede efectuarse la reacción ventajosamente a elevada temperatura en metanol con adición de cantidades catalíticas de ácido acético en acetonitrilo a temperatura ambiente con adición de acetato de plata y una base nitrogenada terciaria como la trietilamina, diazabiciclooctano o etilmorfolina. La reacción a) puede efectuarse particularmente con ventaja de manera que o bien la maleinimida de fórmula II o bien el \alpha-aminoácido de fórmula III estén unidos mediante un grupo carboxilo contenido en los radicales R^{1} o R^{2} o mediante el grupo carboxilo del \alpha-aminoácido de fórmula III, a una fase sólida, como una resina de poliestireno, con formación de un grupo éster o un grupo amida, y la cetona o el aldehido de fórmula IV y el \alpha-aminoácido de fórmula III o la maleinimida de fórmula II, la cual no está unida a la fase sólida, se emplea en la reacción con un exceso de hasta 20 veces en comparación al compuesto unido a la fase sólida.
Para la transformación de un grupo ciano en el grupo amidino según la variante b) del procedimiento, se puede gasear el nitrilo de partida, en un disolvente como etanol o metanol, o en una mezcla de disolventes, como cloroformo y metanol o cloroformo y etanol, con una corriente anhidra de cloruro de hidrógeno, convenientemente a una temperatura por debajo de 10ºC. La solución de reacción se mezcla con un disolvente como éter dietílico, y el producto intermedio que precipita, un hidrocloruro de imidoéter, se separa por filtración. A continuación, se puede disolver el producto intermedio en agua, con una base, como el carbonato de sodio o el hidróxido de sodio, neutralizar y extraer de la fase acuosa con un disolvente como el diclorometano, cloroformo o acetato de etilo. El imidoéter así obtenido se trata en un disolvente como el metanol o etanol, bien con amoníaco en forma gas o con una sal de amoníaco, como el cloruro de amonio, ventajosamente a una temperatura hasta 80ºC. Alternativamente el producto intermedio separado por filtración se trata enseguida con amoníaco en forma de gas o una sal de amoníaco en metanol o etanol. Para la transformación de un grupo ciano en un grupo N-hidroxiamidino se disuelve el nitrilo de partida en un disolvente, como el DMF, y se añade a una solución de reacción de una base inorgánica, como el hidruro de sodio o hidróxido de sodio, e hidroxilamina o una sal de la misma con un ácido inorgánico como el hidrocloruro de hidroxilamina, convenientemente a una temperatura por debajo de 0ºC. Para la transformación del grupo nitro en un grupo guanidino, se disuelve el material de partida en un disolvente, como etanol o ácido acético, y se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador como Pd/C. La amina así obtenida se hace reaccionar en un disolvente como el DMF o el metanol, en presencia de una base, como trietilamina, con ácido formamidinsulfónico o nitrato de 3,5-dimetil-1-pirazolil-formamidinio, convenientemente a una temperatura de hasta 80ºC.
Como transformaciones funcionales c) de grupos reactivos en un compuesto de fórmula I, entran en cuestión los siguientes:
Un compuesto de fórmula I en donde R^{2} es H, puede reaccionar con un compuesto dador del grupo R^{2} (\neq H). Así un tal compuesto puede metilarse en ácido fórmico con una solución de formalina a temperatura elevada o con un cloruro de alcanoilo inferior en un disolvente, como piridina o diclorometano, en presencia de una base orgánica, como piridina, trietilamina, diazabiciclooctano o etilmorfolina, puede ser alcanoilado en un alcanoilo inferior.
Un compuesto de fórmula I, en el cual un grupo G existente contiene un átomo se azufre, puede reaccionar con un agente oxidante como un perácido, p. ej., el ácido 3-cloroperbenzoico, en un disolvente como metanol, etanol, diclorometano o dioxano, con lo que en primer lugar se transforma en el correspondiente sulfóxido y finalmente, si se desea, en la sulfona.
Los compuestos de fórmulas II, III y IV, así como en la variante b) del procedimiento, los materiales de partida empleados que contienen un grupo CN o NO_{2}, son ya conocidos y pueden obtenerse en analogía a los compuestos ya conocidos. Así, se puede obtener el nitrilo de partida mediante la reacción de un correspondiente bromuro en un disolvente como DMF, con cianuro de cobre o un cianuro de álcali y una sal de cobre a una temperatura entre 100 y 160ºC.
Además, varios de los ejemplos siguientes contienen datos detallados referentes a la obtención de determinados materiales de partida y productos intermedios.
Los compuestos de fórmula I, sus solvatos y sus sales inhiben la agregación de plaquetas inducida tanto mediante la trombina como mediante el factor Xa, como también la coagulación inducida por trombina del fibrinógeno en el plasma de la sangre. Los compuestos citados influyen tanto en las plaquetas inducidas como también en la coagulación plasmática de la sangre. Así, evitan en particular la aparición de trombos de coagulación pero también de trombos ricos en plaquetas y pueden ser utilizados en la lucha o respectivamente la prevención de enfermedades como la trombosis, apoplejía, infarto cardíaco, inflamación y arterioesclerosis. Además, estos compuestos tienen un efecto sobre las células tumorales y evitan la formación de metástasis. Por este motivo pueden emplearse también como agentes antitumorales.
La comprobación de la inhibición de la actividad amidolítica de la trombina mediante los compuestos antes citados, se efectuó como se describe a continuación.
Las mediciones se efectuaron sobre una placa de microtitulación a temperatura ambiente. Para ello se mezclaron por cada pocillo de la placa, 150 \mul de tampón (50 mM de Tris, 100 mM de NaCl, 0,1% de polietilenglicol; pH 7,8) con 50 \mul de la substancia de inhibición disuelta en DMSO y diluida en tampón y se añadieron 25 \mul de trombina human (0,5 nM de concentración final). Después de 10 minutos de incubación dio comienzo la reacción mediante la adición del substrato cromógeno S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-paranitroanilina de "Kabivitrum"; 10 ó 50 \muM de concentración final), y se siguió el curso de la hidrólisis del substrato espectrofotométricamente en un lector cinético de placas de microtitulación durante 5 minutos. Después de la representación gráfica de las curvas de inhibición se determinaron los valores de la inhibición K_{i} en función de la concentración de sustrato y de enzima, de acuerdo con el método que se describe en Biochem. J. 55, 1953, 170-171. Los resultados están compendiados en la siguiente tabla:
Producto del ejemplo K_{i} (\muM)
4.A)a) 0,67
4.A)f) 0,22
4.A)g) 0,09
7.A)g) 0,35
7.A)i) 0,44
7.A)o) 0,67
9 0,11
La comprobación de la inhibición de la actividad amidolítica del factor Xa fue análoga a la de la trombina, pero con el substrato cromógeno S-2222 (Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-paranitroanilina de Kabivitrum; producidos 167 \muM (concentración final):
Producto del ejemplo Ki (\muM)
19 0,076
18 0,098
Como se ha citado al principio, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I, un solvato o una sal del mismo, son igualmente objeto de la presente invención, y también un procedimiento para la obtención de dichos medicamentos, el cual se caracteriza por que convierte uno o varios de aquellos compuestos, solvatos o sales y si se desea otras substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica. Estos medicamentos pueden administrarse oralmente, p. ej., en forma de grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, o rectalmente, p. ej., en forma de supositorios, o como un spray. La administración puede efectuarse también parenteralmente, p. ej., en forma de soluciones para inyección.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura, la substancia activa puede mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Como tales excipientes pueden emplearse para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura, p. ej., lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Para las cápsulas de gelatina blanda son apropiados como excipiente p. ej., aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos; según la naturaleza de la substancia activa en el caso de las cápsulas de gelatina blanda no es necesario ningún excipiente. Para la preparación de soluciones y jarabes son apropiados como excipiente p. ej., agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa, para soluciones para inyección son apropiados p. ej., el agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales, y para supositorios son apropiados aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos. Los preparados farmacéuticos pueden contener además agentes conservantes, auxiliares de disolución, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes para recubrimiento o antioxidantes.
Para la lucha o respectivamente prevención de las enfermedades ya citadas más arriba puede variar la dosificación de la substancia activa dentro de amplios límites y debe adaptarse naturalmente en cada caso a las circunstancias individuales. Por regla general debe administrarse oralmente o parenteralmente, p. ej., por administración intravenosa o subcutánea una dosis de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg, de preferencia aproximadamente de 0,5 a 4 mg/kg por día, para los adultos, aunque el límite superior citado puede sobrepasarse cuando se demuestre que es indicado.
