ES2208677T3 - Analisis por cromatografia en fase gaseosa del fluorometilo 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropil eter. - Google Patents
Analisis por cromatografia en fase gaseosa del fluorometilo 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropil eter.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN METODO EN EL QUE MATERIA ORGANICA EN EL PRODUCTO ACOMPAÑADO CON UN FLUORURO DE HIDROGENO SIN REACCIONAR PUEDE MANIPULARSE SIN DAÑAR EL APARATO, UTILIZANDO UNA COLUMNA CAPILAR DE CIANOPROPILMETILFENILSILICONA RETICULADA CON LA QUE PUEDEN SEPARARSE LAS IMPUREZAS DE CANTIDADES MUY PEQUEÑAS, Y CON LA QUE PUEDEN CUANTIFICARSE MATERIALES Y SUBPRODUCTOS EN BRUTO SIN REACCIONAR, QUE TIENEN UN AMPLIO RANGO DE PUNTOS DE EBULLICION. LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA ADEMAS UN METODO DE CONTROL DE PROCESO DE UN METODO DE PRODUCCION DE SEVOFLUORANO, QUE ESTA CARACTERIZADO EN QUE SE DETERMINA EL CONTENIDO DE UN COMPONENTE EN PARTICULAR EN UNO DE LOS SIGUIENTES PASOS Y EN QUE, ASUMIENDO ESTO COMO UNA VARIABLE, SE AJUSTA LA CONDICION DE TRATAMIENTO DEL PASO: 1) UN PASO DE REACCION DE ALCOHOL 1,1,1,3,3,3HEXAFLUORISOPROPILO, (PARA)FORMALDEHIDO Y FLUORURO DE HIDROGENO EN LA PRESENCIA DE ACIDO SULFURICO; 2) UN PASO DE PUESTA EN CONTACTO DE UN ETER DE FLUOROMETILO1,1,1,3,3,3-HEXAFLUORISOPROPILO EN BRUTO CON UNA SOLUCION ACUOSA ALCALI Y/O AGUA; Y 3) UN PASO DE DESTILACION DE SEVOFLUORANO CRUDO.
Description
Análisis por cromatografía en fase gaseosa del
fluorometilo 1,1,1,3,3, 3-hexafluoroisopropil
éter.
La presente invención se refiere a un método para
producir éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
(denominado en lo sucesivo "SEVOFLURANO") de acuerdo con la
reivindicación 3 y a un método para analizar cuantitativamente éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto que contiene un subproducto de éter fluorado de acuerdo con
la reivindicación 1. El SEVOFLURANO se usa como
medicamento(s) y como producto(s) químico(s)
agrícola(s) o sustancias intermedias de éstos.
Adicionalmente, la invención se refiere a los métodos preferidos de
acuerdo con las reivindicaciones dependientes 2 y 4 a 21.
El SEVOFLURANO puede producirse de acuerdo con un
método de producción descrito en la patente de Estados Unidos Nº
4.250.334. Si se recoge como un gas que se genera cuando el alcohol
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico (denominado en
lo sucesivo "HFIP") se añade gota a gota a una mezcla de
reacción calentada que comprende ácido sulfúrico concentrado,
fluoruro de hidrógeno y paraformaldehído, el SEVOFLURANO buscado se
recupera junto con el alcohol que no ha reaccionado y subproductos
orgánicos tales como formal, acetal y similares, que se han formado
como subproductos. Como se ve frecuentemente en el caso en que se
lleva a cabo tal pluralidad de reacciones en un calderín, esto es,
fluoración y una reacción de formación de enlaces éter, también se
forman en este sistema de reacción muchos isómeros en exceso, los
productos de reacción de la desproporción, y similares en pequeña
cantidad. De éstos, la mayoría de los subproductos se pueden
eliminar completamente de un modo práctico mediante el lavado con
agua, lavado alcalino, destilación y similares. Sin embargo, algunos
compuestos tienen puntos de ebullición que son casi el mismo que el
del SEVOFLURANO o tienen comportamientos de aceotropismo y
similares. Por tanto, el SEVOFLURANO como producto final puede
estar contaminado con los mismos. Por tanto, en vista de que el
SEVOFLURANO se usa como anestésico por inhalación, es necesario
identificar estrictamente las sustancias y determinar su
contenido.
Hasta ahora, con el fin de cuantificar los
compuestos que contienen flúor de punto de ebullición relativamente
bajo, se ha usado la cromatografía de gases seleccionando diversas
columnas. Por ejemplo, se han usado a una baja temperatura columnas
empaquetadas que tienen oligómero de clorotrifluoroetileno como fase
líquida, tales como DAIFLOIL Nº 50 y similares, o se han usado
columnas que tienen una resina porosa de poliestireno como fase
fija, tales como PORAPAK Q y similares. En el documento EP 0 341
005, se describe un método para analizar cuantitativamente éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto que contiene un subproducto de éter fluorado sometiendo ha
dicho
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto a un cromatógrafo de gases. Sin embargo, no fueron suficientes
como medios para el microanálisis que se requiere para las impurezas
de los medicamentos. Desde el punto de vista del microanálisis, el
uso de columnas de capilaridad es eficaz. Sin embargo, en caso de
que se usen columnas de capilaridad que tienen metilsilicona,
fenilsilicona y similares como fase fija, es imposible conseguir un
grado suficiente de separación, con respecto a los subproductos de
bajo punto de ebullición que son los que causan problemas en
particular al SEVOFLURANO.
Además, en la gestión del procedimiento de
reacción, del procedimiento de purificación y similares, los objetos
del análisis no son sólo necesariamente muestras que contienen
solamente subproductos que tienen casi los mismos puntos de
ebullición. También es necesario analizar al mismo tiempo compuestos
de alto punto de ebullición tales como materia prima que no ha
reaccionado y similares. Sin embargo, las columnas mencionadas
anteriormente no son capaces de satisfacer tales requerimientos.
Además, en la producción de compuestos orgánicos
que contienen flúor, se usa frecuentemente el fluoruro de hidrógeno
(HF) como agente de fluoración de los compuestos orgánicos. Por
ejemplo, en la memoria descriptiva de la patente de Estados Unidos
Nº 4.766.260 (1988) se describe que el tetrahaloetileno y el
fluoruro de hidrógeno reaccionan conjuntamente en presencia de un
catalizador de alúmina fluorada que lleva, por tanto, níquel y
similares, a una temperatura de 300ºC a 450ºC, produciéndose de este
modo 1,1,1-trifluorodicloroetano y
1,1,1,2-tetrafluorocloroetano.
