JPH08245624A - ジオキソピロロ−ピロール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬になり得る、トロンビン−誘発及びファ
クターＸａ誘発血小板凝集抑制活性など有する新規な化
合物を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化７】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、Ｈ、低級アルキル、アリー
ル、ヘテロアリールなど、又はＲ² は、低級アルカノイ
ル；Ｒ³ は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ−低級アルキルな
ど；又はＲ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、低級アルキル、アリー
ルなど；又はＲ⁴ 及び／又はＲ⁵ 及びＲ⁶ の一つは、ヘ
テロアリール、グアニジノなど；又はＲ² とＲ⁴ は一緒
になって、トリ若しくはテトラメチレン基を表すが、た
だしＲ¹ 〜Ｒ⁶ の少なくとも一つは、アミノ、アミジ
ノ、グアジニノ又はＮ−ヒドロキシアミジノで置換され
ている基である〕のオクタヒドロ−１、３−ジオキソ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール誘導体、その水和物又は
溶媒和物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なジオキソピロロ−ピロー
ル誘導体に関し、特に、式（Ｉ）：

【０００２】

【化２】

【０００３】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、各々独立して、
Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル、若しくは低級アルキル（これは、ＣＯＮＨ₂
若しくはＣＯＯ低級アルキル及び／又はアリール、ヘテ
ロアリール若しくはシクロアルキルによって置換されて
いる）であるか、又はＲ² は、低級アルカノイルであ
り、Ｒ³ は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂ 、ＣＯＯ−低級
アルキル、ＣＯＮＨ−低級アルキル又はＣＯＮ（低級ア
ルキル）₂ であり、そしてＲ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、各々
独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アラルキル若
しくはシクロアルキルであるか、又はＲ⁴ 及び／又はＲ
⁵ とＲ⁶ の一つは、ヘテロアリール、若しくは低級アル
キル（これは、ＯＨ、ＳＯ₂ Ｈ、ＳＯ₃ Ｈ、グアニジ
ノ、アリール−低級アルコキシ又は低級アルキル−（Ｏ
若しくはＳ）によって置換されている）であるか、ある
いはＲ² とＲ⁴ は、一緒になって、トリ−又はテトラメ
チレン基Ｇ（ここで、ａ）これらのメチレン基の一つ
は、Ｓ、ＳＯ若しくはＳＯ₂ によって置き換えられてい
るか、又はＯＨ、低級アルキル、低級アルケニル若しく
はカルボキシ−低級アルキルによって置換されている
か、あるいはｂ）これらのメチレン基の一つは、低級ア
ルケニルによって置換されていることができ、かつその
他は、低級アルキル−ＣＯＯＨによって置換されている
ことができる）を形成するが、ただしＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ
⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ の少なくとも一つは、アミノ、アミジ
ノ、グアニジノ又はＮ−ヒドロキシアミジノによって置
換されている基である）で示されるオクタヒドロ−１，
３−ジオキソ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール誘導体及
びその水和物又は溶媒和物並びにその生理学的に使用し
うるその塩に関する。

【０００４】また、本発明は、上記化合物の製造方法、
そのような化合物を含有する製薬学的製剤並びに製薬学
的製剤の製造におけるこれらの化合物の用途に関する。

【０００５】式（Ｉ）の化合物の生理学的に使用しうる
塩の具体例としては、塩酸、硫酸、亜硫酸若しくはリン
酸などの生理学的に適合しうる鉱酸との塩；又はメタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、
コハク酸若しくはサリチル酸との塩が挙げられる。ま
た、カルボキシ基などの酸基を有する式（Ｉ）で示され
る化合物は、生理学的に適合しうる塩基との塩を形成す
ることができる。このような塩の具体例としては、Ｎａ
塩、Ｋ塩、Ｃａ塩又はテトラメチルアンモニウム塩など
のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩及びアルキルアンモニウム塩が挙げられる。また、式
（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形で存在することもで
きる。

【０００６】式（Ｉ）の化合物は、溶媒和することがで
き、特に、水和することができる。水和は、製造過程中
に行うことができるか又は式（Ｉ）の初期無水化合物の
吸湿性の結果として、徐々に生成させることができる。

【０００７】式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の不
斉炭素原子を含有し、したがって、ジアステレオマーの
混合物、エナンチオマーの混合物又は光学的に純粋な化
合物として存在することができる。

【０００８】本発明の範囲においては、「低級」は、６
個までの炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の基を表
す。好ましい低級アルキル又は低級アルカノイル基は、
４個までの炭素原子を含有する。これらの基の具体例と
しては、メチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル及びtert−ブチルが挙げられ、また、それ
ぞれアセチルが挙げられる。「アリール」は、単独又は
組み合わせて、フェニルなどの基を表し、その基は、例
えば、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシアミジノ、ニ
トロ、アミノ又はメチレンジオキシによって置換するこ
とができる。「アラルキル」は、低級アルキレンを介し
て結合されたアリール、例えば、フェニル環に置換され
ているベンジル又はフェネチルを表す。「シクロアルキ
ル」は、シクロヘキシルなどの３〜７個の炭素原子を有
する飽和基を表す。「ヘテロアリール」は、５〜１０員
環の芳香族基を表し、その基は、例えば、２個の環から
なることができ、１個（又はそれ以上の）窒素原子を含
有することができ、かつ、例えば、１個以上のＮＨ₂ 基
によって置換することができる。キナゾリニル、例え
ば、２，４−ジアミノキナゾリン−６又は７−イルが、
その具体例である。アミノ、グアニジノ又はＮ−ヒドロ
キシアミジノによって置換されている基の具体例は、ア
ミノ及び（アミノ、アミジノ、グアニジノ又はＮ−ヒド
ロキシアミジノ）−（低級アルキル、フェニル又はベン
ジル）によって置換されているキナゾリニルである。

【０００９】式（Ｉ）の化合物の具体例としては、Ｒ¹
〜Ｒ⁶ が上記の意味を有するが、Ｒ² がＲ⁴ と基Ｇを形
成しない化合物であり、特に、Ｒ² が、Ｈ、低級アルキ
ル、低級アルカノイル又は低級アルキル（これは、ＣＯ
ＮＨ₂ によって置換されている）であり、特に、Ｈ、メ
チル、カルバモイルエチル又はアセチルである化合物が
挙げられる。

【００１０】式（Ｉ）の化合物の更なる具体例は、Ｒ²
及びＲ⁴ が、上記で定義した基Ｇを、一緒になって形成
する化合物である。すなわち、次式（Ｉ’）：

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｇは、基（ＣＨ₂)₃ 又は基（ＣＨ
₂)₄ であり、ここで、ＣＨ₂ 基の一つは、Ｓ、ＣＨ−低
級アルキル若しくはＣＨＯＨによって置き換えることが
できるか、又は特に、Ｇが、（ＣＨ₂)₃ 又は（ＣＨ₂)
₄ 、ＣＨ（ＣＨ₃)ＣＨ₂ ＣＨ₂ 、ＣＨ₂ ＳＣＨ₂ 、ＣＨ
₂ Ｓ（Ｏ)₂ＣＨ₂ 、ＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ 若しくは
ＣＨ（ＣＨ₂ ＣＯＯＨ）ＣＨ（イソプロピレン）ＣＨ₂
であるときに、ＣＨ₂ 基の一つは、低級アルケニルによ
って置換することができ、他方は、低級アルキル−ＣＯ
ＯＨによって置換することができる）で示される化合物
が挙げられる。

【００１３】式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物は、Ｒ¹
が、Ｈ、低級アルキル、アリール、又は低級アルキル
（これは、ＣＯＮＨ₂ 若しくはＣＯＯ−低級アルキル及
び／又はアリール若しくはシクロアルキルによって置換
されている）である化合物が好ましく、特に、Ｒ¹ が、
Ｈ、ＣＨ₃ 、ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチ
ル、シクロヘキシルメチル、又はベンジル（これは、ニ
トロ、アミノ又はメチレンジオキシによって置換されて
いる）、特にベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル
メチルである化合物が好ましい。

【００１４】式（Ｉ’）の好ましい化合物は、Ｒ¹ が、
ＣＨ₃ 、ブチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル
メチル、ベンジル（これは、メチレンジオキシによって
置換されている）、又は低級アルキル（これは、ＣＯＮ
Ｈ₂ 若しくはＣＯＯ−低級アルキル及びアリールによっ
て置換されている）である化合物であり、特に、ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル又は１−（カ
ルバモイル若しくはカルボメトキシ）−２−フェニルエ
チルであり、特に、Ｒ³ が、Ｈ又はＣＯＯＨである化合
物、特に、Ｒ⁵ が、Ｈであり、Ｒ⁶ が、アリール又はヘ
テロアリール、特に、アミジノフェニル、グアニジノフ
ェニル若しくはジアミノキナゾリンである化合物であ
る。

【００１５】更に、式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ³
が、Ｈ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ₂ である化合物であり、
特に、Ｒ⁴ が、Ｈ、低級アルキル、アリール、アラルキ
ル、又は低級アルキル（これは、ＯＨ、ＳＯ₂ Ｈ、グア
ニジノ、アラルコキシ若しくは低級アルキルチオによっ
て置換されている）である化合物であり、特に、Ｒ
⁴が、Ｈ、メチル、イソプロピル、イソブチル、２−ブ
チル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、ＣＨ₂ Ｏ
Ｈ、ＣＨ₂ ＳＯ₂ Ｈ、グアニジノプロピル、ベンジルオ
キシメチル又は（ＣＨ₂ ）₂ ＳＣＨ₃ である化合物であ
る。

【００１６】また、式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ⁵
及びＲ⁶ が、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、アリー
ル又はアラルキルである化合物であり、特に、Ｈ、メチ
ル、tert−ブチル、フェニル、フェネチル、アミジノフ
ェニル又はヒドロキシアミジノフェニルである化合物で
ある。

【００１７】式（Ｉ）及び（Ｉ’）でそれぞれの好まし
い化合物の具体例としては、以下の化合物が挙げられ
る。（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−
（５−ベンジル−２，３−ジメチル−４，６−ジオキソ
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
イル）−ベンズイミドアミド、及びそれぞれ、（３ａＲ
Ｓ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）−４−（２−ベンジ
ル−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−
ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベンズイミドアミド （３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）−４−｛２
−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）
−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−
ａ〕ピロリジン−４−イル｝−ベンズイミドアミド （３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）−４−（２
−シクロヘキシルメチル−１，３−ジオキソ−デカヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベ
ンズイミドアミド （５ＲＳ，５ａＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＲＳ）−４−｛７
−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）
−６，８−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３′，
４′：３，４〕ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−５−
イル｝−ベンズイミドアミド （３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＲ，８ｂＳ）−４−（２−
ベンジル−７−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−デカヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−
ベンズイミドアミド、及び（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲ
Ｓ，８ｂＳＲ）−Ｎ−｛４−（２−ブチル−１，３−ジ
オキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン
−４−イル）−フェニル｝−グアニジン。

【００１８】式（Ｉ）で示される好ましい化合物の更な
る具体例としては、以下の化合物が挙げられる。（１Ｒ
Ｓ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−（ベンジルオ
キシ−メチル）−３−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−５−（４−ニトロ−ベンジル）−４，６−ジオキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−カルボン酸、及び（１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａ
ＲＳ）−５−（４−アミノ−ベンジル）−１−（ベンジ
ルオキシ−メチル）−３−（４−カルバミミドイル−フ
ェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸。

【００１９】式（Ｉ）及び（Ｉ’）でそれぞれ示される
化合物の更なる具体例としては、以下の化合物が挙げら
れる。（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−５−
ベンジル−１−（３−グアニジノ−プロピル）−４，６
−ジオキソ−オクタヒドロ−３−フェニル−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 （１ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）−４−（５−ベンジル
−２，３，３−トリメチル−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イルメチ
ル）−ベンズイミドアミド （３ａＲＳ，４ＲＳ，６ａＳＲ）−４−〔４−（アミノ
−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンジル〕−２−ベン
ジル−５，６，６−トリメチル−テトラヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１，３−ジオン （１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５−
ベンジル−３−メチル−４，６−ジオキソ−オクタヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベン
ズイミドアミド （１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−（２−
アセチル−５−ベンジル−３−メチル−４，６−ジオキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−イル）−ベンズイミドアミド

【００２０】（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（５−ブチル−２，３−ジメチル−４，６−ジオ
キソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−イル）−ベンズイミドアミド （１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−（２−
アセチル−５−ブチル−３−メチル−４，６−ジオキソ
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
イル）−ベンズイミドアミド （３ａＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ，６ａＳＲ）−４−〔４−
（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−
２−ベンジル−５，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１，３−ジオン （１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５−
ブチル−３−メチル−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズ
イミドアミド （１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５−
ベンジル−３−イソブチル−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−
ベンズイミドアミド

【００２１】（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（５−ベンジル−３−イソブチル−２−メチル−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミドアミド （１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）−｛５−（ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−３−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−イル｝−メタンスルホン酸 （１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−｛５−（ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−３−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−イル｝−メタンスルホン酸 （１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（４−
カルバミミドイル−フェニル）−１−（２−メチルスル
ファニル−エチル）−４，６−ジオキソ−５−フェニル
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
カルボン酸 （１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−｛５−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−
３−ヒドロキシメチル−４，６−ジオキソ−オクタヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル｝−ベン
ズイミドアミド