Ejemplo 1
871 mg (5 mmoles) de arginina, 530 mg (5 mmoles) de benzaldehido, 1,122 g (6 mmoles) de N-bencilmaleinimida y 25 gotas de ácido acético se calientan en 25 ml de metanol durante 60 horas a reflujo. Después de enfriar se aspira el precipitado incoloro y se lava con éter, Se obtienen 1,367 g de acetato del ácido (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-5-bencil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-3-fenil-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico (54%) en forma de polvo incoloro. P.f.: a partir de 195ºC, con descomposición. ISPM-MS: 450,4 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 2
806 mg de (1RS,3aSR,6aRS)-4-(5-bencil-2,3,3-trimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ilmetil)-benzonitrilo se disuelven en 5 ml de cloroformo anhidro y 1 ml de metanol. A 0ºC se introduce durante 10 minutos, HCl anhidro. A continuación, se deja en reposo la mezcla de reacción durante 2 días a 4ºC. Mediante la adición de éter dietílico se precipita el hidrocloruro del imidoéter. Esta substancia sólida se seca y se mezcla con 8 ml de una solución al 5% de NaHCO_{3} y 20 ml de cloroformo. Se agitas rápidamente y la fase acuosa se extrae todavía dos veces con cloroformo. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente. El residuo se disuelve en 7 ml de metanol, se añaden 150 mg de NH_{4}Cl en 1,5 ml de H_{2}O y se agita durante 3,5 horas a 65ºC. Después de enfriar, se precipita el cloruro de amonio con acetona y se separa por filtración. El disolvente se elimina, el residuo se disuelve en etanol y se precipita lentamente la amidina con éter dietílico. Se aislan 483 mg de acetato de (1RS,3aSR,6aRS)-4-(5-bencil-2,3,3-trimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ilmetil)-benzimidamida en forma de un polvo amarillento. P.f.: 205-207ºC. ISP-MS: 405,4 ([M+H]^{+}, 100).
Obtención del material de partida
2.a) 8,83 g (36,2 mmoles) de 4-bromofenilalanina, 4,74 g (81,7 mmoles) de acetona y 7,00 g (37,43 mmoles) de N-bencilmaleinimida, en 140 ml de tolueno con adición de tamiz molecular A4, se calientan a reflujo durante 68 horas. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se separa cromatográficamente (hexano/éster etílico del ácido acético 1:1 + 1% de trietilamina). Como producto principal se obtienen 3,88 g de (3aRS,4RS,6aSR)-2-bencil-4-(4-bromobencil)-6,6-dimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona en forma de un aceite incoloro, el cual después de añadir
una pequeña cantidad de metanol cristaliza durante la noche en una agujas incoloras. P.f.: 142-143ºC. FAB-MS: 427
([M+H]^{+}, 58); 257 (66); 240 (8); 200 (6); 91 (58). Como producto secundario se obtienen 2,12 g de (3aRS,4SR,6aSR)-2-bencil-4-(4-bromobencil)-6,6-dimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona en forma de un aceite incoloro. FAB-MS: 427 ([M+H]^{+}, 88); 257 (89); 91 (100).
2.b) Una mezcla de 3,88 g (9,1 mmoles) de (3aRS,4RS, 6aSR)-2-bencil-4-(4-bromo-bencil)-6,6-dimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona, ácido fórmico al 85% (4,9 g, 90 mmoles) y solución al 35% de formalina (2,6 g, 30 mmoles), se calienta a 100ºC durante 5,5 horas. Después de enfriar se añade NaOH 1N (50 ml) y se extrae la mezcla cuatro veces con diclorometano. La fase orgánica se concentra y el residuo se separa cromatográficamente (hexano/éster etílico del ácido acético 3:1 + 1% de trietilamina). Se aislan 3,45 g de (3aRS,4RS,6aSR)-2-bencil-4-(4-bromobencil)-5,6,6-trimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona en forma de un aceite de color amarillento. FAB-MS: 441 ([M+H]^{+}, 40); 271 (100); 212 (5); 169 (11); 136 (14); 110 (26); 91 (42).
2.c) 3,45 g (7,82 mmoles) de (3aRS,4RS,6aSR)-2-bencil-4-(4-bromobencil)-5,6,6-trimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona y 3,52 g (39,1 mmoles) de cianuro de cobre (I) se suspenden en 150 ml de DMF en atmósfera de argón, y se calienta durante 56 horas a reflujo. Después de enfriar se eliminan aproximadamente 100 ml de DMF, a continuación se añaden 150 ml de diclorometano y 60 ml de solución acuosa concentrada de amoníaco. La mezcla se agita fuertemente durante algunas horas. La fase acuosa de color azul se separa y la fase orgánica se lava todavía dos veces con solución de amoníaco y una vez con agua. El disolvente se elimina y el residuo se purifica cromatográficamente (hexano/éster etílico del ácido acético 1:1 + 1% de trietilamina). Se aislan 1,91 g de (1RS,3aSR,6aSR)-4-(5-bencil-2,3,3-trimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ilmetil)-benzonitrilo en forma de aceite de color amarillento. FAB-MS: 775 ([2M+H]^{+}, 1); 663 (2); 388 ([M+H]^{+}, 58); 271 (100); 91 (42).
Ejemplo 3
2,19 g (31,56 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina se suspenden en 8 ml de DMF y se enfrían a 0ºC. Se añaden lentamente 0,79 g (26,3 mmoles) de hidruro de sodio. 1,02 g (2,63 mmoles) de (1RS,3aSR,6aRS)-4-(5-bencil-2,3,3-trimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ilmetil)-benzonitrilo, se disuelven en DMF y se añaden a la mezcla de reacción. A continuación, deja de enfriarse. Se agita durante 2 días a temperatura ambiente. A continuación se filtra y el DMF se elimina al alto vacío. La mezcla se purifica cromatográficamente (RP18, gradiente de agua a metanol). Se aislan 1,08 g (97%) de (3aRS,4RS,6aSR)-4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-bencil]-5,6,6-trimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona en forma de un polvo incoloro. P.f.: 189-192ºC. ISP-MS: 421,5 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 4
Análogamente al ejemplo 2, se obtienen los siguientes compuestos:
4.A)a) Hidrocloruro de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-2,3-dimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida, P.f.: 201-203ºC. ISP-MS: 377,4 ([M+H]^{+},100).
4.A)b) Hidrocloruro de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida, P.f.: 188-191ºC. ISP-MS: 363,4 ([M+H]^{+}, 100).
4.A)c) Hidrocloruro de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(2-acetil-5-bencil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida, P.f.: 204-208ºC (acetona). ISP-MS: 405 ([M+H]^{+}, 100).
\newpage
4.A)d) Hidrocloruro de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butil-2,3-dimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida, P.f.: 171-176ºC. ISP-MS: 343,4 ([M+H]^{+}, 100).
4.A)e) Hidrocloruro de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(2-acetil-5-butil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida, P.f.: 203-206ºC. ISP-MS: 371,4 ([M+H]^{+}, 100).
4.A)f) Hidrocloruro de (3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-c]pirrolizin-4-il)-benzimidamida, P.f.: 202-205ºC. ISP-MS: 389,4 ([M+H]^{+}, 100); 309,4 (20); 195,4 (58); 158,2 (40).
4.A)g) Hidrocloruro de (3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-{2-(benzol[1,3]dioxol-5-ilmetil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-c]pirrolizin-4-il}-benzimidamida, P.f.: 177-181ºC. ISP-MS: 433,4 ([M+H]^{+}, 100).
Obtención de las substancias de partida
4.B)a)1) A partir de la N-bencilmaleinimida, D,L-alanina y 4-bromobenzaldehido se obtiene según el ejemplo 2.a) de manera análoga el (3aRS,4SR,6RS,6aSR)-2-bencil-4-(4-bromo-fenil)-6-metil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona. Se aisla el 47% en forma de cristales incoloros. P.f.: 170-172ºC. FAB-MS: 799 ([2M+3H]^{+}, 10); 552 (3); 399 ([M+H]^{+}, 100); 238 (9); 211 (29); 91 (61).
4.B)a)2) A partir del (3aRS,4SR,6RS,6aSR)-2-bencil-4-(4-bromo-fenil)-6-metil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona se obtiene según el ejemplo 2.b) de manera análoga, el (3aRS,4SR,6RS,6aSR)-2-bencil-4-(4-bromo-fenil)-5,6-dimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona. Se asila el 96% en forma de cristales incoloros. P.f.: 166-168ºC. FAB-MS: 827 ([2M+3H]^{+}, 3); 566 (2); 413 ([M+H]^{+}, 100); 397 (31); 250 (8); 225 (12); 91 (46).
4.B)a)3) 400 mg (0,96 mmoles) de (3aRS,4SR,6RS,6aSR)-2-bencil-4-(4-bromo-fenil)-5,6-dimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona y 360 mg (4,02 mmoles) de cianuro de cobre (I) se suspenden en 25 ml de DMF y se calienta a reflujo durante 18 horas en atmósfera de argón. Después de enfriar se eliminan aproximadamente 15 ml de DMF, a continuación se añaden 30 ml de diclorometano y 20 ml de solución concentrada de amoníaco acuoso. La mezcla se agita fuertemente durante algunas horas. La fase acuosa de color azul se separa y la fase orgánica se lava todavía dos veces con solución de amoníaco y una vez con agua. El disolvente se elimina y el residuo se purifica cromatográficamente (hexano/éster etílico del ácido acético 2:1 + 1% de trietilamina). Se aislan 293 mg de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-2,3-dimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo (85%) en forma de cristales incoloros. P.f.: 188-190ºC (éster etílico del ácido acético). FAB-MS: 719 ([2M+H]^{+}, 3); 512 (3); 360 ([M+H]^{+}, 100); 344 (41); 289 (15); 107 (37); 91 (56).