En tal caso, los compuestos orgánicos que
contienen flúor que no están purificados o que se pretenden analizar
mediante cromatografía de gases en el procedimiento de la reacción,
la columna y el detector se corroen por el fluoruro de hidrógeno
contenido en la muestra. En el caso en que se genere fluoruro de
hidrógeno por reacción entre uno o unos compuestos orgánicos que
contienen flúor y otro compuesto, se puede provocar un problema
similar.
A propósito, se sabe que los hidrocarburos de
peso molecular bajo (metano, heptano, fluoruro de etilo, propano,
n-hexano y similares) contenidos en el fluoruro de
hidrógeno anhidro y que tienen una concentración de 1 a 1000 \mug
/ g se extraen con tetracloruro de carbono, seguido de análisis
cuantitativo (límite de detección: 0,5 \mug / g) con un
cromatógrafo de gases (W.P. Cottom, D.Z Stelz: Anal. Chem., 52
(13), 2073 (1980)).
En A.V. Gubarev, A.G. Surikov: C. A. 108 (4),
30834r (1986) se describe que, cuando se analiza el flujo de
productos de la reacción de descomposición del tetrafluoruro de
silicio por el ácido sulfúrico, usando un aparato en el que cada
parte de un cromatógrafo de gases comercial se ha reemplazado por la
resina PTFE y en el que el detector se ha cubierto con una pintura
que contiene flúor, el tetrafluoruro de silicio se descompone por
el vapor de agua que coexiste y el dióxido de silicio formado se
acumula en la vía del cromatógrafo de gases, por lo que este
aparato puede usarse sólo para el análisis de un flujo de gases
seco.
Además, se sabe que, cuando se analiza metano
halogenado con un cromatógrafo de gases equipado con un detector de
ionización de llama de hidrógeno (FID, abreviadamente en inglés
"flame ionization detector"), se genera fluoruro de hidrógeno
en la llama del FID y el detector se corroe, por lo que se usa
monóxido de carbono en vez de hidrógeno (C.B. Baddiel, C.F. Cullis:
Chem. & Ind., 1150 (1960)).
La presente invención proporciona un método que
es capaz de separar el SEVOFLURANO y los subproductos de bajo punto
de ebullición a alto punto de ebullición usando una columna única,
cuando se analiza, con un cromatógrafo de gases el SEVOFLURANO que
contiene subproductos que se obtienen mediante la reacción conjunta
del HFIP, (para)formaldehído y fluoruro de hidrógeno, en
presencia de ácido sulfúrico.
En otras palabras, proporciona una columna de
separación que es capaz de separar unas cantidades muy pequeñas de
impurezas y de cuantificar la materia prima que no ha reaccionado y
los subproductos, que tienen un amplio intervalo de puntos de
ebullición; proporciona un método en el que la materia orgánica en
el producto acompañada del fluoruro de hidrógeno que no ha
reaccionado puede manipularse sin dañar al aparato y proporciona un
método de gestión del procedimiento de producción del SEVOFLURANO
con la aplicación de estos métodos analíticos.
En un método para producir el SEVOFLURANO de
acuerdo con la reivindicación 3, que contiene al menos las tres
etapas siguientes, los autores de la presente invención examinaron
un método de modificación de las condiciones de tratamiento de las
etapas, asumiendo que el contenido de un componente particular
contenido en el SEVOFLURANO bruto es una variable. Con esto, se
encontró que se pueden obtener valores analíticos de credibilidad
suficiente en el método modificado usando un cromatógrafo de gases
que tiene una columna de separación particular y sometiendo a la
muestra al pretratamiento. De este modo, se consiguió la presente
invención.
- 1)
- una etapa de reacción conjunta del HFIP, (para)formaldehído y fluoruro de hidrógeno en presencia de ácido sulfúrico;
- 2)
- una etapa para poner en contacto el SEVOFLURANO bruto con una solución acuosa alcalina y / o agua y
- 3)
- una etapa de destilación del SEVOFLURANO bruto.
En cada una de las etapas mencionadas
anteriormente, existe el temor de que se puedan generar subproductos
que tienen puntos de ebullición cercanos al del SEVOFLURANO que son
difíciles de separar y cuantificar mediante un cromatógrafo de
gases. Es extremadamente importante en la gestión del procedimiento
y de la calidad identificar exactamente tales impurezas.
La etapa (1) es una etapa de reacción para
sintetizar el SEVOFLURANO y se producen diversos éteres fluorados
como subproductos. El éter bisfluorometílico, éter
metil-1,1,1,3,3,3-hexafluorometílico
y similares, que tienen puntos de ebullición cercanos al del
SEVOFLURANO y muestran un comportamiento aceotrópico junto con el
SEVOFLURANO, son impurezas que tienen la posibilidad de causar
problemas a los productos del SEVOFLURANO. Las condiciones de
reacción se deciden principalmente mediante la temperatura de
reacción y la relación de composición de cada componente en un
reactor que contiene HFIP, (para)formaldehído, fluoruro de
hidrógeno y ácido sulfúrico. La presión de reacción no tiene un
gran efecto en el resultado de la reacción.
El formaldehído puede ser, por ejemplo,
paraformaldehído, siempre y cuando estén en la forma en la que son
suministrados normalmente por la industria y se representan como
(para)formaldehído en la presente memoria descriptiva.
Además, se puede usar como ácido sulfúrico, ácido sulfúrico
humeante, ácido sulfúrico concentrado o ácido sulfúrico que tiene
una concentración de al menos 80% en peso.
La temperatura de reacción no es crítica, pero
preferentemente está entre aproximadamente 30 y aproximadamente
80ºC. En particular, preferentemente está entre 50 y 70ºC. Dentro de
este intervalo de temperatura, es posible separar por destilación el
SEVOFLURANO formado junto con los subproductos y la materia prima
que no ha reaccionado, fuera del sistema de reacción. Por tanto,
esto es preferible. En el caso en que la temperatura de reacción sea
alta, la cantidad de éter bisfluorometílico producido aumenta,
dependiendo también de otras condiciones. Además, si la temperatura
de reacción no es más alta de 30ºC, realmente la reacción no tiene
lugar. Por tanto, esto no es preferible.
Es necesario que esté presente un exceso del
fluoruro de hidrógeno en comparación con el HFIP. Es de 1 a 20 veces
el HFIP en moles y preferentemente de 6 a 10 veces el HFIP en moles.
Si no es más de 1 vez el HFIP en moles, la conversión del HFIP
disminuye. Además, aunque no sea menos de 20 veces el HFIP en
moles, no se provocaran problemas desde el punto de vista de la
reacción. Sin embargo, la cantidad de flujo del fluoruro de
hidrógeno que no ha reaccionado aumentará o aumentará el tamaño del
aparato. Por tanto, no es particularmente ventajoso. El exceso de
(para)formaldehído es de 0,5 a 5 veces el HFIP en moles y
preferentemente de 0,8 a 2 veces el HFIP en moles. Si no es más de
0,5 veces el HFIP, la conversión de HFIP disminuye. Además, sino es
menos de 5 veces el HFIP, la cantidad de producción del éter
bisfluorometílico aumenta. Por tanto, esto no es preferible.