【００２２】（１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）
−４−｛５−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イ
ルメチル）−３−ヒドロキシメチル−４，６−ジオキソ
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
イル｝−ベンズイミドアミド ３−tert−ブチル−１−（３−グアニジノ−プロピル）
−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド ３−フェニル−１−（３−グアニジノ−プロピル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド ３−（２−フェニル−エチル）−１−（３−グアニジノ
−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド ５−メチル−３−（２−フェニル−エチル）−１−（３
−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキ
サミド

【００２３】５−ブチル−３−（２−フェニル−エチ
ル）−１−（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−１−カルボキサミド ５−シクロヘキシルメチル−３−（２−フェニル−エチ
ル）−１−（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−１−カルボキサミド ５−ベンジル−３−（２−フェニル−エチル）−１−
（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オ
クタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カル
ボキサミド ５−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１−
（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オ
クタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カル
ボキサミド ５−ブチル−３，３−ジフェニル−１−（３−グアニジ
ノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド

【００２４】５−ブチル−３−フェニル−１−（３−グ
アニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミ
ド ５−シクロヘキシルメチル−３−フェニル−１−（３−
グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサ
ミド ５−ベンジル−３−フェニル−１−（３−グアニジノ−
プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド ３，５−ジフェニル−１−（３−グアニジノ−プロピ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド ５−ブチル−３−tert−ブチル−１−（３−グアニジノ
−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド

【００２５】５−ブチル−１−（３−グアニジノ−プロ
ピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド １−（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ
−オクタヒドロ−５−フェニル−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール−１−カルボキサミド ５−メチル−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）
−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 １，５−ジメチル−３−（４−カルバミミドイル−フェ
ニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−メチル−１−（２−プロピル）−３−（４−カルバ
ミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸

【００２６】１−（２−ブチル）−５−メチル−３−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−カルボン酸 ５−メチル−１−（２−メチルスルファニル−エチル）
−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−
ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル−１−カルボン酸 ５−ブチル−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）
−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−ブチル−１−メチル−３−（４−カルバミミドイル
−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−ブチル−１−（２−プロピル）−３−（４−カルバ
ミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸

【００２７】５−ブチル−１−（２−ブチル）−３−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−カルボン酸 ５−ブチル−１−（２−メチルスルファニル−エチル）
−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−
ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル−１−カルボン酸 ５−シクロヘキシルメチル−３−（４−カルバミミドイ
ル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−シクロヘキシルメチル−１−（２−プロピル）−３
−（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオ
キソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−カルボン酸 １−（２−ブチル）−５−シクロヘキシルメチル−３−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−カルボン酸

【００２８】５−シクロヘキシルメチル−１−（２−メ
チルスルファニル−エチル）−３−（４−カルバミミド
イル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−フェニル−３−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 １−メチル−５−フェニル−３−（４−カルバミミドイ
ル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−フェニル−１−（２−プロピル）−３−（４−カル
バミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン
酸 １−（２−ブチル）−５−フェニル−３−（４−カルバ
ミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸

【００２９】１−（２−メチルスルファニル−エチル）
−５−フェニル−３−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−ベンジル−３−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−ベンジル−１−メチル−３−（４−カルバミミドイ
ル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−ベンジル−１−（２−プロピル）−３−（４−カル
バミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン
酸 ５−ベンジル−１−（２−ブチル）−３−（４−カルバ
ミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸

【００３０】５−ベンジル−３−（４−カルバミミドイ
ル−フェニル）−１−（２−メチルスルファニル−エチ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−メチル−１−（４−カルバミミドイル−フェニル）
−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジオキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３
−カルボン酸 ３，５−ジメチル−１−（４−カルバミミドイル−フェ
ニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−
ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル−３−カルボン酸 ５−メチル−３−（プロパ−２−イル）−１−（４−カ
ルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル
−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−メチル−３−（２−メチル−プロピル）−１−（４
−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモ
イル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸

【００３１】３−ヒドロキシメチル−５−メチル−１−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カル
バモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ３−ベンジル−５−メチル−１−（４−カルバミミドイ
ル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−ブチル−１−（４−カルバミミドイル−フェニル）
−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジオキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−カルボン酸 ５−ブチル−３−メチル−１−（４−カルバミミドイル
−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−ブチル−３−（プロパ−２−イル）−１−（４−カ
ルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル
−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸

【００３２】５−ブチル−３−（２−メチル−プロピ
ル）−１−（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−
（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オ
クタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カル
ボン酸 ５−ブチル−３−ヒドロキシメチル−１−（４−カルバ
ミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エ
チル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ３−ベンジル−５−ブチル−１−（４−カルバミミドイ
ル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ３−メチル−５−フェニル−１−（４−カルバミミドイ
ル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−フェニル−３−（プロパ−２−イル）−１−（４−
カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイ
ル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸

【００３３】３−（２−メチル−プロピル）−５−フェ
ニル−１−（４−カルバミミドイル−エチル）−２−
（カルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン
酸 ３−ヒドロキシメチル−５−フェニル−１−（４−カル
バミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−
エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸；３−ベンジ
ル−５−フェニル−１−（４−カルバミミドイル−フェ
ニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−
ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル−１−カルボン酸 ５−ベンジル−３−メチル−１−（４−カルバミミドイ
ル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−ベンジル−３−（２−メチル−プロピル）−１−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カル
バモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸

【００３４】５−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１
−（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カ
ルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ３，５−ジベンジル−１−（４−カルバミミドイル−フ
ェニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６
−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール−１−カルボン酸 ５−（２−フェニル−エチル）−１−（４−カルバミミ
ドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−（２−フェニル−エチル）−３−（プロパ−２−イ
ル）−１−（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−
（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オ
クタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カル
ボン酸 ３−（２−メチル−プロピル）−５−（２−フェニル−
エチル）−１−（４−カルバミミドイル−フェニル）−
２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
カルボン酸

【００３５】３−ヒドロキシメチル−５−（２−フェニ
ル−エチル）−１−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−１−カルボン酸 ３−ベンジル−１−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−５−（２−フェニル−エチル）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸、及
び、それぞれ、（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳ
Ｒ）−４−（２−ブチル−１，３−ジオキソ−デカヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベ
ンズイミドアミド （３ａＲＳ，４ＲＳ，９ａＳＲ，９ｂＳＲ）−４−（２
−ベンジル−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕インドリジン−４−イル）−ベンズイミ
ドアミド （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ａＲＳ，９ｂＳＲ）−４−（２
−ベンジル−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕インドリジン−４−イル）−ベンズイミ
ドアミド

【００３６】（３ａＲＳ，４ＲＳ，８ａＳＲ，８ｂＳ
Ｒ）−４−｛２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル｝−ベンズイミ
ドアミド （５ＲＳ，５ａＲＳ，８ａＳＲ，８ｂＲＳ）−４−｛７
−（ベンゾ〔１，３−〕ジオキソール−イルメチル）−
６，８−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３′，
４′：３，４〕ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−５−
イル｝−ベンズイミドアミド （３ａＳ，４Ｒ，８Ｓ，８ａＳ，８ｂＲ）−４−｛２−
（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−
８−メチル−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル｝−ベンズイミド
アミド （３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ，８ｂＳ）−４−（２−
ベンジル−７−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−デカヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−
ベンズイミドアミド メチル（Ｒ）−２−｛（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ，８ｂ
Ｒ）−及び−（３ａＲ，４Ｒ，８ａＳ，８ｂＳ）−４−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−１，３−ジオキ
ソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−２
−イル｝−３−フェニル−プロピオナート

【００３７】メチル（Ｒ）−２−｛（３ａＲ，４Ｓ，８
ａＲ，８ｂＳ）−及び−（３ａＳ，４Ｒ，８ａＲ，８ｂ
Ｒ）−４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１，
３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロ
リジン−２−イル｝−３−フェニル−プロピオナート （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，５ａＳ，８ａＲ）−｛７−ベンジ
ル−５−（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−
（プロペン−２−イル）−６，８−ジオキソ−デカヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−１−イル｝−酢
酸 （５ＲＳ，５ａＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＲＳ）−４−｛７
−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）
−２，２，６，８−テトラオキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３′，４′：３，４〕ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ
ール−５−イル｝−ベンズイミドアミド （３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）−Ｎ−｛４
−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−フェニ
ル｝−グアニジン （３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）−Ｎ−〔４
−｛２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメ
チル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，
４−ａ〕ピロリジン−４−イル｝−フェニル〕−グアニ
ジン

【００３８】（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳ
Ｒ）−２−ベンジル−４−（２，４−ジアミノ−キナゾ
リン−６−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４−
ａ〕ピロリジン−１，３−ジオン （３ａＲＳ，４ＲＳ，８ａＳＲ，８ｂＳＲ）−２−ベン
ジル−４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−６−イ
ル）−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン
−１，３−ジオン （３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）−２−ベン
ジル−４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−７−イ
ル）−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン
−１，３−ジオン ｛２−メチル−４−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４
−ａ〕ピロリジン−８ａ−イル｝−カルボン酸 ｛２−ブチル−４−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４
−ａ〕ピロリジン−８ａ−イル｝−カルボン酸

【００３９】｛２−シクロヘキシルメチル−４−（４−
カルバミミドイル−フェニル）−１，３−ジオキソ−デ
カヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−８ａ−イ
ル｝−カルボン酸 ｛２−フェニル−４−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４
−ａ〕ピロリジン−８ａ−イル｝−カルボン酸 ｛２−ベンジル−４−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４
−ａ〕ピロリジン−８ａ−イル｝−カルボン酸及び２−
｛４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１，３−
ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジ
ン−２−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド。

【００４０】式（Ｉ）で示される化合物の更なる具体例
としては、以下の化合物が挙げられる。 （１ＲＳ，３
ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）−４−｛３−（ベンジルオ
キシ−メチル）−５−（４−ニトロ−ベンジル）−４，
６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１−イル｝−ベンズイミドアミド及び（１Ｒ
Ｓ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）−４−｛５−（４−
アミノ−ベンジル）−３−（ベンジルオキシ−メチル）
−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル｝−ベンズイミドアミド。

【００４１】本発明の化合物は、以下の製造方法によっ
て製造することができる。その製造方法は、 ａ） 式（II）：

【００４２】

【化４】

【００４３】（式中、Ｒ¹ は上記と同義である）で示さ
れるマレイミドを、式（III)：

【００４４】

【化５】

【００４５】（式中、Ｒ²¹及びＲ⁴¹は、それぞれ、上記
に定義したＲ² 及びＲ⁴ と同じ意味を有するが、ただ
し、Ｒ²¹が、低級アルカノイルではなく、Ｒ²¹及びＲ⁴¹
が一緒になって形成する基Ｇは、ＳＯ又はＳＯ₂ 基を含
有しない）で示されるα−アミノカルボン酸又はその官
能性誘導体及び式（IV）：

【００４６】

【化６】

【００４７】（式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は上記と同義であ
る）で示される化合物と反応させるか、又は ｂ） Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ の一つが、フェニル又は低級
アルキル基（これは、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジ
ノ若しくはグアニジノによって置換されている）である
式（Ｉ）の化合物を製造するために、フェニル、又は低
級アルキル基（これは、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミ
ジノ若しくはグアニジノによって置換されている）の代
わりに、フェニル又は低級アルキル（これは、ＣＮ若し
くはＮＯ₂によって置換されている）を含有する式
（Ｉ）で示される化合物に対応する化合物を、アミジノ
化、Ｎ−ヒドロキシアミジノ化若しくはグアニジノ化す
るか、又は ｃ） 所望であれば、式（Ｉ）の化合物中に存在する反
応性基を、官能的に変性し、そして ｄ） 所望であれば、式（Ｉ）の化合物を、生理的に適
合しうる塩に変換するか、又は式（Ｉ）の化合物の塩
を、遊離の酸若しくは塩基に変換することからなる。

【００４８】固体担体、例えば、樹脂に、エステル又は
アミドとして結合される式（Ｉ）の酸と同様に、低級−
アルキルエステルを、式（III)の酸の官能性誘導体とし
て挙げることができる。式（II）のマレイミドと、式
（III)のα−アミノ酸及び式（IV）のケトン又はアルデ
ヒドとの反応ａ）は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリ
ル、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、
酢酸、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で、０℃
〜１６０℃の温度で行われる。その反応を、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯ又はトルエン中で、上昇した温度で行うことが、
特に有利である。また、有利な実施態様においては、そ
の反応を、メタノール中で、触媒量の酢酸の添加ととも
に、上昇した温度、又はアセトニトリル中で、酢酸銀及
びトリエチルアミン、ジアザビシクロオクタン若しくは
エチルモルホリン等の第三級窒素塩基の添加とともに、
室温で行うことができる。反応ａ）は、式（II）のマレ
イミド又は式（III)のα−アミノカルボン酸のいずれか
を、残基Ｒ¹ 又はＲ² 中に存在するカルボキシル基を介
してか、又は式（III)のα−アミノカルボン酸のカルボ
キシル基を介し、エステル又はアミド基を形成させてポ
リスチレン樹脂などの固体相に結合し、かつ、式（IV）
のケトン若しくはアルデヒド及び式（III)のα−アミノ
カルボン酸若しくは式（II）のマレイミドを用いて、特
に有利に行うことができ、そのマレイミドは、固体相に
結合された化合物と比べて、２０倍過剰まで固体相に結
合されない。