4.B)b) A partir del 4-cian-benzaldehido, la D,L-alanina y la N-bencilmaleinimida se obtiene según el ejemplo 2.a) de manera análoga, el (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo. P.f.: 169-170ºC. ISP-MS: 346,3 ([M+H]^{+}, 45); 279,3 (26); 267,2 (18); 199,3 (13); 171,4 (23); 158,2 (28); 149,2 (25); 134,1 (17).
4.B)c) Una solución de 3,46 g (10 mmoles) de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo en acetonitrilo (10 ml) se mezcla con piridina (20 mmoles). Se enfría con hielo y se añade lentamente gota a gota, acetanhídrido (20 mmoles). Se separa el enfriamiento y la mezcla de reacción se deja todavía en agitación durante 1,5 horas. A continuación se vierte la mezcla de reacción en solución saturada de NaCl y se extrae con diclorometano. El disolvente se elimina y el residuo se separa cromatográficamente (hexano:éster etílico del ácido acético = 1:1). Se aisla el 83% de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(2-acetil-5-bencil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo en forma de un sólido incoloro. P.f.: 107-109ºC. EI-MS: 387 ([M]^{+}, 72); 344 (35); 320 (28); 254 (18); 183 (16); 169 (17); 158 (53); 91 (86); 43 (100).
4.B)d)1) Según el ejemplo 2.b) se obtiene de manera análoga a partir de la N-butilmaleinimida, D,L-alanina y 4-ciano-benzaldehido, el (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo. Se aisla con el 65% de rendimiento un aceite de color amarillento. EI-MS: 311 (M^{+}, 12); 296 (9); 183 (8); 169 (13); 158 (100); 143 (5); 115 (4); 82 (5).
4.B)d)2) Una mezcla de 2,84 g de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo, ácido fórmico al 85% (4,9 g, 90 mmoles) y solución de formalina al 35% (2,6 g, 30 mmoles), se calientan durante 5,5 horas a 100ºC. Después de enfriar, se añade NaOH 1N (50 ml) y se extrae la mezcla cuatro veces con dicloro-metano. La fase orgánica se concentra y el residuo se separa cromatográficamente (hexano/éster etílico del ácido acético 3:1 + 1% de trietilamina). Se aislan 2,52 g de (1RS,3SR,3aRS, 6aSR)-4-(5-butil-2,3-dimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo (85%) en forma de un aceite incoloro. EI-MS: 325 (M^{+}, 8); 310 (95); 223 (10); 183 (24); 171 (40); 157 (10); 143 (9); 70 (15); 56 (17); 43 (100).
4.B)e) Según el ejemplo 4.B)c se obtiene de manera análoga el (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(2-acetil-5-butil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo. Se aislan 2,71 g (77%) en forma de un sólido incoloro. P.f.: 140-141ºC (éster etílico del ácido acético). ISP-MS: 354,3 ([M+H]^{+}, 100); 158,1 (30).
4.B)f) Una mezcla de L-prolina (20 mmoles), 4-ciano-benzaldehido (20 mmoles) y N-bencilmaleinimida (20 mmoles) se calienta en DMF (20 ml) durante 5 horas a 80ºC. El disolvente se elimina al alto vacío y el residuo se separa cromatográficamente sobre silicagel (eluyente hexano:éster etílico del ácido acético = 1:1 + 1% de trietilamina). Se aisló con el 32% de rendimiento el (3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzonitrilo, en forma de cristales incoloros. P.f.: 191-193ºC (metanol). EI-MS: 371 ([M]^{+}, 7); 184 (100); 156 (11); 91 (12).
4.B)g) Según el ejemplo 4.B)f) se obtiene a partir de L-prolina, N-piperonilmaleinimida y 4-ciano-benzaldehido, de manera análoga, una mezcla de diastereómeros de 4-(decahidro-2-piperonil-1,3-dioxo-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzonitrilo, la cual se separa mediante cromatografía con silicagel (eluyente hexano:éster etílico del ácido acético = 1:1 + 1% de trietilamina). Se aisla con el 37% de rendimiento el (3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzonitrilo, en forma de agujas incoloras. P.f.: 176-179ºC (metanol). ISP-MS: 416,4 ([M+H]^{+}, 100); 289,4 (15); 277,3 (55); 267,3 (24).
Asimismo se aisla el 50% de (3aRS,4RS,8aSR,8bSR)-4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-benzonitrilo, en forma de una espuma de color amarillento. P.f.: 61-63ºC. ISP-MS: 416,4 ([M+H]^{+}, 100.
Ejemplo 5
841 mg (12,12 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina se suspenden en 4 ml de DMF y se enfrían a 0ºC. Se añaden lentamente 303 mg (10,1 mmoles) de hidruro de sodio al 80%. Se añaden 365 mg (1,01 mmoles) de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-(bencil-2,3-dimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo, disueltos en DMF y se añaden a la mezcla de reacción. A continuación, no se renueva el enfriamiento. Se mantiene en agitación durante 5 días a temperatura ambiente. A continuación se filtra y el disolvente se elimina al alto vacío. La mezcla se purifica cromatográficamente (RP18, gradiente de agua con metanol). Se aislan 191 mg (48%) de (3aRS,4SR,6RS,6aSR)-4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-2-bencil-5,6-dimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona, en forma de un polvo incoloro. P.f.: 194-196ºC. ISP-MS: 393 ([M+H]^{+}, 100); 303 (20); 219 (10).
Ejemplo 6
800 mg de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-[5-butil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo se disuelven en 5 ml de cloroformo anhidro y 1 ml de metanol. A 0ºC se introduce HCl anhidro durante 10 minutos. A continuación se mantiene la mezcla de reacción en reposo durante 2 días a 4ºC. Mediante adición de éter dietílico precipita el hidrocloruro del imidoéter. Este sólido se mezcla con una solución saturada de amoníaco en metanol y se calienta a reflujo durante 2 horas. A continuación, se elimina el disolvente y el residuo se cromatografía sobre silicagel RP-18 (gradiente de agua con metanol). Se aisla con el 55% de rendimiento el hidrocloruro de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida, en forma de un sólido incoloro. P.f.: a partir de 180ºC con descomposición. ISP-MS: 329,4 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 7
Análogamente al ejemplo 6 se obtienen los siguientes compuestos:
7.A)a) Hidrocloruro de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-isobutil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida. Espuma incolora. P.f.: 152-157ºC. ISP-MS: 405,4 ([M+H]^{+}, 100); 315,4 (26).
7.A)b) Hidrocloruro de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-isobutil-2-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida. Espuma incolora. P.f.: 157-162ºC. ISP-MS: 419,5 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)c) Hidrocloruro de (3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-butil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida. Aceite. ISP-MS: 355,4 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)d) Hidrocloruro de (3aRS,4RS,9aSR,9bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-c]indolizin-4-il)-benzimidamida. Espuma incolora. P.f. > 295ºC. ISP-MS: 403,4 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)e) Hidrocloruro de (3aRS,4SR,9aRS,9bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-c]indolizin-4-il)-benzimidamida. Espuma incolora. P.f.: 248-250ºC. ISP-MS: 403,4 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)f) Hidrocloruro de (3aRS,4RS,8aSR,8bSR)-4-{2-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-benzimidamida. Espuma incolora. P.f.: 195-200ºC. ISP-MS: 433,5 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)g) Hidrocloruro de (3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-ciclo-hexilmetil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirro-lizin-4-il)-benzimidamida. Sólido de color amarillento. P.f.: 104-110ºC. ISP-MS: 395,4 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)h) Hidrocloruro de (5RS,5aRS,8aSR,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzimidamida. Espuma incolora. P.f.: 182-188ºC. ISP-MS: 451 ([M+H]^{+}, 100).
\newpage
7.A)i) Hidrocloruro de (5RS,5aSR,8aRS,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzimidamida. Sólido incoloro. P.f.: 226-229ºC, descomposición a partir de 245ºC. ISP-MS: 451 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)j) Ácido (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-metansulfínico. Sólido incoloro. P.f.: 253-256ºC. ISP-MS: 471,3 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)k) Ácido (1RS,3RS,3aRS,6aSR)-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-metansulfínico. Sólido incoloro. P.f.: descomposición a partir de 230ºC. ISP-MS: 471 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)l) Hidrocloruro de (3aS,4R,8S,8aS,8bR)-4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-8-metil-1,3-dioxol-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-benzimidamida. Sólido incoloro. P.f.: descomposición a partir de 220ºC. ISP-MS: 447,2
([M+H]^{+}, 100).