Además, el exceso de ácido sulfúrico es de 0,5 a 20 veces el HFIP
en moles y preferentemente de 0,9 a 3,0 veces el HFIP en moles. Si
no es más de 0,5 veces el HFIP en moldes, la velocidad de la
reacción disminuye. Es admisible no menos de 20 veces el HFIP en
moles. Sin embargo, es ineficaz.
Es posible disminuir las relaciones de formación
del éter bisfluorometílico y del éter
metil-1,1,1,3,3,3-hexafluorometílico,
que son éteres fluorados que se forman como subproductos, ajustando
las condiciones de reacción mencionadas anteriormente. Es
preferible mantener la relación éter bisfluorometílico /
SEVOFLURANO (denominada relación de área del cromatograma de gases;
denominada igualmente en lo sucesivo) a no más de 0,03 y la relación
éter
metil-1,1,1,3,3,3-hexafluorometílico
/ SEVOFLURANO a no más de 0,0003 y en particular a no más de
0,00005. En otras palabras, es posible determinar la relación de
cada componente analizando el gas que fluye hacia fuera en el lado
de salida de la etapa de reacción (1), el producto de la reacción
condensado en forma de líquido y el producto de la reacción en forma
de líquido, que está en el separador o en la salida del mismo,
mediante análisis cromatográfico de gases. Con esto, es posible
modificar las condiciones de la reacción, tomando en consideración
la conversión del HFIP.
La etapa (2) es una etapa en la que se pone en
contacto el SEVOFLURANO bruto en el que se ha incorporado una
sustancia ácida, mediante la etapa de reacción (1) o por alguna
razón, con agua o una solución acuosa alcalina, eliminando de este
modo el componente ácido o disolviendo y de este modo eliminando el
HFIP que no ha reaccionado. Es normal usar uno o unos compuestos de
metales alcalinos tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico,
hidróxido de litio, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico y
similares. Sin embargo, también es posible usar uno o unos
compuestos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido cálcico,
hidróxido magnésico y similares.
La concentración de la solución acuosa alcalina
usada en el lavado alcalino no es crítica. Sin embargo, es
conveniente para el uso una concentración de 0,01 a 10% en peso.
Además, normalmente, la temperatura del tratamiento está entre
aproximadamente 0 y 60ºC. Es necesario prestar atención a la
temperaturadel tratamiento porque el SEVOFLURANO puede descomponerse
en relación con la concentración.
En este caso, como producto de descomposición, se
forma éter
fluorometil-1,1,3,3,3-pentafluoroisopropenílico
junto con otros éteres fluorados. Sin embargo, el éter
fluorometil-1,1,3,3,3-pentafluoroisopropenílico
tiene un punto de ebullición cercano al del SEVOFLURANO. Por tanto,
no era posible separar y cuantificar el éter
fluorometil-1,1,3,3,3-pentafluoroisopropenílico
con un cromatógrafo de gases equipado con una columna normal. Sin
embargo, usando un método analítico de la presente invención, es
posible cuantificar el contenido de éter
fluorometil-1,1,3,3,3-pentafluoroisopropenílico
en el producto, para ajustar, en base a este contenido, la cantidad
de solución acuosa alcalina a ser añadida y minimizar la cantidad
de producción de los éteres fluorados que se producen como
subproductos. En este caso, es normalmente preferible ajustar la
relación éter
fluorometil-1,1,3,3,3-pentafluoroisopropenílico
/ SEVOFLURANO a no más de 0,0003.
En la etapa (3), es suficiente realizar una
destilación normal. Sin embargo, es opcional usar un agente aceptor
de ácidos y un agente estabilizante con el fin de prevenir la
generación de ácido.
En el procedimiento de producción del
SEVOFLURANO, es eficaz añadir, adicionalmente, la siguiente
etapa:
(4) una etapa para poner en contacto el
SEVOFLURANO bruto que contiene éter bistrifluorometílico con uno o
unos ácidos de Brönsted, uno o unos ácidos de Lewis o uno o unos
ácidos fijados a una resina o similares (denominados ácidos y
similares).
En la etapa (4) es posible eliminar el éter
bisfluorometílico. Como ácido o ácidos de Brönsted, ácido o ácidos
de Lewis o ácido o ácidos fijados a una resina o similares, que se
usan en el presente documento, es posible citar, por ejemplo, ácido
sulfúrico, ácido sulfúrico humeante, ácido sulfúrico anhidro,
bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido trifluoroacético y
ácido trifluorometansulfónico, trifluoroboro, tetrafluorotitanio,
Nafion (producto de DuPont Co.) y similares. La cantidad de ácido o
ácidos de Brönsted y ácido o ácidos de Lewis que se usa es de 0,2 a
20 veces por mol de éter bisfluorometílico contenido en el
SEVOFLURANO bruto y preferentemente, de 1 a diez veces el éter
bisfluorometílico. Si no es más de 0,2, no es posible eliminar
completamente el éter bisfluorometílico. Por tanto, esto no es
preferible. Su uso en exceso no está limitado particularmente. Sin
embargo, es mejor que la cantidad a usar sea pequeña para facilitar
el procedimiento de separación y el lavado alcalino después del
tratamiento con el ácido. La temperatura para llevar a cabo este
tratamiento es de 0 a 100ºC, preferentemente, de 10 a 60ºC y más
preferentemente de 20 a 40ºC. Si no es superior a 0ºC, el
tratamiento requiere un tiempo prolongado. Si excede de 100ºC, se
descompone de una manera no favorable una pequeña cantidad de
SEVOFLURANO. En caso de que el tratamiento se lleve a cabo a una
presión aproximadamente normal, lo más preferible es llevarlo a
cabo a una temperatura de 20 a 40ºC, que es aproximadamente la
temperatura atmosférica, con respecto al aparato y al punto para
que no ocurra la descomposición mencionada anteriormente. En este
tratamiento, es preferible ajustar la temperatura del tratamiento,
el tiempo del tratamiento, la presión de la reacción o la relación
SEVOFLURANO bruto / ácido y similares, de tal manera que el éter
bisfluorometílico no sea más de 0,0001 en relación al SEVOFLURANO,
en base al contenido de éter bisfluorometílico en el SEVOFLURANO a
tratar.