【００４９】変法ｂ）にしたがって、シアノ基をアミジ
ノ基に変換するためには、エタノール若しくはメタノー
ル等の溶媒、又はクロロホルムとメタノール若しくはク
ロロホルムとエタノール等の溶媒混合物中の出発ニトリ
ルに、乾燥塩化水素気流を、好都合には、１０℃より下
の温度で通すことができる。その反応溶液を、ジエチル
エーテル等の溶媒で処理し、このようにして沈殿した中
間体、イミドエーテル塩酸塩をろ別する。その後、その
中間体を、水に溶解し、炭酸ナトリウム又は水酸化ナト
リウム等の塩基で中和し、次いで、水性相から、ジクロ
ロメタン、クロロホルム又は酢酸エチル等の溶媒で抽出
することができる。このようにして得たイミドエーテル
を、メタノール若しくはエタノール等の溶媒中でか、又
は気体アンモニア若しくは塩化アンモニウム等のアンモ
ニウム塩のいずれかで、好都合には、８０℃までの温度
で処理する。別の方法としては、ろ別した中間体を、メ
タノール又はエタノール中で、気体アンモニア又はアン
モニウム塩で、同様に処理することができる。シアノ基
をＮ−ヒドロキシアミジノ基に変換するためには、出発
ニトリルを、ＤＭＦのような溶媒に溶解し、水素化ナト
リウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基又はヒド
ロキシルアミン若しくはヒドロキシルアミン塩酸塩等の
その無機塩基との塩の反応溶液に、好都合には、０℃よ
り下の温度で添加する。ニトロ基をグアニジノ基に変換
するためには、出発物質を、エタノール又は酢酸のよう
な溶媒に溶解し、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下、水素
雰囲気下で水素化する。このようにして得たアミンを、
ＤＭＦ又はメタノールのような溶媒中で、トリエチルア
ミンのような塩基の存在下で、ホルムアミジンスルホン
酸又は３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジ
ニウム硝酸塩と、好都合には、８０℃までの温度で反応
させる。

【００５０】式（Ｉ）の化合物に存在する反応性基の官
能基変性例ｃ）として、以下を考慮する。

【００５１】Ｒ² がＨである式（Ｉ）の化合物を、基Ｒ
² （Ｈではない）を与える試薬と反応させることができ
る。このようにして、ギ酸中のそのような化合物を、上
昇した温度で、ホルマリン溶液でメチル化するか、又は
ピリジン若しくはジクロロメタン等の溶媒中で、ピリジ
ン、トリエチルアミン、ジアザビシクロオクタン又はエ
チルモルホリンのような有機塩基の存在下で、低級−ア
ルカノイルクロリドによって、低級アルケノイル化する
ことができる。

【００５２】存在する基Ｇが硫黄原子を含有する式
（Ｉ）の化合物を、過酸、例えば、３−クロロ過安息香
酸のような酸化剤で、メタノール、エタノール、ジクロ
ロメタン又はジオキサン等の溶媒中で、まず対応するス
ルホキシドに、次いで、所望であれば、スルホンに変換
することができる。

【００５３】変法ｂ）で用いられるＣＮ又はＮＯ₂ 基を
含有する出発物質と同様に式（II）、（III)及び（IV）
の化合物は、公知であるか又は公知の化合物と類似の方
法で調製することができる。このようにして、出発ニト
リルは、ＤＭＦのような溶媒中の対応するブロミドを、
シアン化銅又はシアン化アルカリ及び銅塩と、１００〜
１６０℃の温度で反応させることによって調製すること
ができる。

【００５４】更に、後述する実施例の多くは、ある出発
材料及び中間体の調製に関する詳細な情報を包含してい
る。

【００５５】式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物及びその
塩は、トロンビン−誘発及びファクターＸａ誘発血小板
凝集だけでなく、血漿中のフィブリノゲンのトロンビン
−誘発凝固も抑制する。上記化合物は、血小板誘発凝集
だけでなく、血漿凝集にも影響を与える。したがって、
上記化合物は、特に、ヒアリン様血栓の形成及び血小板
豊富な血栓を防止し、血栓、血栓症、心筋梗塞、炎症及
び動脈硬化症のような疾患の治療又は予防に用いること
ができる。更に、これらの化合物は、腫瘍細胞に効果を
有し、転移の形成を防止する。したがって、これらの化
合物を、抗腫瘍剤としても用いることができる。

【００５６】上記化合物によって、トロンビンのアミド
リル化活性の抑制の検出を、後述するように証明した。

【００５７】測定は、マイクロタイタープレート上で、
室温で行った。このために、プレートの各々のウエル中
で、緩衝液（５０mM トリス、１００mM ＮａＣｌ、
０．１％ポリエチレングリコール；pH７．８）１５０μ
l を、ＤＭＳＯに溶解した抑制剤５０μl と混合し、緩
衝液及びヒトトロンビン（０．５nM最終濃度）中で希釈
した。１０分間インキュベートした後、反応を、色原体
基質Ｓ−２２３８（KabivitrumからのＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｐｉｐ−Ａｒｇ−パラニトロアニリン；１０又は５０μ
mol の最終濃度）の添加によって始め、基質の加水分解
を、可動マイクロタイタープレートリーダー上で５分
間、分光光学的に行った。抑制曲線をグラフ的に表示し
た後、Ｋ_i 値を、Biochem. J. 55, 1955, 170-171 に記
載された方法にしたがって、測定した。結果を、第１表
に示した。

【００５８】

【表１】

【００５９】ファクターＸａのアミドール化活性の抑制
の検出を、色原体基質Ｓ−２２２２（Kabivitrumからの
Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−パラニトロア
ニリン；１６７μmol 最終濃度）を用いた以外は、トロ
ンビンのそれと類似の方法で証明した。結果を、第２表
に示した。

【００６０】

【表２】

【００６１】前述したように、式（Ｉ）の化合物、その
溶媒和物又はその塩を含有する医薬は、同様に本発明の
目的であり、更にまた、このような医薬の製造方法も本
発明の目的であり、その製造方法は、１以上の上記化合
物、その溶媒和物又はその塩、所望であれば、他の治療
上価値のある物質を、生薬投与形態とすることからな
る。これらの医薬は、例えば、糖剤、硬及び軟ゼラチン
カプセル、溶液、乳化液若しくは懸濁液の形で経口的に
投与できるか、又は、例えば、坐薬の形で経直腸で投与
できるか、又はスプレーとして投与できる。しかしなが
ら、投与は、例えば、注射溶液の形で、非経口的に行う
こともできる。

【００６２】活性成分は、錠剤、被覆錠剤、糖剤及び硬
ゼラチンカプセルの製造のために、製薬学的に不活性
な、無機又は有機的賦形剤と混合することができる。

【００６３】ラクトース、コーンスターチ又はその誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、例えば、錠
剤、被覆錠剤、糖剤及び硬ゼラチンカプセルのためのこ
のような賦形剤として用いることができる。軟ゼラチン
カプセルのための好適な賦形剤は、例えば、植物油、ワ
ックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールであり、活性
成分の性質に左右されるが、賦形剤は、軟ゼラチンカプ
セルの場合には、通常必要としない。溶液及びシロップ
の製造のための好適な賦形剤は、例えば、水、ポリオー
ル、ショ糖、転化糖及びグルコースであり、注射溶液の
ための好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリ
オール、グリセロール及び植物油であり、また、坐薬の
ための好適な賦形剤は、天然及び硬化油、ワックス、脂
肪、半液体又は液体ポリオールである。また、製薬学的
製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、
甘味料、着色剤、風味料、浸透圧を調節するための塩、
緩衝液、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することが
できる。

【００６４】上述した疾患の治療又は予防のために、活
性成分の投与量を、広い範囲内で変化させることがで
き、もちろん、各々の特別な場合における個々の要求に
合わすことができる。一般的に、経口又は非経口投与の
場合においては、与えられた上限は、これが指摘される
ように示される場合、増減することができるけれども、
１日当たり約０．１〜２０mg/kg 、好ましくは０．５〜
４mg/kg の投与量が、大人に対して適切である。

【００６５】

【実施例】

実施例１ アルギニン８７１mg（５mmol），ベンズアルデヒド５３
０mg（５mmol）、Ｎ−ベンジルマレイミド１．１２２ｇ
（６mmol）及び酢酸２５滴を、メタノール２５ml中で還
流下に６０時間加熱した。冷却後、無色沈殿物を、吸引
ろ過して得、エーテルで洗浄した。（１ＲＳ，３ＳＲ，
３ａＲＳ，６ａＳＲ）−５−ベンジル−１−（３−グア
ニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−３−フェニル−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
カルボン酸酢酸塩（５４％）１．３６７ｇを、無色粉末
として単離した。融点：１９５℃から分解。ＩＳＰ−Ｍ
Ｓ：４５０．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００６６】実施例２ （１ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）−４−（５−ベンジル
−２，３，３−トリメチル−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イルメチ
ル）−ベンゾニトリル８０６mgを、乾燥クロロホルム５
ml及びメタノール１mlに溶解した。乾燥ＨＣｌを、０℃
で１０分間導入した。その後、反応混合物を、４℃で２
日間放置した。イミドエーテルの塩酸塩を、ジエチルエ
ーテルを添加することによって沈殿させた。この固体
を、乾燥し、５％ＮａＨＣＯ₃ 溶液８ml及びクロロホル
ム２０mlで処理した。混合物を、急速に振とうし、水性
相をクロロホルムで２回抽出した。有機相をＮａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、メタノール７ml
に溶解し、Ｈ₂ Ｏ１．５ml中のＮＨ₄ Ｃｌ１５０mgを添
加し、混合物を６５℃で３．５時間撹拌した。冷却後、
塩化アンモニウムをアセトンで沈殿させ、ろ別した。溶
媒を除去し、残渣をエタノールに溶解し、アミジンを、
ジエチルエーテルでゆっくり沈殿させた。（１ＲＳ，３
ａＳＲ，６ａＲＳ）−４−（５−ベンジル−２，３，３
−トリメチル−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イルメチル）−ベンズ
イミドアミド酢酸塩４８３mgを、帯黄色粉末として単離
した。融点：２０５〜２０７℃、ＩＳＰ−ＭＳ：４０
５．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００６７】出発物質の調製 ２．ａ）４−ブロモフェニルアラニン８．８３ｇ（３
６．２mmol）、アセトン４．７４ｇ（８１．７mmol）及
びＮ−ベンジル−マレイミド７．００ｇ（３７．４３mm
ol）を、トルエン１４０ml中で、モレキュラーシーブＡ
４を添加して、還流下に６８時間加熱した。溶媒を、真
空下で除去し、残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル１：１＋１％トリエチルアミン）によって
分離した。主生成物として、（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ａ
ＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−ブロモベンジル）−
６，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１，３−ジオン３．８８ｇを、無色油状
物として得た。その油状物を、少量のメタノール添加
後、一晩で結晶化して、無色針状物を得た。融点：１４
２〜１４３℃、ＦＡＢ−ＭＳ：４２７（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，
５８）；２５７（６６）；２４０（８）；２００
（６）；９１（５８）。（３ａＲＳ，４ＳＲ，６ａＳ
Ｒ）−２−ベンジル−４−（４−ブロモベンジル）−
６，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１，３−ジオンを、副生成物として、無
色油状物として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：４２７（〔Ｍ＋
Ｈ〕⁺ ，８８）；２５７（８９）；９１（１００）。

【００６８】２．ｂ）（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ａＳＲ）
−２−ベンジル−４−（４−ブロモ−ベンジル）−６，
６−ジメチル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１，３−ジオン３．８８ｇ（９．１mmol）、８
５％ギ酸（４．９ｇ，９０mmol）及び３５％ホルマリン
溶液（２．６ｇ、３０mmol）を、１００℃まで、５．５
時間加熱した。冷却後、１N のＮａＯＨ（５０ml）を添
加し、混合物を、ジクロロメタンで４回抽出した。有機
相を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル３：１＋１％トリエチルアミン）によって分
離した。（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ａＳＲ）−２−ベンジ
ル−４−（４−ブロモベンジル）−５，６，６−トリメ
チル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１，３−ジオン３．４５ｇを、帯黄色油状物として単離
した。ＦＡＢ−ＭＳ：４４１（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，４０）；
２７１（１００）；２１２（５）；１６９（１１）；１
３６（１４）；１１０（２６）；９１（４２）。

