ES2208690T3 - Isoxazol. - Google Patents

Isoxazol.

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ES2208690T3
ES2208690T3 ES95929249T ES95929249T ES2208690T3 ES 2208690 T3 ES2208690 T3 ES 2208690T3 ES 95929249 T ES95929249 T ES 95929249T ES 95929249 T ES95929249 T ES 95929249T ES 2208690 T3 ES2208690 T3 ES 2208690T3
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aminoethoxy
bencisoxazole
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ring
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Koichi Kojima
Yuichi Aizawa
Isao Kaneko
Junichi Sakai
Masao Kozuka
Kazuo Koyama
Naozumi Samata
Kenji Yoshimi
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

EL DERIVADO DE ISOXAZOL QUE TIENE LA SIGUIENTE FORMULA GENERAL: [EN DONDE R{SUP,1} REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO; ATOMO DE HALOGENO; GRUPO ALQUILO; GRUPO ALCOXI; GRUPO HIDROXILO; GRUPO ALQUILTIO; GRUPO AMINO; GRUPO ALCANOILO; GRUPO ALCANOILAMINO; GRUPO ALCANOILOXI; GRUPO ALCOXICARBONILO; GRUPO CARBOXI; GRUPO (ALQUILTIO)TIOCARBONILO; GRUPO CARBAMOILO; GRUPO NITRO; O GRUPO CIANO; R{SUP,2} REPRESENTA UN GRUPO AMINO; M REPRESENTA UN ENTERO DE 1 A 3; N REPRESENTA UN ENTERO DE 1 A 6; EL ANILLO A REPRESENTA UN ANILLO DE FENILO, UN ANILLO DE NAFTILO O UN HETEROCICLO AROMATICO; X REPRESENTA UN ATOMO DE OXIGENO O UN ATOMO DE AZUFRE] TIENE UNA EXCELENTE ACTIVIDAD INHIBITORIA DE OXIDASA DE MONOAMINA, Y ES UTIL COMO UN AGENTE TERAPEUTICO O UN AGENTE PREVENTIVO FRENTE A NEUROPATIAS (ENFERMEDAD DE PARKINSON) Y SIMILARES.

Description

Isoxazol.
Campo de la técnica
Esta invención hace referencia a derivados de isoxazol que muestran excelentes actividades inhibitorias de la monoamina oxidasa de tipo B y de tipo A (siendo particularmente excelente la inhibición de la monoamina oxidasa de tipo B) y a los efectos terapéuticos o a los efectos preventivos sobre neuropatías incluyendo la enfermedad de Parkinson, la depresión y la enfermedad de Alzheimer (particularmente la enfermedad de Parkinson). También hace referencia a los inhibidores de la monoamina oxidasa que contienen derivados de isoxazol como componente activo.
Estado de la técnica
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad progresiva crónica que causa aquinesia, rigidez muscular y temblor como resultado de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Es conocido que la enfermedad de Parkinson es causada por una disminución en la concentración cerebral de dopamina, un neurotransmisor, particularmente en el núcleo caudado y en el putamen debido a cambios degenerativos, vasculares e inflamatorios del núcleo basal. La administración de levodopa es la terapia más efectiva y más ampliamente aplicada con el fin de suplementar la disminución de dopamina en el cerebro, particularmente en el estriado. Sin embargo, la terapia única con levodopa es problemática ya que está asociada con serias reacciones adversas. Recientemente, se han llevado a cabo, de forma activa, ensayos para tratar la enfermedad de Parkinson por inhibición de la monoamina oxidasa de tipo B, que es una enzima descomposición de la dopamina, y para prevenir la descomposición de la dopamina y se ha lanzado al mercado el deprenilo como un inhibidor de la monoamina oxidasa de tipo B.
Ahora, en la patente japonesa No. Sho 47-6302 y en la patente GB No. 1265824, se menciona que los derivados de bencisoxazol, tales como el Compuesto A y B, son utilizables como anestésicos locales, agentes antihistamínicos, agentes anti-inflamatorios, tónicos y antiespasmódicos con efectos generales en el sistema nervioso así como con efectos cardiovasculares.
1
Además, en Fármaco, Ed.Sci., 23, 1081 (1968)., ibid., 24, 440 (1969)., se menciona que el Compuesto B posee efectos antiinflamatorios y efecto anestésico local (infiltración). Sin embargo, es totalmente desconocido que los Compuestos A y B tengan actividad inhibitoria de la monoamina oxidasa.
La patente WO 94/12495 describe derivados de isoxazol útiles como inhibidores de la monoamina oxidasa. Estos difieren de los derivados de isoxazol de la presente invención en la naturaleza de la cadena lateral en la posición 3 del anillo de isozazol.
Descripción de la invención
Los inventores han estudiado intensamente la síntesis y las acciones farmacológicas de los isoxazoles con el objetivo desarrollar terapias excelentes para la enfermedad de Parkinson para un largo tiempo y han encontrado que los derivados de isoxazol que tienen estructuras particulares poseen efectos inhibitorios potentes sobre las monoamina oxidasas de tipo B y de tipo A (siendo particularmente potente la inhibición de la monoamina oxidasa de tipo B) y efectos terapéuticos o preventivos sobre las neuropatías incluyendo la enfermedad de Parkinson, la depresión y la enfermedad de Alzheimer (enfermedad de Parkinson en particular) que conducen a la realización de la invención.
Esta invención ofrece derivados de isoxazol que muestran una excelente actividad inhibitoria de la monoamina oxidasa de tipo B y actividad inhibitoria de la monoamina oxidas de tipo A, el método sintético para los mismos e inhibidores de la monoamina oxidasa que tienen derivados de isoxazol como el componente activo.
Los derivados de isoxazol de esta invención tienen una fórmula general (I),
2
en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alquilo de C_{1}-C_{6}; alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o con alcoxi de C_{1}-C_{4}; alcoxi de C_{1}-C_{6}; halógeno alcoxi de C_{1}-C_{6}; hidroxi; alquiltio de C_{1}-C_{6}; amino; mono alquilamino de C_{1}-C_{6}; di alquilamino de C_{1}-C_{6}; alcanoilo de C_{1}-C_{6}; alcanoilamino de C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi de C_{1}-C_{6}; alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}; carboxi; (alquiltio de C_{1}-C_{6}) tiocarbonilo; carbamoilo; mono alquilcarbamoilo de C_{1}-C_{6}; di alquilcarbamoilo de C_{1}-C_{6}; nitro o ciano,
m representa un número entero comprendido entre 1 y 3,
n representa un número entero comprendido entre 1 y 6,
el anillo A representa un anillo de fenilo fusionado con el anillo de isoxazol, un anillo de naftilo fusionado con el anillo de isoxazol o un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, conteniendo 1 ó 2 átomos heterogéneos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, fusionado con el anillo de isoxazol, y
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
siempre que, cuando m es un número entero de 2 ó 3, los sustituyentes R^{1} pueden ser iguales o diferentes.
Los derivados de isoxazol que tienen la fórmula general (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son agentes inhibitorios de la monoamina oxidasa y son útiles en el tratamiento y profilaxis de neuropatías.
El "átomo de halógeno" en la definición anterior de R^{1} en la fórmula general (I) puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo, y más preferiblemente, un átomo de flúor o cloro.
El "radical alquilo de C_{1}-C_{6}" en la definición anterior de R^{1} es un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Este puede ser, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutil o 2-etilbutilo, preferiblemente un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente, un radical metilo o etilo. Es particularmente favorable un radical metilo.
El "radical alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o con alcoxi de C_{1}-C_{4}" en la definición anterior de R es el radical en el que el halógeno mencionado anteriormente o el radical alcoxi de C_{1}-C_{4} que se menciona a continuación está sustituido en el radical alquilo de C_{1}-C_{4} mencionado anteriormente; el radical alquilo sustituido con halógeno puede ser, por ejemplo, un radical fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4-fluorobutilo o 4-clorobutilo mientras que el radical alquilo sustituido con alcoxi puede ser un radical metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, butoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, butoxietilo, propoxipropilo o butoxibutilo, preferiblemente un radical fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoximetilo o metoxietilo, y más preferiblemente, un radical fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoximetilo o metoxietilo, y aún más preferiblemente un radical trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o metoximetilo. Es particularmente favorable un radical trifluorometilo.
El "radical alcoxi de C_{1}-C_{6}" en la definición anterior de R^{1} es el radical en el que el "radical alquilo de C_{1}-C_{6}" mencionado anteriormente está unido a un átomo de oxígeno y éste pueden ser un radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, neopentoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 1-metilpentoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi o 2-etilbutoxi, preferiblemente un radical alcoxi de C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un radical metoxi o etoxi. El radical metoxi radical es particularmente favorable.
El "radical halógeno-alcoxi de C_{1}-C_{6}" en la definición anterior de R^{1} es el radical en el que el átomo de halógeno mencionado anteriormente se une al radical alcoxi de C_{1}-C_{6} mencionado anteriormente y éste puede ser fluorometoxi, clorometoxi, bromometoxi, iodometoxi, difluorometoxi, diclorometoxi, dibromometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-bromopropoxi, 4-fluorobutoxi, 5-fluoropentoxi o 6-iodohexiloxi, preferiblemente el radical fluorometoxi, clorometoxi, difluorometoxi, diclorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi, y más preferiblemente el radical fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o 2,2,2-trifluorometoxi. El radical difluorometoxi es particularmente favorable.
El "radical alquiltio de C_{1}-C_{6}" en la definición anterior de R^{1} es el radical en el que el "radical alquilo de C_{1}-C_{6}" mencionado anteriormente se une a un átomo de azufre y éste puede ser un radical metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-buthiltio, t-buthiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio o 2-etilbutiltio, preferiblemente un radical alquiltio de C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un radical metiltio o etiltio. El radical metiltio es particularmente favorable.
El "radical mono (alquilo de C_{1}-C_{6})amino" en la definición anterior de R^{1} es el radical en el que "radical alquilo de C_{1}-C_{6}" mencionado anteriormente se une a un radical amino. Este puede ser un radical metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, s-butilamino, t-butilamino, pentilamino o hexilamino, preferiblemente un radical mono (alquilo de C_{1}-C_{4})amino, y más preferiblemente, un radical metilamino o etilamino. El radical metilamino es particularmente favorable.
El "radical di (alquilo de C_{1}-C_{6})amino" en la definición anterior de R^{1} puede ser, por ejemplo, un radical dimetilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, isopropilmetilamino, butilmetilamino, isobutilmetilamino, s-butilmetilamino, t-butilmetilamino, dietilamino, etilpropilamino, etilisobutilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino o dihexilamino, preferiblemente un radical di (alquilo de C_{1}-C_{4})amino, y más preferiblemente, un radical dimetilamino o dietilamino. El radical dimetilamino es particularmente favorable.
El "radical alcanoilo de C_{1}-C_{6}" en la definición anterior de R^{1} es un radical alcanoilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y éste puede ser un radical formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo o isovalerilo, preferiblemente un radical alcanoilo de C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un radical formilo o acetilo.
El "radical alcanoilamino de C_{1}-C_{6}" en la definición anterior de R^{1} es un radical alcanoilamino lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y éste pueden ser un radical formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pentanoilamino, pivaloilamino, valerilamino o isovalerilamino, preferiblemente un radical alcanoilamino de C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un radical formilamino o acetilamino.
El "radical alcanoiloxi de C_{1}-C_{6}" en la definición anterior de R^{1} es un radical alcanoiloxi lineal o ramificado de 1 y 6 átomos de carbono y éste puede ser un radical formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pentanoiloxi, pivaloiloxi, valeriloxi o isovaleriloxi, preferiblemente un radical alcanoiloxi de C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un radical formiloxi o acetiloxi.
El "radical alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}" en la definición anterior de R^{1} puede ser un radical metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isoopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo o hexiloxicarbonilo, preferiblemente un radical alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un radical metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. El radical más favorable es el metoxicarbonilo.
El "radical (alquiltio de C_{1}-C_{6})tiocarbonilo" en la definición anterior de R^{1} es un radical tiocarbonilo al cual está unido un radical alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y éste puede ser un radical (metiltio)tiocarbonilo, (etiltio)tiocarbonilo, (propiltio)tiocarbonilo, (isopropiltio)tiocarbonilo, (butiltio)tiocarbonilo, (isobutiltio)tiocarbonilo, (s-buthiltio)tiocarbonilo, (t-butiltio)tiocarbonilo, (pentiltio)tiocarbonilo o (hexiltio)tiocarbonilo, preferiblemente un radical (alquiltio de C_{1}-C_{4})tiocarbonilo, y más preferiblemente un radical (metiltio)tiocarbonilo o (etiltio)tiocarbonilo. El radical (metiltio) tiocarbonilo es el más favorable.
El "radical mono (alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo" en la definición anterior de R^{1} puede ser un radical metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcaraomoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, s-butilcarbamoilo, t-butilcarbamoilo, pentilcarbamoilo o hexilcarbamoilo, preferiblemente un radical mono (alquilo de C_{1}-C_{4}) carbamoilo y, más preferiblemente un radical metilcarbamoilo o etilcarbamoilo.
El "radical di (alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo" en la definición anterior de R^{1} puede ser un radical dimetilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, diisopropilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo, diisobutilcarbamoilo, di-s-butilcarbamoilo, di-t-butilcarbamoilo, dipentilcarbamoilo o dihexilcarbamoilo, preferiblemente di (alquilo de C_{1}-C_{4})carbamoilo y, más preferiblemente los radicales dimetilcarbamoilo o dietilcarbamoilo. El radical dimetilcarbamoilo es particularmente favorable.
El "anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, conteniendo 1 ó 2 átomos heterogéneos escogidos entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, fusionado con un isoxazol" en la definición anterior del anillo A puede ser, por ejemplo, un anillo de furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, preferiblemente un anillo de furilo, tienilo o piridilo, y más preferiblemente un anillo de piridilo.
Además, el compuesto de isoxazol anterior fusionado con un anillo de furilo, tienilo o piridilo es un compuesto que tienen la estructura que se muestra por las fórmulas (III) a (XII) a continuación. Son preferibles aquellos que tienen las estructuras que se muestran por las fórmulas (III), (IV), (IX), (X), (XI) o (XII) y, más preferiblemente, las fórmulas (IX), (X), (XI), o (XII), y aún más preferiblemente, (IX) o (XII). Un compuesto que tenga la estructura que se muestra por la fórmula (XII) es particularmente favorable.
3
Si R^{1} es un radical básico tal como un radical amino o alquilamino en los compuestos (I) de esta invención, puede ser convertido en una correspondiente sal farmacéuticamente aceptable por el tratamiento ácido de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, puede obtenerse una sal por tratamiento del compuesto (I) con un ácido correspondiente durante entre 5 y 30 minutos en un disolvente (por ej., éteres, dioxano en particular) a temperatura ambiente y o bien filtrar los cristales precipitados o bien eliminar el disolvente por evaporación a presión reducida. Dicha sal puede ser una sal de ácido mineral tal como un clorhidrato, bromhidrato, yodidrato, nitrato, perclorato, sulfato o fosfato, un sulfonato tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato, un carboxilato tal como fumarato, succinato, citrato, tartarato, oxalato o maleato, o una sal de amino ácido tal como glutaminato o aspartato.
Si R^{1} en los compuestos (I) de esta invención es un radical acídico tal como un grupo hidroxilo o carboxilo, éste puede ser convertido en una correspondiente sal farmacéuticamente aceptable por el tratamiento alcalino de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, una sal del compuesto (I) puede ser obtenida por tratamiento del compuesto (I) con una base correspondiente durante entre 5 y 30 minutos en un disolvente (por ej., éteres, éter o tetrahidrofurano en particular) a temperatura ambiente y a bien filtrar los cristales precipitados o bien eliminar el disolvente por evaporación a presión reducida. Dicha sal puede ser una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino térreo tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amina orgánica tal como guanidina, trietilamina o diciclohexilamina.
El compuesto (I) de esta invención o sus sales pueden absorber humedad, absorber agua o transformarse en un hidrato dejándolos al aire o por recristalización, encontrándose dichas sales conteniendo moléculas de agua también incluidas en esta invención.
El compuesto (I) de esta invención o sus sales pueden contener carbonos asimétricos en sus moléculas y, de este modo, pueden existir éstereoisómeros de la configuración R- y S-. Estos compuestos respectivos así como su mezcla en una relación arbitraria también se incluyen en la invención.
Los compuestos siguientes son preferidos como el compuesto (I) de esta invención;
(1) estos compuestos con R^{1} siendo un radical hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoximetilo, metoxietilo, alcoxi de C_{1}-C_{4}, fluorometoxi, clorometoxi, difluorometoxi, diclorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, hidroxi, alquiltio de C_{1}-C_{4}, amino, mono alquilamino de C_{1}-C_{4}, di alquilamino de C_{1}-C_{4}, formilo, acetilo, formilamino, acetilamino, alcanoiloxi de C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, carboxi, (metiltio)tiocarbonilo, (etiltio)tiocarbonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, nitro o ciano.
(2) estos compuestos con R^{1} siendo un radical hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoximetilo, metoxietilo, alcoxi de C_{1}-C_{4}, difluorometoxi, hidroxi, alquiltio de C_{1}-C_{4}, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, formilo, acetilo, formilamino, acetilamino, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, carboxi, carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, nitro o ciano.
(3) estos compuestos con R^{1} siendo un radical hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, hidroxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, formiloxi, acetiloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, carbamoilo, nitro o ciano.
(4) estos compuestos con R^{1} siendo un radical hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, metiltio, difluorometoxi, metoxicarbonilo, nitro o ciano.
(5) estos compuestos con m siendo 2.
(6) estos compuestos con m siendo 1.
(7) estos compuestos con n siendo de 2 a 4.
(8) estos compuestos con n siendo 2.
(9) estos compuestos con el anillo A siendo un anillo de fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo.
(10) estos compuestos con el anillo A siendo un anillo de fenilo, naftilo o piridilo.
(11) estos compuestos con el anillo A siendo un anillo de fenilo o piridilo.
(12) estos compuestos con el anillo A siendo un anillo de fenilo.
(13) estos compuestos con X siendo un oxígeno.
(14) 3-(2-aminoetoxi)bencisoxazol,
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)bencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-fluorobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-fluorobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-fluoro-metilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-fluoro-metilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-fluoro-metiltiobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-fluoro-metoxicarbonilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-fluoro-carbamoilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-fluoro-cianobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-fluoro-cianobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-clorobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)clorobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-diclorobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-diclorobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-cloro-metilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-cloro-metilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-cloro-carbamoilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-cloro-cianobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-cloro-cianobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-dicloro-metilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-bromobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-bromo-metilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-metilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-metilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-dimetilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-metil-metoxibencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-metil-metiltiobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-metil-metoxicarbonilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-metil-carbamoilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-metil-cianobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-trifluorometilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-metoxibencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-metoxibencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-difluorometoxibencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-hidroxibencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-aminobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-aminobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-metilaminobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-dimetilaminobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-acetiloxibencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-carboxibencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-metoxicarbonilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-carbamoilbencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-nitrobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-nitrobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-cianobencisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-naftoisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-piridoisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-cloropiridoisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetiltio)-cloropiridoisoxazol, 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-metilpiridoisoxazol, o 
\hskip0.6cm
3-(2-aminoetoxi)-trifluorometilpiridoisoxazol pueden ser dados.
Cualquier combinación de entre 1 y 5 seleccionados entre los grupos (1)-(4), (5)-(6), (7)-(8), (9)-(12) y (13) es también favorable, dándose como ejemplos las siguientes combinaciones.
(15) (1) y (7),
(16) (2), (7) y (9),
(17) (2), (8) y (10),
(18) (3), (8) y (10),
(19) (3), (5), (8) y (11),
(20) (4), (8) y (10),
(21) (4), (5), (8) y (11),
(22) (4), (5), (8) y (12).
Los compuestos de las tablas siguientes pueden darse como compuestos típicos de esta invención.
Las abreviaciones en la tabla son las siguientes.
Ac: acetil
Et: etil
Me: metil
Ph: fenil
Pip: piperidino
Pr: isopropil
Mor: morfolino
siempre que (R^{1})_{m} muestre 1, 2 ó 3 radicales sustituidos sobre el anillo A en total.
TABLA 1
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26 
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TABLA 2 
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27 
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28
29
30
31
32 
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TABLA 3 
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33 
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34
35
36
37
TABLA 4 
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38 
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39
40
41 
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TABLA 5 
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42 
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43
44
45 
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TABLA 6 
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46 
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47
48
49 
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TABLA 7 
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50 
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51
52 
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TABLA 8 
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53 
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54
55
Los compuestos siguientes pueden ser dados como los adecuados como derivados de isoxazol [Fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie)] que tienen la fórmula general (I) de esta invención: 1-3, 1-13, 1-15, 1-19, 1-22, 1-25, 1-28, 1-31, 1-38, 1-41, 1-44, 1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-53, 1-56, 1-59, 1-60, 1-62, 1-66, 1-68, 1-69, 1-72, 1-75, 1-76, 1-85, 1-96, 1-97, 1-98, 1-107, 1-119, 1-122, 1-125, 1-126, 1-128, 1-135, 1-142, 1-148, 1-151, 1-160, 1-168, 1-169, 1-170, 1-173, 1-176, 1-185, 1-186, 1-191, 1-1933, 1-197, 1-198, 1-199, 1-200, 1-204, 1-207, 1-216, 1-217, 1-218, 1-219, 1-220, 1-221, 1-224, 1-231, 1-240, 1-241, 1-242, 1-243, 1-244, 1-247, 1-263, 1-264, 1-265, 1-266, 1-267, 1-268, 1-269, 1-272, 1-275, 1-277, 1-278, 1-281, 1-283, 1-284, 1-285, 1-286, 1-287, 1-291, 1-292, 1-293, 1-294, 1-310, 1-311, 1-312, 1-328, 1-346, 1-362, 1-363, 1-364, 1-365, 1-381, 1-384, 1-400, 1-401, 1-402, 1-403, 1-404, 1-405, 1-406, 1-414, 1-421, 1-422, 1-423, 1-429, 1-435, 1-438, 1-439, 1-440, 1-441, 1-442, 1-448, 1-457, 1-460, 1-461, 1-462, 1-463, 1-464, 1-465, 1-471, 1-473, 1-474, 1-480, 1-481, 1-482, 1-490, 1-497, 1-498, 1-499, 1-500, 1-501, 1-502, 1-518, 1-519, 1-520, 1-521, 1-528, 1-534, 1-537, 1-550, 1-553, 1-554, 1-555, 1-556, 1-572, 1-573, 1-574, 1-575, 1-576, 1-577, 1-578, 1-579, 1-580, 1-581, 1-582, 1-583, 1-586, 1-594, 1-596, 1-598, 1-618, 2-3, 2-53, 3-2, 3-3, 3-18, 3-19, 3-41, 3-83, 4-2, 4-3,5-2, 5-3, 6-2 ó 6-3.