Se examinaron las condiciones del análisis
cromatográfico de gases y las condiciones del pretratamiento de la
muestra, que fueran capaces de proporcionar la valoración exacta del
contenido de los éteres fluorados contenidos en el SEVOFLURANO, lo
que es importante para establecer las condiciones de reacción
mencionadas anteriormente o las condiciones del tratamiento. Con
esto, se encontró que la separación y la valoración de los éteres
fluorados en el SEVOFLURANO bruto, que se producen como
subproductos, se hacen posibles llevando a cabo un análisis
cuantitativo con un cromatógrafo de gases, después de, dependiendo
de la situación, poner en contacto previamente la muestra con un
compuesto de metal alcalino o un compuesto de metal alcalinotérreo,
usando una columna capilar de cianopropilmetilfenilsilicona
reticulada.
En la producción de SEVOFLURANO, el HFIP como
materia prima, y el formal, acetal y similares como subproductos,
tienen puntos de ebullición altos comparando con el del SEVOFLURANO.
Por tanto, es necesario llevar a cabo la separación a una
temperatura relativamente alta para analizarlos con un cromatógrafo
de gases. En este caso, las columnas de capilaridad tales como las
de metilsilicona y fenilsilicona son eficaces, pero no son
satisfactorias a la hora de separar los componentes de puntos de
ebullición bajos tales como el éter bisfluorometílico.
A propósito, la mayoría de los compuestos
orgánicos que contienen flúor tales como el SEVOFLURANO son
compuestos de punto de ebullición bajo, porque la interacción
intermolecular es pequeña debido a la peculiaridad del átomo de
flúor. La mayoría de los subproductos en la producción del
SEVOFLURANO son también, por supuesto, compuestos orgánicos que
contienen flúor y en la mayoría de los casos tienen características
análogas a las del SEVOFLURANO. Por tanto, con tales columnas, es
imposible determinar el contenido de los éteres fluorados
producidos como subproductos, con la exactitud que es necesaria en
la gestión del procedimiento de producción.
Para concretar, es deseable, en términos de
control de calidad y control del procedimiento, que el éter
fluorometil-1,1,3,3,3-pentafluoroisopropenílico
(denominado "sustancia análoga 1"; también en lo sucesivo), el
éter
metil-1,1,1,3,3,3-hexafluorometílico
(denominado "sustancia análoga 2"; también en lo sucesivo) y
el éter bisfluorometílico, que son sustancias análogas al
SEVOFLURANO, estén separados del SEVOFLURANO y que el HFIP como
materia prima y las sustancias análogas de puntos de ebullición
altos tales como el acetal y el formal, que se producen con
subproductos, puedan detectarse al mismo tiempo.
Las columnas capilares de sílice fundida tienen
tipos un poco polar, medio polar y fuertemente polar, dependiendo
del tipo de agentes de reticulación de las mismas. En el caso del
tipo fuertemente polar, es imposible detectar las sustancias
análogas de puntos de ebullición altos. Por tanto, no es posible
usarlas en el análisis del SEVOFLURANO. En el caso del tipo un poco
polar (por ejemplo, la columna capilar de fenilmetilsilicona
reticulada), es difícil separar las sustancias análogas de puntos
de ebullición bajos y, en particular, no es posible, en absoluto,
separar las sustancias análogas 1 y 2 mencionadas anteriormente en
las condiciones normales de temperatura de la cromatografía de
gases. Por tanto, es necesario mejorar el grado de separación para
llevar a cabo el análisis particularmente a una temperatura baja no
superior a la temperatura ambiente. Por ejemplo, aunque el análisis
se realice a 10ºC, las sustancias análogas 1 y 2 se separan
difícilmente. Además, en tales condiciones, es necesario elevar la
temperatura hasta una alta temperatura con la finalidad de separar
por destilación las sustancias de puntos de ebullición altos. Como
consecuencia, se hace necesario proporcionar un dispositivo
imprevisto que puede usarse de una temperatura baja a una
temperatura alta. Esto no es rentable.
Por tanto, la columna que es capaz de conseguir
este objeto está limitada a la medio polar. Sin embargo, es
extremadamente difícil separar las sustancias análogas 1 y 2 incluso
con la columna medio polar o es difícil detectar las sustancias
análogas de puntos de ebullición altos.
Además, es posible separar las sustancias
análogas 1 y 2, por ejemplo, con una columna capilar de
diisodecilftalato reticulado que es medio polar. Sin embargo, el
agente de reticulación está limitado por la estabilidad térmica. Por
tanto, es imposible llevar a cabo el análisis a una temperatura alta
y de este modo detectar las sustancias análogas de puntos de
ebullición altos. Es necesario que en el control del procedimiento
y en el control de calidad el grado de separación entre cada
sustancia análoga sea al menos de 2.
Sin embargo, se examinaron entusiásticamente
columnas que eran capaces de separar, al mismo tiempo, las
sustancias análogas, las sustancias derivadas de las materias
primas y similares y el SEVOFLURANO. Como consecuencia, se encontró
que la columna capilar de cianopropilmetilfenilsilicona reticulada
es particularmente eficaz como columna capilar que tiene un grado
de separación que no se ha obtenido mediante una columna capilar
convencional de sílice fundida.
La columna capilar de
cianopropilmetilfenilsilicona reticulada es una columna capilar en
la que la superficie interna de la columna de sílice fundida se
recubre con cianopropilmetilfenilsilicona, seguido de la
reticulación de la misma. Se aplica ampliamente al análisis de
trihalometanos, hidrocarburos que contienen cloro, dioxina,
residuos de productos químicos agrícolas que contienen cloro y
similares. Sus productos comerciales son
Halomatics-624 fabricado por Quadrex Co. y
similares. Preferentemente, pueden usarse éstos.
El grado de separación se determinó en las
siguientes condiciones de análisis, con respecto a la sustancia
análoga 1, la sustancia análoga 2, el SEVOFLURANO y el HFIP. Los
resultados se muestran en la tabla 1. El grado de separación es
suficientemente mayor de 2,0. Por tanto, se encuentra que tiene la
verosimilitud necesaria para el control de calidad y el control del
procedimiento.
Cromatógrafo de gases: Hewlett Packard
HP-5890 serie II
Columna: Halomatics-624 (30 m x
0,32 mm ID x 3 \mum)
Temperatura de la columna: 40ºC (retención
durante 10 minutos)-200ºC (velocidad de elevación de
la temperatura: 10ºC / min)
Temperatura del puerto de inyección: 200ºC
Vehículo gaseoso: He 40 kPa
Muestra: 0,5 \mul
Relación de separación: 1/80
Detector: FID 200ºC
Integrador: Hewlett Packard
HP-3396 serie II
| Grado de separación | Sustancia análoga 2 | SEVOFLURANO | HFIP |
| Sustancia análoga 1 | 2,1 | 5,7 | 53,1 |
| Sustancia análoga 2 | - | 3,5 | 45,6 |
| SEVOFLURANO | - | - | 36,1 |
| Se requiere que el grado de separación será al menos 2,0 para el análisis cuantitativo y se representa mediante: |
Grado \ de \ separación = 2
X (T_{1} - T_{2}) / (W_{1} +
W_{2})
representando respectivamente T_{1} y T_{2}
el tiempo de retención (min) de la sustancia 1 y la sustancia 2 y
representando respectivamente W_{1} y W_{2} la anchura de los
picos
(min).