【００６９】２．ｃ）（３ａＲＳ，４ＲＳ，６ａＳＲ）
−２−ベンジル−４−（４−ブロモベンジル）−５，
６，６−トリメチル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１，３−ジオン３．４５ｇ（７．８２mm
ol）及びシアン化銅（Ｉ）３．５２ｇ（３９．１mmol）
を、アルゴン下ＤＭＦ１５０mlに懸濁し、還流下に５６
時間加熱した。冷却後、ＤＭＦ約１００mlを除去し、次
いで、ジクロロメタン１５０ml及び濃アンモニア水溶液
６０mlを添加した。混合物を、数時間、激しく撹拌し
た。青色水性相を分離し、有機相を、アンモニア溶液で
２回、水で１回洗浄した。溶媒を除去し、残渣を、クロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１＋１％ト
リエチルアミン）によって精製した。（１ＲＳ，３ａＳ
Ｒ，６ａＲＳ）−４−（５−ベンジル−２，３，３−ト
リメチル−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イルメチル）ベンゾニト
リル１．９１ｇを、帯黄色油状物として単離した。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：７７５（〔２Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１）；６６３
（２）；３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，５８）；２７１（１０
０）；９１（４２）。

【００７０】実施例３ ヒドロキシルアミン塩酸塩２．１９ｇ（３１．５６mmo
l）を、ＤＭＦ８mlに懸濁し、０℃に冷却した。８０％
水素化ナトリウム０．７９ｇ（２６．３mmol）をゆっく
り添加した。（１ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）−４−
（５−ベンジル−２，３，３−トリメチル−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−１−イルメチル）−ベンゾニトリルを、ＤＭＦに溶解
し、反応混合物に添加した。次いで、もはや冷却は行わ
なかった。混合物を、室温で２日間撹拌した。その後、
混合物をろ過し、ＤＭＦを、高真空下に除去した。混合
物を、クロマトグラフィー（ＲＰ１８、水からメタノー
ルへのグラジエント）によって精製した。（３ａＲＳ，
４ＲＳ，６ａＳＲ）−４−〔４−（アミノ−ヒドロキシ
イミノ−メチル）−ベンジル〕−２−ベンジル−５，
６，６−トリメチル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１，３−ジオンを、無色粉末として単離
した。融点：１８９〜１９２℃、ＩＳＰ−ＭＳ：４２
１．５（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺，１００）。

【００７１】実施例４ 以下の化合物を、実施例２と類似の方法によって調製し
た。 ４．Ａ）ａ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（５−ベンジル−２，３−ジメチル−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−１−イル）−ベンズイミドアミド塩酸塩。融点：２０
１−２０３℃。ＩＳＰ−ＭＳ：３７７．４（〔Ｍ＋Ｈ〕
⁺ ，１００）。 ４．Ａ）ｂ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（５−ベンジル−３−メチル−４，６−ジオキソ
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
イル）−ベンズイミドアミド塩酸塩。融点：１８８−１
９１℃。ＩＳＰ−ＭＳ：３６３．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１
００）。 ４．Ａ）ｃ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（２−アセチル−５−ベンジル−３−メチル−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミドアミド塩酸
塩。融点：２０４−２０８℃（アセトン）。ＩＳＰ−Ｍ
Ｓ：４０５（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ４．Ａ）ｄ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（５−ブチル−２，３−ジメチル−４，６−ジオ
キソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−イル）−ベンズイミドアミド塩酸塩。融点：１７１
−１７６℃。ＩＳＰ−ＭＳ：３４３．４（〔Ｍ＋Ｈ〕
⁺ ，１００）。

【００７２】４．Ａ）ｅ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲ
Ｓ，６ａＳＲ）−４−（２−アセチル−５−ブチル−３
−メチル−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミドア
ミド塩酸塩。融点：２０３−２０６℃。ＩＳＰ−ＭＳ：
３７１．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ４．Ａ）ｆ）（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳ
Ｒ）−４−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−デカヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−
ベンズイミドアミド塩酸塩。融点：２０２−２０５℃。
ＩＳＰ−ＭＳ：３８９．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）；
３０９．４（２０）；１９５．４（５８）；１５８．２
（４０）。 ４．Ａ）ｇ）（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳ
Ｒ）−４−｛２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル｝−ベンズイミ
ドアミド塩酸塩。融点：１７７−１８１℃。ＩＳＰ−Ｍ
Ｓ：４３３．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００７３】出発物質の調製 ４．Ｂ）ａ）１）（３ａＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ，６ａＳ
Ｒ）−２−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−
６−メチル−テトラヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール−１，３−ジオンを、Ｎ−ベンジルマレイミド、
Ｄ，Ｌ−アラニン及び４−ブロモベンズアルデヒドか
ら、実施例２．ａ）．と類似の方法で調製した。４７％
を、無色結晶として単離した。融点：１７０〜１７２
℃、ＦＡＢ−ＭＳ：７９９（〔２Ｍ＋３Ｈ〕⁺ ，１
０）；５５２（３）；（３９９（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１０
０）；２３８（９）；２１１（２９）；９１（６１）。

【００７４】４．Ｂ）ａ）２）（３ａＲＳ，４ＳＲ，６
ＲＳ，６ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−ブロモ−
フェニル）−５，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１，３−ジオンを、（３ａＲ
Ｓ，４ＳＲ，６ＲＳ，６ａＳＲ）−２−ベンジル−４−
（４−ブロモ−フェニル）−６−メチル−テトラヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１，３−ジオンか
ら、実施例２．ｂ）．と類似の方法で調製した。９６％
を、無色結晶として単離した。融点：１６６〜１６８
℃、ＦＡＢ−ＭＳ：８２７（〔２Ｍ＋３Ｈ〕⁺ ，３）；
５６６（２）；４１３（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）；３９
７（３１）；２５０（８）；２２５（１２）；９１（４
６）。

【００７５】４．Ｂ）ａ）３）（３ａＲＳ，４ＳＲ，６
ＲＳ，６ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−ブロモ−
フェニル）−５，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１，３−ジオン４００mg
（０．９６mmol）及びシアン化銅（Ｉ）３６０mg（４．
０２mmol）を、ＤＭＦ２５mlに懸濁し、アルゴン下、還
流下に１８時間加熱した。冷却後、ＤＭＦ約１５mlを除
去し、次いで、ジクロロメタン３０ml及び濃アンモニア
水溶液２０mlを添加した。混合物を、数時間、激しく撹
拌した。青色水性相を分離し、有機相を、アンモニア溶
液で２回、水で１回洗浄した。溶媒を除去し、残渣を、
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１＋１
％トリエチルアミン）によって精製した。（１ＲＳ，３
ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンジル−
２，３−ジメチル−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニ
トリル（８５％）２９３mgを、無色結晶として単離し
た。融点：１８８〜１９０℃（酢酸エチル）、ＦＡＢ−
ＭＳ：７１９（〔２Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，３）；５１２（３）；
３６０（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）；３４４（４１）；２
８９（１５）；１０７（３７）；９１（５６）。

【００７６】４．Ｂ）ｂ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲ
Ｓ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンジル−３−メチル−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリルを、４−シ
アノ−ベンズアルデヒド、Ｄ，Ｌ−アラニン及びＮ−ベ
ンジルマレイミドから、実施例２．ａ）．と類似の方法
で調製した。融点：１６９〜１７０℃、ＩＳＰ−ＭＳ：
３４６．３（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，４５）；２７９．３（２
６）；２６７．２（１８）；１９９．３（１３）；１７
１．４（２３）；１５８．２（２８）；１４９．２（２
５）；１３４．１（１７）。

【００７７】４．Ｂ）ｃ）アセトニトリル（１０ml）中
の（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５
−ベンジル−３−メチル−４，６−ジオキソ−オクタヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベ
ンゾニトリル３．４６ｇ（１０mmol）溶液を、ピリジン
（２０mmol）で処理した。氷で冷却しながら、無水酢酸
（２０mmol）を、ゆっくり滴下した。冷却を止め、反応
混合物を、更に１．５時間撹拌した。その後、反応混合
物を、ＮａＣｌ飽和溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽
出した。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって分離した。
（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−（２−
アセチル−５−ベンジル−３−メチル−４，６−ジオキ
ソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１
−イル）−ベンゾニトリル（８３％）を、無色固体とし
て単離した。融点：１０７〜１０９℃、ＥＩ−ＭＳ：３
８７（〔Ｍ〕⁺ ，７２）；３４４（３５）；３２０（２
８）；２５４（１８）；１８３（１６）；１６９（１
７）；１５８（５３）；９１（８６）；４３（１０
０）。

【００７８】４．Ｂ）ｄ）１）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａ
ＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５−ブチル−３−メチル−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリルを、Ｎ−ブ
チルマレイミド、Ｄ，Ｌ−アラニン及び４−シアノベン
ズアルデヒドから、実施例２．ｂ）と類似の方法で調製
した。帯黄色油状物を、６５％の収率で単離した。ＥＩ
−ＭＳ：３１１（Ｍ⁺ ，１２）；２９６（９）；１８３
（８）；１６９（１３）；１５８（１００）；１４３
（５）；１１５（４）；８２（５）。

【００７９】４．Ｂ）ｄ）２）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａ
ＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５−ブチル−３−メチル−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリル２．８４
ｇ、８５％ギ酸（４．９ｇ，９０mmol）及び３５％ホル
マリン溶液（２．６ｇ、３０mmol）の混合物を、１００
℃まで５．５時間加熱した。冷却後、１N のＮａＯＨ
（５０ml）を添加し、混合物を、ジクロロメタンで４回
抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル３：１＋１％トリエチルアミ
ン）によって分離した。（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，
６ａＳＲ）−４−（５−ブチル−２，３−ジメチル−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリル（８５％）
を、無色油状物として単離した。ＥＩ−ＭＳ：３２５
（Ｍ⁺ ，８）；３１０（９５）；２２３（１０）；１８
３（２４）；１７１（４０）；１５７（１０）；１４３
（９）；７０（１５）；５６（１７）；４３（１０
０）。

【００８０】４．Ｂ）ｅ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲ
Ｓ，６ａＳＲ）−４−（２−アセチル−５−ブチル−３
−メチル−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリル
を、実施例４．Ｂ）ｃ）と類似の方法で調製した。２．
７１ｇ（７７％）を、無色固体として単離した。融点：
１４０〜１４１℃（酢酸エチル）、ＩＳＰ−ＭＳ：３５
４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）；１５８．１（３
０）。

【００８１】４．Ｂ）ｆ）ＤＭＦ（２０ml）中のＬ−プ
ロリン（２０mmol）、４−シアノ−ベンズアルデヒド
（２０mmol）及びＮ−ベンジルマレイミド（２０mmol）
の混合物を８０℃まで５時間加熱した。溶媒を、高真空
下で除去し、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラ
フィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１＋１％
トリエチルアミン）によって分離した。（３ａＲＳ，４
ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）−４−（２−ベンジル−
１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕
ピロリジン−４−イル）−ベンゾニトリルを、３２％の
収率で、無色結晶として単離した。融点：１９１〜１９
３℃（メタノール）、ＥＩ−ＭＳ：３７１（〔Ｍ〕⁺ ，
７）；１８４（１００）；１５６（１１）；９１（１
２）

【００８２】４．Ｂ）ｇ）４−（デカヒドロ−２−ピペ
ロニル−１，３−ジオキソ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロ
リジン−４−イル）−ベンゾニトリルのジアステレオマ
ー混合物を、Ｌ−プロリン、Ｎ−ピペロニルマレイミド
及び４−シアノ−ベンズアルデヒドから、実施例４．
Ｂ）ｆ）と類似の方法で調製し、シリカゲルを用いたク
ロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１＋１％トリエチルアミン）によって分離した。
（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）−４−｛２
−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）
−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−
ａ〕ピロリジン−４−イル｝−ベンゾニトリルを、３７
％の収率で、無色針状物として単離した。融点：１７６
〜１７９℃（メタノール）、ＩＳＰ−ＭＳ：４１６．４
（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）；２８９．４（１５）；２７
７．３（５５）；２６７．３（２４）。また、（３ａＲ
Ｓ，４ＲＳ，８ａＳＲ，８ｂＳＲ）−４−｛２−（ベン
ゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−１，３
−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリ
ジン−４−イル｝−ベンゾニトリル５０％を、帯黄色泡
状物として単離した。融点：６１〜６３℃、ＩＳＰ−Ｍ
Ｓ：４１６．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００８３】実施例５ ヒドロキシルアミン塩酸塩８４１mg（１２．１２mmol）
を、ＤＭＦ４mlに懸濁し、０℃に冷却した。８０％の水
素化ナトリウム３０３mg（１０．１mmol）を、ゆっくり
添加した。（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−
４−（５−ベンジル−２，３−ジメチル−４，６−ジオ
キソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−イル）−ベンゾニトリル３６５mg（１．０１mmol）
を、ＤＭＦに溶解し、反応混合物に添加した。その後、
冷却を最早行わなかった。混合物を、室温で５日間撹拌
した。その後、その混合物を、ろ過し、溶媒を、高真空
下に除去した。混合物を、クロマトグラフィー（ＲＰ１
８，水からメタノールへの傾斜溶媒）によって精製し
た。（３ａＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ，６ａＳＲ）−４−
〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニ
ル〕−２−ベンジル−５，６−ジメチル−テトラヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１，３−ジオン１９
１mg（４８％）を、無色粉末として単離した。融点：１
９４〜１９６℃、ＩＳＰ−ＭＳ：３９３（〔Ｍ＋Ｈ〕
⁺ ，１００）；３０３（２０）；２１９（１０）。