7.A)m) Ácido (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-1-(2-metilsulfanil-etil)-4,6-dioxo-5-fenil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico. Sólido incoloro. ISP-MS: 454 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)n) Hidrocloruro de (3aR,4R,7R,8aS,8bS)-4-(2-bencil-7-hidroxi-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida. Sólido incoloro. ISP-MS: 405,1 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)o) Hidrocloruro de (3aR,4S,7S,8aR,8bS)-4-(2-bencil-7-hidroxi-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida. Sólido incoloro. ISP-MS: 405 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)p) Hidrocloruro de la mezcla de ésteres metílicos de los ácidos (R)-2-{(3aS,4S,8aR,8bR)- y (3aR,4R,8aS,8bS)-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-2-il}-3-fenil-propiónico. Sólido incoloro. ISP-MS: 461,5 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)q) Hidrocloruro de la mezcla de ésteres metílicos de los ácidos (R)-2-{(3aR,4S,8aR,8bS)- y (3aS,4R,8aR,8bR)-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-2-il}-3-fenil-propiónico. Sólido incoloro. P.f.: descomposición a partir de 182ºC. ISP-MS: 461,5 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)r) Hidrocloruro de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-hidroximetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-benzimidamida. Sólido incoloro. P.f.: descomposición a partir de 197ºC. ISP-MS: 423,4 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)s) Hidrocloruro de (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-hidroximetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-benzimidamida. Sólido incoloro. ISP-MS: 423 ([M+H]^{+}, 100).
7.A)t) Ácido (1S,2S,5R,5aS,8aR)-{7-bencil-5-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(propen-2-il)-6,8-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-1-il}-acético. Sólido incoloro. ISP-MS: 487 ([M+H]^{+}, 100).
Obtención de los correspondientes compuestos de partida
7.B)a) Análogamente al ejemplo 4.B)g) se obtiene a partir del 4-ciano-benzaldehido, la L-leucina y la N-bencilmaleinimida, el (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-iso-butil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo. Prismas incoloros. P.f.: 152-153ºC (metanol). EI-MS: 387 ([M]^{+}, 4); 330 (100); 200 (6); 169 (48); 130 (7); 91 (57)
7.B)b) Por metilación de (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-isobutil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo de acuerdo con el ejemplo 2.b) se obtiene el (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-isobutil-2-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzonitrilo. Agujas incoloras. P.f.: 173-174ºC (metanol). ISP-MS: 402,5 ([M+H]^{+}, 100).
7.B)c) Análogamente al ejemplo 4.B)g) se obtiene a partir del 4-ciano-benzaldehido, la L-prolina y la N-butil-maleinimida, el (3aRS,4RS,8aSR,8bSR)-4-(2-butil-decahidro-1,3-dioxo-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzonitrilo. Aceite de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,74 (d, ArH); 7,49 (d, ArH); 4,22 (d, 4-H).
7.B)d) Análogamente al ejemplo 4.B)g) se obtiene a partir del 4-ciano-benzaldehido, el ácido D,L-pipecolina y la N-bencilmaleinimida, el (3aRS,4RS,9aSR,9bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-c]indolizin-4-il)-benzonitrilo. Prismas incoloros. P.f.: 153-154ºC (metanol). ISP-MS: 386,4 ([M+H]^{+}, 100).
7.B)e) Mediante la cromatografía del producto crudo (hexano:éster etílico del ácido acético = 1:1) de acuerdo con el ejemplo 7.B)d) se obtiene también el (3aRS,4SR,9aRS,9bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-c]indolizin-4-il)-benzonitrilo en forma de prismas incoloros. P.f.: 165-167ºC (metanol) ISP-MS: 386,4 ([M+H]^{+}, 100).
7.B)f) véase el ejemplo 4.B)g)
7.B)g) Análogamente al ejemplo 4.B)g) se obtiene a partir del 4-ciano-benzaldehido, la L-prolina y la N-cicloexilmetilmaleinimida, el (3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-ciclohexilmetil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzonitrilo. Cristales incoloros. P.f.: 119-122ºC (éster etílico del ácido acético/hexano). ISP-MS: 378,4 ([M+H]^{+}, 100).
7.B)h) Análogamente al ejemplo 4.B)g) se obtiene a partir del 4-ciano-benzaldehido, la L-tioprolina y la N-piperonilmaleinimida, el (5RS,5aRS,8aSR,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzonitrilo. Agujas incoloras. P.f.: 142-143ºC (metanol). ISP-MS: 434,2 ([M+H]^{+}, 100).
7.B)i) A partir del producto crudo del ejemplo 7.B)h) se obtiene mediante cromatografía (hexano:éster etílico del ácido acético = 1:1) igualmente el (5RS,5aSR,8aRS,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzonitrilo. Cristales incoloros. P.f.: 183-184ºC (metanol). FAB-MS: 472 ([M+K]^{+}, 25); 456 ([M+Na]^{+}, 54); 434 ([M+H]^{+}, 100).
7.B)j) 340 mg de (5RS,5aSR,8aRS,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':
3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzonitrilo se agitan con 300 mg de ácido 3-cloroperbenzoico en diclorometano durante 4 horas a temperatura ambiente. El producto crudo (5RS,5aSR,8aRS,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-2,2,6,8-tetraoxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzonitrilo se utiliza directamente en 7.A)j) como compuesto de partida. ISP-MS: 466,1 ([M+H]^{+}, 100).
7.B)k) 340 mg de (5RS,5aRS,8aSR,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':
3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzonitrilo se agitan con 300 mg de ácido 3-cloroperbenzoico en diclorometano durante 4 horas a temperatura ambiente. El producto crudo (5RS,5aRS,8aSR,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-2,2,6,8-tetraoxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzonitrilo se utiliza directamente en 7.A)k) como compuesto de partida. ISP-MS: 466,1 ([M+H]^{+}, 100).
7.B)l) Análogamente al ejemplo 4.B)g) se obtiene a partir del 4-ciano-benzaldehido, la (2S,3S)-3-metilprolina y la N-piperonilmaleinimida, el (3aS,4R,8S,8aS,8bR)-4-{2-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-8-metil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-benzonitrilo en forma de una espuma de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,85 (d, ArH); 7,63 (d, ArH); 4,24 (d, 4-H).
7.B)m) Análogamente al ejemplo 1 se obtiene a partir de la L-metionina, N-fenil-maleinimida y 4-ciano-benzaldehido, el ácido (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-3-(4-ciano-fenil)-1-(2-metilsulfanil-etil)-4,6-dioxo-5-fenil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-carboxílico, una espuma de color amarillo, la cual se recristaliza con etanol. ISP-MS: 434,3 ([M-H]^{-}, 100).
7.B)n) Análogamente al ejemplo 4.B)g) se obtiene a partir del 4-ciano-benzaldehido, la (2S,3R)-hidroxiprolina y la N-bencilmaleinimida, el (3aR,4R,7R,8aS,8bS)-4-(2-(bencil-7-hidroxi-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzonitrilo. Espuma de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,65 (d, ArH); 7,40 (d, ArH); 4,79 (d, 4-H).
7.B)o) Análogamente al ejemplo 4.B)g) se obtiene a partir del 4-ciano-benzaldehido, la (2S,3S)-hidroxiprolina y la N-bencilmaleinimida, el (3aR,4S,7S,8aR,8bS)-4-(2-(bencil-7-hidroxi-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzonitrilo en forma de una espuma de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,62 (d, ArH); 7,40 (d, ArH); 4,35 (d, 4-H).
7.B)p) A partir del éster metílico del ácido (2R)-2-(N-maleinimido)-3-fenil-propiónico, la L-prolina y el 4-ciano-benzaldehido, se obtiene análogamente al ejemplo 4.B)g) una mezcla 1:1 de los hidrocloruros del éster metílico de los ácidos (R)-2-{(3aS,4S,8aR,8bR)- y del -(3aR,4R,8aS,8bS)-4-(4-ciano-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-2-il}-3-fenil-propiónico. Espuma de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,85 (d, ArH); 7,82 (d, ArH); 7,61 (d, ArH); 7,46 (d, ArH); 3,70 (d, 4-H); 3,68 (d, 4-H).
7.B)q) Mediante cromatografía del producto crudo del ejemplo 7.B)p) se aisla también una mezcla 1:1 de los hidrocloruros del éster metílico de los ácidos (R)-2-{(3aR,4S,8aR,8bS)- y del -(3aS,4R,8aR,8bR)-4-(4-ciano-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-2-il}-3-fenil-propiónico. ^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,74 (d, ArH); 7,52 (d, ArH); 7,60 (d, ArH); 7,32 (d, ArH); 4,19 (d, 4-H); 4,08 (d, 4-H).
7.B)r) A partir de la N-piperonilmaleinimida, el 4-ciano-benzaldehido, y la L-serina análogamente al ejemplo 4.B)g) se obtiene el (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-hidroximetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-benzonitrilo. ISP-MS: 406 ([M+H]^{+}, 100).