Además, en general, una muestra tomada del
sistema de fluoracióncontiene fluoruro de hidrógeno junto con uno o
unos compuestos orgánicos. Por tanto, un asunto que requiere
atención, al usar una columna capilar de
cianopropilmetilfenilsilicona reticulada, es que se corroe el
cromatógrafo de gases usado como aparato analítico. Por supuesto,
se espera que cada parte que se pone en contacto con la muestra se
corroa. En particular, lo más sorprendente es que aparezca en la
columna capilar que está hecha de sílice fundida. El deterioro de
la columna debido a la corrosión se reconoce por la inestabilidad
de los valores analíticos y el cambio de los valores analíticos con
el paso del tiempo.
Está claramente causada por la existencia del
fluoruro de hidrógeno. Por tanto, un método es eficaz en lo que se
pone en contacto con un agente de fijación de fluoruro de hidrógeno
que no reaccione con los compuestos orgánicos, incluidos los
subproductos, y no actúe como un catalizador, para eliminarlo. Se ha
encontrado particularmente eficaz que, antes de la inyección de la
muestra en el cromatógrafo de gases, se ponga en contacto con uno o
unos compuestos de metales alcalinos o uno o unos alcalinotérreos
con el fin de disminuir en varios puntos porcentuales el fluoruro de
hidrógeno hasta un nivel (es decir, no superior a 100 ppm) del que
se diga que no tiene un efecto sobre el análisis cromatográfico de
gases.
Son preferibles, como compuestos de metales
alcalinos, el fluoruro sódico (NaF, punto de fusión: 995ºC) y el
fluoruro potásico. Son preferibles, como compuestos de metales
alcalinotérreos, los compuestos de magnesio tales como el carbonato
magnésico y el óxido de magnesio, los compuestos de calcio tales
como el carbonato cálcico, cloruro cálcico, hidróxido cálcico y
óxido de calcio, los compuestos de estroncio tales como el
carbonato de estroncio y los compuestos de bario tales como el
carbonato de bario.
Se puede aplicar un método de fijación del
fluoruro de hidrógeno como ese aunque el SEVOFLURANO esté en la
forma de fase líquida o fase gaseosa. En el caso de la fase
líquida, se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 60ºC. En el caso
de la fase gaseosa, se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 300ºC.
En el caso de la fase líquida, servirán o bien el método discontinuo
o el método de flujo. En el caso de la fase gaseosa, en general,
puede usarse fácilmente el método de flujo.
El mecanismo de reacción entre el agente de
fijación del fluoruro de hidrógeno y el fluoruro de hidrógeno en el
caso en que sea el compuesto de metal alcalino es diferente del caso
en que sea el compuesto de metal alcalinotérreo. En el caso del
compuesto de metal alcalino, se representa mediante la siguiente
reacción:
NaF + HF \rightarrow NaF
\cdot HF
(sólido)
Por otro lado, en el caso del compuesto de metal
alcalinotérreo, se representa mediante la siguiente reacción:
Ca(OH)_{2} + 2
HF \rightarrow CaF_{2} +
H_{2}O
Como se desprende de las reacciones anteriores,
la cantidad mínima necesaria de NaF es una cantidad equimolar de la
del fluoruro de hidrógeno contenido en la muestra y en el caso del
compuesto de metal alcalinotérreo es equivalente a la mitad en
relación a la del HF contenido en la muestra. En cualquier caso, la
fase sólida está implicada en la reacción. Por tanto, es difícil
hacer reaccionar completamente al agente de fijación del fluoruro de
hidrógeno con el fluoruro de hidrógeno. De este modo, es necesario
usar el agente de fijación del fluoruro de hidrógeno en una
cantidad suficientemente en exceso en relación al fluoruro de
hidrógeno. El agente de fijación del fluoruro de hidrógeno puede
estar en la forma de o bien polvo, gránulo o bolita. La reacción
entre el NaF y el fluoruro de hidrógeno en la fase líquida termina
en aproximadamente 1 min a temperatura ambiente. Su reacción con el
compuesto alcalinotérreo es casi la misma. Para llevar a cabo la
reacción más deprisa, el vaso del tratamiento puede calentarse con
un calentador.
A continuación, la comprobación y el control del
procedimiento de producción del SEVOFLURANO de la presente invención
mediante un análisis cromatográfico de gases se ilustrará con
ejemplos, usando la figura 1.
El ácido sulfúrico, formaldehído y fluoruro de
hidrógeno se introducen en un reactor 1 que está equipado con un
dispositivo de agitación 8 y un calentador 9 y tiene un
revestimiento de PTFE. Seguidamente, se aumenta la temperatura del
reactor. Cuando la temperatura del reactor 1 alcanza aproximadamente
40ºC, se introduce el HFIP en el reactor 1 a través de un tubo,
comenzando de este modo la reacción. Cuando la reacción comienza, la
temperatura del reactor 1 se incrementa hasta aproximadamente 65ºC.
Después de esto, progresa una reacción de la siguiente fórmula,
produciéndose de este modo SEVOFLURANO:
(CF_{3})_{2}CHOH +
(HCHO) _{n} + HF \rightarrow (CF_{3})_{2}CHOCH_{2}F +
H_{2}O
El SEVOFLURANO que se ha formado se pone en flujo
hacia fuera del reactor junto con el fluoruro de hidrógeno, el HFIP
y similares que no han reaccionado, seguidamente, se licúa mediante
un condensador de refrigeración por agua 2 que tiene un
revestimiento de PTFE y se mantiene aproximadamente 2ºC y,
seguidamente, se recupera mediante un separador 3 que tiene un
revestimiento de PTFE.