【００８４】実施例６ （１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５−
ブチル−３−メチル−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾ
ニトリル８００mgを、乾燥クロロホルム５ml及びメタノ
ール１mlに溶解した。乾燥ＨＣｌを、０℃で１０分間導
入した。その後、反応混合物を、４℃で２日間放置し
た。イミドエーテルの塩酸塩を、ジエチルエーテルを添
加することによって沈殿させた。この固体を、メタノー
ル中のアンモニア飽和溶液で処理し、２時間還流した。
その後、溶媒を除去し、残渣を、ＲＰ−１８シリカゲル
を用いたクロマトグラフフィー（水からメタノールへの
傾斜溶媒）にかけた。（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６
ａＳＲ）−４−（５−ブチル−３−メチル−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−１−イル）−ベンズイミドアミド塩酸塩を、５５％の
収率で、無色固体として単離した。融点：１８０℃から
分解、ＩＳＰ−ＭＳ：３２９．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１０
０）。

【００８５】実施例７ 以下の化合物を、実施例６と同様にして調製した。 ７．Ａ）ａ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（５−ベンジル−３−イソブチル−４，６−ジオ
キソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−イル）−ベンズイミドアミド塩酸塩。無色泡状物。
融点：１５２−１５７℃。ＩＳＰ−ＭＳ：４０５．４
（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）；３１５．４（２６）。 ７．Ａ）ｂ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（５−ベンジル−３−イソブチル−２−メチル−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンズイミドアミド塩酸
塩。無色泡状物。融点：１５７−１６２℃。ＩＳＰ−Ｍ
Ｓ：４１９．５（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｃ）（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳ
Ｒ）−４−（２−ブチル−１，３−ジオキソ−デカヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）−ベ
ンズイミドアミド塩酸塩。油状物。ＩＳＰ−ＭＳ：３５
５．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｄ）（３ａＲＳ，４ＲＳ，９ａＳＲ，９ｂＳ
Ｒ）−４−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−デカヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕インドリジン−４−イル）
−ベンズイミドアミド塩酸塩。無色泡状物。融点：＞２
９５℃。ＩＳＰ−ＭＳ：４０３．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１
００）。 ７．Ａ）ｅ）（３ａＲＳ，４ＳＲ，９ａＲＳ，９ｂＳ
Ｒ）−４−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−デカヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕インドリジン−４−イル）
−ベンズイミドアミド塩酸塩。無色泡状物。融点：２４
８−２５０℃。ＩＳＰ−ＭＳ：４０３．４（〔Ｍ＋Ｈ〕
⁺ ，１００）。

【００８６】７．Ａ）ｆ）（３ａＲＳ，４ＲＳ，８ａＳ
Ｒ，８ｂＳＲ）−４−｛２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキ
ソール−５−イルメチル）−１，３−ジオキソ−デカヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル｝−
ベンズイミドアミド塩酸塩。無色泡状物。融点：１９５
−２００℃。ＩＳＰ−ＭＳ：４３３．５（〔Ｍ＋Ｈ〕
⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｇ）（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳ
Ｒ）−４−（２−シクロヘキシルメチル−１，３−ジオ
キソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−
４−イル）−ベンズイミドアミド塩酸塩。帯黄色固体。
融点：１０４−１１０℃。ＩＳＰ−ＭＳ：３９５．４
（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｈ）（５ＲＳ，５ａＲＳ，８ａＳＲ，８ｂＲ
Ｓ）−４−｛７−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル）−６，８−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３′，４′：３，４〕ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−５−イル｝−ベンズイミドアミド塩酸塩。無色
泡状物。融点：１８２−１８８℃。ＩＳＰ−ＭＳ：４５
１（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｉ）（５ＲＳ，５ａＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＲ
Ｓ）−４−｛７−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル）−６，８−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３′，４′：３，４〕ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−５−イル｝−ベンズイミドアミド塩酸塩。無色
固体。融点：２２６−２２９℃、２４５℃から分解。Ｉ
ＳＰ−ＭＳ：４５１（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｊ）（１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）
−｛５−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメ
チル）−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル｝−メタンスルホン酸。無色固
体。融点：２５３−２５６℃。ＩＳＰ−ＭＳ：４７１．
３（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００８７】７．Ａ）ｋ）（１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＲ
Ｓ，６ａＳＲ）−｛５−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソー
ル−５−イルメチル）−３−（４−カルバミミドイル−
フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル｝−メタンスルホン
酸。無色固体。融点：２３０℃から分解。ＩＳＰ−Ｍ
Ｓ：４７１（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｌ）（３ａＳ，４Ｒ，８Ｓ，８ａＳ，８ｂＲ）
−４−｛２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イ
ルメチル）−８−メチル−１，３−ジオキソ−デカヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル｝−ベ
ンズイミドアミド塩酸塩。無色固体。融点：２２０℃か
ら分解。ＩＳＰ−ＭＳ：４４７．２（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１
００）。 ７．Ａ）ｍ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１−（２
−メチルスルファニル−エチル）−４，６−ジオキソ−
５−フェニル−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１−カルボン酸。無色固体。ＩＳＰ−ＭＳ：４
５４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｎ）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，８ａＳ，８ｂＳ）
−４−（２−ベンジル−７−ヒドロキシ−１，３−ジオ
キソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−
４−イル）−ベンズイミドアミド塩酸塩。無色固体。Ｉ
ＳＰ−ＭＳ：４０５．１（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｏ）（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＲ，８ｂＳ）
−４−（２−ベンジル−７−ヒドロキシ−１，３−ジオ
キソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−
４−イル）−ベンズイミドアミド塩酸塩。無色固体。Ｉ
ＳＰ−ＭＳ：４０５（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００８８】７．Ａ）ｐ）メチル（Ｒ）−２−｛（３ａ
Ｓ，４Ｓ，８ａＲ，８ｂＲ）−及び−（３ａＲ，４Ｒ，
８ａＳ，８ｂＳ）−４−（４−カルバミミドイル−フェ
ニル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，
４−ａ〕ピロリジン−２−イル｝−３−フェニル−プロ
ピオナート塩酸塩の１：１の混合物。無色固体。ＩＳＰ
−ＭＳ：４６１．５（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｑ）メチル（Ｒ）−２−｛（３ａＲ，４Ｓ，８
ａＲ，８ｂＳ）−及び−（３ａＳ，４Ｒ，８ａＲ，８ｂ
Ｒ）−４−（４−カルバミミドイル−フェニル）−１，
３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロ
リジン−２−イル｝−３−フェニル−プロピオナート塩
酸塩の１：１の混合物。無色固体。融点：１８２℃から
分解。ＩＳＰ−ＭＳ：４６１．５（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１０
０）。 ７．Ａ）ｒ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−４−｛５−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イ
ルメチル）−３−ヒドロキシメチル−４，６−ジオキソ
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
イル｝−ベンズイミドアミド塩酸塩。無色固体。融点：
１９７℃から分解。ＩＳＰ−ＭＳ：４２３．４（〔Ｍ＋
Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｓ）（１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）
−４−｛５−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イ
ルメチル）−３−ヒドロキシメチル−４，６−ジオキソ
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
イル｝−ベンズイミドアミド塩酸塩。無色固体。ＩＳＰ
−ＭＳ：４２３（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 ７．Ａ）ｔ）（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，５ａＳ，８ａＲ）−
｛７−ベンジル−５−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−２−（プロペン−２−イル）−６，８−ジオキソ
−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピリロジン−１−
イル｝−酢酸。無色固体。ＩＳＰ−ＭＳ：４８７（〔Ｍ
＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００８９】対応出発物質の調製 ７．Ｂ）ａ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−４−（５−ベンジル−３−イソブチル−４，６−ジオ
キソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−イル）−ベンゾニトリルを、４−シアノ−ベンズア
ルデヒド、Ｌ−ロイシン及びＮ−ベンジルマレイミドか
ら、実施例４．Ｂ）ｇ）と同様にして調製した。無色柱
状物、融点：１５２〜１５３℃（メタノール）、ＥＩ−
ＭＳ：３８７（〔Ｍ〕⁺ ，４）；３３０（１００）；２
００（６）；１６９（４８）；１３０（７）；９１（５
７）。

【００９０】７．Ｂ）ｂ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲ
Ｓ，６ａＳＲ）−４−（５−ベンジル−３−イソブチル
−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル）−ベンゾニトリルを、実施例
２．ｂ）と同様にしてメチル化することによって、（１
ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−４−（５−ベン
ジル−３−イソブチル−２−メチル−４，６−ジオキソ
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−
イル）−ベンゾニトリルを得た。無色針状物、融点：１
７３〜１７４℃（メタノール）、ＩＳＰ−ＭＳ：４０
２．５（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００９１】７．Ｂ）ｃ）（３ａＲＳ，４ＲＳ，８ａＳ
Ｒ，８ｂＳＲ）−４−（２−ブチル−デカヒドロ−１，
３−ジオキソ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−
イル）−ベンゾニトリルを、４−シアノ−ベンズアルデ
ヒド、Ｌ−プロリン及びＮ−ブチルマレイミドから、実
施例４．Ｂ）ｇ）と同様にして調製した。黄色油状物、
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：７．７４（ｄ，Ａｒ
Ｈ）；７．４９（ｄ，ＡｒＨ）；４．２２（ｄ，４−
Ｈ）。

【００９２】７．Ｂ）ｄ）（３ａＲＳ，４ＲＳ，９ａＳ
Ｒ，９ｂＳＲ）−４−（２−ベンジル−１，３−ジオキ
ソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕インドリジン−
４−イル）−ベンゾニトリルを、４−シアノ−ベンズア
ルデヒド、Ｄ，Ｌ−ピペコリン酸及びＮ−ベンジルマレ
イミドから、実施例４．Ｂ）ｇ）と同様にして調製し
た。無色柱状物、融点：１５３〜１５４℃（メタノー
ル）、ＩＳＰ−ＭＳ：３８６．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１０
０）。

【００９３】７．Ｂ）ｅ）実施例７．Ｂ）ｄ）からの粗
生成物のクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）によって、（３ａＲＳ，４ＳＲ，９ａＲＳ，９
ｂＳＲ）−４−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−デ
カヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕インドリジン−４−イ
ル）−ベンゾニトリルを、無色柱状物として得た。融
点：１６５〜１６７℃（メタノール）、ＩＳＰ−ＭＳ：
３８６．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００９４】７．Ｂ）ｆ）実施例４．Ｂ）ｇ）参照

【００９５】７．Ｂ）ｇ）（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲ
Ｓ，８ｂＳＲ）−４−（２−シクロヘキシルメチル−
１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕
ピロリジン−４−イル）−ベンゾニトリルを、４−シア
ノ−ベンズアルデヒド、Ｌ−プロリン及びＮ−シクロヘ
キシルメチルマレイミドから、実施例４．Ｂ）ｇ）と同
様にして調製した。無色結晶、融点：１１９〜１２２℃
（酢酸エチル／ヘキサン）、ＩＳＰ−ＭＳ：３７８．４
（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００９６】７．Ｂ）ｈ）（５ＲＳ，５ａＲＳ，８ａＳ
Ｒ，８ｂＲＳ）−４−｛７−（ベンゾ〔１，３〕ジオキ
ソール−５−イルメチル）−６，８−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３’，４’：３，４〕ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリルを、４
−シアノ−ベンズアルデヒド、Ｌ−チオプロリン及びＮ
−ピペロニルマレイミドから、実施例４．Ｂ）ｇ）と同
様にして調製した。無色針状物、融点：１４２〜１４３
℃（メタノール）、ＩＳＰ−ＭＳ：４３４．２（〔Ｍ＋
Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００９７】７．Ｂ）ｉ）また、実施例７．Ｂ）ｈ）の
粗生成物から、（５ＲＳ，５ａＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＲ
Ｓ）−４−｛７−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イルメチル）−６，８−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３’，４’：３，４〕ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−５−イル｝−ベンゾニトリルを、クロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって得
た。無色結晶、融点：１８３〜１８４℃（メタノー
ル）、ＦＡＢ−ＭＳ：４７２（〔Ｍ＋Ｋ〕⁺ ，２５）；
４５６（〔Ｍ＋Ｎａ〕⁺ ，５４）；４３４（〔Ｍ＋Ｈ〕
⁺ ，１００）。