Más preferiblemente, se dan los compuestos representados por el No. 1-3, 1-13, 1-15, 1-22, 1-28, 1-31, 1-38. 1-44, 1-51, 1-53, 1-59, 1-60, 1-62, 1-68, 1-69, 1-75, 1-76, 1-85, 1-97, 1-98, 1-107, 1-119, 1-126, 1-128, 1-142, 1-148, 1-151, 1-160, 1-169, 1-170, 1-173, 1-176, 1-191, 1-193, 1-197, 1-200, 1-207, 1-224, 1-247, 1-269, 1-275, 1-277, 1-293, 1-294, 1-312, 1-328, 1-346, 1-365, 1-384, 1-405, 1-406, 1-414, 1-422, 1-441, 1-464, 1-473, 1-480, 1-481, 1-482, 1-490, 1-498, 1-502, 1-521, 1-537, 1-556, 1-572, 1-574, 1-580, 1-581, 1-583, 1-586, 1-594, 1-596, 1-598, 1-618, 2-3, 3-2, 3-18, 3-19, 3-41, 3-83 ó 4-2.
Los compuestos siguientes son particularmente favorables:
Compuesto No. 1-3: 3-(2-Aminoetoxi)-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-15: 3-(2-Aminoetoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-22: 3-(2-Aminoetoxi)-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-31: 3-(2-Aminoetiltio)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-53: 3-(2-Aminoetoxi)-5-cloro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-59: 3-(2-Aminoetoxi)-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-62: 3-(2-Aminoetiltio)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-69: 3-(2-Aminoetiltio)-5-cloro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-85: 3-(2-Aminoetoxi)-6-cloro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-97: 3-(2-Aminoetoxi)-7-cloro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-119: 3-(2-Aminoetoxi)-5-bromo-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-142: 3-(2-Aminoetoxi)-5-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-151: 3-(2-Aminoetiltio)-5-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-160: 3-(2-Aminoetoxi)-6-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-169: 3-(2-Aminoetoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-193: 3-(2-Aminoetoxi)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-197: 3-(2-Aminoetiltio)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-224: 3-(2-Aminoetoxi)-5-difluorometoxi-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-269: 3-(2-Aminoetoxi)-5-fluoro-4-metiltio-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-422: 3-(2-Aminoetoxi)-5-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-521: 3-(2-Aminoetoxi)-5-nitro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-537: 3-(2-Aminoetiltio)-5-nitro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-572: 3-(2-Aminoetoxi)-4-ciano-1,2-bencisoxazol, o
Compuesto No. 3-2: 3-(2-Aminoetoxi)pirido[3, 2-d]isoxazol.
Los compuestos siguientes pueden ser dados como los adecuados como derivados de isoxazol [Fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) y (IIe)] que tienen la fórmula general (I) y ser ingredientes de los inhibidores de la monoamina oxidasa de esta invención útiles en el tratamiento y en la profilaxis de neuropatías: 1-3, 1-13, 1-15, 1-19, 1-22, 1-25, 1-28, 1-31, 1-38, 1-41, 1-44, 1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-53, 1-56, 1-59, 1-60, 1-62, 1-66, 1-68, 1-69, 1-72, 1-75, 1-76, 1-85, 1-96, 1-97, 1-98, 1-107, 1-119, 1-122, 1-125, 1-126, 1-128, 1-135, 1-142, 1-148, 1-151, 1-160, 1-168, 1-169, 1-170, 1-173, 1-176, 1-185, 1-186, 1-191, 1-193, 1-197, 1-198, 1-199, 1-200, 1-204, 1-207, 1-216, 1-217, 1-218, 1-219, 1-220, 1-221, 1-224, 1-231, 1-240, 1-241, 1-242, 1-243, 1-244, 1-247, 1-263, 1-264, 1-265, 1-266, 1-267, 1-268, 1-269, 1-272, 1-275, 1-277, 1-278, 1-281, 1-283, 1-284, 1-285, 1-286, 1-287, 1-291, 1-292, 1-293, 1-294, 1-310, 1-311, 1-312, 1-328, 1-346, 1-362, 1-363, 1-364, 1-365, 1-381, 1-384, 1-400, 1-401, 1-402, 1-403, 1-404, 1-405, 1-406, 1-414, 1-421, 1-422, 1-423, 1-429, 1-435, 1-438, 1-439, 1-440, 1-441, 1-442, 1-448, 1-457, 1-460, 1-461, 1-462, 1-463, 1-464, 1-465, 1-471, 1-473, 1-474, 1-480, 1-481, 1-482, 1-490, 1-497, 1-498, 1-499, 1-500, 1-501, 1-502, 1-518, 1-519, 1-520, 1-521, 1-528, 1-534, 1-537, 1-550, 1-553, 1-554, 1-555, 1-556, 1-572, 1-573, 1-574, 1-575, 1-576, 1-577, 1-578, 1-579, 1-580, 1-581, 1-582, 1-583, 1-586, 1-594, 1-596, 1-598, 1-618, 2-3, 2-53, 3-2, 3-3, 3-18, 3-19, 4-2, 4-3,5-2, 5-3, 6-2 ó 6-3, .
Más preferiblemente, se dan los compuestos de 1-3, 1-13, 1-15, 1-22, 1-28, 1-31, 1-38, 1-44, 1-51, 1-53, 1-59, 1-60, 1-62, 1-68, 1-69, 1-75, 1-76, 1-85, 1-97, 1-98, 1-107, 1-119, 1-126, 1-128, 1-142, 1-148, 1-151, 1-160, 1-169, 1-170, 1-173, 1-176, 1-191, 1-193, 1-197, 1-200, 1-207, 1-224, 1-247, 1-269, 1-275, 1-277, 1-293, 1-294, 1-312, 1-328, 1-346, 1-365, 1-384, 1-405, 1-406, 1-414, 1-422, 1-441, 1-464, 1-473, 1-480, 1-481, 1-482, 1-490, 1-498, 1-502, 1-521, 1-537, 1-556, 1-572, 1-574, 1-580, 1-581, 1-583, 1-586, 1-594, 1-596, 1-598, 1-618, 2-3, 3-2, 3-18, 3-19, 3-41, 3-83 ó 4-2.
Los siguientes compuestos son particularmente favorables:
Compuesto No. 1-3: 3-(2-Aminoetoxi)-1,2-bencisoxaxole,
Compuesto No. 1-15: 3-(2-Aminoetoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-22: 3-(2-Aminoetoxi)-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-31: 3-(2-Aminoetiltio)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-53: 3-(2-Aminoetoxi)-5-cloro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-59: 3-(2-Aminoetoxi)-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-62: 3-(2-Aminoetiltio)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-69: 3-(2-Aminoetiltio)-5-cloro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-85: 3-(2-Aminoetoxi)-6-cloro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-97: 3-(2-Aminoetoxi)-7-cloro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-119: 3-(2-Aminoetoxi)-5-bromo-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-142: 3-(2-Aminoetoxi)-5-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-151: 3-(2-Aminoetiltio)-5-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-160: 3-(2-Aminoetoxi)-6-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-169: 3-(2-Aminoetoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-193: 3-(2-Aminoetoxi)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-197: 3-(2-Aminoetiltio)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-224: 3-(2-Aminoetoxi)-5-difluorometoxi-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-269: 3-(2-Aminoetoxi)-5-fluoro-4-metiltio-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-422: 3-(2-Aminoetoxi)-5-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-521: 3-(2-Aminoetoxi)-5-nitro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-537: 3-(2-Aminoetiltio)-5-nitro-1,2-bencisoxazol,
Compuesto No. 1-572: 3-(2-Aminoetoxi)-4-ciano-1,2-bencisoxazol, o
Compuesto No. 3-2: 3-(2-Aminoetoxi)pirido[3, 2-d]isoxazol.
Los métodos sintéticos para los compuestos de esta invención se muestran a continuación.
\newpage
Método A
56
Método B
59
Método C 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
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Método D 
\vskip1.000000\baselineskip
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62 
\newpage
Método E
63
Método F
64
Método G
65
En las fórmulas anteriores, R^{1}, m, n, el Anillo A y X son iguales a los mencionados previamente, mientras que R^{1}_{a} representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquiltio de C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}, carboxi, ditiocarboxi o (alquiltio de C_{1}-C_{6})tiocarbonilo, R^{1}_{b} representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, R^{3} representa un residuo éster, R^{3}_{a} representa un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, R^{4} representa un radical amino protegido, Y representa un hidroxi o un grupo saliente, Z representa a un átomo de halógeno y m' representa un número entero de 1 ó 2.
Las partes alquilo de C_{1}-C_{6} en el radical alquilo de C_{1}-C_{6} o en el radical alquiltio de C_{1}-C_{6} de R^{1}_{a} son iguales a las mencionadas previamente; R^{1}_{a} puede ser, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 2-etilbutiltio, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, carboxi, ditiocarboxi o (metiltio)tiocarbonilo, preferiblemente un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, carboxi o ditiocarboxi y, más preferiblemente, un radical metilo, etilo, metiltio, etiltio o carboxi.
Los radicales alquilo de C_{1}-C_{6} en R^{1}_{b} son iguales a los mencionados previamente y pueden ser, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3, 3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo radical, preferiblemente un radical alquilo de C_{1}-C_{4} y, más preferiblemente, un radical metilo o etilo.
El residuo éster en R^{3} puede ser, por ejemplo, un radical alquilo de C_{1}-C_{6} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo o hexilo; o un radical alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido (el radical sustituyente puede ser un átomo de halógeno, un radical alcoxi de C_{1}-C_{4}, un radical alcoxi de C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno- o con un alcoxi de C_{1}-C_{4}, un radical arilo de C_{6}-C_{14}, o un radical arilo de C_{6}-C_{14} sustituido por entre 1 y 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en radicales alquilo de C_{1}-C_{4}, radicales alcoxi de C_{1}-C_{4}, grupos nitro, halógeno y ciano) tales como un radical 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2,2-dibromoetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 4-clorobutilo, metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, t-butoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 3-metoxipropil-4-metoxibutilo, fluorometoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis (2-cloroetoxi)metilo, 3-fluoropropoximetilo, 4-clorobutoxietilo, dibromometoxietilo, 2-cloroetoxipropilo, fluorometoxibutilo, 2-metoxietoximetilo, etoximetoxietilo, metoxietoxipropilo, metoxietoxibutilo, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, \alpha-naftilmetilo, beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, 9-antrilmetilo, 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 4-cianobencildifenilmetilo, bis (2-nitrofenil)metilo o piperonilo, preferiblemente un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-tricloroetilo, metoximetilo, etoximetilo, fluorometoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis (2-cloroetoxi)metilo, bencilo, fenetilo, 4-metilbencilo, 2, 4, 6-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo o 4-cianobencilo y, más preferiblemente, metilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, metoximetilo, etoximetilo, fluorometoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bencilo, fenetilo, 4-metilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo o 4-cianobencilo. Un radical metilo o etilo es particularmente favorable.
El radical alquilo de C_{1}-C_{4} en R^{3}_{a} pueden ser, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo o t-butilo, preferiblemente un radical metilo o etilo y, más preferiblemente, un radical metilo.
El grupo protector del radical amino protegido en R^{4} no está particularmente restringido y puede ser cualquier radical utilizable de forma general para la protección del radical amino y puede ser por ejemplo, un radical alcanoilo de C_{1}-C_{6} tal como un radical formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo o hexanoilo, un radical alcanoilo de C_{1}-C_{4} sustituido por halógeno- o alcoxi- de C_{1}-C_{4} tal como un radical cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, 3-fluoropropionilo, 4, 4-diclorobutirilo, metoxiacetilo, butoxiacetilo, etoxipropionilo o propoxibutirilo; un radical alcanoilo de C_{1}-C_{4} insaturado tal como un radical acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo o isocrotonoilo; un radical arilcarbonilo de C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido por un radical halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, arilo de C_{6}-C_{10} o nitro, tal como por ejemplo, benzoilo, \alpha-naftoilo, beta-naftoilo, 2-fluorobenzoilo, 2-bromobenzoilo, 2, 4-diclorobenzoilo, 6-cloro-\alpha-naftoilo, 4-toluoilo, 4-propilbenzoilo, 4-t-butilbenzoilo, 2,4,6-trimetilbenzoilo, 6-etil-\alpha-naftoilo, 4-anisoilo, 4-propoxibenzoilo, 4-t-butoxibenzoilo, 6-etoxi-\alpha-naftoilo, 2-etoxicarbonilbenzoilo, 4-t-butoxicarbonilbenzoilo, 6-metoxicarbonil-\alpha-naftoilo, 4-fenilbenzoilo, 4-fenil-\alpha-naftoilo, 6-\alpha-naftilbenzoilo, 4-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo o 6-nitro-\alpha-naftoilo; un radical alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido por un halógeno o un radical tri alquilsililo de C_{1}-C_{4} tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-tuboxicarbonilo, clorometoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-fluoropopoxicarbonilo, 2-bromo-t-butoxicarbonilo, 2,2-dibormo-t-butoxicarbonilo, trietilsililmetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 4-tripropilsililbutoxicarbonilo o t-butildimetilsililpropoxicarbonilo; un radical alqueniloxicarbonilo de C_{2}-C_{5} tal como, por ejemplo, un radical viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1, 3-butadieniloxicarbonilo o 2-penteniloxicarbonilo; un radical arildicarbonilo tal como, por ejemplo, un radical ftaloilo; un radical aralquilo tal como, por ejemplo, un radical bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, \alpha-naftilmetilo, beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo o 9-antrilmetilo, o un radical aralquiloxicarbonilo de C_{7}-C_{15} que puede estar sustituido por un radical metoxi o nitro tal como, por ejemplo, un radical benciloxicarbonilo, (1-fenil)benciloxicarbonilo, \alpha-naftilmetiloxicarbonilo, beta-naftilmetiloxicarbonilo, 9-anthrilmetiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-nitrobenciloxicarbonilo, preferiblemente un radical alcanoilo de C_{1}-C_{4}, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, benzoilo, \alpha-naftoilo, beta-naftoilo, anisoilo, nitrobenzoilo, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, trietilsililmetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, alliloxicarbonilo, ftaloilo, bencilo, benciloxicarbonilo o nitrobenciloxicarbonilo y, más preferiblemente, un radical formilo, acetilo, benzoilo, 4-anisoilo, 4-nitrobenzoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, ftaloilo, bencilo, benciloxicarbonilo o p-nitrobenciloxicarbonilo. Un radical t-butoxicarbonilo es particularmente favorable.
El grupo saliente en Y no está restringido de forma particular siempre que éste sea eliminado de forma usual como un residuo nucleofílico y puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, un radical alcanosulfoniloxi de C_{1}-C_{4} tal como un radical metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi o butano sulfoniloxi; un radical halógeno alcanosulfoniloxi de C_{1}-C_{4} tal como un radical trifluorometanosulfoniloxi, 2,2,2-tricloroetanosulfoniloxi, 3,3,3-tribromopropano sulfoniloxi o 4,4,4-trifluorobutanosulfoniloxi; o un radical arilsulfoniloxi de C_{6}-C_{10} que puede contener entre 1 y 3 radicales alquilo de C_{1}-C_{4} tal como los radicales bencenosulfoniloxi, \alpha-naftilsulfoniloxi, beta-naftilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, 4-t-butilbencenosulfoniloxi, mesitilensulfoniloxi o 6-etil-\alpha-naftilsulfoniloxi. Es preferible un átomo de cloro, bromo, o yodo; un radical metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, 2,2,2-tricloroetanosulfoniloxi; un radical bencenosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi o mesitilensulfoniloxi y más preferiblemente, un átomo de cloro bromo, o yodo; un radical metanosulfoniloxi, trifluorometano sulfoniloxi, bencensulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o mesitilensulfoniloxi.
El átomo de halógeno en Z puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo y, preferiblemente, un átomo de flúor o cloro.
Los compuestos (XIII) o (XIX) que son los productos de partida de esta invención pueden ser tanto un compuesto bien conocido como pueden ser sintetizados de acuerdo a un método bien conocido [por ej., Chem. Abstr., 49, 11594 (1955)., Tetrahedron, 38, 1457 (1982), la solicitud de patente japonesa No. Kokai Hei 3-294267, Synth. Commun., 9, 731 (1979)., J. Org. Chem., 44, 3292 (1979) o Chem. Ber., 100, 954 (1967).]
El compuesto que tiene la fórmula general (XVII) puede ser un compuesto bien conocido o puede ser sintetizado de acuerdo con un método bien conocido [por ej., Synthesis, 366 (1990)., o J. Med. Chem., 34, 1258 (1991).].
El compuesto que tiene la fórmula general (XV) en el que el anillo A es un anillo de piridilo puede ser un compuesto bien conocido o puede ser sintetizado de acuerdo con un método bien conocido [por ej., J. Med. Chem., 32, 2116 (1989). o J. Chem. Soc. (C), 172 (1968).].
El Método A es el método para sintetizar el compuesto (I).
En el Procedimiento A1, un compuesto que tiene la fórmula general (XIII) es tratado con hidroxilamina en un disolvente inerte en presencia de una base para preparar un compuesto que tiene la fórmula general (XIV).
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y pueda disolver una cierta cantidad del producto de partida y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; alcohol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol; amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida; sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulfolano; agua o una mezcla acuosa de los anteriores disolventes orgánicos. Está preferiblemente seleccionado entre éteres, alcoholes, amidas, sulfóxidos o una mezcla acuosa de estos disolventes orgánicos y es más preferiblemente un alcohol (particularmente metanol o etanol) o un alcohol acuoso (particularmente metanol acuoso o etanol acuoso).
La base utilizada puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de litio, un bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o bicarbonato de litio, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico, hidruro potásico o hidruro de litio, un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio, alcóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico o metóxido de litio; mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU); alquil litio tal como metil litio, etil litio o butil litio; litio alquilamida tal como litio diisopropilamida o litio diciclohexilamida. Preferiblemente es un carbonato de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino o alcóxido de metal alcalino y, más preferiblemente, un hidróxido de metal alcalino (particularmente hidróxido sódico o hidróxido potásico).
La temperatura de reacción puede ser alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente se encuentra en el intervalo comprendido entre -10 y 100ºC y preferiblemente entre 0 y 50ºC.
El tiempo de reacción puede ser alterado dependiendo del producto de partida, reactivos o temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 10 minutos y 10 horas y preferiblemente entre 30 minutos y 5 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el disolvente es eliminado por evaporación Una vez finalizada la reacción, se añade agua al residuo y la capa acuosa se lleva a pH ácido, y el compuesto precipitado es filtrado. O se añade agua a la mezcla de reacción y se añade un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) para extraer el compuesto deseado. Se lava la capa orgánica con agua, se seca sobre sulfato magnésico anhidro, y el disolvente es evaporado para obtener el compuesto deseado. El compuesto deseado obtenido puede ser purificado, en el caso en que sea necesario, por un método usual, por ej., recristalización, reprecipitación, cromatografía o por conversión del mismo en una sal por adición de un ácido.
En el Procedimiento A2, el compuesto que tienen la fórmula general (XV) es sintetizado a partir del que tiene la fórmula general (XIV) de acuerdo con la reacción mencionada en Chem. Ber., 100, 954 (1967), por
(1) la reacción con cloruro de tionilo, fosgeno o sus equivalentes (por ej., difosgeno) (preferiblemente cloruro de tionilo) en un disolvente inerte, y a continuación
(2) la reacción con una base en un disolvente inerte.
Los disolventes utilizados en los procedimientos (1) y (2) no están particularmente restringidos siempre que no interfieran con las reacciones y que disuelvan una cierta cantidad de los productos de partida. Estos disolventes pueden ser, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; o sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido o sulforano. Preferiblemente son hidrocarburos halogenados (particularmente cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono o dicloroetano) o éteres (particularmente dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano o dioxano) y, más preferiblemente, éteres (particularmente dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano o dioxano).
La base utilizada en el procedimiento (2) puede ser, por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de litio; bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o bicarbonato de litio; hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio; alcóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico o metóxido de litio; mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU); alquil litio tal como metil litio o butil litio o litio alquilamida tal como litio diisopropilamida o litio diciclohexilamida. Preferiblemente es una amina orgánica y, más preferiblemente, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). La trietilamina es particularmente favorable.
Las temperaturas de reacción en las etapas (1) y (2) son alteradas dependiendo de los productos de partida o de los reactivos pero normalmente se encuentran comprendidas entre -10 y 100ºC, y preferiblemente, entre 0 y 50ºC.
Los tiempos de reacción en las etapas (1) y (2) varían dependiendo del producto de partidas, de los reactivos o de las temperaturas de reacción pero normalmente están comprendidos entre 10 minutos y 10 horas, y preferiblemente, entre 15 minutos y 5 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua a la mezcla de reacción, llevando la capa acuosa a pH ácido y filtración del producto precipitado o por adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo), lavando el extracto con agua, secándolo sobre sulfato magnésico anhidro y eliminando el disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el Procedimiento A3, el compuesto (XVI) es sintetizado por la reacción entre el compuesto (XV) y un agente halogenante en un disolvente inerte o sin disolvente en presencia o ausencia de una base (preferiblemente en presencia de una base).
El agente halogenante puede ser, por ejemplo, oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, oxiyoduro de fósforo o pentacloruro de fósforo, y preferiblemente, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o sus mezclas.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; o sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano, preferiblemente un hidrocarburo halogenado (particularmente cloruro de metileno) o éter (particularmente tetrahidrofurano o dioxano).
La base utilizada puede ser, por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de litio; bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o bicarbonato de litio; hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio; o amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), preferiblemente un carbonato de metal alcalino o una amina orgánica, y más preferiblemente, una amina orgánica (particularmente trietilamina o piridina).