El SEVOFLURANO que se ha formado se añade gota a
gota en el separador a una fase acuosa de intercambio iónico que se
inyectó a través de un tubo que tiene un recubrimiento de PTFE. Con
esto, se elimina la mayoría delfluoruro de hidrógeno de la fase
orgánica y la fase orgánica que contiene el SEVOFLURANO (densidad
relativa: 1,54) se convierte en una fase inferior. El SEVOFLURANO
en esta fase orgánica contiene aproximadamente
0,1-0,2% en peso de agua disuelto saturado y
aproximadamente 1% de fluoruro de hidrógeno. Este SEVOFLURANO bruto
se envía del separador al vaso de lavado a través de un tubo. En el
medio de este tubo, se proporciona una abertura de muestreo, y el
SEVOFLURANO bruto se muestrea en esta abertura de muestreo. Este
SEVOFLURANO bruto de muestra se pasa a través de fluoruro sódico en
formade gránulo. Seguidamente, se analiza mediante un cromatógrafo
de gases (GC, abreviadamente en inglés "gas chromatograph"),
conectado a un controlador de procedimiento (PC, abreviadamente en
inglés "process controller") 6, que tiene una columna capilar
de cianopropilmetilfenilsilicona reticulada como columna de
separación. Con esto, se valora el contenido de éter
bisfluorometílico y / o éter metil-1,1,1,3,3,
3-hexafluorometílico. En base al valor del mismo, la
cantidad de HFIP a introducir se optimiza mediante un circuito
aritmético incorporado en el PC, estableciéndose de este modo el
grado de apertura de una bomba de introducción de HFIP.
La fase orgánica de la fase inferior del
separador se envía a un vaso de lavado 4 equipado con un dispositivo
de agitación 10, a través de un tubo que tiene un revestimiento de
PTFE y se agita y se lava con agua de lavado (solución acuosa de
sosa cáustica al 4%). Este SEVOFLURANO bruto se muestrea en una
abertura de muestreo proporcionada a la salida del vaso de lavado 4.
Seguidamente, se pasa a través de fluoruro sódico en forma de
gránulo. Seguidamente, es analizado mediante un cromatógrafo de
gases (GC), conectado a un controlador de procedimiento (PC) 7, que
tiene una columna capilar de cianopropilmetilfenilsilicona
reticulada como columna de separación, valorándose de este modo el
contenido de éter fluorometil-1,1,3,3,
3-pentafluoroisopropenílico. En base al valor del
mismo, se optimiza la cantidad de líquido de lavado a introducir
mediante un circuito aritmético incorporado en el PC,
estableciéndose de este modo el grado de apertura de una bomba de
introducción de líquido de lavado.
\newpage
Seguidamente, el SEVOFLURANO que se ha lavado se
introduce en un destilador 5 a través de un tubo que tiene un
revestimiento de PTFE, obteniéndose de este modo el SEVOFLURANO
como destilado principal, después de eliminar un componente de punto
de ebullición bajo.
La figura 1 es una vista explicativa que muestra
un ejemplo del procedimiento de producción del SEVOFLURANO.
1: reactor, 2: condensador, 3: separador, 4: vaso
de lavado, 5: destilador, 6 y 7: controladores de procedimiento, 8
y 10: agitadores y 9: calentador.
Se cargó un reactor de 500 ml con 50 ml de ácido
sulfúrico 98%, 100 g (5 moles) de fluoruro de hidrógeno y 30 g (1
mol) de paraformaldehído. Esta mezcla de reacción se calentó hasta
65ºC. Seguidamente, se añadieron gota a gota 134 g (0,8 moles) de
HFIP a lo largo de 2 horas. Los gases generados en la reacción se
recogieron usando agua. Con esto, se obtuvieron 140 g de SEVOFLURANO
bruto.
Este éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
en una cantidad de 10 g se extrajo tres veces con 100 ml de agua,
seguido de un análisis con un cromatógrafo iónico en las siguientes
condiciones. Con esto, se encontró que contenía fluoruro de
hidrógeno 1,2% en peso.
Condiciones de medida
Cromatógrafo iónico: YOKOGAWA
IC-7000
Columna: EXCEILPAK ICS-A35
Temperatura del termostato: 40ºC
Eluyente: 4,4 mmoles de Na_{2}CO_{3} + 1,2
mmoles de NaHCO_{3} / litro de solución acuosa
Líquido de eliminación: 15 mmoles H_{2}SO_{4}
/ litro de solución acuosa
A este SEVOFLURANO bruto se añadieron bolitas de
NaF en cantidad equivolumétrica con el mismo. Seguidamente, se
permitió que reposara aún durante 1 minuto. Seguidamente, se
analizó con un cromatógrafo de líquidos en las mismas condiciones.
Con esto, la concentración de fluoruro de hidrógeno se redujo
drásticamente hasta 71 ppm.
A 5 g de SEVOFLURANO bruto que contiene fluoruro
de hidrógeno 1,2% en peso y que se obtuvo en el ejemplo 1, se
añadieron 0,13 g de NaF en polvo (1,0 vez el fluoruro de hidrógeno
contenido en el mismo en moles). Seguidamente, se agitó durante 30
segundos, seguido de filtración. Seguidamente, se extrajo tres veces
con 10 ml de agua. Seguidamente, se valoró la concentración de
fluoruro de hidrógeno en las mismas condiciones que las del ejemplo
1. El resultado fue 45 ppm.
A 5 g de SEVOFLURANO bruto que contiene fluoruro
de hidrógeno 1,2% en peso y que se obtuvo el ejemplo 1, se añadieron
0,38 g de NaF en polvo (3,0 veces el fluoruro de hidrógeno contenido
en el mismo en moles). Seguidamente, se agitó durante 30 segundos,
seguido de filtración. Seguidamente, se extrajo tres veces con 10
ml de agua. Seguidamente, se valoró la concentración de fluoruro de
hidrógeno en las mismas condiciones que las del ejemplo 1. El
resultado fue 40 ppm.
A 5 g de SEVOFLURANO bruto que contiene 1,2% en
peso de fluoruro de hidrógeno y que se obtuvo en el ejemplo 1, se
añadieron 0,13 g de KF en polvo (2,0 veces el fluoruro de hidrógeno
contenido en el mismo en moles). Seguidamente, se agitó durante 30
segundos, seguido de filtración. Seguidamente, se extrajo tres
veces con 10 ml de agua. Seguidamente, se valoró la concentración
de fluoruro de hidrógeno en las mismas condiciones que las del
ejemplo 1. El resultado fue 35 ppm.
Ejemplo
5
A 5 g de SEVOFLURANO bruto que contiene 1,2% en
peso de fluoruro de hidrógeno y que se obtuvo en el ejemplo 1, se
añadieron 0,66 g de CaCl_{2} en polvo (2,0 veces el fluoruro de
hidrógeno contenido en el mismo en moles). Seguidamente, se agitó
durante 30 segundos, seguido de filtración. Seguidamente, se
extrajo tres veces con 10 ml de agua. Seguidamente, se valoró la
concentración de fluoruro de hidrógeno en las mismas condiciones que
las del ejemplo 1. El resultado fue 35 ppm.