【００９８】７．Ｂ）ｊ）（５ＲＳ，５ａＳＲ，８ａＲ
Ｓ，８ｂＲＳ）−４−｛７−（ベンゾ〔１，３〕−ジオ
キソール−５−イルメチル）−６，８−ジオキソ−オク
タヒドロ−ピロロ〔３’，４’：３，４〕−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリ
ル３４０mgを、ジクロロメタン中で、３−クロロ過安息
香酸３００mgと共に、室温で４時間撹拌した。粗生成
物、（５ＲＳ，５ａＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＲＳ）−４−
｛７−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチ
ル）−２，２，６，８−テトラオキソ−オクタヒドロ−
ピロロ〔３’，４’：３，４〕ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−５−イル｝−ベンゾニトリルを、７．Ａ）
ｊ）の出発化合物として、直接用いた。ＩＳＰ−ＭＳ：
４６６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【００９９】７．Ｂ）ｋ）（５ＲＳ，５ａＲＳ，８ａＳ
Ｒ，８ｂＲＳ）−４−｛７−（ベンゾ〔１，３〕−ジオ
キソール−５−イルメチル）−６，８−ジオキソ−オク
タヒドロ−ピロロ〔３’，４’：３，４〕−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリ
ル３４０mgを、ジクロロメタン中で、３−クロロ過安息
香酸３００mgと共に、室温で４時間撹拌した。粗生成
物、（５ＲＳ，５ａＲＳ，８ａＳＲ，８ｂＲＳ）−４−
｛７−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチ
ル）−２，２，６，８−テトラオキソ−オクタヒドロ−
ピロロ〔３’，４’：３，４〕ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−５−イル｝−ベンゾニトリルを、７．Ａ）
ｋ）の出発化合物として、直接用いた。ＩＳＰ−ＭＳ：
４６６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【０１００】７．Ｂ）ｌ）（３ａＳ，４Ｒ，８Ｓ，８ａ
Ｓ，８ｂＲ）−４−｛２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イルメチル）−８−メチル−１，３−ジオキ
ソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４
−イル｝−ベンゾニトリルを、４−シアノ−ベンズアル
デヒド、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−プロリン及びＮ
−ピペロニルマレイミドから、実施例４．Ｂ）ｇ）と同
様にして、黄色泡状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−Ｄ６）：７．８５（ｄ，ＡｒＨ）；７．６３
（ｄ，ＡｒＨ）；４．２４（ｄ，４−Ｈ）。

【０１０１】７．Ｂ）ｍ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲ
Ｓ，６ａＳＲ）−３−（４−シアノ−フェニル）−１−
（２−メチルスルファニル−エチル）−４，６−ジオキ
ソ−５−フェニル−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸、Ｌ−メチオニン、Ｎ−
フェニルマレイミド及び４−シアノ−ベンズアルデヒド
から、実施例１と同様にし、エタノールから再結晶して
黄色泡状物として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：４３４．３
（〔Ｍ−Ｈ〕^- ，１００）。

【０１０２】７．Ｂ）ｎ）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，８ａ
Ｓ，８ｂＳ）−４−（２−ベンジル−７−ヒドロキシ−
１，３−ジオキソ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−
４−イル）−ベンゾニトリルを、４−シアノ−ベンズア
ルデヒド、（２Ｓ，３Ｒ）−ヒドロキシプロリン及びＮ
−ベンジルマレイミドから、実施例４．Ｂ）ｇ）と同様
にして調製した。黄色泡状物、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−Ｄ６）：７．６５（ｄ，ＡｒＨ）；７．４０（ｄ，Ａ
ｒＨ）；４．７９（ｄ，４−Ｈ）。

【０１０３】７．Ｂ）ｏ）（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８ａ
Ｒ，８ｂＳ）−４−（２−ベンジル−７−ヒドロキシ−
１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕
ピロリジン−４−イル）−ベンゾニトリルを、４−シア
ノ−ベンズアルデヒド、（２Ｓ，３Ｓ）−ヒドロキシプ
ロリン及びＮ−ベンジルマレイミドから、実施例４．
Ｂ）ｇ）と同様にして、黄色泡状物として得た。¹ Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：７．６２（ｄ，ＡｒＨ）；
７．４０（ｄ，ＡｒＨ）；４．３５（ｄ，４−Ｈ）。

【０１０４】７．Ｂ）ｐ）メチル（Ｒ）−２−｛（３ａ
Ｓ，４Ｓ，８ａＲ，８ｂＲ）−及び−（３ａＲ，４Ｒ，
８ａＳ，８ｂＳ）−４−（４−シアノ−フェニル）−
１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕
ピロリジン−２−イル｝−３−フェニル−プロピオナー
ト塩酸塩１：１混合物を、メチル（２Ｒ）−２−（Ｎ−
マレインイミド）−３−フェニル−プロピオナート、Ｌ
−プロリン及び４−シアノ−ベンズアルデヒドから得
た。黄色泡状物、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：
７．８５（ｄ，ＡｒＨ）；７．８２（ｄ，ＡｒＨ）；
７．６１（ｄ，ＡｒＨ）；７．４６（ｄ，ＡｒＨ）；
３．７０（ｄ，４−Ｈ）；３．６８（ｄ，４−Ｈ）。

【０１０５】７．Ｂ）ｑ）また、メチル（Ｒ）−２−
｛（３ａＲ，４Ｓ，８ａＲ，８ｂＳ）−及び−（３ａ
Ｓ，４Ｒ，８ａＲ，８ｂＲ）−４−（４−シアノ−フェ
ニル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ〔３，
４−ａ〕ピロリジン−２−イル｝−３−フェニル−プロ
ピオナート塩酸塩１：１混合物を、実施例７．Ｂ）ｐ）
からの粗生成物のクロマトグラフィーによって、単離し
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：７．７４（ｄ，
ＡｒＨ）；７．５２（ｄ，ＡｒＨ）；７．６０（ｄ，Ａ
ｒＨ）；７．３２（ｄ，ＡｒＨ）；４．１９（ｄ，４−
Ｈ）；４．０８（ｄ，４−Ｈ）。

【０１０６】７．Ｂ）ｒ）（１ＲＳ，３ＳＲ，３ａＲ
Ｓ，６ａＳＲ）−４−｛５−（ベンゾ〔１，３〕ジオキ
ソール−５−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル｝−ベンゾニトリルを、Ｎ−ピ
ペロニルマレイミド、４−シアノ−ベンズアルデヒド及
びＬ−セリンから、実施例４．Ｂ）ｇ）と同様にして調
製した。ＩＳＰ−ＭＳ：４０６（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１０
０）。

【０１０７】７．Ｂ）ｓ）また、（１ＲＳ，３ＲＳ，３
ａＳＲ，６ａＲＳ）−４−｛５−（ベンゾ〔１，３〕ジ
オキソール−５−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル
−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−イル｝−ベンゾニトリルを、実施例
７．Ｂ）ｒ）からの粗生成物のクロマトグラフィーによ
って、単離した。ＩＳＰ−ＭＳ：４０６（〔Ｍ＋Ｈ〕
⁺ ，１００）。

【０１０８】７．Ｂ）ｔ）（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，５ａ
Ｓ，８ａＲ）−｛７−ベンジル−（５−シアノ−フェニ
ル）−２−（プロペン−２−イル）−６，８−ジオキソ
−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−１−
イル｝−酢酸を、Ｎ−ピペロニルマレイミド、４−シア
ノ−ベンズアルデヒド及びカイニン酸から、実施例４．
Ｂ）ｇ）と同様にして調製した。無色固体、¹ Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：７．６３（ｄ，ＡｒＨ）；７．
４０（ｄ，ＡｒＨ）；４．４４（ｄ，４−Ｈ）。

【０１０９】実施例８ （５ＲＳ，５ａＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＲＳ）−４−｛７
−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）
−６，８−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３’，
４’：３，４〕ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−５−
イル｝−ベンズイミドアミド塩酸塩（実施例７．Ａ）
ｉ））１５０mgを、ジクロロメタン２０mlに溶解し、３
−クロロ過安息香酸１７０mgで処理し、室温で４時間撹
拌した。その後、無色固体１３０mgを、ろ別し、水／メ
タノール溶離剤によるＲＰ−１８を用いたクロマトグラ
フィーによって、精製することができた。このようにし
て、（５ＲＳ，５ａＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＲＳ）−４−
｛７−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチ
ル）−２，２，６，８−テトラオキソ−オクタヒドロ−
ピロロ〔３’，４’：３，４〕ピロロ〔１，２−ｃ〕−
チアゾール−５−イル｝−ベンズイミドアミド塩酸塩８
０mgを得た。ＩＳＰ−ＭＳ：４８３．４（〔Ｍ＋Ｈ〕
⁺ ，１００）。

【０１１０】実施例９ Ｌ−プロリン（２０mmol）、４−ニトロベンズアルデヒ
ド（２０mmol）及びＮ−ブチルマレイミド（２０mmol）
の混合物を、ＤＭＦ（２０ml）中で、８０℃で２４時間
加熱した。溶媒を、高真空下で除去し、残渣を、シリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１＋１％トリエチルアミン）によって
分離した。（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）
−２−ブチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ヘキサ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−１，３−ジ
オンを、３２％の収率で、黄色固体（Ｒ_f ＝０．３５）
として得た。エタノール５０ml中のこの生成物を、木炭
担持１０％パラジウム２００mgで処理し、水素下、８時
間以内で還元した。触媒をろ別し、溶媒を、真空下で除
去した後、（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）
−４−（４−アミノ−フェニル）−２−ブチル−ヘキサ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−１，３−ジ
オンを、淡黄色油状物（Ｒ_f ＝０．２３）として得た。
この粗生成物１２０mgを、ＤＭＦ２０ml中で、３，５−
ジメチル−ピラゾリル−１−カルボキシイミドアミジニ
ウム硫酸塩８０mgで処理し、８０℃で４８時間加熱し
た。溶媒を、真空下で除去した後、残留物を、水／メタ
ノール傾斜溶媒を用いたＲＰ−１８クロマトグラフィー
によって分離した。（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８
ｂＳＲ）−Ｎ−｛４−（２−ブチル−１，３−ジオキソ
−デカヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−
イル）−フェニル｝−グアニジニウム硫酸塩を、１２％
の収率で、淡黄色油状物として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：４
８３．４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【０１１１】実施例１０ 以下の化合物を、実施例９と同様にして調製した。 １０．ａ）（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）
−Ｎ−｛４−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−デカ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル）
−フェニル｝−グアニジニウム硫酸塩をＬ−プロリン、
４−ニトロベンズアルデヒド及びＮ−ベンジルマレイミ
ドから淡黄色結晶として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：４０４．
５（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。 １０．ｂ）（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳＲ）
−Ｎ−〔４−｛２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−
５−イルメチル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−４−イル｝−フェニ
ル〕−グアニジニウム硫酸塩をＬ−プロリン、４−ニト
ロベンズアルデヒド及びＮ−ピペロニルマレイミドから
黄色結晶として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：４４８．３（〔Ｍ
＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【０１１２】実施例１１ 以下の化合物を、実施例４．Ｂ）ｆ）と同様にして調製
した。 １１．Ａ）ａ）（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳ
Ｒ）−２−ベンジル−４−（２，４−ジアミノ−キナゾ
リン−６−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４−
ａ〕ピロリジン−１，３−ジオンを淡黄色結晶として
（ＩＳＰ−ＭＳ：４２９．３（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１０
０））及び（３ａＲＳ，４ＲＳ，８ａＳＲ，８ｂＳＲ）
−２−ベンジル−４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン
−６−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピ
ロリジン−１，３−ジオンをＬ−プロリン、２，４−ジ
アミノ−キナゾリン−６−カルボアルデヒド及びＮ−ベ
ンジルマレイミドから淡黄色結晶として（ＩＳＰ−Ｍ
Ｓ：４２９．３（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００））得た。 １１．Ａ）ｂ）（３ａＲＳ，４ＳＲ，８ａＲＳ，８ｂＳ
Ｒ）−２−ベンジル−４−（２，４−ジアミノ−キナゾ
リン−７−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ〔３，４−
ａ〕ピロリジン−１，３−ジオンをＬ−プロリン、２，
４−ジアミノ−キナゾリン−７−カルボアルデヒド及び
Ｎ−ベンジルマレイミドから淡黄色結晶として得た。Ｉ
ＳＰ−ＭＳ：４２９．３（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【０１１３】出発物質の調製 １１．Ｂ）ａ）３，４−ジアミノ−キナゾリン−６−カ
ルボアルデヒドを、E.F. Elslager, J. Clarke, L.M. W
erbel, D.F. Worth J. Med. Chem. Vol. 15, 827 (197
2) にしたがって調製した。

【０１１４】１１．Ｂ）ｂ）２，４−ジアミノ−キナゾ
リン−７−カルボアルデヒドを、２−アミノ−ベンゾ−
１，４−ジニトリルから、J. Griffiths, B. Roozpeika
r J.Chem. Soc., Perkin Trans. I 42 (1976)にしたが
って、１１．Ｂ）ａ）と同様にして調製した。