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre 0 y 150ºC y, preferiblemente entre 10 y 100ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendida entre 30 minutos y 10 horas y, preferiblemente, entre 1 y 5 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua y la mezcla de reacción seguido por adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavado de la capa orgánica con agua, secándolo sobre sulfato magnésico anhidro y eliminando el disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el procedimiento A4, el compuesto (XVIII) es sintetizado por la reacción entre el compuesto (XVI) y el compuesto que tiene la fórmula general (XVII) en un disolvente inerte en presencia de una base.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; o amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida; o sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano. Preferiblemente es un éter, amida o sulfóxido y, más preferiblemente, un éter (particularmente dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano) o amida (particularmente dimetilformamida).
La base utilizada puede ser, por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de litio; bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o bicarbonato de litio; hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio; o amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N, N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU); alquil litio tal como metil litio, etil litio o butil litio; litio alquilamida tal como litio diisopropilamida o litio diciclohexilamida, preferiblemente un carbonato de metal alcalino, hidruro de metal alcalino o una amina orgánica, y más preferiblemente, carbonato de metal alcalino (particularmente carbonato sódico o carbonato potásico) o hidruro de metal alcalino (particularmente hidruro sódico).
Puede añadirse un éter corona tal como el dibenzo-18-corona-6 para aumentar la reacción.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -10 y 150ºC y, preferiblemente, entre 0 y 80ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 30 minutos y 30 horas y, preferiblemente, entre 1 y 10 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por neutralización de la mezcla de reacción de forma apropiada, filtrando cualquier material insoluble que esté presente, eliminando el disolvente por evaporación, añadiendo agua a la mezcla de reacción seguido por adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) para extraer el compuesto, lavado de la capa orgánica con agua, secándolo sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el Procedimiento A5, el grupo protector de amino es eliminado para dar lugar al compuesto (I).
La eliminación del grupo protector de amino cambia dependiendo del tipo de grupo protector pero se lleva a cabo utilizando un método bien conocido en la química sintética orgánica general.
Si el grupo protector de amino es cualquiera de los radicales alcanoilo de C_{1}-C_{6} (preferiblemente un radical formilo o acetilo); radicales arilcarbonilo de C_{6}-C_{10} (preferiblemente un radical benzoilo); radicales alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos por halógeno o tri alquilsililo de C_{1}-C_{4} (preferiblemente un radical metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 2-bromo-t-butoxicarbonilo, o 2,2-dibromo-t-butoxicarbonilo); los radicales alqueniloxicarbonilo de C_{2}-C_{5} que pueden estar sustituidos por metoxi o nitro (preferiblemente el radical viniloxicarbonilo); o radicales aralquiloxicarbonilo de C_{7}-C_{15} que pueden estar sustituidos por metoxi o nitro (preferiblemente un radical benciloxicarbonilo, (1-fenil)benciloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-nitrobenciloxicarbonilo), éste puede ser eliminado por el tratamiento ácido en un disolvente inerte o en un disolvente acuosos. El producto objetivo puede ser obtenido como una sal en este caso.
El ácido utilizado puede ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico o ácido trifluoroacético y es preferiblemente cualquiera entre el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico o ácido trifluoroacético.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; o un éster tal como acetato de metilo o acetato de etilo; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol; una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida; un sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano; un ácido alifático tal como ácido fórmico o ácido acético; o agua o una mezcla acuosa de los anteriores disolventes, preferiblemente a hidrocarburo halogenado, éter, alcohol, ácido alifático; agua o una mezcla acuosa de los anteriores disolventes y, más preferiblemente, hidrocarburos halogenados (particularmente cloruro de metileno), éter (particularmente tetrahidrofurano o dioxano), un ácido alifático (particularmente ácido acético), agua o una mezcla acuosa de los anteriores disolventes.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida, del disolvente o del ácido utilizado pero normalmente está comprendida entre -10 y 150ºC y, preferiblemente, entre 0 y 60ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, del disolvente o del ácido utilizado pero normalmente está comprendido entre 5 minutos y 20 horas y, preferiblemente, entre 10 minutos y 5 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por filtración del producto deseado precipitado en la mezcla de reacción, o neutralización de la mezcla de reacción de forma apropiada, eliminando el disolvente por evaporación, adición de agua a la mezcla de reacción seguido por adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavado de la capa orgánica con agua, secándolo sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Si el grupo protector de amino es cualquiera de los radicales alcanoilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arildicarbonilo, aralquilo, o aralquiloxicarbonilo, éste puede ser eliminado por un tratamiento con una base en un disolvente inerte o en un disolvente acuoso.
La base utilizada puede ser, por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de litio, bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o bicarbonato de litio; hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio; alcóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico, o metóxido de litio; mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio, preferiblemente carbonato de metal alcalino (particularmente carbonato de sodio o carbonato potásico); hidróxido de metal alcalino (particularmente hidróxido sódico o hidróxido potásico); alcóxido de metal alcalino (particularmente metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico) o amina orgánica (particularmente hidracina o metilamina).
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida y éste puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; alcohol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol; amida tal como dimetilacetamida o hexametilfosforamida; sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano, o una mezcla acuosa de los anteriores disolventes, preferiblemente un hidrocarburo halogenado, éter, alcohol o una mezcla acuosa de los anteriores disolventes, y más preferiblemente, éter (particularmente tetrahidrofurano o dioxano), alcohol (particularmente metanol o etanol) o una mezcla acuosa de los anteriores disolventes.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida, disolvente o la base utilizada pero normalmente está comprendida entre -10 y 150ºC y, preferiblemente, entre 0 y 50ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, del disolvente o de la base utilizada pero normalmente está comprendido entre 30 minutos y 20 horas y, preferiblemente, entre 1 y 5 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, se puede obtener el compuesto deseado por filtración del producto precipitado en la mezcla de reacción o por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua y llevando la capa acuosa a pH alcalino para eliminar por filtración el producto precipitado, o adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavado de la capa orgánica conteniendo el compuesto objetivo con agua, secándolo sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Si el grupo protector de amino es un radical butoxicarbonilo terciario, éste también puede ser eliminado por tratamiento con compuesto de sililo o un ácido de Lewis en un disolvente inerte.
El compuesto de sililo utilizado puede ser, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, yoduro de trimetilsilililo o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el ácido de Lewis utilizado pueden ser cloruro de aluminio.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida y éste puede ser, por ejemplo, hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, éter tal como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; o nitrilo tal como acetonitrilo, preferiblemente un hidrocarburo halogenado (particularmente cloruro de metileno o cloroformo) o nitrilo (particularmente acetonitrilo).
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida, reactivo o disolvente pero normalmente está comprendida entre -20 y 100ºC y, preferiblemente, entre 0 y 50ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, del reactivo, del disolvente o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 10 minutos y 10 horas y, preferiblemente, entre 30 minutos y 3 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua a la mezcla de reacción para llevar la capa acuosa a pH alcalino y filtración del producto precipitado o por adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavado de la capa orgánica conteniendo el producto deseado con agua, secándolo sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el caso en que el grupo protector de amino es un radical aliloxicarbonilo, éste puede ser eliminado utilizando condiciones de reacción similares incluyendo disolvente, temperatura de reacción y tiempo a las de la eliminación del radical aralquilo por hidrogenación catalítica, con paladio y trifenilfosfina o tetracarbonil níquel.
En el caso en que el grupo protector de amino es un radical aralquilo o aralquiloxicarbonilo de C_{7}-C_{11}, éste puede ser fácilmente eliminado por contacto con un reductor en un disolvente inerte (preferiblemente hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador) o por utilización de un oxidante.
El disolvente utilizado la hidrogenación catalítica para eliminar el grupo protector no está restringido de forma particular siempre que no participe en la reacción y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano o ciclohexano; hidrocarburo aromático tal como tolueno, benceno o xileno; éter tal como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; éster tal como acetato de etilo o acetato de propilo; alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol; ácido alifático tal como ácido fórmico y ácido acético; o una mezcla acuosa de estos disolventes orgánicos. Es preferiblemente un hidrocarburo alifático, hidrocarburo aromático, éter, éster, alcohol, ácido alifático o una mezcla acuosa de estos disolventes y, más preferiblemente, alcohol (particularmente metanol o etanol), ácido alifático (particularmente ácido fórmico o ácido acético) o una mezcla acuosa de estos disolventes.
El catalizador utilizado no está restringido de forma particular siempre que se utilice en una hidrogenación catalítica general y puede ser, por ejemplo, paladio sobre carbón, níquel Raney, rodio-óxido de aluminio o paladio-sulfato de bario. Preferiblemente se utiliza paladio sobre carbón o níquel Raney.
La presión del hidrógeno no está restringida de forma particular pero normalmente está comprendida entre 1 y 10 atmósferas de presión y, preferiblemente, es 1 atmósfera de presión.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida, del disolvente o del catalizador utilizado pero normalmente está comprendida entre 0 y 100ºC y, preferiblemente, entre 10 y 50ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, del disolvente, o del catalizador utilizado o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 15 minutos y 10 horas y, preferiblemente, entre 30 minutos y 3 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación después de filtración del catalizador, adición de agua, llevando la capa acuosa a pH alcalino y filtración del producto precipitado, o por adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavado de la capa orgánica conteniendo el producto deseado con agua, secándolo sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El disolvente utilizado en la oxidación para eliminar el grupo protector no está restringido de forma particular siempre que no participe en la reacción y puede ser, por ejemplo a cetona tal como acetona; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono; nitrilo tal como acetonitrilo; éter tal como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida; sulfóxido tal como dimetilsulfóxido; o una mezcla acuosa de estos disolventes orgánicos. Preferiblemente es cualquiera de las cetonas, hidrocarburos halogenados, nitrilos, éteres, amidas, sulfóxidos o una mezcla acuosa de estos disolventes y, más preferiblemente, cetonas (particularmente acetona), hidrocarburos halogenados (particularmente cloruro de metileno), nitrilos (particularmente acetonitrilo), amidas (particularmente hexametilfosforamida), sulfóxidos (particularmente dimetilsulfóxido) o una mezcla acuosa de estos disolventes.
El oxidante utilizado puede ser, por ejemplo, persulfato potásico, persulfato sódico, nitrato cérico y de amonio (CAN) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) y, preferiblemente, nitrato cérico y de amonio (CAN) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida, del disolvente o del oxidante utilizado pero normalmente está comprendida entre 0 y 150ºC y, preferiblemente, entre 10 y 50ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del compuesto, del disolvente o del oxidante utilizado pero normalmente está comprendido entre 15 minutos y 24 horas y, preferiblemente, entre 30 minutos y 5 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación después de filtración del oxidante, adición de agua llevando la capa acuosa a pH alcalino y filtración del producto precipitado, o por adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavado de la capa orgánica conteniendo el producto deseado con agua, secándolo sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El Método B es el método para sintetizar el compuesto (XVIIIa) en el que X es un oxígeno en el compuesto intermedio (XVIII) del Método A.
En el Procedimiento B1, el compuesto (XVIIIa) es preparado por la reacción del compuesto (XV) con el que tiene la fórmula general (XVIIa).
Si Y es un radical hidroxilo, se lleva a cabo la reacción por dehidratación-condensación entre el compuesto (XV) y el correspondiente compuesto (XVIIa) en un disolvente inerte en presencia de un compuesto de fosfina y de un compuesto azo tal como se llevó a cabo en base a la reacción de Mitsunobu descrita en el Bull.Chem.Soc.Jap., 40, 2380 (1967).
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida. Puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol. Preferiblemente es un hidrocarburo alifático, hidrocarburo aromático o éter y, más preferiblemente, éter (particularmente dietiléter o tetrahidrofurano).
El compuesto de fosfina utilizado puede ser, por ejemplo, una tri alquilfosfina de C_{1}-C_{6} tal como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina, tripentilfosfina o trihexilfosfina; tri arilfosfina de C_{6}-C_{10} tal como trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina; o tri arilfosfina de C_{6}-C_{10} que puede tener un radical alquilo de C_{1}-C_{4} como un radical de sustitución tal como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina o tri-6-etil-2-naftilfosfina. Preferiblemente es una tri alquilfosfina de C_{1}-C_{6} alquilfosfina (particularmente trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfina) o tri arilfosfina de C_{6}-C_{10} (particularmente trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina) y, más preferiblemente, tri arilfosfina de C_{6}-C_{10} (particularmente trifenilfosfina).
El compuesto azo utilizado puede ser, por ejemplo, un azodicarboxilato de dialquilo de C_{1}-C_{4} tal como azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de dipropilo o azodicarboxilato de dibutilo y preferiblemente es azodicarboxilato de dimetilo o azodicarboxilato de dietilo.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -10 y 100ºC y, preferiblemente, entre 0 y 50ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendida entre 15 minutos y 48 horas y, preferiblemente, entre 30 minutos y 24 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es asequible por filtración de los materiales insolubles en el caso de que los hubiera y eliminación del disolvente por evaporación, o por adición de agua al residuo después de eliminación del disolvente, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) para extraer el compuesto, lavado con agua, secado sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Si Y es un grupo saliente, el compuesto (XVIIIa) es preparado por la reacción del compuesto (XV) con el correspondiente compuesto (XVIIa) en un disolvente inerte en presencia de una base.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida. Puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida; o sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano. Preferiblemente es una amida o un sulfóxido y, más preferiblemente, una amida (particularmente dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida).
La base utilizada puede ser por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de litio, bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o bicarbonato de litio; hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio; alcóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico, o metóxido de litio; mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU); alquil litio tal como metil litio, etil litio o butil litio; o litio alquilamida tal como litio diisopropilamida o litio diciclohexilamida. Preferiblemente es un carbonato de metal alcalino, hidruro de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino y, más preferiblemente, hidruro de metal alcalino (particularmente hidruro sódico).
Puede añadirse un éter corona tal como el dibenzo-18-corona-6 para incrementar la reacción.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -10 y 100ºC, y preferiblemente entre 0 y 50ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendida entre 30 minutos y 20 horas, y preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por neutralización de la mezcla de reacción de forma apropiada, filtración de los materiales insolubles en el caso de que los hubiera, eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua a la mezcla de reacción, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavado de la capa orgánica conteniendo el compuesto deseado con agua, secado sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El Método C es un método alternativo para sintetizar el compuesto (XV) que es el intermedio en el Método A o el producto de partida en el Método B.
En el Procedimiento C_{1}, el compuesto que tiene la fórmula general (XX) es preparado por la reacción del compuesto que tienen la fórmula general (XIX) con un diazo alcano de C_{1}-C_{4}.
El diazo alcano de C_{1}-C_{4} puede ser cualquiera entre el diazometano, diazoetano, diazopropano o diazobutano y preferiblemente es diazometano.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida. Puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; éster tal como acetato de metilo o acetato de etilo, o una mezcla de los disolventes mencionados anteriormente. Preferiblemente es un hidrocarburo halogenado, éter, éster o una mezcla de los disolventes anteriormente mencionados y, más preferiblemente, un éter (particularmente dietiléter), éster (particularmente acetato de etilo) o una mezcla de los disolventes anteriormente mencionados.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -10 y 100ºC, y preferiblemente entre 10 y 50ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 10 minutos y 10 horas, y preferiblemente entre 15 minutos y 3 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el Procedimiento C2, el compuesto que tiene la fórmula general (XXI) es preparado por la reacción del compuesto (XX) con una hidroxilamina en un disolvente inerte en presencia de una base.
El disolvente y la base son iguales a los mencionados en el Procedimiento A1.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -10 y 100ºC, y preferiblemente entre 10 y 50ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 10 minutos y 10 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 5 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua al residuo, llevando la capa acuosa a pH ácido y filtración del producto precipitado o por adición de agua a la mezcla de reacción, llevando la capa acuosa a pH ácido, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter o acetato de etilo) extracción del compuesto deseado, lavando la capa orgánica extraída con agua, secando sobre sulfato magnésico anhidro y eliminando el disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el Procedimiento C3, el compuesto (XV) es preparado por la reacción del compuesto (XXI) con una base en un disolvente inerte.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida. Puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida; sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano; o agua. Preferiblemente es una amida, a sulfóxido o agua y, más preferiblemente agua.
La base utilizada puede ser, por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de litio; bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o bicarbonato de litio; hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio; amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU); alquil litio tal como metil litio, etil litio o butil litio; o litio alquilamida tal como litio diisopropilamida o litio diciclohexilamida. Preferiblemente es un carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino y, más preferiblemente, hidróxido de metal alcalino (particularmente hidróxido sódico o hidróxido potásico).
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre 0 y 150ºC, y preferiblemente entre 10 y 100ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 10 minutos y 10 horas, y preferiblemente entre 15 minutos y 5 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado llevando la mezcla de reacción a un pH ácido y filtrando del producto precipitado o llevando la mezcla de reacción a un pH ácido, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo), extracción del compuesto, lavado de la capa orgánica conteniendo el compuesto deseado con agua, secado sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El Método D es el método para sintetizar el compuesto (XXIII) en el que el sustituyente en el anillo A del compuesto intermedio (XVIII) en el Método A contiene R^{1}_{a}.
En el Procedimiento D1, el compuesto (XXIII) es sintetizado por la reacción del compuesto (XXII) con halógeno alcano de C_{1}-C_{6}, dióxido de carbono, disulfuro de carbono, di alquildisulfuro de C_{1}-C_{6}, di alquilcarbonato de C_{1}-C_{6}, trifluorometano sulfonato de S-(trifluorometil)dibenzotiofenio o trifluorometano sulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenio (preferiblemente halógeno alquilo de C_{1}-C_{6} o dióxido de carbono) en un disolvente inerte en presencia de una base.
El halógeno alcano de C_{1}-C_{6} pueden ser, por ejemplo, cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo, cloruro de etilo, yoduro de etilo, bromuro de propilo, yoduro de butilo, yoduro de pentilo o yoduro de hexilo. Preferiblemente es bromuro de metilo o yoduro de metilo, y más preferiblemente yoduro de metilo.
El di alquilo de C_{1}-C_{6} disulfuro puede ser, por ejemplo, disulfuro de dimetilo, disulfuro de dietilo, disulfuro de dipropilo, disulfuro de dibutilo, disulfuro de dipentilo o disulfuro de dihexilo, y preferiblemente es disulfuro de dimetilo o disulfuro de dietilo.
El carbonato de di alquilo de C_{1}-C_{6} puede ser, por ejemplo, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, carbonato de dipropilo, carbonato de diisopropilo, carbonato de dibutilo, carbonato de di-s-butilo, carbonato de di-t-butilo, carbonato de di-pentilo o carbonato de di-hexilo, y es preferiblemente carbonato de dimetilo o carbonato de dietilo.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida. Puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; diamina tal como N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina; amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida o hexametilfosforamida; o sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano. Preferiblemente es un éter, una amida o un sulfóxido, y más preferiblemente un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La base utilizada puede ser, por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico; alquil litio tal como metil litio, etil litio, butil litio o s-butil litio; o litio alquilamida tal como litio diisopropilamida, litio diciclohexilamida, litio bis (trimetilsilil)amida, bis (trimetilsilil)amida de potasio o bis (trimetilsilil)amida de sodio. Preferiblemente es un alquil litio (particularmente butil litio) o litio alquilamida (particularmente litio diisopropilamida).
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -100 y 30ºC, y preferiblemente entre -70 y 0ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendida entre 5 minutos y 1 horas, y preferiblemente entre 10 minutos y 5 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, o por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua al residuo, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavando la capa orgánica extraída con agua, secado sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Mientras tanto, el compuesto deseado de este procedimiento es utilizado en el siguiente procedimiento sin aislamiento o purificación una vez finalizada la reacción.
El Método E es el método para sintetizar el compuesto (XXVII) en el que el sustituyente en el anillo A del compuesto intermedio (XVIII) en el Método A contiene un radical carbamoilo y el compuesto (XXVIII) que es el producto de partida para el Método F.
En el Procedimiento E1, el compuesto (XXVI) es preparado por reacción del compuesto (XXIV) con el compuesto que tiene la fórmula general (XXV) en un disolvente inerte en presencia de una base. Si X en el compuesto (XXVI) es un átomo de azufre, entonces éste es el producto de partida (XXVIII) para el Método F.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelve una cierta cantidad del producto de partida. Este puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; diamina tal como N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina; amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida o hexametilfosforamida; o sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano. Preferiblemente es una amida o un sulfóxido, y más preferiblemente una amida (particularmente dimetilformamida).
La base utilizada puede ser, por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de litio; bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o bicarbonato de litio; hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro sódico o hidruro potásico; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio; amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU); alquil litio tal como metil litio, etil litio o butil litio; o litio alquilamida tal como litio diisopropilamida o litio diciclohexilamida. Preferiblemente es un carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino, y más preferiblemente un carbonato de metal alcalino (particularmente carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de litio).
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -10 y 100ºC, y preferiblemente entre 0 y 50ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendida entre 30 minutos y 30 horas, y preferiblemente entre 1 y 20 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, o por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua al residuo, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavando de la capa orgánica extraída con agua, secado sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el Procedimiento E2, el compuesto (XXVII) es preparado por la reacción del compuesto (XXVI) con amoníaco gas o una solución concentrada de amoníaco en un disolvente inerte. Si X en el compuesto (XXVII) es un átomo de azufre, entonces, el sustituyente sobre el anillo A en el compuesto (XVIII) contiene un radical carbamoilo.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelve una cierta cantidad del producto de partida. Puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; alcohol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol; diamina tal como N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina; amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida; o sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano. Preferiblemente es un éter o un alcohol, y más preferiblemente un alcohol (particularmente metanol o etanol).
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -10 y 100ºC, y preferiblemente entre 0 y 50ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendida entre 1 y 30 horas, y preferiblemente entre 3 y 20 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, o por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua al residuo, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavando de la capa orgánica extraída con agua, secado sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el Procedimiento E3, el compuesto (XXVII) es preparado de forma alternativa por condensación del compuesto (XXIV) con amoníaco en un disolvente inerte y esto se lleva a cabo bajo el método usual para la síntesis de péptidos, por ej., método de azida, método del éster activo, método del anhídrido ácido mixto o de condensación (preferiblemente método del anhídrido ácido mixto).
En el método de la azida en los métodos mencionados anteriormente, el compuesto (XXIV) es tratado con una hidracina en un disolvente inerte (por ej., amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida, preferiblemente dimetilformamida) a la temperatura comprendida entre -10 y 100ºC (preferiblemente entre 0 y 50ºC). La hidrazida del amino ácido sintetizada de este modo es convertida en una azida por la reacción con un compuesto de nitrito, y a continuación se hace reaccionar con amoníaco.
El compuesto de nitrito utilizado puede ser, por ejemplo, un nitrito de metal alcalino tal como nitrito de sodio o nitrito de alquilo tal como nitrito de isoamilo.