Ejemplo comparativo
1
A 5 g de SEVOFLURANO bruto que contiene 1,2% en
peso de fluoruro de hidrógeno y que se obtuvo en el ejemplo 1, se
añadieron 0,06 g de NaF en polvo (0,5 veces el fluoruro de hidrógeno
contenido del mismo en moles). Seguidamente, se agitó durante 30
segundos, seguido de filtración. Seguidamente, se extrajo tres
veces con 10 ml de agua. Seguidamente, se valoró la concentración de
fluoruro de hidrógeno en las mismas condiciones que las del ejemplo
1. El resultado fue 0,36%.
Mediante el tratamiento anterior, la
concentración del fluoruro de hidrógeno en el SEVOFLURANO bruto no
fue superior a 100 ppm, lo que se considera que no interfiere con
el cromatógrafo de gases. Por tanto, después de esto, se llevó cabo
un análisis cromatográfico de gases del SEVOFLURANO bruto.
Se pusieron en un matraz de vidrio de 100 ml, el
SEVOFLURANO en la cantidad de 20 g que se obtuvo de un modo similar
mediante la misma reacción que la del ejemplo 1 y 12,5 g de una
solución acuosa de hidróxido sódico 4%, seguido de agitación con un
agitador magnético a 40ºC a lo largo de 2 horas. El SEVOFLURANO
bruto tratado de este modo se analizó en las condiciones analíticas
siguientes. Con esto, la concentración del éter bisfluorometílico
fue 1,5%, del éter
fluorometil-1,1,3,3,3-pentafluoroisopropenílico
fue 230 ppm y del éter
metil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
fue 40 ppm. Cada cromatograma de gases estuvo suficientemente
separado de cada uno de los otros.
Cromatógrafo de gases: Hewlett Packard
HP-5890 serie II
Columna: Halomatics-624 (30 m x
0,32 mm ID x 3 \mum)
Temperatura de la columna: 40ºC (retención
durante 10 minutos)-200ºC (velocidad de elevación de
la temperatura: 10ºC / min)
Temperatura del puerto de inyección: 200ºC
Vehículo gaseoso: He 40 kPa
Muestra: 0,5 \mul
Relación de separación: 1/80
Detector: FID 200ºC
Integrador: Hewlett Packard
HP-3396 serie II
El SEVOFLURANO bruto que contiene 45 ppm de
fluoruro de hidrógeno y que había sido tratado en el ejemplo 2 se
sometió repetidamente al mismo análisis treinta veces. Con esto, el
descenso del grado de separación y la sensibilidad, que se
consideran causados por el deterioro de la columna, no se
encontraron en absoluto.
Ejemplo comparativo
2
El SEVOFLURANO bruto que contiene 1,2% en peso de
fluoruro de hidrógeno y que se obtuvo en el ejemplo 1, se analizó
en condiciones de análisis similares a las del ejemplo 6, sin
llevar a cabo ningún tratamiento para eliminar el fluoruro de
hidrógeno. Con esto, en la segunda vez, el pico del cromatograma se
hizo ancho y de este modo el deterioro de la columna se reconoció
claramente. Con esto, el análisis se hizo imposible.
Un cromatógrafo de gases que tiene una columna
capilar de cianopropilmetilfenilsilicona reticulada como columna de
separación es extremadamente eficaz para analizar los subproductos
formados en la producción del SEVOFLURANO. Además, antes del
análisis de la muestra con el cromatógrafo de gases, se pone en
contacto con uno o unos compuestos de metales alcalinos o uno o
unos compuestos de metales alcalinotérreos. Con esto, se hizo
posible que el contenido de fluoruro de hidrógeno contenido en la
muestra fuera hasta tal punto que la columna no se afectara
prácticamente por el mismo. Mediante el establecimiento de tal
método analítico, el contenido de las impurezas en el procedimiento
de producción del SEVOFLURANO puede controlarse muy fácilmente.
Como resultado de esto, se proporciona una notable ventaja para
poder obtener SEVOFLURANO estable de calidad.
Claims (21)
1. Un método para analizar cuantitativamente un
éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto que contiene un subproducto de éter fluorado, comprendiendo
dicho método una etapa de (a) someter a dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto a una cromatografía de gases,
estando dicho método caracterizado porque
dicha cromatografía de gases se lleva a cabo usando una columna
capilar de cianopropilmetilfenilsilicona reticulada tal que el
subproducto de éter fluorado se aísla y cuantifica.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
que se caracteriza porque, cuando dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto contiene fluoruro de hidrógeno, dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto se pone en contacto, antes de la etapa (a), con un compuesto
de metal alcalino o un compuesto de metal alcalinotérreo, tal que
dicho fluoruro de hidrógeno se elimina sustancialmente de dicho
éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto.