7.B)q) Mediante cromatografía del producto crudo del ejemplo 7.B)s) se aisla también el (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-hidroximetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-benzonitrilo. ISP-MS:
406 ([M+H]^{+}, 100).
7.B)t) A partir de la N-piperonilmaleinimida, el 4-ciano-benzaldehido, y el ácido caínico, análogamente al ejemplo 4.B)g) se obtiene el ácido (1S,2S,5R,5aS,8aR)-{7-bencil-(5-ciano-fenil)-2-(propen-2-il)-6,8-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-1-il}-acético. Sólido incoloro. ^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,63 (d, ArH); 7,40 (d, ArH); 4,44 (d, 4-H).
Ejemplo 8
150 mg de hidrocloruro de (5RS,5aSR,8aRS,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzimidamida (ejemplo 7.A)i) se disuelven en 20 ml de diclorometano y se mezclan con 170 mg de ácido 3-cloroperbenzoico y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. A continuación, se separan por filtración 130 mg de un sólido incoloro, el cual puede purificarse además mediante cromatografía sobre
RP-18 con un eluyente agua/metanol. Se obtienen así, 80 mg de hidrocloruro de (5RS,5aSR,8aRS,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-2,2,6,8-tetraoxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzimidamida. ISP-MS:
483,4 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 9
Una mezcla de L-prolina (20 mmoles), 4-nitrobenzaldehido (20 mmoles) y N-butilmaleinimida (20 mmoles), se calienta en DMF (20 ml) durante 24 horas a 80ºC. El disolvente se elimina al alto vacío y el residuo se separa cromatográficamente sobre silicagel (eluyente hexano:éster etílico del ácido acético = 1:1 + 1% de trietilamina). Se obtiene con el 32% de rendimiento la (3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-2-butil-4-[4-nitro-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-1,3-diona en forma de un sólido de color amarillo (R_{f} = 0,35). Este producto se mezcla en 50 ml de etanol con 200 mg de paladio 10% sobre carbón y se reduce en atmósfera de hidrógeno en el intervalo de 8 horas. Después de separar por filtración el catalizador y eliminar el disolvente al vacío, se obtiene el (3aRS,4SR, 8aRS,8bSR)-4-(4-amino-fenil)-2-butil-hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-1,3-diona en forma de un aceite de color amarillo claro (R_{f} = 0,23). 120 mg de este producto crudo se mezcla con 80 mg de nitrato de 3,5-dimetil-parazolil-1-carboximidamidinio en 20 ml de DMF, y se calienta a 80ºC durante 48 horas. Después de eliminar el disolvente al vacío, el material que queda se separa en una columna cromatográfica RP-18 con un gradiente agua/metanol.Se obtiene con el 12% de rendimiento el nitrato de (3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-N-{4-(2-butil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-fenil}-guanidinio en forma de un aceite de color amarillo claro. ISP-MS: 483,4 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 10
Por analogía a la prescripción 9, se preparan los siguiente compuestos:
10.a) A partir de la L-prolina, 4-nitrobenzaldehido y N-bencilmaleinimida, el nitrato de (3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-N-{4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-fenil}-guanidinio, en forma de cristales de color amarillo claro. ISP-MS: 404,5 ([M+H]^{+}, 100).
10.b) A partir de la L-prolina, 4-nitrobenzaldehido y N-piperonilmaleinimida, el nitrato de (3aRS,4SR,8aRS,
8bSR)-N-{4-(2-benzo[1,3]dioxo-5-ilmetil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-fenil]-guanidinio, en forma de cristales de color amarillo. ISP-MS: 448,3 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 11
En analogía a la prescripción 4.B)f) se obtienen los siguientes compuestos:
11.A)a) A partir de la L-prolina, 2,4-diamino-quinazolin-6-carbaldehido y N-bencilmaleinimida, la (3aRS,4SR,
8aRS,8bSR)-2-bencilo-4-(2,4-diamino-quinazolin-6-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-1,3-diona, en forma de cristales de color amarillo claro. ISP-MS: 429,3 ([M+H]^{+}, 100), y (3aRS,4RS,8aSR,8bSR)-2-bencilo-4-(2,4-diamino-quinazolin-6-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-1,3-diona, en forma de cristales de color amarillo claro. ISP-MS: 429,3 ([M+H]^{+}, 100)).
11.A)b) A partir de la L-prolina, 2,4-diamino-quinazolin-7-carbaldehido y N-bencilmaleinimida, la (3aRS,4SR,
8aRS,8bSR)-2-bencil-4-(2,4-diamino-quinazolin-7-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-1,3-diona, en forma de cristales de color amarillo claro. ISP-MS: 429,3 ([M+H]^{+}, 100).
Obtención de los compuestos de partida
11.B)a) El 3,4-diamino-quinazolin-6-carbaldehido se obtiene de acuerdo con E.F. Elslager, J. Clarke, L.M. Werbel, D.F. Worth, J. Med. Chem. vol. 15, 827 (1972).
11.B)b) El 2,4-diamino-quinazolin-7-carbaldehido se obtiene en analogía a 11.B)a) a partir del 2-amino-benzo-1,4-dinitrilo de acuerdo con J. Griffiths, B. Roozpeikar, J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 42 (1976).
Ejemplo 12
5 g (1,5 mmoles) de resina Fmoc-TGR según H. Rink en Tetrahedron Lett. 28, 3787 (1987) se agitan durante 30 minutos con una solución al 20% de piperidina en DMF. A continuación se lava la resina con DMF. Se añaden 1,19 g (3 mmoles) de Fmoc-arginina, 950 mg (6 mmoles) de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT-contenido aproximadamente 20% en agua), 570 mg de diisopropilcarbodiimida y DMF, y se agita durante 1 hora. La resina se lava con DMF y se agita durante 30 minutos con una solución al 20% de piperidina en DMF. A continuación, se lava con DMF, isopropanol, agua y metanol. A continuación se divide la resina en porciones iguales en 30 recipientes de reacción, y a continuación, se añade a 6 de estos recipientes, a cada uno, 0,5 mmoles de un compuesto de carbonilo (a. paraformaldehido, b. pivalaldehido, c. benzaldehido, d. benzofenona, o respectivamente e. fenilpropionaldehido), a continuación se añaden 0,5 mmoles, a cada uno de ellos, de una maleinimida (maleinimida, N-metil-, N-butil-, N-ciclo-hexilmetil-, N-fenil- o respectivamente N-bencil-maleinimida, de modo que cada recipiente contenga un par distinto de un compuesto de carbonilo y una maleinimida. Como disolvente se añade a cada recipiente aproximadamente 5 ml de una mezcla de 150 ml de metanol y 8 ml de ácido acético, y la mezcla se calienta a reflujo durante 22 horas. Después de enfriar se aspira el disolvente y la resina se lava dos veces con cada uno de: dimetilsulfóxido, isopropanol, agua e isopropanol. La resina se mezcla a continuación con aproximadamente 5 ml cada vez, de una mezcla de 40% de ácido trifluoracético, 50% de diclorometano, 5% de agua y 5% de isopropanol, y se agita durante 2 horas. Después de separar por filtración, se concentran las 30 soluciones de filtración. Se obtienen así 30 productos crudos en forma de un aceite de color amarillo. Para los ensayos de espectroscopia de masas y de HPLC se sacan de cada uno, 0,5 mg y se tratan con 100 \mul de agua y 100 \mul de acetonitrilo. El residuo se disuelve en 0,5 ml de DMSO y con el test de trombina según R. Lottenberg, J.A. Hall, J.W. Fenton, G.M. Jackson en Trombosis Research ("Investigación de la trombosis"), 28, 313 (1982) empleando el substrato cromógeno S-2238 a 405 nm de longitud de onda, se determina espectrofotométricamente el producto crudo que presente la acción inhibidora más alta.
Con ayuda de la espectroscopia de masas con spray de iones (ISP-MS) se pudo comprobar la presencia de las siguientes 1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamidas substituidas en 3,5:
a) 3-terc. butil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
b) 3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
c) 3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
d) 5-metil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
e) 5-butil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
f) 5-ciclohexilmetil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
g) 5-bencil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
h) 5-fenil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
i) 5-butil-3,3-difenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
j) 5-butil-3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
k) 5-ciclohexilmetil-3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
l) 5-bencil-3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
m) 3,5-difenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-e]pirrol-1-carboxamida;
n) 5-butil-3-terc.butil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida;
o) 5-butil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida; o respectivamente
p) 1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-5-fenil-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida.
De los cicloaductos citados, el producto crudo que demostró la mayor acción inhibidora en el test de trombina fue el que contenía la 1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-5-difenil-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida.