La reacción tiene lugar preferiblemente en un disolvente inerte, que puede ser una amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida; sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano; o pirrolidona tal como N-metilpirrolidona, siendo preferiblemente una amida (particularmente dimetilformamida).
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Además, los 2 procedimientos (reacción de formación de la azida y reacción con amoníaco) en este método pueden ser llevado a cabo por reacción en un solo paso.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero la reacción de formación de la azida tiene lugar normalmente entre -70 y 50ºC (preferiblemente entre -50 y 0ºC) y la reacción con amoníaco tiene lugar entre -70 y 50ºC (preferiblemente entre -10 y 10ºC).
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero la reacción de formación de la azida dura normalmente entre 5 minutos y 3 horas (preferiblemente entre 10 minutos y 1 hora) y la reacción con amoníaco dura entre 5 horas y (preferiblemente entre 10 horas y 5 días).
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, o por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua al residuo, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavando de la capa orgánica extraída con agua, secado sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El método del éster activo es llevado a cabo por tratamiento del compuesto (XXIV) con un reactivo formador de éster en un disolvente inerte y por tratamiento del éster activo así sintetizado con amoníaco en un disolvente inerte.
El disolvente utilizado en ambas reacciones no está particularmente restringido siempre que no interfiera con la reacción y disuelve una cierta cantidad del producto de partida. Este puede ser, por ejemplo, hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida; o un nitrilo tal como acetonitrilo. Preferiblemente es un éter (particularmente tetrahidrofurano) o una amida (particularmente dimetilformamida).
Los reactivos formadores de éster activo utilizados pueden ser, por ejemplo, un compuesto N-hidroxi tal como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida o un disulfuro tal como dipiridildisulfuro. La esterificación activa tiene lugar preferiblemente en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o trifenilfosfina.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero la esterificación activa tiene lugar normalmente entre -70 y 150ºC (preferiblemente entre -10 y 100ºC) y la reacción con amoníaco tiene lugar entre -20 y 100ºC (preferiblemente entre 0 y 50ºC).
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de la reacción pero ambas reacciones tienen lugar normalmente entre 30 minutos y 80 horas (preferiblemente, entre 1 y 48 horas).
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, o por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua al residuo, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavando de la capa orgánica extraída con agua, secado sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El método del anhídrido de ácido mixto es llevado a cabo por tratamiento del compuesto (XXIV) con un reactivo formador de anhídrido de ácido mixto en un disolvente inerte en presencia de una base y tratamiento del anhídrido mixto producido con amoníaco en un disolvente inerte.
El disolvente utilizado en la reacción de síntesis del anhídrido de ácido mixto no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partida. Este puede ser, por ejemplo, hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; o amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida, y preferiblemente es un éter (particularmente tetrahidrofurano).
El reactivo formador de anhídrido de ácido mixto puede ser, por ejemplo, halogenocarbonato de alquilo de C_{1}-C_{4} tal como un clorocarbonato de etilo o clorocarbonato de isobutilo; haluro de alcanoilo de C_{1}-C_{5} tal como cloruro de pivaloilo; o cianofosfato de alquilo de C_{1}-C_{4} o cianofosfato de arilo de C_{6}-C_{14} tal como cianofosfato de dietilo o cianofosfato de difenilo. Preferiblemente es halogenocarbonato de alquilo de C_{1}-C_{4} (particularmente clorocarbonato de isobutilo).
La base utilizada puede ser, por ejemplo, carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de litio; o amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) y preferiblemente es una amina orgánica (particularmente trietilamina).
La temperatura de reacción en la reacción para la producción de un anhídrido de ácido mixto es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -50 y 100ºC (preferiblemente, entre -10 y 50ºC).
El tiempo de reacción en la reacción para la producción de un anhídrido de ácido mixto es alterado dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 5 minutos y 20 horas (preferiblemente entre 10 minutos y 10 horas).
El disolvente utilizado en la reacción del anhídrido de ácido mixto con amoníaco no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y que disuelva una cierta cantidad del producto de partida. Pueden ser, por ejemplo, éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; o amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosforamida, y es preferiblemente es un éter (particularmente tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción en la reacción del anhídrido de ácido mixto con amoníaco es alterada dependiendo del producto de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -30 y 100ºC (preferiblemente entre 0 y 80ºC).
El tiempo de reacción en la reacción del anhídrido de ácido mixto con amoníaco es alterado dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 5 minutos y 24 horas (preferiblemente entre 10 minutos y 5 horas).
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, o por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua al residuo, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavando la capa orgánica extraída con agua, secando sobre sulfato magnésico anhidro y eliminando del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
La condensación es llevada a cabo por tratamiento del compuesto (XXIV) directamente con amoníaco en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación.
El agente de condensación utilizado puede ser, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o yoduro de 1-metil-2-cloropiridinio-trietilamina y preferiblemente es diciclohexilcarbodiimida.
Esta reacción puede ser llevada a cabo bajo unas condiciones similares a las de la reacción para sintetizar un éster activo mencionado previamente.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, o por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua al residuo, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavando la capa orgánica extraída con agua, secando sobre sulfato magnésico anhidro y eliminando del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El Método F es un método alternativo para sintetizar el compuesto (XXIX), que contiene un radical trifluorometilo como sustituyente en el anillo A del compuesto intermedio (XVIII) en el Método A.
En el Procedimiento F1, el compuesto (XXIX) es sintetizado por la reacción del compuesto (XXVIII) con trifluoruro de tetrabutilamonio dihidrógeno (TBA^{+}H_{2}F_{3}^{-}) y 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (DBH) en un disolvente inerte de acuerdo con el método descrito en Chemistry Letters, 827 (1992).
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partidas. Puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol, y preferiblemente es un hidrocarburo halogenado (particularmente cloruro de metileno).
La temperatura de reacción es alterada dependiendo de los productos de partida o reactivos pero normalmente está comprendida entre -30 y 100ºC, y preferiblemente entre 0 y 50ºC.
El tiempo de reacción es alterado dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 10 minutos y 5 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 3 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto deseado de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua a la mezcla de reacción, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavando el extracto con agua, secándolo sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El Método G es un método alternativo para sintetizar el compuesto (XXXI), que contiene un radical ciano como sustituyente en el anillo A del compuesto intermedio (XVIII) en el Método A.
En el Procedimiento G1, el compuesto (XXXI) es preparado por la reacción del compuesto (XXX) con un agente de deshidratación en un disolvente inerte.
El disolvente utilizado no está restringido de forma particular siempre que no interfiera con la reacción y disuelva una cierta cantidad del producto de partidas. Puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico del dietilenglicol; éster tal como acetato de metilo o acetato de etilo; cetona tal como acetona; amida tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida o hexametilfosforotriamida; o sulfóxido tal como dimetilsulfóxido o sulforano. Preferiblemente es un éter, amida o sulfóxido, y más preferiblemente una amida (particularmente dimetilformamida).
El agente de deshidratación utilizado pueden ser, por ejemplo, oxicloruro de fósforo, anhídrido trifluoroacético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o pentóxido de fósforo, y preferiblemente es oxicloruro de fósforo.
La temperatura de reacción es alterada dependiendo de los productos de partida o de los reactivos pero normalmente está comprendida entre -30 y 100ºC, y preferiblemente entre -10 y 30ºC.
El tiempo de reacción cambia dependiendo del producto de partida, de los reactivos o de la temperatura de reacción pero normalmente está comprendido entre 5 minutos y 10 horas, y preferiblemente entre 10 minutos y 3 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto del título de este procedimiento es aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método usual. Por ejemplo, el compuesto deseado es aislado por eliminación del disolvente por evaporación, adición de agua y la mezcla de reacción, adición de un disolvente hidrofóbico (por ej., benceno, éter, acetato de etilo) extracción del compuesto, lavando el extracto con agua, secándolo sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por evaporación. El compuesto deseado obtenido puede ser, en el caso en que sea necesario, purificado por recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Los derivados de isoxazol (I) de esta invención son útiles como un agente terapéutico o un agente profiláctico para la enfermedad de Parkinson, depresión y enfermedad de Alzheimer (particularmente para la enfermedad de Parkinson) ya que tienen excelentes efectos inhibitorios de la monoamina oxidasa de tipo B y de tipo A (siendo particularmente potente la inhibición de la monoamina oxidasa de tipo B) y, además, muestran una toxicidad muy débil.
Mejor método para llevar a cabo la invención
La invención se describe a continuación en detalle con ejemplos, preparación y método de prueba, pero la invención no está limitada al alcance de estos ejemplos.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-cloro-1,2-bencisoxazol (a) 5-clorosalicilato de etilo
A una suspensión de ácido 5-clorosalicílico (500g) en etanol (2L) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (40 ml) bajo agitación a temperatura ambiente. Seguidamente, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas, se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de NaCl al 10% y una disolución de hidrógeno carbonato de sodio al 4%, y seguidamente se evaporó a presión reducida y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (514g, 88%) en la forma de un aceite de color amarillo pálido.
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 1680, 1475;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1.42 (3H, t, J=7.3Hz), 4.43 (2H, q, J=7.3Hz), 6.93 (1H, d, J=7.3Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.3Hz, J=2.5Hz), 7.82 (1H, d, J=2.5Hz), 11.80 (1H, s).
(b) Ácido 5-clorosalicilcarbohidroxámico
Se disolvió hidrocloruro de hidroxilamina (197 g) en agua (400 ml) y se enfrió a 5ºC. Se añadió una solución metanólica (1.5 L) de hidróxido potásico (545 g) y, mientras se continuaba agitando a la misma temperatura, una solución metanólica (400 ml) de éster de 5-clorosalicilato de etilo (500 g) se añadió gota a gota. Después de agitar durante 30 minutos a una temperatura entre 5 y 10ºC, la agitación se hizo continuar durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de agua y hielo (6 L). La solución se ajustó a pH 2 utilizando ácido clorhídrico concentrado y se obtuvo el compuesto del título (438 g, 93%) en la forma de cristales incoloros filtrando los cristales precipitados y lavando con agua.
Punto de fusión: 216-220ºC,
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3127, 1618, 1577, 1523, 1492, 1413;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 6.96 (1H, d, J=7.3Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.3Hz, J=2.5Hz), 9.31-9.52 (1H, brs), 10.88-11.03 (1H, brs), 11.66-11.87 (1H, brs).
(c) 5-cloro-3-hidroxi-1,2-bencisoxazol
A una solución de ácido 5-clorosalicilcarbohidroxámico (216 g) en tetrahidrofurano (600 ml) se le añadió cloruro de tionilo (100 ml) gota a gota bajo agitación a 10-20ºC. Después de permanecer bajo agitación durante 2 horas a la misma temperatura, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en dioxano (600 ml) y se enfrió a 0-5ºC. Se añadió trietilamina (383 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió aguahielo (3 L) al residuo. La mezcla se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y los cristales precipitados se filtraron y lavaron con agua. Se obtuvo el compuesto del título (172 g, 88%) como cristales incoloros en forma de aguja mediante recristalización a partir de acetato de etilo.
Punto de fusión: 219-222ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3400-2000, 1613, 1560, 1516;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7.43-7.72 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=2.5Hz), 10.78-11.02 (1H, brs).
(d) 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol
A una solución de 2-aminoetanol (6.1 g) en tetrahidrofurano y agua (1:1, 100 ml) se le añadió di-t-butildicarbonato (21.8 g) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y seguidamente a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla de reacción, se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (15.3 g) en la forma de un aceite incoloro.
Rf: (ciclohexano:acetato de etilo=1:1): 0.35;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 2.35-2.50 (1H, brs), 3.29 (2H, q, J=5.3Hz), 3.71 (2H, q, J=5.3Hz), 4.85-5.05 (1H, brs).
(e) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-1,2-bencisoxazol
A una solución de trifenilfosfina (0.87g) en tetrahidrofurano (10 ml), se le añadió azodicarboxilato de dietilo (0.57 g) gota a gota con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Seguidamente se añadieron de forma sucesiva 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol (0.48 g) y 5-cloro-3-hidroxi-1,2-bencisoxazol (0.51 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (4/1) como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título (0.70 g) en la forma de cristales incoloros mediante cristalización desde isopropiléter.
Punto de fusión: 106-107ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3376, 1706, 1611, 1541, 1525;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.95 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J=8.8Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.8Hz, J=2.0Hz), 7.63 (1H, d, J=2.0Hz).
(f) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-cloro-1,2-bencisoxazol
A 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)-etoxi)-5-cloro-1,2-bencisoxazol (0.50 g) se le añadió una solución de ácido clorhídrico 4N/1,4-dioxano (4.0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después del filtrado de los cristales precipitados y del lavado con 1, 4-dioxano, se obtuvo el compuesto del título (0.38 g) en la forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 217-221ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1612, 1534, 1519;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.33 (2H, t, J=5.1Hz), 4.61 (2H, t, J=5.1Hz), 7.73 (2H, d, J=1.4Hz), 7.88 (1H, d, J=1.4Hz), 8.28 (3H, brs).
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 68% a partir de 3-hidroxi-1,2-bencisoxazol y 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 106-107ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3326, 1716, 1707, 1615, 1536;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90-5.05 (1H, brs), 7.26-7.66 (4H, m).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-1,2-bencisoxazol.
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 98% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 194-197ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1614, 1541, 1521;
Espectro RMN (D_{2}O) \delta ppm: 3.60 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (2H, t, J=5.1Hz), 7.41-7.80 (4H, m).
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 3-(3-aminopropoxi)-1,2-bencisoxazol (a) 3-(N-t-butoxicarbonilamino)propanol
El compuesto del título se obtuvo (1.65 g) a partir de 3-aminopropanol (0.75 g) y di-t-butildicarbonato (2.18 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (d).
Rf (ciclohexano acetato de etilo = 1: 1): 0.35;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.49 (9H, s), 1.70 (2H, q, J=5.9Hz), 2.85-2.95 (1H, brs), 3.33 (2H, q, J=5.9Hz), 3.70 (2H, q, J=5.9Hz), 4.65-4.90 (1H, brs).
(b) 3-(3-(N-t-Butoxicarbonilamino)propoxi)-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimieno del 75% a partir de 3-hidroxi-1,2-benzoisoxazol y 3-(N-t-butoxicarbonilamino)propanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 59-60ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3383, 1690, 1613, 1539, 1521;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.44 (9H, s), 2.05-2.13 (2H, m), 3.36 (2H, q, J=6.3Hz), 4.52 (2H, t, J=5.9Hz), 4.70-4.85 (1H, brs), 7.25-7.65 (4H, m).
(c) Hidrocloruro de 3-(3-aminopropoxi)-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 96% a partir de 3-(3-(N-t-butoxicarbonilamino)propoxi)-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 146-147ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1615, 1541, 1536;
Espectro RMN (D_{2}O) \delta ppm: 2.29-2.36 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=7.3Hz), 4.59 (2H, t, J=5.9Hz), 7.40-7.78 (4H, m).
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 3-(4-aminobutoxi)-1,2-bencisoxazol (a) 4-(N-t-butoxicarbonilamino)butanol
El compuesto del título se obtuvo (1.80 g) a partir de 4-aminobutanol (0.89 g) y di-t-butildicarbonato (2.18 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (d).
Rf (ciclohexano acetato de etilo = 1: 1): 0.35;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.44 (9H, s), 1.55-1.65 (4H, m), 3.16 (2H, q, J=5.9Hz), 3.67 (2H, q, J=5.9Hz), 4.55-4.75 (1H, brs).
(b) 3-(4-(N-t-butoxicarbonilamino)butoxi)-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 71% a partir de 3-hidroxi-1,2-bencisoxazol y 4-(N-t-butoxicarbonilamino)butanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3321, 1701, 1615, 1539, 1509;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.14 (9H, s), 1.62-1.74 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 3.15-3.27 (2H, brs), 4.46 (2H, t, J=6.5Hz), 4.55-4.70 (1H, brs), 7.24-7.66 (4H, m).
(c) Hidrocloruro de 3-(4-aminobutoxi)-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 97% a partir de 3-(4-(N-t-butoxicarbonilamino)butoxi)-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 138-139ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1613, 1541;
Espectro RMN (D_{2}O) \delta ppm: 1.88-1.97 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 3.14 (2H, t, J=7.6Hz), 4.50 (2H, t, J=6.1Hz), 7.39-7.78 (4H, m).
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 60% a partir de 5-fluoro-3-hidroxi-1,2-bencisoxazol y 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3338, 1707, 1623, 1543, 1534, 1504;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.88-5.03 (1H, brs), 7.22-7.42 (3H, m).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 98% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 209-211ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1621, 1606, 1538, 1505;
Espectro RMN (D_{2}O) \delta ppm: 3.59 (2H, t, J=5.1Hz), 4.73 (2H, t, J=5.1Hz), 7.42-7.58 (3H, m).
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 74% a partir de 3-hidroxi-5-metoxi-1,2-bencisoxazol y 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3255, 1698, 1615, 1540, 1508;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 3.86 (3H, s), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90-5.05 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J=2.6Hz), 7.15 (1H, dd, J=9.2Hz, J=2.6Hz), 7.33 (1H, d, J=9.2Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 96% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 210-212ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1606, 1538, 1521, 1505;
Espectro RMN (D_{2}O) \delta ppm: 3.59 (2H, t, J=5.1Hz), 3.90 (3H, s), 4.71 (2H, t, J=5.1Hz), 7.22 (1H, d, J=2.6Hz), 7.32 (1H, dd, J=9.2Hz, J=2.6Hz), 7.48 (1H, d, J=9.2Hz).
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-metil-1,2-bencisoxazol (a) 5-metilsalicilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 84% a partir de ácido 5-metilsalicílico mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (a).
(b) Ácido 5-metilsalicilcarbohidroxámico
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 94% a partir de 5-metilsalicilato de etilo e hidrocloruro de hidroxilamina mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (b).
Punto de fusión: 172-175ºC (descomposición);
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.22 (3H, s), 6.78 (1H, d, J=8.6Hz), 7.17 (1H, d, J=8.6Hz), 7.50 (1H, s), 9.25 (1H, s), 11.33 (1H, s), 11.95 (1H, s).
(c) 3-hidroxi-5-metil-1,2-bencisoxazol.
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 94% a partir de ácido 5-metilsalicilcarbohidroxámico mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (c).
Punto de fusión: 95-97ºC;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2.45 (3H, s), 7.13-7.43 (3H, m), 9.02-9.15 (1H, brs).
(d) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 69% a partir de 3-hidroxi-5-metil-1,2-bencisoxazol y del 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3367, 1717, 1614, 1538-1522;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90-5.05 (1H, brs), 7.31-7.52 (3H, m).
(e) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 97% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 218-220ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1625, 1612, 1536, 1502;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.43 (3H, s), 3.26-3.41 (2H, m), 4.60 (2H, t, J=5.1Hz), 7.48-7.55 (3H, m), 8.32 (3H, brs).
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-nitro-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-nitro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 74% a partir de 3-hidroxi-5-nitro-1,2-bencisoxazol y de 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones (continuando la reacción durante otras tres horas), y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 136-137ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3346, 1688, 1624, 1555, 1531;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.67 (2H, q, J=5.1Hz), 4.55 (2H, t, J=5.1Hz), 4.87-5.05 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J=9.2Hz), 8.46 (1H, dd, J=9.2Hz, J=2.2Hz), 8.62 (1H, d, J=2.2Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-nitro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 99% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-nitro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 228-231ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1620, 1543, 1519;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.36 (2H, t, J=5.1Hz), 4.66 (2H, t, J=5.1Hz), 7.93 (2H, d, J=9.2Hz), 8.34 (3H, brs), 8.54 (1H, dd, J=9.2Hz, J=2.2Hz), 8.74 (1H, d, J=2.2Hz).
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-cloro-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 62% a partir de 3-hidroxi-7-cloro-1,2-bencisoxazol y de 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 64-65ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3355, 1714, 1690, 1615, 1556, 1538;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.53 (2H, t, J=5.1Hz), 4.87-5.03 (1H, brs), 7.23 (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.52-7.58 (2H, m).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 98% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-cloro-1,2-benzoisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 198-200ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1616, 1599, 1541, 1516;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.65 (2H, t, J=5.1Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.79 (1H, d, J=8.0Hz), 7.83 (1H, d, J=8.0Hz), 8.34 (3H, brs).
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)pirido[3,2-d]isoxazol y dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)pirido[3,2-d]isoxazol (a) 2-cloronicotinato de metilo
A una suspensión de ácido 2-cloronicotínico (15.75 g) en acetato de etilo (200 ml) se le añadió un exceso de diazometano (solución en éter) bajo agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo con adición de carbón. El compuesto del título (15.5 g) se obtuvo filtrando la mezcla y evaporando seguidamente a presión reducida.
(b) Ácido 2-cloropiridina-3-carbohidroxámico
A una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (6.75 g) en agua (25 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico (7.65 g hidróxido sódico en 50 ml de agua) con agitación bajo enfriamiento con hielo. A esta solución bajo agitación se le añadió 2-cloronicotinato de metilo (15.5 g) en metanol. Después de permanecer bajo agitación a temperatura ambiente durante 2.5 horas, el pH se ajustó a 3.5 con ácido clorhídrico 6N bajo enfriamiento con hielo. Después de 1 hora, el compuesto del título (11.0 g) se obtuvo filtrando los cristales precipitados y lavando con agua y, seguidamente, con una mezcla de metanol-éter (1:1).
Punto de fusión: 179ºC;
Espectro IR (Nujol) \nu_{max}cm^{-1}: 3154, 1645, 1580;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7.34 (1H, dd, J=7.5Hz, J=5.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=7.5Hz, 2.0Hz), 8.42 (1H, dd, J=5.0Hz, J=2.0 Hz), 9.30 (1H, s), 11.00Hz (1H, s).
(c) 3-hidroxipirido[3,2-d]isoxazol
A una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (26 ml) se le añadió ácido 2-cloropiridina-3-carbohidroxámico (2.60 g) y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Seguidamente el pH se ajustó a 2.0 con ácido clorhídrico 6N bajo enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción se dejó reposar durante 30 minutos a la misma temperatura. El compuesto del título (1.68 g) se obtuvo filtrando los cristales precipitados y lavando primero con agua y después con una mezcla de metanol-éter (1:1).
Punto de fusión: 258ºC;
Espectro IR (Nujol) \nu_{max}cm^{-1}: 2750-2050, 1620, 1600;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7.40 (1H, dd, J=8.0Hz, J=5.0Hz), 8.40-8.70 (2H, m).