【０１１５】実施例１２ H. Rink Tetrahedron Lett. 28, 3787 (1987) にしたが
ったFmoc-TGR樹脂５ｇ（１．５mmol）を、ＤＭＦ中のピ
ペリジン２０％溶液と共に、３０分間振とうした。次
に、その樹脂を、ＤＭＦで洗浄した。Fmoc−アルギニン
１．１９ｇ（３mmol）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリア
ゾール（約２０％の水を含有するＨＯＢＴ）９５０mg
（６mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド５７０mg及
びＤＭＦを添加し、混合物を、１時間振とうした。樹脂
を、ＤＭＦで洗浄し、ＤＭＦ中のピペリジン２０％溶液
と共に、３０分間振とうした。その後、樹脂を、ＤＭ
Ｆ、イソプロパノール、水及びメタノールで洗浄した。
次いで、その樹脂を、３０個の反応容器に等分に分配
し、次いで、カルボニル化合物（ａ．パラホルムアルデ
ヒド、ｂ．ピバールアルデヒド、ｃ．ベンズアルデヒ
ド、ｄ．ベンゾフェノン及びｅ．フェニルプロピオンア
ルデヒド）０．５mmolを、各６個のこれらの容器に添加
し、その後、各容器が、カルボニル化合物とマレイミド
との異なる対を含有するように、マレイミド（マレイミ
ド、Ｎ−メチル−、Ｎ−ブチル−、Ｎ−シクロヘキシル
メチル−、Ｎ−フェニル−又はＮ−ベンジル−マレイミ
ド）０．５mmolを、各容器に添加した。メタノール１５
０ml及び酢酸８mlの混合物約５mlを、溶媒として、各容
器に添加し、そのバッチを、還流下に、２２時間加熱し
た。冷却後、溶媒を、吸引除去し、樹脂を、各容器につ
いて、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、水及
びイソプロパノールで２回洗浄した。次いで、樹脂を、
各容器について、４０％トリフルオロ酢酸、５０％ジク
ロロメタン、５％水及び５％イソプロパノールの混合物
約５mlで処理し、２時間振とうした。ろ過後、３０個の
ろ液を濃縮した。このようにして３０個の粗生成物を、
黄色油状物として得た。マススペクトル及びＨＰＬＣの
検討に当たっては、各油状物約０．５mgを、水１００μ
l 及びアセトニトリル１００μl にとった。残部を、Ｄ
ＭＳＯ０．５mlに溶解し、最高の抑制活性を有する粗生
成物は、R. Lottenberg, J.A. Hall, J.W. Fenton, G.
M. Jackson Thrombosis Research 28, 313 (1982)にし
たがったトロンビン試験及び４０５nm波長の色原体基質
Ｓ−２２３８を用いて決定した。

【０１１６】以下の３，５−置換１−（３−グアニジノ
−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミドの存在
を、イオンスプレーマススペクトル法（ＩＳＰ−ＭＳ）
によって検出できた。 ａ）３−tert−ブチル−１−（３−グアニジノ−プロピ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド； ｂ）３−フェニル−１−（３−グアニジノ−プロピル）
−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド； ｃ）３−（２−フェニル−エチル）−１−（３−グアニ
ジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド； ｄ）５−メチル−３−（２−フェニル−エチル）−１−
（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オ
クタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カル
ボキサミド； ｅ）５−ブチル−３−（２−フェニル−エチル）−１−
（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オ
クタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カル
ボキサミド；

【０１１７】ｆ）５−シクロヘキシルメチル−３−（２
−フェニル−エチル）−１−（３−グアニジノ−プロピ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド； ｇ）５−ベンジル−３−（２−フェニル−エチル）−１
−（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−
オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カ
ルボキサミド； ｈ）５−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１
−（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−
オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カ
ルボキサミド； ｉ）５−ブチル−３，３−ジフェニル−１−（３−グア
ニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミ
ド； ｊ）５−ブチル−３−フェニル−１−（３−グアニジノ
−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド；

【０１１８】ｋ）５−シクロヘキシルメチル−３−フェ
ニル−１−（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−１−カルボキサミド； ｌ）５−ベンジル−３−フェニル−１−（３−グアニジ
ノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド； ｍ）３，５−ジフェニル−１−（３−グアニジノ−プロ
ピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド； ｎ）５−ブチル−３−tert−ブチル−１−（３−グアニ
ジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド； ｏ）５−ブチル−１−（３−グアニジノ−プロピル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド；及び、それぞれ、 ｐ）１−（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオ
キソ−オクタヒドロ−５−フェニル−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボキサミド。

【０１１９】命名されたシクロアダクトのうち、１−
（３−グアニジノ−プロピル）−４，６−ジオキソ−オ
クタヒドロ−３，５−ジフェニル−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボキサミドを含有する粗生成物
が、トロンビン試験において、最大の抑制活性を示し
た。

【０１２０】実施例１３ 各々Fmoc−保護アミノ酸（グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ
−バリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−プ
ロリン、各々の場合において、約０．０１６mmolに対
応）から誘導されたE. Bayer, W. Rapp Chem. Pept. Pr
ot. 3, 3 (1986)にしたがったＴＧＡ樹脂のアリコート
８０mgを、６個の反応容器中で、ＤＭＦ中のピペリジン
２０％溶液と共に、３０分間振とうし、その後、ＤＭＦ
で洗浄した。次いで、６個の樹脂部の各々を、５個の容
器中に等分に分配し、その後、４−シアノ−ベンズアル
デヒド０．１６mmol、トリエチルアミン０．１６mmol及
び酢酸銀０．２４mmolを、３０個の容器の各々に添加し
た。各容器が、１個のアミノ酸樹脂及び１個のマレイミ
ドとの異なる対を含有するように、マレイミド（Ｎ−メ
チル−、Ｎ−ブチル−、Ｎ−シクロヘキシルメチル−、
Ｎ−フェニル−又はＮ−ベンジル−マレイミド）０．１
６mmolを添加した。アセトニトリル約３mlを、溶媒とし
て、各容器に添加し、混合物を、室温で１週間振とうし
た。冷却後、溶媒を、吸引除去し、樹脂を、アセトニト
リル、イソプロパノール、水及びイソプロパノールで、
それぞれ２回洗浄した。３０個の樹脂部を、高真空下で
乾燥し、その後、クロロホルム及び乾燥塩化水素で飽和
したメタノールの５：１混合物８mlで０℃で処理し、４
℃で４８時間放置した。その後、溶媒を、３０℃で真空
下に除去した。アンモニア飽和メタノール溶液８mlを添
加した後、混合物を６５℃で３時間加熱した。ろ過後、
３０個のろ液を濃縮した。このようにして、３０個の粗
生成物を、無色〜黄色固体として得た。マススペクトル
及びＨＰＬＣの検討に当たっては、各固体約０．５mg
を、水１００μl 及びアセトニトリル１００μl にとっ
た。残部を、ＤＭＳＯ０．５mlに溶解し、最高の抑制活
性を有する粗生成物を、実施例１２にしたがって決定し
た。

【０１２１】以下の１，５−置換３−（４−カルバミミ
ドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸の存
在を、イオンスプレーマススペクトル法（ＩＳＰ−Ｍ
Ｓ）によって検出できた。 ａ）５−メチル−３−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸； ｂ）１，５−ジメチル−３−（４−カルバミミドイル−
フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸； ｃ）５−メチル−１−（２−プロピル）−３−（４−カ
ルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オク
タヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボ
ン酸； ｄ）１−（２−ブチル）−５−メチル−３−（４−カル
バミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン
酸； ｅ）５−メチル−１−（２−メチルスルファニル−エチ
ル）−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，
６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１−カルボン酸；

【０１２２】ｆ）５−ブチル−３−（４−カルバミミド
イル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸； ｇ）５−ブチル−１−メチル−３−（４−カルバミミド
イル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸； ｈ）５−ブチル−１−（２−プロピル）−３−（４−カ
ルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オク
タヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボ
ン酸； ｉ）５−ブチル−１−（２−ブチル）−３−（４−カル
バミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン
酸； ｊ）５−ブチル−１−（２−メチルスルファニル−エチ
ル）−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，
６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−１−カルボン酸；

【０１２３】ｋ）５−シクロヘキシルメチル−３−（４
−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−
オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カ
ルボン酸； ｌ）５−シクロヘキシルメチル−１−（２−プロピル）
−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−
ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル−１−カルボン酸； ｍ）１−（２−ブチル）−５−シクロヘキシルメチル−
３−（４−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−１−カルボン酸； ｎ）５−シクロヘキシルメチル−１−（２−メチルスル
ファニル−エチル）−３−（４−カルバミミドイル−フ
ェニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸； ｏ）５−フェニル−３−（４−カルバミミドイル−フェ
ニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸；

【０１２４】ｐ）１−メチル−５−フェニル−３−（４
−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−
オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カ
ルボン酸； ｑ）５−フェニル−１−（２−プロピル）−３−（４−
カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキシ−オ
クタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カル
ボン酸； ｒ）１−（２−ブチル）−５−フェニル−３−（４−カ
ルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オク
タヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボ
ン酸； ｓ）１−（２−メチルスルファニル−エチル）−５−フ
ェニル−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸； ｔ）５−ベンジル−３−（４−カルバミミドイル−フェ
ニル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸；

【０１２５】ｕ）５−ベンジル−１−メチル−３−（４
−カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−
オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カ
ルボン酸； ｖ）５−ベンジル−１−（２−プロピル）−３−（４−
カルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オ
クタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カル
ボン酸； ｗ）５−ベンジル−１−（２−ブチル）−３−（４−カ
ルバミミドイル−フェニル）−４，６−ジオキソ−オク
タヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボ
ン酸；及び、それぞれ、 ｘ）５−ベンジル−３−（４−カルバミミドイル−フェ
ニル）−１−（２−メチルスルファニル−エチル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸。

【０１２６】同様に、以下の２−置換｛４−（４−カル
バミミドイル−フェニル）−１，３−ジオキソ−デカヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−８ａ−イル｝
−カルボン酸を検出できた。 ａ′）｛２−メチル−４−（４−カルバミミドイル−フ
ェニル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ａ〕ピロリジン−８ａ−イル｝−カルボン
酸； ｂ′）｛２−ブチル−４−（４−カルバミミドイル−フ
ェニル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ａ〕ピロリジン−８ａ−イル｝−カルボン
酸； ｃ′）｛２−シクロヘキシルメチル−４−（４−カルバ
ミミドイル−フェニル）−１，３−ジオキソ−デカヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−８ａ−イル｝−
カルボン酸； ｄ′）｛２−フェニル−４−（４−カルバミミドイル−
フェニル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ａ〕ピロリジン−８ａ−イル｝−カルボン
酸；及び、それぞれ、 ｅ′）｛２−ベンジル−４−（４−カルバミミドイル−
フェニル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロロ
〔３，４−ａ〕ピロリジン−８ａ−イル｝−カルボン
酸。

【０１２７】命名されたシクロアダクトのうち、３−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−５−シクロヘキ
シルメチル−１−（２−メチルスルファニル−エチル）
−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸が、トロンビン試験にお
いて、最大の抑制活性を示した。

【０１２８】実施例１４ ＭＢＨＡ樹脂２０ｇ（２２mmolに対応）を、３−ブロモ
プロピオン酸１０ｇ及びジイソプロピルカルボジイミド
７．８mlと共に、ジメチルホルムアミド中で、室温で２
時間振とうした。樹脂を、ジメチルホルムアミド及びジ
メチルスルホキシドで洗浄した。その後、樹脂のアリコ
ート１ｇを、各々の場合において、アミノ酸（グリシ
ン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｌ−ロイシン及びＬ−セリン）１０mmol及びヨウ化
カリウム１００mgで処理し、ジメチルスルホキシド８ml
を、溶媒として添加し、その後、混合物を、室温で４８
時間振とうした。これらの樹脂の各々を、５等分に分割
し、各々の場合において、４−シアノ−ベンズアルデヒ
ド１mmol及びジメチルホルムアミド７ml中のマレイミド
（Ｎ−メチル−、Ｎ−ブチル−、Ｎ−フェニル−、Ｎ−
ベンジル−マレイミド又はＮ−フェネチル−マレイミ
ド）１mmolを添加し、その後、混合物を、樹脂を、わず
かな窒素気流と混合しながら、９５℃で６０時間保持し
た。その後、混合物を、吸引ろ過し、樹脂を、ジメチル
ホルムアミド、イソプロパノール、水、イソプロパノー
ル及びメチレンクロリドで洗浄した。３０個の樹脂部
を、高真空下で４８時間乾燥し、その後、クロロホルム
及び乾燥塩化水素で飽和したメタノールの５：１混合物
８mlによって、０℃で処理し、４℃で２４時間放置し
た。その後、溶媒を、３０℃で、真空下に除去した。ア
ンモニア飽和メタノール溶液８mlを添加した後、混合物
を、６５℃で４時間加熱した。ろ過後、３０個のろ液を
濃縮した。このようにして、３０個の粗生成物を、無色
〜黄色固体として得た。マススペクトル及びＨＰＬＣで
の検討に当たっては、各固体約０．５mgを、水１００μ
l 及びアセトニトリル１００μl にとった。残部を、Ｄ
ＭＳＯ０．５mlに溶解し、最高の抑制活性を有する粗生
成物を、実施例１２にしたがって、決定した。

【０１２９】以下の３，５置換１−（４−カルバミミド
イル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）
−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−３−カルボン酸の存在を、イオンスプレ
ーマススペクトル（ＩＳＰ−ＭＳ）によって検出でき
た。 ａ）５−メチル−１−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−３−カルボン酸； ｂ）３，５−ジメチル−１−（４−カルバミミドイル−
フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，
６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−３−カルボン酸； ｃ）５−メチル−３−（プロパ−２−イル）−１−（４
−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモ
イル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｄ）５−メチル−３−（２−メチル−プロピル）−１−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カル
バモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｅ）３−ヒドロキシメチル−５−メチル−１−（４−カ
ルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル
−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸；