Ejemplo 13
Se mezclan 80 mg cada vez de resina TGA derivatizada con un aminoácido (glicina, L-alanina, L-valina,
L-isoleucina, L-metionina, L-prolina, en una cantidad correspondiente cada vez aproximadamente a 0,016 mmoles), protegido mediante Fmoc, según E. Bayer, W. Rapp en Chem. Pept. Prot. 3, 3 (1986), se agitan durante 30 minutos en 6 recipientes de reacción con una solución al 20% de piperidina en DMF y a continuación, se lavan con DMF. A continuación se reparten uniformemente cada una de las 6 porciones de resina en 5 recipientes, y a cada uno de estos 30 recipientes se añaden 0,16 mmoles de 4-ciano-benzaldehido, 0,16 mmoles de trietilamina y 0,24 mmoles de acetato de plata. A esto se añade cada vez 0,16 mmoles de una maleinimida (N-metil-, N-butil-, N-ciclohexilmetil-, N-fenil- o respectivamente N-bencil-maleinimida), de forma que cada recipiente contiene pares diferentes de resina de aminoácido y maleinimida. Como disolvente se añade a cada recipiente aproximadamente 3 ml de acetonitrilo y se agita durante 1 semana a temperatura ambiente. Después de enfriar se aspira el disolvente y la resina se lava dos veces con cada uno de los productos: acetonitrilo, isopropanol, agua e isopropanol. Las 30 porciones de resina se secan al alto vacío durante 48 horas y a continuación se mezclan a 0ºC con 8 ml de una mezcla 5:1 de cloroformo y metanol saturada con cloruro de hidrógeno anhidro y se dejan en reposo a 4ºC durante 48 horas. A continuación, se elimina el disolvente a 30ºC al vacío. Después de la adición de 8 ml de una solución metanólica saturada con amoníaco, se calienta durante 3 horas a 65ºC. Después de separar por filtración, se concentran las 30 soluciones filtradas. Se obtienen así 30 productos crudos en forma de un sólido incoloro hasta color amarillo. Para los ensayos de espectroscopia de masas y HPLC se sacaron cada vez aproximadamente 0,5 mg y se trataron con 100 \mul de agua y 100 \mul de acetonitrilo. El residuo se disolvió en 0,5 ml de DMSO y análogamente al ejemplo 12 se determinó el producto crudo con la acción inhibidora más alta.
Con ayuda de la espectroscopia de masas con spray de iones (ISP-MS) se pudo comprobar la presencia de los siguientes ácidos 3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico substituidos en 1,5:
a) ácido 5-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
b) ácido 1,5-dimetil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
c) ácido 5-metil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
d) ácido 1-(2-butil)-5-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
e) ácido 5-metil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
f) 5-butil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
g) ácido 5-butil-1-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
h) ácido 5-butil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
i) ácido 5-butil-1-(2-butil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
j) ácido 5-butil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
k) ácido 5-ciclohexilmetil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
l) ácido 5-ciclohexilmetil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
m) ácido 1-(2-butil)-5-ciclohexilmetil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
n) ácido 5-ciclohexilmetil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-1-carboxílico;
o) ácido 5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
p) ácido 1-metil-5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
q) ácido 5-fenil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
r) ácido 1-(2-butil)-5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
s) ácido 1-(2-metilsulfanil-etil)-5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
t) ácido 5-bencil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-di-oxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
u) ácido 5-bencil-1-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
v) ácido 5-bencil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico;
w) ácido 5-bencil-1-(2-butil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico; o respectivamente
\newpage
x) ácido 5-bencil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-1-(2-metilsulfanil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico.
Pudieron comprobarse igualmente los siguientes ácidos {4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3, 4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílicos, 2-substituídos:
a') ácido {2-metil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico;
b') ácido {2-butil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico;
c') ácido {2-ciclohexilmetil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidropirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico;
d') ácido {2-fenil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-di-oxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico; o
respectivamente
e') ácido {2-bencil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico.
De los cicloaductos citados el producto crudo que contenía el ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-5-ciclohexil-metil-1-(2-metilsulfanil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico fue el que mostró la mayor acción inhibidora en el test de trombina.
Ejemplo 14
19 g de resina MBHA (correspondientes a 22 mmoles), se agitan con 10 g de ácido 3-bromo-propiónico y 7,8 ml de diisopropilcarbodiimida en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. La resina se lava con dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. 1 g de resina se mezcla a continuación con 10 mmoles cada vez de un aminoácido (glicina, L-alanina, L-valina, L-fenilalanina, L-leucina y L-serina) y 100 mg de yoduro de potasio, y se añaden 8 ml de sulfóxido de dimetilo como disolvente, y a continuación se agita 48 horas a temperatura ambiente. Cada una de estas resinas se divide en 5 partes iguales y se añade 1 mmol de 4-ciano-benzaldehido así como cada vez 1 mmol de una maleinimida (N-metil-, N-butil-, N-fenil-, N-bencil-maleinimida o respectivamente N-fenetil-maleinimida) en 7 ml de dimetilformamida, y a continuación se mantiene durante 60 horas a 95ºC, mientras la resina se mezcla con una ligera corriente de nitrógeno. A continuación se filtra por aspiración y la resina se lava con dimetilformamida, isopropanol, agua, isopropanol y cloruro de metileno. Las 30 porciones de resina se secan al alto vacío durante 48 horas y a continuación se mezclan a 0ºC con 8 ml de una mezcla de cloroformo y metanol 5:1 saturada con cloruro de hidrógeno anhidro, y se deja en reposo durante 24 horas a 4ºC. A continuación, se elimina el disolvente a 30ºC al vacío. Después de añadir 8 ml de una solución de metanol saturada con amoníaco, se calienta durante 4 horas a 65ºC. Después de filtrar se concentran las 30 soluciones filtradas. Se obtienen así 30 productos crudos en forma de sólidos incoloros a amarillos. Para los ensayos de espectroscopia de masas y HPLC se separan 0,5 mg de cada y se tratan con 100 \mul de agua y 100 \mul de acetonitrilo. El residuo se disuelve en 0,5 ml de DMSO y se determina análogamente al ejemplo 12, el producto crudo con la mayor acción inhibidora.
Con ayuda de la espectroscopia de masas con spray de iones (ISP-MS) se pudo comprobar la presencia de los siguientes ácidos 1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílicos substituidos en 3,5:
a) ácido 5-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
b) ácido 3,5-dimetil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
c) ácido 5-metil-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoiletil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
d) ácido 5-metil-3-(2-metil-propil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
e) ácido 3-hidroximetil-5-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
f) ácido 3-bencil-5-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
g) ácido 5-butil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
\newpage
h) ácido 5-butil-3-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
i) ácido 5-butil-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
j) ácido 5-butil-3-(2-metil-propil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
k) ácido 5-butil-3-hidroximetil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
l) ácido 3-bencil-5-butil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
m) ácido 3-metil-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
n) ácido 5-fenil-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
o) ácido 3-(2-metil-propil)-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
p) ácido 3-hidroximetil-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
q) ácido 3-bencil-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
r) ácido 5-bencil-3-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
s) ácido 5-bencil-3-(2-metil-propil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
t) ácido 5-bencil-3-hidroximetil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
u) ácido 3,5-dibencil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
v) ácido 5-(2-fenil-etil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
w) ácido 5-(2-fenil-etil)-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
x) ácido 3-(2-metil-propil)-5-(2-fenil-etil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
y) ácido 3-hidroximetil-5-(2-fenil-etil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico; o respectivamente
z) ácido 3-bencil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-5-(2-fenil-etil)-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico,
de los cuales el ácido 1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-3-hidroximetil-4,6-dioxo-octahidro-5-fenil-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico presenta la más alta acción inhibidora.
Ejemplo 15
Cada 1 g de resina MBHA (correspondiente a 1,1 mmol) se agita cada vez con 3,3 mmoles de un aminoácido (glicina, L-leucina, L-fenilalanina o respectivamente D-fenilalanina) protegido con Fmoc, y 3,3 mmoles de diisopropilcarbodiimida en 7 ml de dimetilformamida durante 3 horas a temperatura ambiente. La resina se lava con dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo y a continuación se agita durante 30 minutos en 4 recipientes de reacción con una solución al 20% de piperidina en DMF. A las 4 mezclas de reacción se añaden a cada una 5,5 mmoles de anhídrido maleico en 10 ml de diclorometano y se agita durante 60 hora a temperatura ambiente. Después de aspirar las soluciones de reacción y lavar con diclorometano se añaden a cada una 2 g de acetato de sodio y 10 ml de anhídrido acético y se calienta durante 1 hora a 100ºC. A continuación se aspira y se lava 4 veces con agua, una solución de carbonato de sodio 2N, agua, isopropanol y diclorometano. Las 4 mezclas de reacción se dividen cada una de ellas en 5 recipientes y a cada uno se añade 1 mmol de un aminoácido (glicina, L-alanina, L-prolina, L-hidroxiprolina y L-serina), así como 1 mmol de 4-ciano-benzaldehido en 3 ml de DMF. A continuación, la reacción se efectúa durante 30 horas a 60ºC y 5 horas a 100ºC. A continuación, se aspira el líquido y la resina se lava con dimetilformamida, isopropanol, agua, isopropanol y cloruro de metileno. Las 20 porciones de resina se secan al alto vacío durante 48 horas y a continuación se mezcla a 0ºC con 8 ml de una mezcla 5:1 de cloroformo y metanol saturada con cloruro de hidrógeno anhidro, y se deja en reposo a 4ºC durante 24 horas. A continuación se elimina el disolvente a 30ºC al vacío. Después de añadir 8 ml de una solución de metanol saturada con amoníaco, se calienta durante 4 horas a 65ºC. Después de filtrar se concentran las 20 soluciones filtradas. Se obtienen así 20 productos crudos en forma de un sólido incoloro a amarillo. Los productos crudos se disuelven en 0,5 ml de DMSO y de acuerdo con el ejemplo 12 se determina el producto crudo con la acción inhibidora más alta. El producto crudo que presenta la acción inhibidora más alta en el test de trombina, medida por espectroscopia de masas con spray de iones (ISP-MS: 446,2 [M+H]^{+}) es el que contiene la amida del ácido 2-{4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-]pirrolizin.2.il}-3-fenil-propiónico.