(d) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)pirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 61% a partir de 3-hidroxipirido[3, 2-d]isoxazol y de 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 127-128ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3335, 1716, 1707, 1615, 1605, 1537;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm 1.46 (9H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.54 (2H, t, J=5.1Hz), 4.85-5.05 (1H, brs), 7.31 (1H, dd, J=7.9Hz, J=4.6Hz), 8.06 (1H, dd, J=7.9Hz, J=1.5Hz), 8.61 (1H, dd, J=4.6Hz, J=1.5Hz).
(e) Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)pirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 99% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)pirido[3,2-d]isoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 204-210ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1606, 1538, 1508;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.35 (2H, td, J=5.1Hz, J=5.1Hz), 4.65 (2H, t, J=5.1Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.9Hz, J=4.6Hz), 8.34 (1H, dd, J=7.9Hz, J=1.5Hz), 8.34 (3H, brs), 8.70 (1H, dd, J=4.6Hz, J=1.5Hz).
(f) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)pirido[3,2-d]isoxazol
A una solución de dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)pirido[3,2-d]isoxazol en agua (10 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (16 ml) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y seguidamente la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el compuesto del título (3.2 g, 94%) se obtuvo en la forma de cristales incoloros mediante recristalización desde una mezcla de metanol-agua (1:1).
Punto de fusión: 210-213ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3012, 3003, 2968, 2899, 2845, 2803, 2752, 1636, 1615, 1606, 1538, 1509;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.65 (2H, t, J=5.1Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.9Hz, J=4.6Hz), 8.34 (1H, dd, J=7.9 Hz, J=1.5 Hz), 8.36 (3H, brs), 8.70 (1H, dd, J=4.6Hz, J=1.5Hz).
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-6-cloro-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-6-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 66% a partir de 3-hidroxi-6-cloro-1,2-bencisoxazol y de 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 95-96ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3398, 1698, 1614, 1541, 1519;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.88-5.02 (1H, brs), 7.27 (1H, dd, J=8.4Hz, J=1.5Hz), 7.47 (1H, d, J=1.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.4Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-6-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 97% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-6-cloro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 198-202ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1612, 1537;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.62 (2H, t, J=5.1Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.4Hz, J=1.5Hz), 7.81 (1H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, d, J=1.5Hz), 8.36 (3H, brs).
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 68% a partir de 3-hidroxi-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol y de 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 94-95ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3359, 1678, 1542, 1524;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 4.85-5.00 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J=1.0Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 92% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 198-203ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1600, 1541, 1514;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.63 (2H, t, J=5.1Hz), 7.91 (1H, d, J=2.0Hz), 8.03 (1H, d, J=2.0Hz), 8.31 (3H, brs).
Ejemplo 13 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 66% a partir de 3-hidroxi-7-metil-1,2-bencisoxazol y de 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 54-55ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3332, 1713, 1699, 1615, 1539, 1506;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.51 (3H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90-5.06 (1H, brs), 7.15-7.47 (3H, m).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 96% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 195-197ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1614, 1545, 1520, 1505;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.47 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.62 (2H, t, J=5.1Hz), 7.28-7.61 (3H, m).
Ejemplo 14 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-6-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi-6-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 64% a partir de 3-hidroxi-6-metil-1,2-bencisoxazol y de 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 128-129ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3331, 1718, 1708, 1629, 1613, 1534;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90-5.05 (1H, brs), 7.10 (1H, d, J=8.0Hz), 7.23 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=8.0Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-6-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 92% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-6-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 207-212ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1618, 1600, 1533;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.48 (3H, s), 3.33 (2H, t, J=5.1Hz), 4.59 (2H, t, J=5.1Hz), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz), 7.46 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz), 8.33 (3H, brs).
Ejemplo 15 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-bromo-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 67% a partir de 3-hidroxi-5-bromo-1,2-bencisoxazol y de 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 123-124ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3313, 1699, 1683, 1611, 1545;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.85-5.00 (1H, brs), 7.33 (1H, d, J=8.9Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.9Hz, J=1.9Hz), 7.80 (1H, d, J=1.9Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-bromo-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 95% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 220-224ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1611, 1535, 1516;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.38 (2H, t, J=5.1Hz), 4.61 (2H, t, J=5.1Hz), 7.67 (1H, d, J=8.9Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.9Hz, J=1.9Hz), 8.02 (1H, d, J=1.9Hz), 8.25 (3H, brs).
Ejemplo 16 3,5-dicloro-1,2-bencisoxazol
A una suspensión de 5-cloro-3-hidroxi-1,2-bencisoxazol (100 g) en oxicloruro de fósforo (80 ml) se le añadió piridina (48 ml) gota a gota durante 1 hora bajo agitación a temperatura ambiente, y, seguidamente, la mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de agua y hielo (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el compuesto del título (102 g, 92%) se obtuvo mediante recristalización el residuo desde éter de petróleo en la forma de una aguja incolora.
Punto de fusión: 43-44ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 1468, 1419, 1285;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 7.59 (2H, d, J=1.5Hz), 7.70 (1H, brs).
Ejemplo 17 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
A una solución de trifenilfosfina (0.87 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió azodicarboxilato de dietilo (0.57 g) a 5ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Seguidamente se añadió 5-fluoro-3-hidroxi-1,2-bencisoxazol (0.46 g) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos, seguido de la adición de N-t-butoxicarbonil etanolamina (0.48 g) y de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (9/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.53 g, 60%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 104-105ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3338, 1707, 1623, 1543, 1534, 1504;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.95 (1H, brs), 7.22-7.42 (3H, m).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilaminoetoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.27 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió diisopropilamida de litio (1.1 ml, 1.5M ciclohexano solución) gota a gota con agitación a -70ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y, seguidamente, se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 minutos, antes de lo cual se añadió yoduro de metilo (0.13 g). Después de agitar a -70ºC durante 15 minutos, la temperatura se dejó aumentar hasta 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (40 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (40 ml cada vez) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/ acetato de etilo (9/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.22 g, rendimiento del 94%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 124-127ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3353, 1688, 1539, 1505;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 2.50 (3H, d, J=2.0Hz), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 4.88 (1H, brs), 7.15-7.30 (2H, m).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol
Se disolvió 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol (0.15 g) en una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.4 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los cristales precipitados se filtraron. El compuesto del título (0.13 g, rendimiento del 98%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro mediante el lavado de los cristales con acetato de etilo (3 ml).
Punto de fusión: 213-215ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1630, 1583, 1537, 1505;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.51 (3H, d, J=2.0Hz), 3.34 (2H, q, J=5.1Hz), 4.62 (2H, t, J=5.1Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 8.33 (3H, brs).
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-carbamoíl-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carboxi-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonialmino)etoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.30 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió diisopropilamida de litio (1.4 ml, 1.5M ciclohexano solución) gota a gota a -70ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se introdujo dióxido de carbono gaseoso durante 10 minutos y la temperatura se dejó aumentar hasta 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (40 ml) y se lavó dos veces con dietiléter (40 ml cada vez). La capa acuosa se separó, y seguidamente el pH se ajustó a 4 con dihidrógenofosfato de potasio, y se extrajo entonces dos veces con acetato de etilo (con 40 ml cada vez). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0.31 g, rendimiento del 90%) en la forma de un aceite incoloro.
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3474, 3358, 3326, 3194, 1683, 1673, 1611, 1538, 1503;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.38 (9H, s), 3.62 (2H, q, J=5.1Hz), 4.52 (2H, t, J=5.1Hz), 5.27 (1H, brs), 6.04 (1H, brs), 6.40 (1H, brs), 7.34 (1H, t, J=9.1Hz), 7.48 (1H, dd, J=9.1Hz, J=3.6Hz).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carboxi-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.31 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió clorocarbonato de isobutio (0.14 g) y trietilamina (0.11 g) bajo agitación a 5ºC, y seguidamente la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió una solución de tetrahidrofuranto saturada de amoníaco (saturada a temperatura ambiente, 5 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (40 ml), se extrajo con dietiléter (dos veces, cada una con 40 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (4/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.24 g, rendimiento del 78%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 63-65ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3473, 3359, 3327, 3195, 1683, 1673, 1612, 1538, 1503;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.38 (9H, s), 3.62 (2H, q, J=5.1Hz), 4.52 (2H, t, J=5.1Hz), 5.27 (1H, brs), 6.04 (1H, brs), 6.40 (1H, brs), 7.34 (1H, t, J=9.5Hz), 7.48 (1H, dd, J=9.5Hz, J=3.6Hz).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-carbamoíl-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (20mg, 99%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (25 mg) y de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (0.2 ml) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 201-205ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3382, 3400-2400, 1656, 1605, 1590, 1543;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.30 (2H, t, J=5.1Hz), 4.62 (2H, t, J=5.1Hz), 7.63 (1H, t, J=9.5Hz), 7.77 (1H, dd, J=9.5Hz, J=3.6Hz), 7.86 (1H, brs), 8.19 (4H, brs).
Ejemplo 19 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-ciano-5-fluoro-1,2-bencisoxazol, (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-ciano-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.25 g) en dimetilformamida (2.0 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (0.12 g) bajo agitación a 5ºC, y, seguidamente, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 20 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (4/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.20 g, rendimiento del 87%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 116-117ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3368, 2240, 1702, 1532, 1507;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 3.67 (2H, q, J=5.1Hz), 4.54 (2H, t, J=5.1Hz), 5.05 (1H, brs), 7.43 (1H, t, J=9.5Hz), 7.68 (1H, dd, J=9.5Hz, J=3.6Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-ciano-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.12 g, rendimiento del 96%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-ciano-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.17 g) y de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.3 ml) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 190-193ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 2240, 1607, 1541, 1505;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.2Hz), 4.72 (2H, t, J=5.2Hz), 7.91 (1H, t, J=9.5Hz), 8.19 (1H, dd, J=9.5Hz, J=3.7Hz), 8.30 (3H, brs).
Ejemplo 20 Hidrocloruro 3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-4-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-fluoro-4-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carboxi-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.31 g) en dietiléter (20 ml) se le añadió una solución de diazometano/dietiléter a 5ºC hasta que la mezcla de reacción se volvió amarilla, y, seguidamente, la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0.32 g, rendimiento del 100%) en la forma de un aceite.
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3457, 1733, 1713, 1541, 1504;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.62 (2H, q, J=5.1Hz), 4.01 (3H, s), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 5.08 (1H, brs), 7.35 (1H, t, J=9.5Hz), 7.52 (1H, dd, J=9.5Hz, J=3.6Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-4-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.15 g, rendimiento del 97%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-fluoro-4-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol (0.18 g) y de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.3 ml) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 168-170ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1729, 1584, 1539, 1501;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.31 (2H, t, J=5.1Hz), 3.96 (3H, s), 4.62 (2H, t, J=5.1Hz), 7.73 (2H, t, J=9.5Hz), 7.96 (2H, dd, J=9.5Hz, J=3.6Hz), 8.23 (3H, brs).
Ejemplo 21 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-4-metiltio-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-fluoro-4-metiltio-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.30 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió diisopropilamida de litio (1.50 ml, 1.5M hexano solución) gota a gota con agitación a -70ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y, entonces, después de agitar a la misma temperatura durante 15 minutos se añadió dimetildisulfuro (0.21 g). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -70ºC y seguidamente la temperatura se elevó hasta 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua y hielo (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 40 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (9/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.32 g, rendimiento del 94%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 91-92ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3355, 1694, 1618, 1540;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 2.60 (3H, d, J=2.1Hz), 3.67 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 5.04 (1H, brs), 7.20-7.30 (2H, m).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-4-metiltio-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.15 g, rendimiento del 99%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-fluoro-4-metiltio-1,2-bencisoxazol (0.18g) y de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.3 ml) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 183-185ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3400-2400, 1617, 1592, 1535;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.57 (3H, d, J=1.4Hz), 3.35 (3H, t, J=5.1Hz), 4.64 (2H, t, J=5.1Hz), 7.59 (1H, t, J=9.5Hz), 7.63 (1H, dd, J=9.5Hz, J=3.6Hz), 8.24 (3H, brs).
Ejemplo 22 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol e hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol
A una solución de trifenilfosfina (0.95 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió dietil azodicarboxilato (0.63 g) bajo agitación a 5ºC, y, seguidamente, se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se añadió 3-hidroxi-1,2-bencisoxazol (0.45 g) a una mezcla de reacción y se agitó durante 15 minutos, y, seguidamente, se añadió N-t-butoxicarbonil etanolamina (0.53 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (9/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.63 g, 68%).
Punto de fusión: 106-107ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3326, 1716, 1707, 1615, 1536;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90-5.05 (1H, brs), 7.26-7.66 (4H, m).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol y 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-benxisoxazol (0.28 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió butil litio (1.40 ml, solución en hexano 1.6 M) gota a gota con agitación a -70ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se introdujo dióxido de carbono gaseoso en la mezcla de reacción durante 10 minutos, y la temperatura se elevó hasta 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (40 ml) y se lavó con dietiléter (dos veces, cada una con 40 ml). La capa acuosa se separó, y seguidamente, se ajustó el pH a 4 con dihidrógenofosfato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y se obtuvieron el 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carboxi-1,2-bencisoxazol y el 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-carboxi-1,2-bencisoxazol en la forma de una mezcla incolora de aceites (0.31 g, 92%).
Seguidamente, la mezcla así obtenida se disolvió en dietiléter (15 ml) y, después de enfriar a 5ºC, se añadió gota a gota una solución de diazometano/dietiléter hasta que la mezcla de reacción se volvió amarilla, y la mezcla se agitó entonces a la misma temperatura durante 15 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (4/1) como eluyente, para dar los compuestos del título, 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol (0.15 g, 45%) y 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol (0.08 g, 24%), en la forma de polvos incoloros, respectivamente.
Datos del 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol.
Punto de fusión: 95-96ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3397, 1705, 1601, 1533, 1524, 1503;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 3.99 (3H, s), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 5.29 (1H, brs), 7.55-7.65 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=7.5Hz).
Datos del 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol.
Punto de fusión: 90-91ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3387, 1718, 1693, 1620, 1610, 1552, 1525;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 4.03 (3H, s), 4.54 (2H, t, J=5.1Hz), 4.96 (1H, brs), 7.37 (1H, t, J=8.1Hz), 7.85 (1H, d, J=8.1Hz), 8.23 (3H, d, J=8.0Hz).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.08 g, 100%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol (0.10 g) y de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.0 ml) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 169-172ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1718, 1601, 1525, 1499;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 3.93 (3H, s), 4.62 (2H, t, J=5.1Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.1Hz), 8.23 (3H, brs).
(d) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.06 g, 100%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol (0.08 g) y de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.0 ml) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 211-213ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1730, 1719, 1618, 1608, 1550, 1502;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.36 (2H, t, J=5.1Hz), 3.95 (3H, s), 4.65 (2H, t, J=5.1Hz), 7.56 (1H, t, J=8.0Hz), 8.10 (1H, d, J=8.1Hz), 8.23 (1H, d, J=8.1Hz), 8.30 (3H, brs).
Ejemplo 23 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-carbamoíl-1,2-bencisoxazol e hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-carbamoíl-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-1,2-bencisoxazol y 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-carbamoíl-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol (0.55 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió butil litio (3.0 ml, solución 1.6 M en hexano) gota a gota con agitación a -70ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y, seguidamente, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se introdujo Dióxido de carbono gaseoso en la mezcla de reacción durante 10 minutos y la temperatura se elevó hasta 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (40 ml) y se lavó con dietiléter (dos veces, cada una con 40 ml). La capa acuosa se separó y seguidamente se ajustó el pH a 4 con dihidrógenofosfato de potasio, y se extrajo entonces con acetato de etilo (dos veces, cada una con 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida, para dar 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carboxi-1,2-bencisoxazol y 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-carboxil-1,2-bencisoxazol en la forma de una mezcla incolora de aceites (0.48 g).
Seguidamente, la mezcla así obtenida se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y, a esta solución se le añadió clorocarbonato de isobutilo (0.23 g) y trietilamina (0.18 g) bajo agitación a 5ºC, y, seguidamente, la mezcla se agitó durante 15 minutos, seguido de la adición de una solución de tetrahidrofuranto saturada de amoníaco (saturada a temperatura ambiente, 5 ml) y agitando durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 40 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (4/1) como eluyente, para dar 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-1,2-bencisoxazol (0.30 g, 47%) y 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-carbamoíl-1,2-bencisoxazol (0.17 g, 26%) respectivamente, en la forma de polvos incoloros.
Datos de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-1,2-bencisoxazol.
Punto de fusión: 119-120ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3488, 3443, 3358, 3196, 1688, 1663, 1610, 1592, 1533;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.42 (9H, s), 3.70 (2H, q, J=5.1Hz), 4.62 (2H, t, J=5.1Hz), 4.93 (1H, brs), 5.91 (1H, brs), 7.60-7.70 (2H, m), 7.79 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J=7.0Hz).
Datos de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-carbamoíl-1,2-bencisoxazol.
Punto de fusión: 151-153ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3463, 3396, 3353, 3304, 3232, 3182, 1716, 1680, 1618, 1544;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.67 (2H, q, J=5.1Hz), 4.54 (2H, t, J=5.1Hz), 4.97 (1H, brs), 5.95 (1H, brs), 7.14 (1H, brs), 7.44 (1H, t, J=7.0Hz), 7.83 (1H, d, J=7.0Hz), 8.35 (1H, d, J=7.0Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-carbamoíl-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.08 g, 100%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-1,2-bencisoxazol (0.10 g) y de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.0 ml) mediante reacciones y tratamientos similares a los del ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 210-213ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3383, 3300-2400, 1656, 1605, 1590, 1543;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.57 (2H, t, J=5.1Hz), 4.64 (2H, t, J=5.1Hz), 7.58 (1H, d, J=7.0Hz), 7.71 (1H, brs), 7.73 (1H, dd, J=9.0Hz, J=7.0Hz), 7.79 (1H, d, J=9.0Hz), 7.99 (1H, brs), 8.21 (3H, brs).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-carbamoíl-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.04 g, 100%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-carbamoíl-1,2-bencisoxazol (0.05 g) y de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.0 ml) mediante reacciones y tratamiento similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 227-230ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3461, 3180, 3300-2400, 1675, 1618, 1596, 1547;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.65 (2H, t, J=5.1Hz), 7.50 (1H, t, J=7.0Hz), 7.77 (1H, brs), 7.83 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=7.0Hz), 8.05 (1H, d, J=7.0Hz), 8.31 (3H, brs).
Ejemplo 24 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-ciano-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-ciano-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-1,2-bencisoxazol(0.15 g) en dietilformamida (1.5 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (0.09 g) bajo agitación a 5ºC, y, seguidamente, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 20 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (4/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.13 g, 93%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 116-117ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3370, 2232, 1701, 1601, 1530;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 3.69 (2H, q, J=5.1Hz), 4.55 (2H, t, J=5.1Hz), 5.08 (1H, brs), 7.60-7.75 (3H, m).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-ciano-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.08 g, 100%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-ciano-1,2-bencisoxazol (0.10 g) y de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.0 ml) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 210-213ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3400-2400, 2234, 1601, 1538;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.72 (2H, t, J=5.1Hz), 7.87 (1H, t, J=8.1Hz), 7.98 (1H, d, J=8.1Hz), 8.09 (1H, d, J=8.1Hz), 8.26 (3H, brs).
Ejemplo 25 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-ciano-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-ciano-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-carbamoíl-1,2-bencisoxazol (0.10 g) en dimetilformamida (1.0 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (0.06 g) bajo agitación a 5ºC, y, seguidamente, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 20 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (4/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.09 g, 90%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 91-92ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3437, 3349, 3316, 2238, 1719, 1701, 1688, 1621, 1607, 1546, 1528;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 4.54 (2H, t, J=5.1Hz), 4.92 (1H, brs), 7.40 (1H, t, J=8.0Hz), 7.86 (1H, d, J=8.0Hz), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-ciano-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.05 g, 100%) se obtuvo en la forma de un polvo incoloro a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-ciano-1,2-bencisoxazol (0.07 g) y de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (1.0 ml) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 205-208ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3241, 3400-2400, 2239, 1623, 1607, 1547;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.36 (2H, t, J=5.1Hz), 4.67 (2H, t, J=5.1Hz), 7.61 (1H, t, J=8.1Hz), 8.18 (1H, d, J=8.1Hz), 8.26 (1H, d, J=8.1Hz), 8.34 (3H, brs).
Ejemplo 26 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (a) 3-cloro-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
A una solución de 5-fluoro-3-hidroxiisoxazol (1.0 g) en piridina (0.53 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (0.89 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo, se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua saturada en sal y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el compuesto del título (0.85 g, 77%) en la forma de un aceite incoloro.
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-cloro-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.83 g) en dimetilformamida (8 ml) se le añadió 2-t-butoxicarbonilaminoethanetiol (0.86 g) y carbonato de potasio (0.67 g) con agitación bajo atmósfera de nitrógeno, y, seguidamente, la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo, se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el compuesto del título (1.21 g, 80%) en la forma de un polvo incoloro.
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.44 (9H, s), 3.41 (2H, t, J=6.2Hz), 3.58 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 4.98 (1H, brs), 7.21-7.51 (3H, m).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.20 g) en dioxano (2 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (0.8 ml) bajo agitación a 5ºC, y, seguidamente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez acabada la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se recristalizó desde etanol y acetato de etilo, para dar el compuesto del título (0.14 g) en al forma de una aguja incolora.
Punto de fusión: 202-206ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 2992, 2955, 2915, 1594, 1511, 1493;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.25 (2H, t, J=7.1Hz), 3.53 (2H, t, J=7.1Hz), 7.60-7.86 (3H, m), 8.22 (3H, brs).
Ejemplo 27 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-7-cloro-1,2-bencisoxazol (a) 3, 7-dicloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.73 g, 78%) se obtuvo a partir de 7-cloro-3-hidroxi-1,2-bencisoxazol (0.85 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (a).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-7-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.22 g, 63%) se obtuvo a partir de 3, 7-dicloro-1,2-bencisoxazol (0.20 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo de Aplicación 26 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.43 (9H, s), 3.42 (2H, t, J=6.2Hz), 3.60 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 5.01 (1H, brs), 7.24 (1H, t, J=9.1Hz), 7.48 (1H, d, J=9.1Hz), 7.56 (1H, d, J=9.1Hz).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-7-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.12 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-7-cloro-1,2-bencisoxazol (0.15 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (c) .