3. Un método para producir éter
fluorometil-1,1,1,3,3,
3-hexafluoroisopropílico, comprendiendo dicho método
las etapas de (1) hacer reaccionar conjuntamente alcohol
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico, fluoruro de
hidrógeno y un miembro seleccionado del grupo que consiste en
formaldehído y paraformaldehído, en presencia de ácido sulfúrico,
tal que se prepara un primer éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto que contiene un primer subproducto de éter fluorado,
estando caracterizado dicho método porque
incluye adicionalmente las etapas de:
(2) poner en contacto dicho primer éter
fluorometil-1,1,1,3,3,
3-hexafluoroisopropílico bruto con un miembro
seleccionado del grupo que consiste en una solución acuosa alcalina
y agua, tal que se elimina un componente ácido o dicho alcohol
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico que queda después
de la etapa (1) de dicho primer éter
fluorometil-1,1,1,3,3,
3-hexafluoroisopropílico bruto y de este modo se
prepara un segundo éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto que contiene un segundo subproducto de éter fluorado; y
(3) destilar dicho segundo éter
fluorometil-1,1,1,3,3,
3-hexafluoroisopropílico bruto, produciéndose de
este modo dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico,
estando adicionalmente caracterizado dicho
método porque se lleva a cabo al menos un ajuste de la etapa (1) y
un ajuste de la etapa (2) en dicho método, llevándose a cabo dicho
ajuste de la etapa (1) sometiendo a dicho primer éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto a una primera cromatografía de gases usando una columna
capilar de cianopropilmetilfenilsilicona reticulada, para valorar
un primer contenido de dicho primer subproducto de éter fluorado y,
seguidamente, ajustar la etapa (1) dependiendo de dicho primer
contenido, para disminuir dicho primer contenido; llevándose a cabo
el ajuste de la etapa (2) sometiendo a dicho segundo éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto a una segunda cromatografía de gases usando una columna
capilar de cianopropilmetilfenilsilicona reticulada, para valorar
un segundo contenido de dicho segundo subproducto de éter fluorado
y, seguidamente, ajustar la etapa (2) dependiendo de dicho segundo
contenido, para disminuir dicho segundo contenido.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque dicho segundo subproducto de éter
fluorado es éter
fluorometil-1,1,3,3,3-pentafluoroisopropenílico
y porque la etapa (2) se ajusta regulando el tiempo de la etapa
(2), la temperatura de la etapa (2) o la concentración alcalina de
dicha solución acuosa alcalina de la etapa (2), tal que la relación
del área del cromatograma de gases de dicho éter
fluorometil-1,1,3,3,3-pentafluoroisopropenílico
con respecto a dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico,
obteniéndose la relación mediante dicha segunda cromatografía de
gases, se mantiene hasta 0,0003.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque dicho primer subproducto de éter
fluorado es éter
metil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
y porque la etapa (1) se ajusta regulando la temperatura de
reacción de la etapa (1), la presión de reacción de la etapa (1) o
las cantidades relativas de dicho alcohol 1,1,1,3,3,
3-hexafluoroisopropílico, uno de dicho formaldehído
y dicho paraformaldehído y dicho fluoruro de hidrógeno, tal que la
relación del área del cromatograma de gases de dicho éter
metil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
con respecto dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico,
obteniéndose la relación mediante dicha primera cromatografía de
gases, se mantiene hasta 0,0003.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque dicho primer subproducto de éter
fluorado es éter bisfluorometílico y porque la etapa (1) se ajusta
regulando la temperatura de reacción de la etapa (1), la presión de
reacción de la etapa (1) o las cantidades relativas de dicho
alcohol 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico, uno de
dicho formaldehído y dicho paraformaldehído y dicho fluoruro de
hidrógeno, tal que la relación del área del cromatograma de gases de
dicho éter bisfluorometílico con respecto al dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,
3-hexafluoroisopropílico, se mantiene hasta
0,03.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque comprende adicionalmente una etapa
de:
(4) poner en contacto dicho primer éter
fluorometil-1,1,1,3,3,
3-hexafluoroisopropílico bruto obtenido en la tapa
(1) con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácidos de
Brönsted, ácidos de Lewis y ácidos fijados a resinas, siendo dicho
primer subproducto de éter fluorado éter bisfluorometílico y
llevándose a cabo el ajuste de la etapa (4) sometiendo a dicho
primer éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto a una tercera cromatografía de gases usando una columna
capilar de cianopropilmetilfenilsilicona reticulada, para valorar
el contenido de dicho éter bisfluorometílico y, seguidamente,
regular la temperatura de la etapa (4), el tiempo de la etapa (4),
la presión de reacción de la etapa (4) o la relación de dicho
primer éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto con respecto a dicho ácido, tal que la relación del área del
cromatograma de gases de dicho éter bisfluorometílico con respecto
a dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico,
obteniéndose la relación mediante dicha tercera cromatografía de
gases, se mantiene hasta 0,0001.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque, cuando dicho primer éter
fluorometil-1,1,1,3,3,
3-hexafluoroisopropílico bruto contiene fluoruro de
hidrógeno, dicho primer éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto se pone en contacto, antes de dicha primera cromatografía de
gases, con un compuesto de metal alcalino o un compuesto de metal
alcalinotérreo, tal que dicho fluoruro de hidrógeno se elimina
sustancialmente de dicho primer éter
fluorometil-1,1,1,3,3,
3-hexafluoroisopropílico bruto.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque la etapa (1) se lleva a cabo a una
temperatura de 30 a 80ºC.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque, en la etapa (1), la relación
molar de dicho fluoruro de hidrógeno con respecto a dicho alcohol
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico es de 1 a
20.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque, en la etapa (1), la relación
molar de uno de dicho formaldehído y dicho paraformaldehído con
respecto al alcohol 1,1,1,3,3,
3-hexafluoroisopropílico es de 0,5 a 5.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque,en la etapa (1), la relación molar
de dicho ácido sulfúrico con respecto a dicho alcohol
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico es de 0,5 a
20.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque dicha solución acuosa alcalina de
la etapa (2) es una solución acuosa de al menos una base
seleccionada del grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidróxido de litio, carbonato sódico, hidrogenocarbonato
sódico, hidróxido cálcico e hidróxido magnésico.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque dicha solución acuosa alcalina de
la etapa (2) tiene una concentración alcalina de 0,01 a 10% en peso
y porque la etapa (2) se lleva a cabo a una temperatura de 0 a
60ºC.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación 4,
que se caracteriza porque la etapa (2) se ajusta regulando
la concentración alcalina de dicha solución acuosa alcalina.
16. Un método de acuerdo con la reivindicación 7,
que se caracteriza porque la relación molar de dicho ácido
de la etapa (4) con respecto a dicho éter bisfluorometílico es de
0,2 a 20.
17. Un método de acuerdo con la reivindicación 7,
que se caracteriza porque la etapa (4) se lleva cabo a una
temperatura de 0 a 100ºC.
18. Un método de acuerdo con la reivindicación 2,
que se caracteriza porque dicho compuesto de metal alcalino
es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en fluoruro
sódico y fluoruro potásico y porque dicho compuesto de metal
alcalinotérreo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste
en carbonato magnésico, óxido magnésico, carbonato cálcico, cloruro
cálcico, hidróxido cálcico, óxido cálcico, carbonato de estroncio y
carbonato de bario.
19. Un método de acuerdo con la reivindicación 2,
que se caracteriza porque dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto se pone en contacto con dicho compuesto de metal alcalino o
dicho compuesto de metal alcalinotérreo, a una temperatura de 0 a
60ºC en condiciones en las que dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto es un líquido y a una temperatura de 0 a 300ºC en condiciones
en las que dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
bruto es un gas.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación 2,
que se caracteriza porque la relación molar de dicho
compuesto de metal alcalino con respecto al dicho fluoruro de
hidrógeno es al menos 1 y en el que la relación molar de dicho
compuesto de metal alcalinotérreo con respecto al dicho fluoruro de
hidrógeno es al menos 0,5.
21. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que se caracteriza porque la etapa (1) se lleva acabo
mezclando conjuntamente uno de dicho formaldehído y dicho
paraformaldehído, dicho fluoruro de hidrógeno y dicho ácido
sulfúrico, preparando de este modo una mezcla y, seguidamente,
añadiendo gradualmente dicho alcohol
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico a dicha mezcla y
en el que la etapa (1) se ajusta regulando la velocidad de adición
de dicho alcohol
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico, dependiendo de
dicho primer contenido de dicho primer subproducto de éter
fluorado.
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