Ejemplo 16
592 mg de O-bencilserina, 393 mg de 4-ciano-benzaldehido y 697 mg de N-(4-nitro-bencil)-maleinimida en 25 ml de DMF se calientan a 110ºC durante 5 horas. Después de enfriar se elimina el disolvente al vacío. El producto crudo se filtra sobre silicagel con hexano/acetato de etilo y se elimina el disolvente. A continuación, disuelto en una mezcla de metanol/cloroformo (1:5), y enfriado con hielo se hace pasar cloruro de hidrógeno anhidro. Después de 14 horas de reposo a 4ºC, se mezcla la solución con éter, el precipitado se separa por filtración y a continuación se hierve con una solución de metanol saturada con amoníaco durante 3 horas a reflujo. El disolvente se elimina al vacío. El producto crudo así obtenido se mezcla con 3 ml de ácido clorhídrico 1N y se evapora de nuevo. El residuo de color amarillento se separa mediante una columna RP-18 de cromatografía con un gradiente de agua/metanol. Se aislan 67 mg de hidrocloruro de (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-[3-(benciloxi-metil)-5-(4-nitrobencil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il]-benzimidamida, en forma de un polvo de color amarillento. ISP-MS: 514 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 17
A partir del hidrocloruro de (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-[3-(benciloxi-metil)-5-(4-nitro-bencil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il]-benzimidamida, se obtiene por hidrogenación con Pd 10% sobre carbón, en ácido acético a temperatura ambiente, el hidrocloruro de (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-[5-(amino-bencil)-3-(benciloxi-metil)-
4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il]-benzimidamida, en forma de un polvo de color amarillento. ISP-MS: 484 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 18
592 mg de O-bencilserina, 393 mg de 4-ciano-benzaldehido, 697 mg de N-(4-nitro-bencil)-maleinimida y 10 gotas de ácido acético en 25 ml de metanol se calientan a reflujo durante 3 días. Después de enfriar se elimina el disolvente al vacío y el producto crudo se tritura con éter. El producto crudo cristalino de color amarillo se filtra y se lava con éter. A continuación se disuelve en una mezcla de metanol/cloroformo (1:5), y enfriado con hielo se hace pasar cloruro de hidrógeno anhidro. Después de 14 horas de reposo a 4ºC, se mezcla la solución con éter, el precipitado incoloro se separa por filtración y a continuación se hierve con una solución de metanol saturada con amoníaco durante 3 horas a reflujo. El disolvente se elimina al vacío. El producto crudo así obtenido se mezcla con 3 ml de ácido clorhídrico 1N y se evapora de nuevo. El residuo de color amarillento se separa mediante una columna RP-18 de cromatografía con un gradiente de agua/metanol. Se aislan 355 mg de hidrocloruro del ácido (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-1-(benciloxi-metil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-5-(4-nitro-bencil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico, en forma de un polvo de color amarillento. ISP-MS: 558 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 19
A partir del hidrocloruro del ácido (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-1-(benciloxi-metil)-3-(4-carbamimidoil-fenil-5-(4-nitro-bencil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico, se obtiene por hidrogenación con Pd 10% sobre carbón en ácido acético a temperatura ambiente, el hidrocloruro del ácido (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-5-(4-aminobencil)-1-(benciloxi-metil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico, en forma de un polvo de color amarillento. ISP-MS: 528 ([M+H]^{+}, 100).
Un compuesto de fórmula I, un solvato o una sal del mismo se puede utilizar de manera ya conocida como substancia activa para preparados farmacéuticos, p. ej., para comprimidos y cápsulas de la siguiente composición:
Ejemplo A
por comprimido
Substancia activa 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidón de maíz 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
\overline{425 \ mg}
Ejemplo B
por cápsula
Substancia activa 100,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
\overline{220,0 \ mg}

Claims (18)

1. Derivados de octahidro-1,3-dioxo-pirrolo[3,4]pirrol, de fórmula:
6
en donde
R^{1} y R^{2} independientemente entre sí, son H, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o alquilo inferior substituído con CONH_{2} o COO-alquilo inferior y/o con arilo, heteroarilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o
R^{2} es alcanoilo inferior,
R^{3} es H, COOH, CONH_{2}, COO-alquilo inferior, CONH-alquilo inferior o CON(alquilo inferior)_{2}, y
R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente entre sí son H, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o
R^{4} y/o uno de R^{5} y R^{6} son/es heteroarilo o alquilo inferior substituído con OH, SO_{2}H, SO_{3}H, guanidino, aril-alcoxilo inferior o alquilo inferior-(O o S), o
R^{2} juntamente con R^{4} forma un grupo tri- o tetrametileno G, en el cual a) uno de los grupos metileno está cambiado por S, SO o SO_{2} o está substituído con OH, alquilo inferior, alquenilo inferior o carboxi-alquilo inferior, o b) uno de los grupos metileno puede estar substituído con alquenilo inferior y otro con alquilo inferior-COOH,
en donde por lo menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es un grupo substituído con amino, amidino, guanidino o N-hidroxiamidino,
en donde la expresión "inferior" significa grupos de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, la expresión "aril" fenilo significa un fenilo substituído con amidino, guanidino, hidroxiamidino, nitro o metilendioxilo, la expresión "heteroarilo" significa grupos aromáticos de 5 a 10 miembros los cuales contienen uno o más átomos de N y pueden estar substituidos con uno o varios grupos -NH_{2},
así como hidratos o solvatos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde R^{1} a R^{6} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, pero R^{2} no forma ningún grupo G con R^{4}, en particular en donde R^{2} es H, alquilo inferior, alcanoilo inferior o alquilo inferior substituído con CONH_{2}, especialmente es H, metilo, carbamoiletilo o acetilo, en donde la expresión "inferior" tiene el mismo significado que en la reivindicación 1.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en donde R^{2} juntamente con R^{4} forma un grupo G como se ha definido en la reivindicación 1, a saber, de la fórmula:
7
en particular en donde G es un grupo (CH_{2})_{3 \ ó \ 4} en el cual uno de los grupos -CH_{2} está cambiado por S, CH-alquilo inferior o CHOH o uno de los grupos -CH_{2} puede estar substituído con alquenilo inferior y otro con alquilo inferior-COOH, especialmente en donde G es (CH_{2})_{3 \ ó \ 4}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}, CH_{2}SCH_{2}, CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}, CH_{2}CH(OH)CH_{2} o CH(CH_{2}COOH)CH-(isopropilen)CH_{2}, en donde la expresión "inferior" tiene el mismo significado que en la reivindicación 1.
4. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R^{1} es H, alquilo inferior, arilo o alquilo inferior substituído con CONH_{2} o COO-alquilo inferior y/o con arilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde la expresión "arilo" e "inferior" tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.
5. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 4, en donde R^{1} es H, CH_{3}, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo, ciclohexilmetilo o bencilo substituído con nitro, amino o metilendioxilo, en particular es benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo.
6. Compuestos según la reivindicación 1, 3 ó 4, en donde R^{1} es CH_{3}, butilo, fenilo, bencilo, ciclohexilmetilo o bencilo substituído con metilendioxilo, o alquilo inferior substituído con CONH_{2} o COO-alquilo inferior y arilo, en particular es benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo o 1-(carbamoilo o carbometoxi)-2-fenetilo, en donde la expresión "arilo" e "inferior" tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.
7. Compuestos según la reivindicación 1, 2, 4 ó 5 en donde R^{3} es H, COOH o CONH_{2}, en particular en donde R^{4} es H, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior o alquilo inferior substituído con OH, SO_{2}H, guanidino, aril-alcoxilo inferior o alquiltio inferior, en donde las expresiones "arilo" e "inferior" tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.