Punto de fusión: 196-201ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 2971, 2909, 1592, 1502, 1492;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.26 (2H, t, J=7.1Hz), 3.56 (2H, t, J=7.1Hz), 7.45 (1H, t, J=7.9Hz), 7.79 (1H, d, J=7.9Hz), 7.86 (1H, d, J=7.9Hz), 8.20 (3H, brs).
Ejemplo 28 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-7-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.30 g, 77%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-7-metil-1,2-bencisoxazol (0.35 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (a).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.24 g, 55%) se obtuvo a partir de 3-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol (0.24 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.43 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.42 (2H, t, J=6.2Hz), 3.58 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 5.12 (1H, brs), 7.18 (1H, t, J=9.1Hz), 7.33 (1H, d, J=9.1Hz), 7.40 (1H, d, J=9.1Hz).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.08 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-7-metil-1,2-bencisoxazol (0.10 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (c).
Punto de fusión: 198-203ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 2985, 2913, 1598, 1501;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.51 (3H, s), 3.24 (2H, t, J=7.1Hz), 3.54 (2H, t, J=7.1Hz), 7.33 (1H, t, J=7.4Hz), 7.52 (1H, d, J=7.4Hz), 7.58 (1H, d, J=7.4Hz), 8.22 (3H, brs).
Ejemplo 29 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol (a) 3,5,7-tricloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (1.81 g, 83%) se obtuvo a partir de 5,7-dicloro-3-hidroxi-1,2-bencisoxazol (2.00 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (a).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.25 g, 68%) se obtuvo a partir de 3,5,7-tricloro-1,2-bencisoxazol (0.23 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.43 (9H, s), 3.42 (2H, t, J=6.2Hz), 3.58 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 5.03 (1H, brs), 7.48 (1H, s), 7.56 (1H, s).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.18 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5,7-dicloro-1,2-bencisoxazol (0.22 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (c).
Punto de fusión: 199-202ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3003, 2970, 2915, 1590, 1480;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.25 (1H, t, J=6.9Hz), 3.54 (2H, t, J=6.9Hz), 8.00 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.18 (3H, brs).
Ejemplo 30 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-7-nitro-1,2-bencisoxazol (a) 3-cloro-7-nitro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.93 g, 80%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-7-nitro-1,2-bencisoxazol (1.05 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (a).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-7-nitro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.20 g, 51%) se obtuvo a partir de 3-cloro-7-nitro-1,2-bencisoxazol (0.23 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.43 (9H, s), 3.48 (2H, t, J=6.2Hz), 3.62 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 4.98 (1H, brs), 7.50 (1H, t, J=9.1Hz), 7.94 (1H, d, J=9.1Hz), 8.44 (1H, d, J=9.1Hz).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-7-nitro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.14 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-7-nitro-1,2-bencisoxazol (0.18 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (c).
Punto de fusión: 193-196ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 2990, 2924, 2882, 1620, 1589, 1532, 1512;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.28 (2H, t, J=7.1Hz), 3.61 (2H, t, J=7.1Hz), 7.69 (1H, t, J=7.9Hz), 8.24 (3H, brs), 8.29 (1H, d, J=7.9Hz), 8.57 (1H, d, J=7.9Hz).
Ejemplo 31 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-7-metoxi-1,2-bencisoxazol (a) 3-cloro-7-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.61 g, 69%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-7-metoxi-1,2-bencisoxazol (0.80 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (a).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-7-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.25 g, 54%) se obtuvo a partir de 3-cloro-7-metoxi-1,2-bencisoxazol (0.26 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.44 (9H, s), 3.42 (2H, t, J=6.2Hz), 3.58 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 4.04 (3H, s), 5.02 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J=9.1Hz), 7.15 (1H, d, J=9.1Hz), 7.23 (1H, t, J=9.1Hz).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-7-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (90 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-7-metoxi-1,2-bencisoxazol (120 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (c).
Punto de fusión: 232-237ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3019, 2969, 2907, 1619, 1600, 1512;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.25 (2H, t, J=7.1Hz), 3.54 (2H, t, J=7.1Hz), 3.98 (3H, s), 7.27-7.40 (3H, m), 8.21 (3H, brs).
Ejemplo 32 Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-7-amino-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-7-amino-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-7-nitro-1,2-bencisoxazol (250 mg) en ácido acético acuoso al 90% (2 ml) se le añadió zinc en polvo (250 mg) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y, seguidamente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez se hubo acabado la reacción, la mezcla de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y, seguidamente, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente, para dar el compuesto del título (230 mg, rendimiento cuantitativo).
Espectro RMN (CDCl3) \delta ppm: 1.43 (9H, s), 3.41 (2H, t, J=6.2Hz), 3.59 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 4.08 (2H, brs), 5.02 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=8.7Hz), 6.96 (1H, d, J=8.7Hz), 7.12 (1H, t, J=8.7Hz).
(b) Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-7-amino-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (120 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-7-amino-1,2-bencisoxazol (140 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (c).
Punto de fusión: 157-160ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3035, 2969, 2884, 2807, 2581, 1631, 1614, 1570, 1521, 1504;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.24 (2H, t, J=7.0Hz), 3.52 (2H, t, J=7.0Hz), 4.05-5.35 (2H, brs), 6.88 (2H, d, J=7.9Hz), 7.12 (1H, t, J=7.9Hz), 8.23 (3H, brs).
Ejemplo 33 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol (a) 3-cloro-5-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (730 mg, 71%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-5-metoxi-1,2-bencisoxazol (920 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (a).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (280 mg, 61%) se obtuvo a partir de 3-cloro-5-metoxi-1,2-bencisoxazol (260 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.43 (9H, s), 3.40 (2H, t, J=6.2Hz), 3.58 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 3.86 (3H, s), 5.02 (1H, brs), 6.91 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=9.1Hz), 7.43 (1H, d, J=9.1Hz).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (190 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol (240 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (c).
Punto de fusión: 213-217ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 2997, 2947, 2883, 1592, 1514, 1495;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.23 (2H, t, J=7.1Hz), 3.52 (2H, t, J=7.1Hz), 3.84 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=9.1Hz), 7.69 (1H, d, J=9.1Hz), 8.17 (3H, brs).
Ejemplo 34 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-cloro-5-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.81g, 71%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-5-metil-1,2-bencisoxazol (1.02 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (a).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (90 mg, 56%) se obtuvo a partir de 3-cloro-5-metil-1,2-bencisoxazol (90 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.44 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=6.2Hz), 3.58 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 5.02 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J=9.1Hz), 7.42 (1H, s).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (60 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-metil-1,2-bencisoxazol (80 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (c).
Punto de fusión: 132-135ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 2996, 2919, 1600, 1592, 1497;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.44 (3H, s), 3.24 (2H, t, J=7.1Hz), 3.53 (2H, t, J=7.1Hz), 7.54 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.5Hz), 8.21 (3H, brs).
Ejemplo 35 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-nitro-1,2-bencisoxazol (a) 3-cloro-5-nitro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.63 g, 56%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-5-nitro-1,2-bencisoxazol (1.02 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (a).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-nitro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (560 mg, 58%) se obtuvo a partir de 3-cloro-5-nitro-1,2-bencisoxazol (560 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (b). Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.44 (9H, s), 3.47 (2H, t, J=6.2Hz), 3.62 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 4.96 (1H, brs), 7.64 (1H, d, J=9.1Hz), 8.48 (1H, d, J=9.1Hz), 8.56 (1H, s).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-nitro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (200 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-5-nitro-1,2-bencisoxazol (250 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (c).
Punto de fusión: 183-186ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3013, 2971,2892, 1619, 1594, 1530;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.26 (2H, t, J=7.1Hz), 3.59 (2H, t, J=7.1Hz), 8.03 (1H, d, J=9.1Hz), 8.24 (3H, brs), 8.56 (1H, d, J=9.1Hz), 8.72 (1H, s).
Ejemplo 36 Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-amino-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-5-amino-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (140 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-5-nitro-1,2-bencisoxazol (150 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 32 (a).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.43 (9H, s), 3.37 (2H, t, J=6.2Hz), 3.57 (2H, td, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 3.91 (2H, brs), 5.03 (1H, brs), 6.77 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.7Hz), 7.33 (1H, d, J=8.7Hz).
(b) Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-amino-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (200 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-amino-1,2-bencisoxazol (200 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (c).
Punto de fusión: 201-205ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3045, 3021, 2964, 2885, 1628, 1582, 1494;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.26 (2H, t, J=7.0Hz), 3.35-4.85 (2H, brs), 3.55 (2H, t, J=7.0Hz), 7.54 (1H, d, J=6.5Hz), 7.56 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=6.5Hz), 8.24 (3H, brs).
Ejemplo 37 Hidrocloruro de 3-(2-Aminoetoxi)-1,2-nafto[2,3-e]isoxazol (a) 3-hidroxi-1,2-nafto[2, 3-e]isoxazol
El compuesto del título (3.1 g, 31%) se obtuvo a partir de ácido 3-hidroxi-2-naftoico (10.0 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplos 1 (a), 1 (b) y 1 (c).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3044, 3001, 2940, 2869, 2824, 2746, 2696, 2661, 2623, 1770, 1645, 1618, 1598, 1573, 1521;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7.45-7.65 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=8.4Hz), 8.15 (1H, d, J=8.4Hz), 8.43 (1H, s), 12.67 (1H, brs).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-nafto[2,3-e]isoxazol
El compuesto del título (0.59 g, 72%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-1,2-nafto[2,3-e]isoxazol (0.46 g) y de 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 148-149ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3314, 1707, 1643, 1545, 1535;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.47 (9H, s), 3.70 (2H, q, J=5.1Hz), 4.59 (2H, t, J=5.1Hz), 5.01 (1H, brs), 7.33-7.60 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.4Hz), 8.00 (1H, d, J=8.4Hz), 8.22 (1H, s).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-1,2-nafto[2,3-e]isoxazol
El compuesto del título (0.40 g, 99%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-nafto[2, 3-e]isoxazol (0.50 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 207-213ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1641, 1615, 1545, 1516, 1505,
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.39 (2H, q, J=5.1Hz), 4.71 (2H, t, J=5.1Hz), 7.50-7.70 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=8.4Hz), 8.13 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.4Hz), 8.36 (3H, brs), 8.47 (1H, s).
Ejemplo 38 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-cloro-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.63 g, 62%) se obtuvo a partir de 3,5-dicloro-1,2-bencisoxazol (0.53 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (b).
Punto de fusión: 95-96ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3283, 1687, 1523;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.44 (9H, s), 3.42 (2H, t, J=6.3Hz), 3.58 (2H, q, J=6.3Hz), 4.98 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J=8.8Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.8Hz, J=1.5Hz), 7.57 (1H, d, J=1.5Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.41 g, 97%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloro-1,2-bencisoxazol (0.52 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 22 (c).
Punto de fusión: 201-206ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1588, 1524;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.24 (2H, q, J=7.0Hz), 3.55 (2H, t, J=7.0Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.9Hz, J=2.0Hz), 7.83 (1H, d, J=8.9Hz), 7.95 (1H, d, J=2.0Hz), 8.23 (3H, brs).
Ejemplo 39 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.10 g, 91%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.11 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.44 (9H, s), 2.55 (3H, s), 3.42 (2H, t, J=6.1Hz), 3.58 (2H, td, J=6.1Hz, J=6.1Hz), 5.02 (1H, brs), 7.19-7.34 (2H, m).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.07 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol (0.09 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 209-212ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3103, 2963, 2901, 1499;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.53 (3H, s), 3.26 (2H, t, J=6.9Hz), 3.55 (2H, t, J=6.9Hz), 7.53-7.65 (2H, m), 8.20 (3H, brs).
Ejemplo 40 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-fluoro-4-ciano-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-5-fluoro-4-carbamoíl-1,2-bencisoxazol
Se obtuvo 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-5-fluoro-4-carboxi-1,2-bencisoxazol (0.25 g, 74%) a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-5-fluoro-1,2-bencisoxazol (0.30 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 18 (a). El compuesto del título (0.16 g, 70%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-5-fluoro-4-carboxi-1,2-bencisoxazol (0.23 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 18 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.43 (9H, s), 3.35 (2H, t, J=6.1Hz), 3.58 (2H, td, J=6.1Hz, J=6.1Hz), 5.03 (1H, brs), 6.02 (1H, brs), 6.29 (1H, brs), 7.37 (1H, t, J=8.9Hz), 7.62 (1H, dd, J=3.8Hz, J=8.9Hz).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-5-fluoro-4-ciano-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.12 g, 92%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-5-fluoro-4-carbamoíl-1,2-bencisoxazol (0.14 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 19 (a).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 3.46 (2H, t, J=6.0Hz), 3.60 (2H, td, J=6.0Hz, J=6.0Hz), 4.97 (1H, brs), 7.45 (1H, t, J=8.9Hz), 7.77 (1H, dd, J=3.9Hz, J=8.9Hz).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-fluoro-4-ciano-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.09 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio-5-fluoro-4-ciano-1,2-bencisoxazol (0.11 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 215-219ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3436, 3090, 3005, 1494;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.27 (2H, t, J=6.9Hz), 3.59 (2H, t, J=6.9Hz), 7.94 (1H, t, J=9.4Hz), 8.19 (3H, brs), 8.30 (1H, dd, J=3.9Hz, J=9.4Hz).
Ejemplo 41 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-metoxi-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-Butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.39 g, 63%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-7-metoxi-1,2-bencisoxazol (0.33 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 98-99ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3348, 1708, 1683, 1624, 1615, 1542, 1533, 1509;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 4.97 (1H, brs), 6.95-7.00 (1H, m), 7.15-7.20 (2H, m).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.23 g, 96%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metoxi-1,2-bencisoxazol (0.30 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 208-213ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3022, 2983, 2909, 2840, 1627, 1614, 1546, 1509;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.30 (2H, t, J=5.1Hz), 3.97 (3H, s), 4.61 (2H, t, J=5.1Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 8.29 (3H, brs).
Ejemplo 42 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol (a) 5-bromo-3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (4.80 g, 67%) se obtuvo a partir de 5-bromo-3-hidroxi-1,2-bencisoxazol (4.30 g) y 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 123-124ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3313, 1699, 1683, 1611, 1545;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.92 (1H, brs), 7.33 (1H, d, J=8.9Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.9Hz, J=1.9Hz), 7.80 (1H, d, J=1.9Hz).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol.
El compuesto del título (0.27 g, 29%) se obtuvo a partir de 5-bromo-3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol (1.00 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 22 (b).
Punto de fusión: 154-155ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3326, 1720, 1702, 1687, 1629, 1611, 15477;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 3.96 (3H, s), 4.53 (2H, t, J=5.1Hz), 4.97 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J=8.8Hz), 8.24 (1H, dd, J=8.8Hz, J=1.6Hz), 8.41 (1H, d, J=1.6Hz).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.16 g, 98%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol (0.20 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 22 (c).
Punto de fusión: 211-213ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1718, 1625, 1610, 1544;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.37 (2H, q, J=5.1Hz), 3.91 (3H, s), 4.63 (2H, t, J=5.1Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1H, dd, J=8.8Hz, J=1.6Hz), 8.44 (1H, d, J=1.6Hz).
Ejemplo 43 Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-metilamino-1,2-bencisoxazol y dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-dimetilamino-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metilamino-1,2-bencisoxazol y 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-dimetilamino-1,2-bencisoxazol
A una solución de 5-amino-3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol (0.88 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió borohidruro sódico (0.66 g) bajo agitación a 5ºC. Se le añadió gota a gota una solución al 37% de formaldehído acuoso (0.99 g) y ácido sulfúrico 3M (1.0 ml) en tetrahidrofurano (10 ml), y posteriormente se agitó durante 15 minutos a 5ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 5ºC y se añadieron una solución acuosa de formaldehído al 37% (3.0 g) y borohidruro sódico (0.66 g) y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (4/1) como eluyente, para dar 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metilamino-1,2-bencisoxazol (0.49 g, 53%) y 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-dimetilamino-1,2-bencisoxazol (0.14 g, 15%).
Datos para el 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metilamino-1,2-bencisoxazol.
Punto de fusión: 122-123ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3392, 3317, 1695, 1673, 1636, 1611, 1548, 1538, 1523;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.88 (3H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 3.79 (1H, brs), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 4.99 (1H, brs), 6.64 (1H, d, J=2.3Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.9Hz, J=2.3Hz), 7.23 (1H, d, J=8.9Hz).
Datos para el 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-dimetilamino-1,2-bencisoxazol.
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3387, 2979, 2934, 1703, 1547, 1526, 1507;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.97 (6H, s), 3.65 (2H, m), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 4.99 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J=2.4Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.2Hz, J=2.4Hz), 7.30 (1H, d, J=9.2Hz).
(b) Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-metilamino-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.27 g, 99%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metilamino-1,2-bencisoxazol (0.30 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 240-250ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3030, 2961, 2889, 2841, 2756, 2720, 2683, 2646, 2609, 2579, 2535, 2506, 2479, 2421, 2379, 1623, 1604, 1567, 1544, 1528;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.84 (3H, s), 3.34 (2H, q, J=5.1Hz), 4.61 (2H, t, J=5.1Hz), 7.43 (1H, brs), 7.49 (1H, d, J=8.9Hz), 7.64 (1H, d, J=8.9Hz), 8.34 (3H, brs).
(c) Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-dimetilamino-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-dimetilamino-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 150-160ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3500-3200, 3100-2800, 2700-2400, 1626, 1551, 1467, 1434;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.06 (6H, s), 3.34 (2H, dd, J=10.6Hz, J=5.5Hz), 4.62 (2H, t, J=5.5Hz), 7.8-7.5 (3H, m), 8.37 (2H, brs).
Ejemplo 44 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-difluorometoxi-1,2-bencisoxazol (a) 5-hidroxi-3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxil)-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.60 g, 62%) se obtuvo a partir de 3,5-dihidroxi-1,2-bencisoxazol (0.50 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 152-153ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3286, 1672, 1543, 1529;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.38 (9H, s), 3.40 (2H, q, J=5.1Hz), 4.34 (2H, t, J=5.1Hz), 6.88 (1H, d, J=2.5Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.9Hz, J=2.5Hz), 7.42 (1H, d, J=8.9Hz), 9.68 (1H, s).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-difluorometoxi-1,2-bencisoxazol
A una solución de 5-hidroxi-3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol (100 mg) en dimetilformamida (4 ml) se le añadió metóxido sódico (90 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la introducción de clorodifluorometano gaseoso durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 30 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (9/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (19 mg, 16%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 155-156ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3322, 1699, 1683, 1541;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 6.52 (1H, t, J=73.4Hz), 7.30-7.50 (3H, m).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-difluorometoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (20 mg, 95%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-difluorometoxi-1,2-bencisoxazol (25 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 162-164ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1618, 1599, 1544, 1497;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, q, J=5.1Hz), 4.63 (2H, t, J=5.1Hz), 4.62 (1H, brs), 7.27 (1H, d, J=73.6Hz), 7.54 (1H, dd, J=9.0Hz, J=2.3Hz), 7.58 (1H, d, J=2.3Hz), 7.75 (1H, d, J=9.0Hz), 8.29 (3H, brs).
Ejemplo 45 Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-amino-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-nitro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (2.20 g, 68%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-7-nitro-1,2-bencisoxazol (1.80 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 116-117ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3359, 3307, 1718, 1700, 1691, 1628, 1604, 1553;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.67 (2H, q, J=5.1Hz), 4.57 (2H, t, J=5.1Hz), 4.93 (1H, brs), 7.46 (1H, t, J=8.1Hz), 7.99 (1H, d, J=8.1Hz), 8.41 (1H, d, J=8.1Hz).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-amino-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (1.26 g, 93%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-nitro-1,2-bencisoxazol (1.50 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 32 (a).
Punto de fusión: 107-108ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3438, 3349, 1700, 1640, 1604;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.03 (2H, s), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.98 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J=7.9Hz), 7.00 (1H, d, J=7.9Hz), 7.07 (1H, t, J=7.9Hz).
(c) Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-amino-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.23 g, 98%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-amino-1,2-bencisoxazol (0.26 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 185-195ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 3026, 2870, 2583, 1640, 1611, 1582, 1553, 1525, 1509;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.33 (2H, q, J=5.1Hz), 4.59 (2H, t, J=5.1Hz), 6.88 (1H, d, J=7.9Hz), 6.97 (1H, d, J=7.9Hz), 7.10 (1H, t, J=7.9Hz), 8.33 (3H, brs).
Ejemplo 46 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-carboxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.036 g, 14%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol (0.28 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 18 (a) y, seguidamente, mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 123-126ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3140, 3081, 3024, 2960, 2896, 1714, 1620, 1615, 1553, 1548, 1495;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.36 (2H, t, J=5.1Hz), 4.65 (2H, t, J=5.1Hz), 7.53 (1H, t, J=7.1Hz), 8.05 (1H, d, J=7.1Hz), 8.18 (1H, d, J=7.1Hz), 8.32 (3H, brs).
Ejemplo 47 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-hidroxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.16 g, 97%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-hidroxi-1,2-bencisoxazol (0.20 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 205-209ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3467, 3388, 3112, 3024, 2932, 1617, 1541, 1528, 1503;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.32 (2H, t, J=5.1Hz), 4.57 (2H, t, J=5.1Hz), 7.01 (1H, d, J=2.5Hz), 7.13 (1H, dd, J=9.0Hz, J=2.5Hz), 7.45 (1H, d, J=9.0Hz), 8.26 (3H, brs), 9.84 (1H, s).
Ejemplo 48 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-acetoxi-1,2-bencisoxazol (a) 5-acetoxi-3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-hidroxi-1,2-bencisoxazol (100 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió trietilamina (44 mg) y cloruro de acetilo (34 mg) bajo agitación a 5ºC, y, seguidamente, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en aguahielo (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 40 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (9/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (101 mg, 88%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 108-110ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3346, 1767, 1705, 1626, 1618, 1541, 1529;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.63 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 7.25 (1H, dd, J=9.0Hz, J=2.2Hz), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43 (1H, d, J=9.0Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-acetoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (59 mg, 98%) se obtuvo a partir de 5-acetoxi-3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol (80 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 168-170ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3064, 3002, 2962, 2891, 2741, 1748, 1726, 1618, 1592, 1545, 1510;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.31 (3H, s), 3.31 (2H, q, J=5.1Hz), 4.62 (2H, t, J=5.1Hz), 7.46 (1H, dd, J=9.0Hz, J=2.2Hz), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, d, J=9.0Hz), 8.27 (3H, brs).
Ejemplo 49 Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-metilamino-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metilamino-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.12 g, 13%) se obtuvo a partir de 7-amino-3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol (0.88 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 43 (a).