【０１３０】ｆ）３−ベンジル−５−メチル−１−（４
−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモ
イル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｇ）５−ブチル−１−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−３−カルボン酸； ｈ）５−ブチル−３−メチル−１−（４−カルバミミド
イル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）
−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｉ）５−ブチル−３−（プロパ−２−イル）−１−（４
−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモ
イル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｊ）５−ブチル−３−（２−メチル−プロピル）−１−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カル
バモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸；

【０１３１】ｋ）５−ブチル−３−ヒドロキシメチル−
１−（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−
カルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒ
ドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン
酸； ｌ）３−ベンジル−５−ブチル−１−（４−カルバミミ
ドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｍ）３−メチル−５−フェニル−１−（４−カルバミミ
ドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｎ）５−フェニル−３−（プロパ−２−イル）−１−
（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カル
バモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｏ）３−（２−メチル−プロピル）−５−フェニル−１
−（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カ
ルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸；

【０１３２】ｐ）３−ヒドロキシメチル−５−フェニル
−１−（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２
−カルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン
酸； ｑ）３−ベンジル−５−フェニル−１−（４−カルバミ
ミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｒ）５−ベンジル−３−メチル−１−（４−カルバミミ
ドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｓ）５−ベンジル−３−（２−メチル−プロピル）−１
−（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カ
ルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒド
ロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｔ）５−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１−（４−
カルバミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイ
ル−エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸；

【０１３３】ｕ）３，５−ジベンジル−１−（４−カル
バミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−
エチル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｖ）５−（２−フェニル−エチル）−１−（４−カルバ
ミミドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エ
チル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カルボン酸； ｗ）５−（２−フェニル−エチル）−３−（プロパ−２
−イル）−１−（４−カルバミミドイル−フェニル）−
２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ
−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−
カルボン酸； ｘ）３−（２−メチル−プロピル）−５−（２−フェニ
ル−エチル）−１−（４−カルバミミドイル−フェニ
ル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジ
オキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール
−３−カルボン酸； ｙ）３−ヒドロキシメチル−５−（２−フェニル−エチ
ル）−１−（４−カルバミミドイル−フェニル）−２−
（２−カルバモイル−エチル）−４，６−ジオキソ−オ
クタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−カル
ボン酸；及び、それぞれ、 ｚ）最高の抑制活性を示す１−（４−カルバミミドイル
−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチル）−３
−ヒドロキシメチル−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ
−５−フェニル−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３−
カルボン酸と共に３−ベンジル−１−（４−カルバミミ
ドイル−フェニル）−２−（２−カルバモイル−エチ
ル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−５−（２−フ
ェニル−エチル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−３
−カルボン酸。

【０１３４】実施例１５ ＭＢＨＡ樹脂のアリコート１ｇ（１．１mmolに対応）
を、各々の場合において、Fmoc−保護アミノ酸（グリシ
ン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン又はＤ−フェ
ニルアラニン）３．３mmol及びジイソプロピルカルボジ
イミド３．３mmolと共に、ジメチルホルムアミド７ml中
で、室温で３時間振とうした。樹脂を、ジメチルホルム
アミド及びジメチルスルホキシドで洗浄し、次いで、４
個の反応容器中で、ＤＭＦ中のピペリジン２０％溶液と
共に、３０分間振とうし、次いで、ＤＭＦで洗浄した。
ジクロロメタン１０ml中の無水マレイン酸５．５mmol
を、４個の反応容器の各々に添加し、混合物を、室温で
６０時間振とうした。反応溶液を吸引ろ過し、ジクロロ
メタンで洗浄した後、酢酸ナトリウム２ｇ及び無水酢酸
１０mlを、各溶液に添加し、混合物を、１００℃で１時
間加熱した。次いで、吸引ろ過を行った後、水、２N の
炭酸ナトリウム溶液、水、イソプロパノール及びジクロ
ロメタンで４回洗浄した。４個の反応容器の各々を、５
個の容器に分け、各容器に、アミノ酸（グリシン、Ｌ−
アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリン及び
Ｌ−セリン）１mmolと、ＤＭＦ３ml中の４−シアノ−ベ
ンズアルデヒド１mmolを添加した。次いで、反応を、６
０℃で３０時間、１００℃で５時間行った。その後、混
合物を、吸引ろ過し、樹脂を、ジメチルホルムアミド、
イソプロパノール、水、イソプロパノール及びメチレン
クロリドで洗浄した。２０個の樹脂部を、高真空下で４
８時間乾燥し、その後、クロロホルム及び乾燥塩化水素
で飽和したメタノールの５：１混合物８mlで処理し、４
℃で２４時間放置した。その後、溶媒を、３０℃で真空
下に除去した。アンモニア−飽和メタノール溶液８mlを
添加した後、混合物を、６５℃で４時間加熱した。ろ過
後、２０個のろ液を濃縮した。このようにして、２０個
の粗生成物を、無色〜黄色固体として得た。粗生成物
を、ＤＭＳＯ０．５mlに溶解し、最高の抑制活性を有す
る粗生成物を、実施例１２にしたがって決定した。イオ
ンスプレーマススペクトル（ＩＳＰ−ＭＳ：４４６．２
〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ）により２−｛４−（４−カルバミミドイ
ル−フェニル）−１，３−ジオキソ−デカヒドロ−ピロ
ロ〔３，４−ａ〕ピロリジン−２−イル｝−３−フェニ
ル−プロピオン酸を含有する粗生成物は、トロンビン試
験において、最高の抑制活性を示した。

【０１３５】実施例１６ ＤＭＦ２５ml中のＯ−ベンジルセリン５９２mg（３mmo
l），４−シアノ−ベンズアルデヒド３９３mg（３mmo
l）及びＮ−（４−ニトロ−ベンジル）−マレイミド６
９７mg（３mmol）を、１１０℃で５時間加熱した。冷却
後、溶媒を、真空下で除去した。粗生成物を、ヘキサン
／酢酸エチルを用いて、シリカゲルろ過し、溶媒を除去
した。その後、残渣を、メタノール／クロロホルム
（１：５）混合物に溶解し、乾燥塩化水素を、氷で冷却
しながら導入した。４℃で１４時間放置後、溶液を、エ
ーテルで処理し、無色沈殿物をろ別し、その後、アンモ
ニアで飽和したメタノール溶液と共に、還流下に３時間
沸騰させた。溶媒を、真空下で除去した。このようにし
て得られた粗生成物を、１N の塩酸３mlで処理し、再度
溶媒を蒸発させた。帯黄色残渣を、水／メタノール傾斜
溶媒を用いてＲＰ−１８クロマトグラフィーカラムによ
って分離した。（１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲ
Ｓ）−４−｛３−（ベンジルオキシ−メチル）−５−
（４−ニトロ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−オクタ
ヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル｝−
ベンズイミドアミド塩酸塩６７mgを、帯黄色粉末とし
て、単離した。ＩＳＰ−ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，
１００）。

【０１３６】実施例１７ （１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）−４−｛３−
（ベンジルオキシ−メチル）−５−（４−ニトロ−ベン
ジル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール−１−イル｝−ベンズイミドア
ミド塩酸塩を、氷酢酸中で、木炭担持１０％Ｐｄと共に
室温で水素化することによって、（１ＲＳ，３ＲＳ，３
ａＳＲ，６ａＲＳ）−４−｛５−（４−アミノ−ベンジ
ル）−３−（ベンジルオキシ−メチル）−４，６−ジオ
キソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−
１−イル｝−ベンズイミドアミド塩酸塩を、帯黄色粉末
として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：４８４（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１
００）。

【０１３７】実施例１８ メタノール２５ml中のＯ−ベンジルセリン５９２mg（３
mmol）、４−シアノ−ベンズアルデヒド３９３mg（３mm
ol）、Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−マレイミド６９
７mg（３mmol）及び酢酸１０滴を、還流下に３日間加熱
した。冷却後、溶媒を、真空下で除去し、粗生成物を、
エーテルと共にこねた。黄色結晶生成物をろ別し、エー
テルで洗浄した。その後、生成物を、メタノール／クロ
ロホルム（１：５）混合物に溶解し、乾燥塩化水素を、
氷で冷却しながら、導入した。４℃で１４時間放置後、
溶液をエーテルで処理し、無色沈殿物をろ別し、その
後、アンモニアで飽和したメタノール溶液を用いて、還
流下に３時間沸騰させた。溶媒を、真空下で除去した。
このようにして得られた粗生成物を、１N の塩酸３mlで
処理し、再度溶媒を蒸発させた。帯黄色残渣を、水／メ
タノール傾斜溶媒を用いてＲＰ−１８クロマトグラフィ
ーカラムによって分離した。（１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＳ
Ｒ，６ａＲＳ）−１−（ベンジルオキシ−メチル）−３
−（４−カルバミミドイル−フェニル）−５−（４−ニ
トロ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−１−カルボン酸塩酸塩
３５５mgを、帯黄色粉末として単離した。ＩＳＰ−Ｍ
Ｓ：５５８（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１００）。

【０１３８】実施例１９ （１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−（ベン
ジルオキシ−メチル）−３−（４−カルバミミドイル−
フェニル）−５−（４−ニトロ−ベンジル）−４，６−
ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル−１−カルボン酸塩酸塩を、氷酢酸中で、木炭担持１
０％パラジウムと共に、室温で水素化することによっ
て、（１ＲＳ，３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＲＳ）−５−
（４−アミノ−ベンジル）−１−（ベンジルオキシ−メ
チル）−３−（４−カルバミミドイル−フェニル）−
４，６−ジオキソ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール−１−カルボン酸塩酸塩を、帯黄色粉末と
して得た。ＩＳＰ−ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ，１０
０）。

【０１３９】式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物
又はその塩を、製薬学的製剤、例えば、以下の組成物の
錠剤及びカプセルの製造のための活性成分として、それ
自体公知の方法で用いることができた。

【０１４０】実施例Ａ： １錠剤当り 活性成分 ２００mg 微結晶性セルロース １５５mg コーンスターチ ２５mg タルク ２５mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg ４２５mg

【０１４１】実施例Ｂ： １カプセル当り 活性成分 １００．０mg コーンスターチ ２０．０mg ラクトース ９５．０mg タルク ４．５mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg ２２０．０ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＢ ＡＤＵ ＡＤＵ (72)発明者 ウルリーケ・オプスト スイス国、ツェーハー−8006 チューリッ ヒ、ウニヴェルジテートシュトラーセ 118 (72)発明者 ザビーネ・ヴァルバウム ドイツ連邦共和国、デー−79639 グレン ツァハ−ヴィーレン、インツリンガーシュ トラーセ 18 (72)発明者 ルーツ・ヴェーバー ドイツ連邦共和国、デー−79639 グレン ツァハ−ヴィーレン、ハルトシュトラーセ ５ツェー

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、各々独立して、Ｈ、低級アル
   キル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、若
   しくは低級アルキル（これは、ＣＯＮＨ₂ 若しくはＣＯ
   Ｏ低級アルキル及び／又はアリール、ヘテロアリール若
   しくはシクロアルキルによって置換されている）である
   か、又はＲ² は、低級アルカノイルであり、Ｒ³ は、
   Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂ 、ＣＯＯ−低級アルキル、Ｃ
   ＯＮＨ−低級アルキル又はＣＯＮ（低級アルキル）₂ で
   あり、そしてＲ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、各々独立して、
   Ｈ、低級アルキル、アリール、アラルキル若しくはシク
   ロアルキルであるか、又はＲ⁴ 及び／又はＲ⁵ とＲ⁶ の
   一つは、ヘテロアリール、若しくは低級アルキル（これ
   は、ＯＨ、ＳＯ₂ Ｈ、ＳＯ₃ Ｈ、グアニジノ、アリール
   −低級アルコキシ又は低級アルキル−（Ｏ若しくはＳ）
   によって置換されている）であるか、あるいは、Ｒ² と
   Ｒ⁴ は、一緒になって、トリ−又はテトラメチレン基Ｇ
   （ここで、ａ）これらのメチレン基の一つは、Ｓ、ＳＯ
   若しくはＳＯ₂ によって置き換えられているか、又はＯ
   Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル若しくはカルボキシ
   −低級アルキルによって置換されているか、あるいは
   ｂ）これらのメチレン基の一つは、低級アルケニルによ
   って置換されていることができ、かつその他は、低級ア
   ルキル−ＣＯＯＨによって置換されていることができ
   る）を形成するが、ただしＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及び
   Ｒ⁶ の少なくとも一つは、アミノ、アミジノ、グアニジ
   ノ又はＮ−ヒドロキシアミジノによって置換されている
   基である）で示されるオクタヒドロ−１，３−ジオキソ
   −ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール誘導体及びその水和物
   又は溶媒和物並びにその生理学的に使用しうるその塩。
2. 【請求項２】 活性成分として、請求項１記載の化合物
   を含有する製薬学的製剤。