8. Compuestos según la reivindicación 7, en donde R^{4} es H, metilo, isopropilo, isobutilo, 2-butilo, terc.-butilo, fenilo, bencilo, CH_{2}OH, CH_{2}SO_{2}H, guanidinopropilo, benciloximetilo o (CH_{2})_{2}SCH_{3}.
9. Compuestos según una de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 7 u 8, en donde R^{5} y R^{6} independientemente entre sí, son H, alquilo inferior, arilo o aril-alquilo inferior, en particular H, metilo, terc.-butilo, fenilo, fenetilo, amidinofenilo o hidroxiamidinofenilo, en donde las expresiones "arilo" e "inferior" tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones 1, 3, 4 ó 6, en donde R^{3} es H o COOH, en particular en donde R^{5} es H y R^{6} es arilo o heteroarilo, especialmente amidinofenilo, guanidinofenilo o diaminoquinazolino, en donde las expresiones "arilo" y "heteroarilo" tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.
11. Compuestos según una de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 y 7-9:
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-2,3-dimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
Ácido (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-1-(benciloxi-metil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-5-(4-nitro-bencil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-5-(4-amino-bencil)-1-(bencil-oxi-metil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico.
12. Compuestos según una de las reivindicaciones 1, 3, 4, 6 y 10:
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-benzimidamida
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-ciclohexilmetil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida
(5RS,5aSR,8aRS,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzimidamida
(3aR,4S,7S,8aR,8bS)-4-(2-bencil-7-hidroxi-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-N-{4-(2-butil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-fenil}-guanidina.
13. Compuestos según una de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 y 7-9:
Ácido (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-5-bencil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-3-fenil-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
(1RS,3aSR,6aRS)-4-(5-bencil-2,3,3-trimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ilmetil)-benzimidamida
(3aRS,4RS,6aSR)-4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-bencil]-2-bencil-5,6,6-trimetil-tetrahidro-pirrolo(3,4-c]pirrol-1,3-diona
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(2-acetil-5-bencil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-irrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butil-2,3-dimetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(2-acetil-5-butil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(3aRS,4SR,6RS,6aSR)-4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-2-bencil-5,6-dimetil-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butil-3-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-isobutil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-bencil-3-isobutil-2-metil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il)-benzimidamida
Ácido (1RS,3RS,3aSR,6aRS)-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-metansulfínico
Ácido (1RS,3RS,3aRS,6aSR)-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilme-til)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-metansulfínico
Ácido (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-1-(2-metilsulfanil-etil)-4,6-dioxo-5-fenil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-hidroximetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-benzimidamida
(1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-{5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-hidroximetil-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il}-benzimidamida
3-terc.butil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-metil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-butil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-ciclohexilmetil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-bencil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-fenil-3-(2-fenil-etil)-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-butil-3,3-difenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-butil-3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-ciclohexilmetil-3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-bencil-3-fenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
3,5-difenil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-butil-3-tert.butil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
5-butil-1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
1-(3-guanidino-propil)-4,6-dioxo-octahidro-5-fenil-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxamida
Ácido 5-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1,5-dimetil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-metil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-(2-Butil)-5-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-metil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-Butil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-1-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-1-(2-butil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-butil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-ciclohexilmetil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-ciclohexilmetil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-(2-butil)-5-ciclohexilmetil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-ciclohexilmetil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-metil-5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-fenil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-(2-butil)-5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 1-(2-metilsulfanil-etil)-5-fenil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-1-metil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-1-(2-propil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-1-(2-butil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-bencil-3-(4-carbamimidoil-fenil)-1-(2-metilsul-fanil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-carboxílico
Ácido 5-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3,5-dimetil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-metil-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-metil-3-(2-metil-propil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3-hidroximetil-5-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoiletil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3-bencil-5-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-butil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-butil-3-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-butil-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-butil-3-(2-metil-propil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-clpirrol-3-carboxílico
Ácido 5-butil-3-hidroximetil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3-bencil-5-butil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3-metil-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-fenil-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3-(2-metil-propil)-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3-hidroximetil-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico;
Ácido 3-bencil-5-fenil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-bencil-3-metil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-bencil-3-(2-metil-propil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-bencil-3-hidroximetil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoiletil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3,5-dibencil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 5-(2-fenil-etil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
\newpage
Ácido 5-(2-fenil-etil)-3-(prop-2-il)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3-(2-metil-propil)-5-(2-fenil-etil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3-hidroximetil-5-(2-fenil-etil)-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Ácido 3-bencil-1-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(2-carbamoil-etil)-4,6-dioxo-octahidro-5-(2-fenil-etil)-pirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
(1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-[3-benciloxi-metil)-5-(4-nitro-bencil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il]-benzimidamida
(1RS,3RS,3aSR,6aRS)-4-[5-(4-aminobencil)-3-(bencil-oxi-metil)-4,6-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-il]-benzimidamida.
14. Compuestos según una de las reivindicaciones 1, 3, 4, 6 y 10:
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-4-(2-butil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida
(3aRS,4RS,9aSR,9bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-c]indolizin-4-il)-benzimidamida
(3aRS,4SR,9aRS,9bSR)-4-(2-bencil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-c]indolizin-4-il)-benzimidamida
(3aRS,4RS,8aSR,8bSR)-4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-benzimidamida
(5RS,5aRS,8aSR,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,8-dioxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzimidamida
(3aR,4R,8S,8aS,8bR)-4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-8-metil-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-benzimidamida
(3aR,4R,7R,8aS,8bS)-4-(2-bencil-7-hidroxi-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-benzimidamida
Ester metílico del ácido (R)-2-{(3aS,4S,8aR,8bR)- y -(3aR,4R,8aS,8bS)-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-2-il}-3-fenilpropiónico
Ester metílico del ácido (R)-2-{(3aR,4S,8aR,8bS)- y -(3aS,4R,8aR,8bR)-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-2-il}-3-fenilpropiónico
Ácido (1S,2S,5R,5aS,8aR)-{7-bencil-5-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(propen-2-il)-6,8-dioxo-decahidro-pirrolo[3, 4-a]pirrolizin-1-il}-acético
(5RS,5aSR,8aRS,8bRS)-4-{7-(benzo[1,3]dioxol-5-il-metil)-2,2,6,8-tetraoxo-octahidro-pirrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-5-il}-benzimidamida
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-N-{4-(2-bencil-l,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il)-fenil}-guanidina
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-N-[4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-metil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-4-il}-fenil]-guanidina
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-2-bencil-4-(2,4-diamino-quinazolin-6-il)hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-l,3-diona
(3aRS,4RS,8aSR,8bSR)-2-bencil-4-(2,4-diamino-quinazolin-6-il)hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-l,3-diona
(3aRS,4SR,8aRS,8bSR)-2-bencil-4-(2,4-diamino-quinazolin-7-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-l,3-diona
Ácido {2-metil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico
Ácido {2-butil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico
\newpage
Ácido {2-ciclohexilmetil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1, 3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico
Ácido {2-fenil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico
Ácido {2-bencil-4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-dioxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-8a-il}-carboxílico, y
Amida del ácido 2-{4-(4-carbamimidoil-fenil)-1,3-di-oxo-decahidro-pirrolo[3,4-a]pirrolizin-2-il}-3-fenil-propiónico.
15. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 14, para emplear como medicamentos, en particular como inhibidores de la agregación de plaquetas y la coagulación del fibrinógeno en el plasma sanguíneo, inducidos por la trombina o el factor Xa.
16. Procedimiento para la obtención de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque
a) se hace reaccionar una maleimida de fórmula
8
con un \alpha-aminoácido, de fórmula
9
en donde R^{21} y R^{41} tienen el mismo significado que R^{2} o respectivamente R^{4} en la reivindicación 1, con la condición de que R^{21} no sea alcanoilo inferior y que un grupo G formado mediante R^{21} juntamente con R^{41}, no contenga ningún grupo SO o SO_{2},
o un derivado funcional del mismo y con un compuesto de fórmula
10
b) para la obtención de un compuesto de fórmula I, en el cual uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} es un grupo fenilo o alquilo inferior substituído con amidino, N-hidroxiamidino o guanidino, un compuesto correspondiente al compuesto de fórmula I el cual contiene un grupo fenilo o alquilo inferior substituído con CN o NO_{2}, en lugar del grupo fenilo o alquilo inferior substituído con amidino, N-hidroxiamidino o guanidino,
c) si se desea, se modifica funcionalmente un grupo reactivo contenido en un compuesto de fórmula I, y
d) si se desea, un compuesto de fórmula I se transforma en una sal fisiológicamente aceptable, o en una sal de un compuesto de fórmula I en el ácido o la base libre,
en donde la expresión "inferior" tiene el mismo significado que en la reivindicación 1.
17. Preparados farmacéuticos que contienen un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14, como substancia activa.
\newpage
18. Empleo de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14, para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por la agregación de plaquetas o la coagulación del fibrinógeno del plasma sanguíneo inducidos por la trombina o el factor Xa.
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