Punto de fusión: 162-164ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3346, 3312, 1709, 1639, 1626, 1550, 1514;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.99 (3H, d, J=5.0Hz), 3.63 (2H, q, J=5.1Hz), 3.63 (1H, q, J=5.0Hz), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 4.98 (1H, brs), 6.64 (1H, d, J=7.8Hz), 6.92 (1H, d, J=7.8Hz), 7.15 (1H, t, J=7.8Hz).
(b) Dihidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-metilamino-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (72 mg, 99%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metilamino-1,2-bencisoxazol (80 mg) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 171-181ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3026, 2965, 2912, 2866, 2786, 2730, 2638, 2600, 1573, 1546, 1504;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.82 (3H, s), 3.33 (2H, q, J=5.1Hz), 4.59 (2H, t, J=5.1Hz), 6.65 (1H, d, J=7.9Hz), 6.89 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.9Hz), 8.34 (3H, brs).
Ejemplo 50 Dihidrocloruro de 5-amino-3-(2-aminoetoxi)-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-nitro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (3.60 g, 74%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-5-nitro-1,2-bencisoxazol (2.70 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 136-137ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3346, 1688, 1624, 1555, 1531;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.67 (2H, q, J=5.1Hz), 4.55 (2H, t, J=5.1Hz), 4.95 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J=9.2Hz), 8.46 (1H, dd, J=9.2Hz, J=2.2Hz), 8.62 (1H, d, J=2.2Hz).
(b) 5-amino-3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (1.65 g, 91%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-nitro-1,2-bencisoxazol (2.00 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 32 (a).
Punto de fusión: 134-135ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3470, 3442, 3384, 3360, 3325, 3276, 1699, 1639;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.63 (2H, q, J=5.1Hz), 3.70 (2H, s), 4.47 (2H, t, J=5.1Hz), 4.95 (1H, brs), 6.83 (1H, d, J=2.7Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.9Hz, J=2.7Hz), 7.23 (1H, d, J=8.9Hz).
(c) Dihidrocloruro de 5-amino-3-(2-aminoetoxi)-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.21 g, 99%) se obtuvo a partir de 5-amino-3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-1,2-bencisoxazol (0.24 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 182-202ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3428, 3379, 2963, 2859, 2726, 2665, 2581, 1656, 1637, 1628, 1609, 1549, 1507;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.46 (2H, q, J=5.1Hz), 4.63 (2H, t, J=5.1Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.9Hz, J=2.0Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0Hz), 7.93 (1H, d, J=8.9Hz), 8.35 (3H, brs).
Ejemplo 51 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4, 7-dimetil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4, 7-dimetil-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol (0.15 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió gota a gota butil litio (0.7 ml, solución de hexano 1.6 M) con agitación a -70ºC bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos, y entonces la temperatura se elevó hasta 0ºC. Después de enfriar la mezcla de reacción a -70ºC, se añadió yoduro de metilo (0.11 g) y la temperatura se dejó aumentar hasta 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua y hielo (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 40 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (9/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.12 g, 80%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 78-79ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3352, 1694, 1604, 1543, 1517;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 2.44 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=5.1Hz), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90 (1H, brs), 6.89 (1H, d, J=7.3Hz), 7.15 (1H, d, J=7.3Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4,7-dimetil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.08 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4,7-dimetil-1,2-bencisoxazol (0.10 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 222-225ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3300-2400, 1601, 1561, 1542, 1511;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.60 (2H, t, J=5.1Hz), 7.01 (1H, d, J=7.3Hz), 7.31 (1H, d, J=7.3Hz), 8.31 (3H, brs).
Ejemplo 52 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-metoxi-1,2-bencisoxazol (a) Metil 2-fluoro-6-metoxibenzoato
A una solución de ácido 6-fluorosalicílico (5.00 g) en dimetilformamida (50 ml) se añadió carbonato de potasio anhidro (6.00 g) y yoduro de metilo (6.0 ml) con agitación a temperatura ambiente, seguido de agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con éter, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, para dar el compuesto del título (5.80 g, 98%) en la forma de un aceite.
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 7.28-7.37 (1H, m).
(b) Ácido 2-fluoro-6-metoxibenzhidroxámico
El compuesto del título (44%) se obtuvo a partir de metil 2-fluoro-6-metoxibenzoato y hidrocloruro de hidroxilamina mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}) \delta ppm: 3.92 (3H, s), 6.75-6.86 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m).
(c) 3-hidroxi-4-metoxi-1,2-bencisoxazol
Se disolvieron ácido 2-fluoro-6-metoxibenzhidroxámico (2.55 g) e hidróxido potásico (4.50 g) en butanol (25 ml) y se sometieron a reflujo durante 4 horas. Una vez hubo finalizado la reacción, la mezcla de reacción se ajustó a pH ácido, se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se recristalizó desde isopropiléter, para dar el compuesto del título (2.05 g, 90%).
Punto de fusión: 183-185ºC;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 4.02 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=8.2Hz), 6.99 (1H, d, J=8.2Hz), 7.50 (1H, t, J=8.2Hz).
(d) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (81%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-4-metoxi-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.65 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 5.06 (1H, brs), 6.61 (1H, d, J=8.2Hz), 7.02 (1H, d, J=8.2Hz), 7.43 (1H, t, J=8.2Hz).
(e) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (82%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metoxi-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f). Punto de fusión: 193-197ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3435, 3220, 2960, 1630, 1615, 1535, 1505;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.2Hz), 3.92 (3H, s), 4.60 (2H, t, J=5.2Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17 (1H, d, J=8.4Hz), 7.58 (1H, t, J=8.4Hz).
Ejemplo 53 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxil)-4-metoxi-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino) etoxi)-4-metoxi-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 51 (a) y entonces as en Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 208-211ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3160, 2840, 1640, 1620, 1540, 1520, 1510;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.35 (3H, s), 3.33 (2H, t, J=5.4Hz), 3.89 (3H, s), 4.59 (2H, t, J=5.4Hz), 6.75 (1H, d, J=8.1Hz), 7.37 (1H, d, J=8.1Hz), 8.30 (3H, brs).
Ejemplo 54 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-fluoro-1,2-bencisoxazol (a) Ácido 2, 6-difluorobenzhidroxámico
El compuesto del título (65%) se obtuvo a partir de metil 2,6-difluorobenzoato e hidrocloruro de hidroxilamina mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (b).
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7.14-7.25 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 9.40 (1H, brs), 11.15 (1H, brs).
(b) 3-hidroxi-4-fluoro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (36%) se obtuvo a partir de ácido 2,6-difluorobenzhidroxámico mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 52 (c).
Punto de fusión: 175-178ºC;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7.09 (1H, t, J=8.5Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57-7.65 (1H, m).
(c) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-fluoro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (67%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-4-fluoro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.47 (9H, s), 3.65 (2H, m), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90-5.06 (1H, brs), 6.91 (1H, t, J=8.5Hz), 7.23 (1H, t, J=8.5Hz), 7.44-7.52 (1H, m).
(d) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-fluoro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (75%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino) etoxi)-4-fluoro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 230-233ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3435, 2970, 1635, 1620, 1545, 1520, 1510;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.2Hz), 4.66 (2H, t, J=5.2Hz), 7.21 (1H, t, J=8.3Hz), 7.53 (1H, d, J=8.3Hz), 7.68-7.74 (1H, m), 8.35 (3H, brs).
Ejemplo 55 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-fluoro-5-metil-1,2-bencisoxazol e hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-fluoro-7-metil-1,2-bencisoxazol
Se obtuvieron hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-fluoro-5-metil-1,2-bencisoxazol e hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-fluoro-7-metil-1,2-bencisoxazol a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-fluoro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 51 (a) y, a continuación, a los de Ejemplo 1 (f).
(a) Datos para el hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-fluoro-5-metil-1,2-bencisoxazol
Punto de fusión: 201-208ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3430, 3305, 2840, 1645, 1615, 1540, 1515;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.32 (3H, s), 3.34 (2H, q, J=5.0Hz), 4.64 (2H, t, J=5.0Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4Hz), 7.60 (1H, t, J=8.4Hz), 8.27 (3H, brs).
(b) Datos para el hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-fluoro-7-metil-1,2-bencisoxazol
Punto de fusión: 196-202ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 2975, 1635, 1550, 1520;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.42 (3H, s), 3.35 (2H, t, J=5.2Hz), 4.65 (2H, t, J=5.2Hz), 7.10 (1H, t, J=8.9Hz), 7.47-7.51 (1H, m), 8.32 (3H, brs).
Ejemplo 56 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.13 g, 62%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino) etiltio)-5-cloro-1,2-bencisoxazol (0.20 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (b).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.44 (9H, s), 2.51 (3H, s) 3.40 (2H, t, J=6.3Hz), 3.58 (2H, q, J=6.3Hz), 5.07 (1H, brs), 7.29 (1H, s), 7.36 (1H, s).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.10 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol (0.12 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 205-208ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 2966, 2927, 2848, 2802, 1481;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.50 (3H, s), 3.23 (2H, t, J=6.9Hz), 3.53 (2H, t, J=6.9Hz), 7.62 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.19 (3H, brs).
Ejemplo 57 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-cloro-7-ciano-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloro-7-carboxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.42 g, 72%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloro-1,2-bencisoxazol (0.51 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 18 (a).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloro-7-carbamoíl-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.17 g, 85%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloro-7-carboxi-1,2-bencisoxazol (0.20 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 18 (b).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3471, 3354, 3143, 1693, 1678;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 3.45 (2H, t, J=6.1Hz), 3.59 (2H, q, J=6.1Hz), 4.96 (1H, brs), 5.97 (1H, brs), 7.12 (1H, brs), 7.73 (1H, s), 8.34 (1H, s).
(c) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloro-7-ciano-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.13 g, 90%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloro-7-carbamoíl-1,2-bencisoxazol (0.15 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 19 (a).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3366, 2240, 1685;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 3.46 (2H, t, J=6.2Hz), 3.60 (2H, q, J=6.2Hz), 4.96 (1H, brs), 7.81 (1H, s), 7.84 (1H, s).
(d) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-cloro-7-ciano-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (0.10 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino) etiltio)-5-cloro-7-ciano-1,2-bencisoxazol (0.12 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 178-181ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3432, 3038, 2990, 2235, 1607, 1598, 1588;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.25 (2H, t, J=7.0Hz), 3.57 (2H, t, J=7.0Hz), 8.23 (3H, brs), 8.42 (1H, s), 8.49 (1H, s).
Ejemplo 58 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-cloropirido[3,2-d]isoxazol (a) 2,5-dicloronicotinato de metilo
Se disolvió cloruro de ácido 2,5-dicloronicotínico (5.0 g) en metanol (30 ml) con agitación bajo enfriamiento con hielo y seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en éter y se lavó con una solución acuosa saturada en hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (30/1), para dar el compuesto del título (4.2 g, 86%).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3.98 (3H, s), 8.16 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(b) Ácido 2,5-dicloropiridina-3-carbohidroxámico
El compuesto del título (3.3 g, 79%) se obtuvo a partir de 2,5-dicloronicotinato de metilo (4.2 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 10 (b).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3187, 3073, 3058, 2985, 2906, 2851, 1661, 1575, 1553;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8.11 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.50 (1H, s), 11.40 (1H, s).
(c) 3-hidroxi-5-cloropirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título (0.82 g, 66%) se obtuvo a partir ácido 2,5-dicloropiridina-3-carbohidroxámico (1.5 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 10 (c).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3193, 3166, 3069, 3055, 3003, 2919, 2821, 2783, 2734, 2689, 2633, 2587, 2550, 1697, 1615, 1602, 1554, 1508;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8.40 (1H, s), 8.63 (1H, s), 12.90 (1H, brs).
(d) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloropirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título (0.27 g, 73%) se obtuvo a partir de 3-hidroxi-5-cloropirido[3,2-d]isoxazol (0.20 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3360, 1709, 1701, 1599, 1537, 1525;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.64 (2H, q, J=5.2Hz), 4.52 (2H, t, J=5.2Hz), 4.90 (1H, brs), 8.03 (1H, s), 8.54 (1H, s).
(e) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-cloropirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título (0.19 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloropirido[3,2-d]isoxazol (0.21 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 225-230ºC (descomposición);
Espectro IR (Kbr) \nu_{max}cm^{-1}: 3065, 3036, 2978, 2900, 1604, 1598, 1535;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.0Hz), 4.64 (2H, t, J=5.0Hz), 8.25 (3H, brs), 8.50 (1H, s), 8.76 (1H, s).
Ejemplo 59 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-cloropirido[3,2-d]isoxazol (a) 3,5-dicloropirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título (0.21 g, 73%) se obtuvo a partir de 5-cloro-3-hidroxipirido[3,2-d]isoxazol (0.27 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 16.
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 8.08 (1H, s), 8.64 (1H, s).
(b) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloropirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título (0.12 g, 71%) se obtuvo a partir de 3-5-dicloropirido[3,2-d]isoxazol (0.10 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 26 (b).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3369, 1688, 1530;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.44 (2H, t, J=6.3Hz), 3.59 (2H, q, J=6.3Hz), 4.97 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 8.57 (1H, s).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetiltio)-5-cloropirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título (0.08 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etiltio)-5-cloropirido[3,2-d]isoxazol (0.10 g) mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 194-198ºC (descomposición);
Espectro IR (Kbr) \nu_{max}cm^{-1}: 3040, 3001, 2909, 1586, 1515;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.24 (2H, t, J=7.1Hz), 3.55 (2H, t, J=7.1Hz), 8.17 (3H, brs), 8.69 (1H, s), 8.79 (1H, s).
Ejemplo 60 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-metoxicarbonil-7-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metoxicarbonil-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (91%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 22 (b).
Punto de fusión: 62-64ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3380, 1715, 1703, 1621, 1591, 1534, 1513;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.56 (3H, s), 3.66 (2H, q), 3.97 (3H, s), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 5.33 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J=7.6Hz), 7.78 (1H, d, J=7.6Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-metoxicarbonil-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (97%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metoxicarbonil-7-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 200-202ºC (descomposición);
Espectro IR (Kbr) \nu_{max}cm^{-1}: 3148, 3003, 2953, 1699, 1608, 1591, 1534, 1511;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.53 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 3.91 (3H, s), 4.61 (2H, t, J=5.1Hz), 7.59 (1H, d, J=7.5Hz), 7.76 (1H, d, J=7.5Hz), 8.19 (3H, brs).
Ejemplo 61 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-carbamoíl-7-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (83%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 23 (a).
Punto de fusión: 140-141ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3451, 3351, 3199, 1705, 1675, 1618, 1585, 1539, 1525, 1509;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.43 (9H, s), 2.56 (3H, s), 3.70 (2H, q, J=5.1Hz), 4.61 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 5.89 (1H, brs), 7.41 (1H, d, J=7.6Hz), 7.80 (1H, brs), 8.06 (1H, d, J=7.6Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-carbamoíl-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (99%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-7-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 202-205ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3435, 3347, 3293, 3203, 2950, 1901, 1687, 1659, 1608, 1581, 1544, 1512;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.50 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.64 (2H, t, J=5.1Hz), 7.53 (2H, s), 7.64 (1H, brs), 7.92 (1H, brs), 8.22 (3H, brs).
Ejemplo 62 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-ciano-7-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-ciano-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (95%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-carbamoíl-7-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 24 (a).
Punto de fusión: 84-85ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3452, 3397, 2231, 1716, 1597, 1552, 1541, 1509;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.68 (2H, q, J=5.1Hz), 4.54 (2H, t, J=5.1Hz), 5.10 (1H, brs), 7.40 (1H, d, J=7.4Hz), 7.54 (1H, d, J=7.4Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-ciano-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (96%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-ciano-7-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 208-211ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3099, 3036, 2966, 2908, 2873, 2850, 2754, 2733, 2232, 1598, 1542, 1514;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.56 (3H, s), 3.39 (2H, t, J=5.1Hz), 4.71 (2H, t, J=5.1Hz), 7.68 (1H, d, J=7.5Hz), 7.87 (1H, d, J=7.5Hz), 8.26 (3H, brs).
Ejemplo 63 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-metil-4-metiltio-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metil-4-metiltio-1,2-bencisoxazol
A una solución de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol (0.15 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió butil litio (0.75 ml, solución de hexano 1.6 M) gota a gota con agitación a -70ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos, seguido de la adición de dimetildisulfuro (0.11 g). La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua y hielo (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (dos veces, cada una con 40 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (9/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.15 g, 88%) en la forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 85-86ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3376, 1699, 1627, 1589, 1549, 1533;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 5.07 (1H, brs), 6.86 (1H, d, J=7.5Hz), 7.22 (1H, d, J=7.5Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-metil-4-metiltio-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título (94%) se obtuvo a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-metil-4-metiltio-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 216-218ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 2940, 2917, 2883, 1629, 1593, 1541, 1508;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.61 (2H, t, J=5.1Hz), 7.03 (1H, d, J=7.5Hz), 7.41 (1H, d, J=7.5Hz), 8.26 (3H, brs).
Ejemplo 64 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-cloro-4-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-cloro-4-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 93% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-cloro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 51 (a).
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3355, 1691, 1605, 1551, 1536;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 2.57 (3H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.87 (1H, brs), 6.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.37 (1H, d, J=7.8Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-cloro-4-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 98% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-cloro-4-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 215-218ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3194, 2967, 2892, 1606, 1540;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.60 (3H, s), 3.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.63 (2H, t, J=5.1Hz), 7.17 (1H, d, J=7.7Hz), 7.66 (1H, d, J=7.7Hz), 8.24 (3H, brs).
Ejemplo 65 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5,7-dicloro-4-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5,7-dicloro-4-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 95% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5,7-cloro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 51 (a).
Punto de fusión: 109-111ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3354, 1697, 1616, 1552, 1528;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.63 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.93 (1H, brs), 7.58 (1H, s).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5,7-dicloro-4-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 99% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5,7-dicloro-4-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 222-225ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3062, 2970, 2897, 2770, 1618, 1596, 1542, 1521;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.56 (3H, s), 3.38 (2H, t, J=5.1Hz), 4.62 (2H, t, J=5.1Hz), 7.90 (1H, s), 8.28 (3H, brs).
Ejemplo 66 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-carbamoíl-5-cloro-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-carbamoíl-5-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 88% a partir de 3-(2-N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 18 (a) y posteriormente a los del Ejemplo 18 (b),
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3428, 3375, 3297, 3187, 1691, 1658, 1620, 1560, 1531;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 4.53 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 5.99 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.80 (1H, d, J=2.1Hz), 8.31 (1H, d, J=2.1Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-(aminoetoxi)-7-carbamoíl-5-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 98% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-carbamoíl-5-cloro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 232-237ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3450, 3339, 3290, 3238, 3164, 3082, 3047, 3011,2952, 2878, 2847, 2818, 2766, 2688, 1672, 1626, 1608, 1594, 1547, 1520;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.47 (2H, t, J=5.1Hz), 4.63 (2H, t, J=5.1Hz), 7.94 (1H, brs), 7.97 (1H, brs), 8.03 (1H, d, J=2.2Hz), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.33 (3H, brs).
Ejemplo 67 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-cloro-7-ciano-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-7-ciano-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 92% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-7-carbamoíl-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 24 (a).
Punto de fusión: 141-143ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3364, 2244, 1684, 1609, 1547, 1527;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 3.62 (2H, q, J=5.1Hz), 4.53 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90 (1H, brs), 7.81 (1H, d, J=2.2Hz), 7.88 (1H, d, J=2.2Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-(aminoetoxi)-5-cloro-7-ciano-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 94% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-7-ciano-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 211-214ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3070, 3047, 2943, 2878, 2810, 2769, 2739, 2685, 2637, 2243, 1611, 1586, 1548, 1507;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.65 (2H, t, J=5.1Hz), 8.32 (1H, d, J=2.2Hz), 8.39 (3H, brs), 8.48 (1H, d, J=2.2Hz).
Ejemplo 68 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)pirido[2,3-d]isoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)pirido[2,3-d]isoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 63% a partir de 3-hidroxipirido[2,3-d]isoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 94-95ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3374, 3247, 1754, 1698, 1678, 1587, 1529;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.44 (9H, s), 3.68 (2H, q, J=5.1Hz), 4.59 (2H, t, J=5.1Hz), 5.12 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J=8.6Hz, J=4.4Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.6Hz, J=1.4Hz), 8.68 (1H, dd, J=4.4Hz, J=1.4Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)pirido[2,3-d]isoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 89% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)pirido[2,3-d]isoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 217-222ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3070, 3020, 2980, 2911, 2870, 2783, 2700, 2658, 2601, 1631, 1586, 1541;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.72 (2H, t, J=5.1Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.6Hz, J=4.4Hz), 8.21 (1H, d, J=8.6Hz), 8.32 (3H, brs), 8.73 (1H, d, J=4.4Hz).
Ejemplo 69 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-trifluorometilpirido[3,2-d]isoxazol (a) N-óxido del ácido 4-trifluorometilnicotínico
Se disolvió ácido 4-trifluorometilnicotínico (5.00g) en una solución de ácido acético (20ml) y una solución al 31% de peróxido de hidrógeno (5ml), y se agitó a 100ºC durante 10 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, para dar el compuesto del título (5.40g, rendimiento cuantitativo) en la forma de un sólido.
Punto de fusión: 210-215ºC (descomposición);
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 7.61 (1H, d, J=6.9Hz), 8.32 (1H, d, J=6.9Hz), 8.56 (1H, s).
(b) Éster metílico del ácido 2-cloro-4-trifluorometilnicotínico
Se añadieron oxicloruro de fósforo (4.0 ml) y pentacloruro de fósforo (4.0g) al N-óxido del ácido 4-trifluorometilnicotínico (2.00g), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 4 horas. El oxicloruro de fósforo se evaporó a presión reducida. Se añadió metanol (30 ml) al residuo bajo enfriamiento con hielo y seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió hidrogencarbonato sódico a la mezcla de reacción, se ajustó el pH a alcalino, y, seguidamente, la mezcla se extrajo con éter, y se lavó con agua, y el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el disolvente se evaporó a presión reducida, y entonces el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/acetato de etilo (9/1) como eluyente, para dar el compuesto del título (310mg, 14%) en la forma de un aceite.
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 4.01 (3H, s), 7.54 (1H, d, J=5.3Hz), 8.65 (1H, d, J=5.3Hz).
(c) 3-hidroxi-4-trifluorometilpirido[3, 2-d]isoxazol
Se añadió una solución acuosa (5ml) de hidrocloruro de hidroxilamina (450mg) e hidróxido sódico (520mg) al éster metílico del ácido 2-cloro-4-trifluorometilnicotínico (300mg) a temperatura ambiente, y seguidamente la mezcla se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. Después se añadió ácido clorhídrico acuoso diluido a la mezcla de reacción, se ajustó el pH a ácido, y entonces la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recristalizó desde acetato de etilo para dar el compuesto del título (180mg, 67%) en la forma de un sólido.
Punto de fusión: 196-202ºC;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7.81 (1H, d, J=4.9Hz), 8.88 (1H, d, J=4.9Hz), 13.30 (1H, brs).
(d) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-trifluorometilpirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido con un rendimiento del 75% a partir de 3-hidroxi-4-trifluorometilpirido[3,2-d]isoxazol y 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 3.65 (2H, q, J=5.2Hz), 4.55 (2H, t, J=5.2Hz), 4.90 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J=4.9Hz), 8.77 (1H, d, J=4.9Hz).
(e) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-trifluorometilpirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 96% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-trifluorometilpirido[3,2-d]isoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 203-207ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3100, 2970, 1600, 1540;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.5Hz), 4.71 (2H, t, J=5.5Hz), 7.94 (1H, d, J=4.8Hz), 8.26 (3H, brs), 8.97 (1H, d, J=4.8Hz).
Ejemplo 70 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-trifluorometil-1,2-bencisoxazol (a) Éster metílico del ácido 2-fluoro-3-trifluorometilbenzoico
El compuesto del título se obtuvo en la forma de un aceite a partir de ácido 2-fluoro-3-trifluorometilbenzoico mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 52 (a).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3.96 (3H, s), 7.31 (1H, t, J=5.0Hz), 7.79 (1H, t, J=5.0Hz), 8.18 (1H, t, J=5.0Hz).
(b) Ácido 2-fluoro-3-trifluorometilbenzhidroxámico
El compuesto del título se obtuvo a partir de éster metílico del ácido 2-fluoro-3-trifluorometilbenzoico mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 52 (b).
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7.46 (1H, t, J=5.0Hz), 7.82 (2H, m).
(c) 3-hidroxi-7-triflurometil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido a partir de ácido 2-fluoro-3-trifluorometilbenzohidroxámico mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 52 (c). Punto de fusión: 204-207ºC;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7.54 (1H, t, J=7.6Hz), 7.98 (1H, d, J=7.6Hz), 8.09 (1H, d, J=7.6Hz), 12.80 (1H, brs).
(d) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-trifluorometil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido con un rendimiento del 65% a partir de 3-hidroxi-7-triflurometil-1,2-bencisoxazol y 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 3.65 (2H, q, J=5.2Hz), 4.54 (2H, t, J=5.2Hz), 4.52 (1H, brs), 7.39 (1H, t, J=7.6Hz), 7.79 (1H, d, J=7.6Hz), 7.85 (1H, d, J=7.6Hz).
(e) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-7-trifluorometil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 77% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-7-trifluorometil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 190-194ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 2970, 2905, 1615, 1555, 1510;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.37 (2H, t, J=5.1Hz), 4.68 (2H, t, J=5.1Hz), 7.62 (1H, t, J=7.6Hz), 8.09 (1H, d, J=7.6Hz), 8.16 (1H, d, J=7.6Hz), 8.44 (3H, brs).
Ejemplo 71 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-cloro-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 63% a partir de 3-hidroxi-4-cloro-1,2-bencisoxazol y 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 110-111ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3357, 1691, 1607, 1537;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 4.99 (1H, brs), 7.23 (1H, d, J=7.6Hz), 7.34 (1H, d, J=8.4Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.4Hz, J=7.6Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-cloro-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 99% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-cloro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 221-226ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3440, 3070, 3006, 2969, 2898, 1610, 1538, 1515;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.35 (2H, t, J=5.4Hz), 4.65 (2H, t, J=5.4Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 8.23 (3H, brs).
Ejemplo 72 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-6-metilpirido[3,2-d]isoxazol (a) Éster etílico del ácido 2-cloro-6-metilnicotínico
El compuesto del título se obtuvo en la forma de un aceite a partir de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (a).
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 2.59 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 7.16 (1H, d, J=7.2Hz), 8.08 (1H, d, J=7.2Hz).
(b) Ácido 2-cloro-6-metilpiridina-3-carbohidroxámico
El compuesto del título se obtuvo en la forma de un polvo a partir de éster etílico del ácido 2-cloro-6-metilnicotínico mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 10 (b).
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.51 (3H, s), 7.33 (1H, d, J=7.8Hz), 7.75 (1H, d, J=7.8Hz).
(c) 3-hidroxi-6-metilpirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título se obtuvo en la forma de un polvo a partir del ácido 2-cloro-6-metilpiridina-3-carbohidroxámico mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 10 (c).
Espectro IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 2985, 2907, 2739, 2559, 1663, 1610, 1595, 1561, 1541;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.60 (3H, s), 7.30 (1H, d, J=8.0Hz), 8.14 (1H, d, J=8.0Hz).
(d) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-6-metilpirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 71% a partir de 3-hidroxi-6-metilpirido[3,2-d]isoxazol y 2-(N-t-butoxicarbonilamino)etanol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (e).
Punto de fusión: 151-152ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3332, 1718, 1708, 1614, 1609, 1534;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 2.69 (3H, s), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.51 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J=8.0Hz), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz).
(e) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-6-metilpirido[3,2-d]isoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 97% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-6-metilpirido[3, 2-d]isoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 1 (f).
Punto de fusión: 209-213ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3426, 3063, 3000, 2938, 1669, 1609, 1565, 1536, 1506;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.63 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 4.62 (2H, t, J=5.1Hz), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 8.18 (1H, d, J=8.0Hz), 8.29 (3H, brs).
Ejemplo 73 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-cloro-4-metil-1,2-bencisoxazol e hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-4-metil-1,2-bencisoxazol y 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol
El 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-4-metil-1,2-bencisoxazol se obtuvo con un rendimiento del 40% y el 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol se obtuvo con un rendimiento del 37% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (b).
Datos para el 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-4-metil-1,2-bencisoxazol.
Punto de fusión: 140-141ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3351, 1688, 1615, 1601, 1537;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.62 (3H, s), 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.88 (1H, brs), 7.19 (1H, d, J=8.8Hz), 8.83 (1H, d, J=8.8Hz).
Datos para el 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol.
Punto de fusión: 94-95ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3333, 1686, 1611, 1539;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.63 (2H, q, J=5.1Hz), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 7.29 (1H, d, J=1.8Hz), 7.44 (1H, d, J=1.8Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-cloro-4-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 99% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-4-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 223-226ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3451, 3009, 2970, 1645, 1618, 1605, 1536;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.62 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.63 (2H, t, J=5.1Hz), 7.52 (1H, d, J=8.9Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz), 8.28 (3H, brs).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 98% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c). Punto de fusión: 208-211ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3428, 3056, 2966, 2894, 2770, 1608, 1541, 1517;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.46 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.60 (2H, t, J=5.1Hz), 7.59 (1H, d, J=1.8Hz), 7.69 (1H, d, J=1.8Hz), 8.32 (3H, brs).
Ejemplo 74 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-bromo-4-metil-1,2-bencisoxazol e hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-bromo-7-metil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-4-metil-1,2-bencisoxazol y 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-7-metil-1,2-bencisoxazol
El 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-4-metil-1,2-bencisoxazol se obtuvo con un rendimiento del 7% y el 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol se obtuvo con un rendimiento del 68% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (b).
Datos para el 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-4-metil-1,2-bencisoxazol.
Punto de fusión: 140-141ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3350, 1688, 1618, 1595, 1538;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.64 (3H, s), 3.66 (2H, q, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.88 (1H, brs), 7.14 (1H, d, J=8.8Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8Hz).
Datos para el 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-7-metil-1,2-bencisoxazol.
Punto de fusión: 79-80ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3350, 1692, 1612, 1535;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 4.95 (1H, brs), 7.29 (1H, d, J=1.8Hz), 7.44 (1H, d, J=1.8Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-bromo-4-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 96% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-4-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 208-212ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3436, 3000, 1615, 1599, 1535;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.64 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.63 (2H, t, J=5.1Hz), 7.46 (1H, d, J=8.9Hz), 7.82 (1H, d, J=8.9Hz), 8.24 (3H, brs).
(c) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-bromo-7-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 98% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-7-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 212-215ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3339, 3054, 2968, 2925, 2892, 1606, 1546, 1516;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.46 (3H, s), 3.33 (2H, t, J=5.1Hz), 4.60 (2H, t, J=5.1Hz), 7.70 (1H, d, J=1.8Hz), 7.82 (1H, d, J=1.8Hz), 8.28 (3H, brs).
Ejemplo 75 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4, 5-dimetil-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4, 5-dimetil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 73% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 51 (a).
Punto de fusión: 125-126ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3352, 1694, 1678, 1620, 1609, 1539;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.49 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90 (1H, brs), 7.13 (1H, d, J=8.5Hz), 7.29 (1H, d, J=8.5Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4,5-dimetil-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 96% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4, 5-dimetil-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 180-183ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3434, 2971,2924, 2751, 1643, 1612, 1538;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.32 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.61 (2H, t, J=5.1Hz), 7.31 (1H, d, J=8.5Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 8.28 (3H, brs).
Ejemplo 76 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-metil-5-metoxi-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metil-5-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 88% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 51 (a).
Punto de fusión: 137-138ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3361, 1689, 1618, 1538;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.45 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 3.87 (3H, s), 4.48 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90 (1H, brs), 7.12 (1H, d, J=8.9Hz), 7.18 (1H, d, J=8.9Hz).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-4-metil-5-metoxi-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 99% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-4-metil-5-metoxi-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 173-176ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3423, 3008, 2971, 2920, 2842, 1617, 1601, 1536, 1500;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2.44 (3H, s), 3.35 (2H, t, J=5.1Hz), 3.84 (3H, s), 4.60 (2H, t, J=5.1Hz), 7.35 (1H, d, J=9.0Hz), 7.40 (1H, d, J=9.0Hz), 8.32 (3H, brs).
Ejemplo 77 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-carbamoíl-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-carbamoíl-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 12% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-bromo-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 23 (a).
Punto de fusión: 178-180ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3348, 3197, 1717, 1672, 1624, 1599, 1543;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4.53 (2H, t, J=5.1Hz), 5.00 (1H, brs), 5.50-6.50 (2H, brs), 7.49 (1H, d, J=8.8Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, s).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-carbamoíl-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 96% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-carbamoíl-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 218-222ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3429, 3353, 3317, 3195, 2977, 2901, 1671, 1622, 1596, 1546, 1501;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.33 (2H, t, J=5.1Hz), 4.64 (2H, t, J=5.1Hz), 7.51 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz), 8.18 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=8.8Hz), 8.31 (3H, brs), 8.40 (1H, s).
Ejemplo 78 Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-ciano-1,2-bencisoxazol (a) 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-ciano-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 92% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-carbamoíl-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 24 (a).
Punto de fusión: 138-140ºC;
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3349, 2233, 1717, 1708, 1623, 1605, 1540, 1527;
Espectro RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1.46 (9H, s), 3.65 (2H, q, J=5.1Hz), 4. 53 (2H, t, J=5.1Hz), 4.93 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J=8.8Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8Hz), 8.04 (1H, s).
(b) Hidrocloruro de 3-(2-aminoetoxi)-5-ciano-1,2-bencisoxazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 96% a partir de 3-(2-(N-t-butoxicarbonilamino)etoxi)-5-ciano-1,2-bencisoxazol mediante reacciones y tratamientos similares a los del Ejemplo 17 (c).
Punto de fusión: 212-216ºC (descomposición);
Espectro IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 3171, 3096, 3058, 3029, 2953, 2239, 1624, 1601, 1544, 1518;
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.65 (2H, t, J=5.1Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.12 (1H, d, J=8.8Hz), 8.35 (3H, brs), 8.43 (1H, s).
Método de prueba 1
Actividad inhibidora de la monoamino-oxidasa
La medición se llevó a cabo en base al método descrito en Biochem. Pharmacol., 12, 1439 (1963) y J. Neurochem., 35, 109 (1980). Se añadieron 210 \mul de tampón de fosfato (pH 7.4) y 30 \mul del compuesto a probar (que se disolvió en una solución al 10% de DMSO-agua) a 30 \mul de la muestra de mitocondria en bruto de cerebro de rata (30 \mug de proteína), y la mezcla se preincubó durante 20 minutos a 38ºC. Seguidamente, se añadió ^{14}C-2-feniletilamina (PEA, concentración final: 20 \muM) para la medición de la actividad inhibidora de la monoamino oxidasa de tipo B, y se añadió ^{14}C-5- hidroxitriptamina (5-HT, concentración final: 100 \muM) para la medición de la actividad inhibidora de la monoamino oxidasa tipo A, y las mezclas se dejaron reaccionar respectivamente durante 20 minutos a 38ºC. Una vez hubo transcurrido este tiempo, la reacción se detuvo mediante la adición de HCl 2N (200 \mul), el metabolito marcado en ^{14}C producido mediante la reacción enzimática se extrajo con un disolvente (acetato de etilo : tolueno = 1:1), y la actividad radiactiva de los ^{14}C se midió mediante un contador de centelleo líquido para determinar la concentración (IC_{50}) de un compuesto que reduce la actividad radiactiva de los ^{14}C del control en un 50%. Los resultados se muestran en la Tabla 17.
TABLA 17 Actividad inhibidora de la monoamino oxidasa
Ejemplo No. Actividad inhibidora de la monoamino oxidasa tipo B (IC_{50})
1^{*)} 0.37 nM
2 1.85 nM
5^{*)} 1.35 nM
6^{*)} 5.60 nM
7^{*)} 0.56 nM
8^{*)} 0.56 nM
9 20.0 nM
10 (e) 10.2 nM
10 (f) 13.5 nM
11 2.8 nM
12 26.5 nM
TABLA 17 (continuación)
Ejemplo No. Actividad inhibidora de la monoamino oxidasa tipo B (IC_{50})
13 27.5 nM
14 21.5 nM
15^{*)} 0.32 nM
17 4.2 nM
21 4.7 nM
24 6.8 nM
26 2.7 nM
33 4.5 nM
34 2.2 nM
35 9.0 nM
38 2.95 nM
42 18.0 nM
44 6.0 nM
56 6.6 nM
Compuesto A^{**)} 2.35 \muM
Compuesto B^{***)} 4.70 \muM
Nota:
^{*)} Muestran una actividad inhibidora de la monoamino oxidasa tipo B 4500-55000 veces más potente
que la actividad inhibidora de la monoamino oxidasa tipo A.
^{**)} 3-(2-N-metilamino)etoxi-1,2-bencisoxazol.
^{***)} 3-(2-N,N'-dimetilamino)etoxi-1,2-bencisoxazol.
Ejemplo de preparación 1
Agente en cápsula dura
Una cápsula se preparó llenando con 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 en forma de polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio respectivas cápsulas de gelatina dura estándar. La cápsula así preparada se lavó y se secó para dar un agente en cápsula dura.
Aplicabilidad industrial
Los derivados de isoxazol (I) de la presente invención tienen unas excelentes acciones inhibidoras sobre la monoamino oxidasa tipo B y sobre la monoamino oxidasa tipo A (en especial, tienen una fuerte acción inhibidora sobre la monoamino oxidasa tipo B) y además tienen un bajo nivel de toxicidad, siendo, pues, útiles como agentes terapéuticos o como agentes preventivos contra neuropatías como la enfermedad de Parkinson, depresión, enfermedad de Alzheimer y similares (en especial, sobre la enfermedad de Parkinson).
Cuando los compuestos (I) de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se utilizan como agentes terapéuticos o como agentes preventivos de las enfermedades nerviosas mencionadas anteriormente, dichos compuestos pueden administrarse en forma oral como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes y similares, o en forma no oral mediante inyecciones o supositorios, bien en solitario o mezclados con excipientes, eluyentes y productos similares farmacéuticamente apropiados.
Estos agentes se preparan en la forma habitual, utilizando aditivos, como excipientes (por ejemplo, derivados de azúcar como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y sorbitol, derivados de almidón como almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón, dextrina y carboximetil almidón; derivados de celulosa como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa sustituída, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa, carmelosa de calcio y carmelosa de sodio reticulada internamente; acacia; dextrano, pululano, derivados de silicato como anhídrido de ácido silicílico ligero, silicato de aluminio sintético y aluminometasilicato de magnesio, sales de fosfato como fosfato de calcio; sales de carbonato como carbonato de calcio, sales de sulfato como sulfato de calcio y similares), agregantes (por ejemplo, los excipientes mencionados anteriormente, gelatina; polivinilpirrolidona; macrogol y similares), agentes de descomposición (por ejemplo, los excipientes mencionados anteriormente; croscaramelosa de sodio, almidón de carboximetilo de sodio, almidón modificado químicamente como crospovidona, derivados de celulosa y similares), lubricantes (por ejemplo, talco; ácido esteárico, estearatos metálicos como estearato de calcio y estearato de magnesio; sílice coloidal; lacas como cera de abeja y spermaceti, ácido bórico, glicol; ácidos carboxílicos como ácido fumárico y ácido adípico, carboxilato de sodio como benzoato de sodio, sulfatos como sulfato de sodio; leucina, lauril sulfatos como lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio; ácidos silicílicos como anhídrido del ácido silicílico e hidrato del ácido silicílico, derivados de almidon en los excipientes mencionados anteriormente), fungicidas (por ejemplo, parahidroxibenzoatos como metilparaban y propilparaban; alcoholes como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico, cloruro de benzalconio, fenoles como fenol y cresol, timerosal; anhídrido del ácido acético; ácido sórbico y similares), agentes enmascaradores del sabor o del olor (por ejemplo, endulzantes, acidulantes, aromas y similares utilizados normalmente), eluyentes, y disolventes (por ejemplo, agua, etanol, glicerol y similares). La dosis utilizada difiere dependiendo de los síntomas, edad y similares, pero se prefiere administrar, a un adulto, 1 mg como mínimo (preferiblemente 10 mg) y 2000 mg como máximo (preferiblemente 400 mg) una vez al día, en el caso de administración oral, y 0.1 mg como mínimo (preferiblemente 1 mg) y 500 mg como máximo (preferiblemente 300mg) una vez al día, en el caso de administración intravenosa, y se administra de una a seis veces al día de acuerdo con los síntomas.

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula (I)
66
en donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono y sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono; un grupo alcoxi de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo halógeno alcoxi de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo hidroxilo; un grupo alquiltio de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo amino; un grupo monoalquilamino en el que la mitad alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo dialquilamino en el que cada mitad alquilo tiene de forma independiente entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo alcanoilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo alcanoilamino de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo alcanoiloxi de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo alcoxicarbonilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo carboxi; un grupo (alquiltio)tiocarbonilo en el que la mitad alquiltio tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo carbamoilo; un grupo monoalquilcarbamoilo en el que la mitad alquil tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo dialquilcarbamoilo en el que cada mitad alquilo tiene de forma independiente entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo nitro; o un grupo ciano;
m representa un número entero comprendido entre 1 y 3;
n representa un número entero comprendido entre 1 y 6;
el anillo A representa un anillo de fenilo fusionado con el anillo de isoxazol, un anillo de naftilo fusionado con el anillo de isoxazol, o un heterociclo aromático con un anillo de 5 ó 6 miembros incluyendo uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo de heteroátomos que comprende átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y átomos de azufre, fusionados con el anillo de isoxazol; y
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
siempre que cuando m represente un número entero igual a 2 ó 3, los sustituyentes R^{1} sean iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo fluorometoxi, un grupo clorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo diclorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo 1-fluoroetoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo monoalquilamino en el que la mitad alquilo tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino en el que cada mitad alquilo tiene de forma independiente entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo formilamino, un grupo acetilamino, un grupo alcanoiloxi de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonio de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo carboxi, un grupo (metiltio)tiocarbonilo, un grupo (etiltio)tiocarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo etilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo dietilcarbamoilo, un grupo nitro o un grupo ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo difluorometoxi, un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo formilamino, un grupo acetilamino, un grupo alcoxicarbonilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo etilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo dietilcarbamoilo, un grupo nitro o un grupo ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo hidroxilo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo dimetilamino, un grupo formiloxi, un grupo acetiloxi, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo nitro o un grupo ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo metiltio, un grupo difluorometoxi, un grupo metoxicarbonilo, un grupo nitro o un grupo ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde m es 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde m es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde n es 2 y 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde n es 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el anillo A es un anillo de fenilo, un anillo de naftilo, un anillo de furilo, un anillo de tienilo, un anillo de pirrolilo, un anillo de imidazolilo, un anillo de pirazolilo, un anillo de tiazolilo, un anillo de isotiazolilo, un anillo de oxazolilo, un anillo de isoxazolilo, un anillo de piridilo, un anillo de pirazinilo, un anillo de pirimidinilo o un anillo de piridazinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el anillo A es un anillo de fenilo, un anillo de naftilo o un anillo de piridilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el anillo A es un anillo de fenilo o un anillo de piridilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el anillo A es un anillo de fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde X es un átomo de oxígeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionados entre el grupo que consiste en
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-fluorobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-fluorobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-fluoro-metilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-fluoro-metilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-fluoro-metiltiobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-fluoro-metoxicarbonilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-fluoro-carbamoilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-fluoro-cianobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-fluoro-cianobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-clorobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-clorobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-diclorobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-diclorobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-cloro-metilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-cloro-metilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-cloro-carbamoilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-cloro-cianobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-cloro-cianobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-dicloro-metilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-bromobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-bromo-metilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-metilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-metilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-dimetilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-metil-metoxibencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-metil-metiltiobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-metil-metoxicarbonilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-metil-carbamoilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-metil-cianobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-trifluorometilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-metoxibencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-metoxibencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-difluorometoxibencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-hidroxibencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-aminobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-aminobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-metilaminobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-dimetilaminobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-acetiloxibencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-carboxibencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-metoxicarbonilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-carbamoilbencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-nitrobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-nitrobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-cianobencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-naftoisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-piridoisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-cloropiridoisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-cloropiridoisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-metilpiridoisoxazol, y
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-trifluorometilpiridoisoxazol
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. El compuesto de reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-4-metil-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-5-fluoro-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5-cloro-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5,7-dicloro-l,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-5-cloro-7-metil-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-5-cloro-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-6-cloro-l,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-7-cloro-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5-bromo-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5-metil-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-5-metil-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-6-metil-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-7-metil-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-5-metoxi-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5-difluorometoxi-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5-fluoro-4-metiltio-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5-metoxicarbonil-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-5-nitro-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetiltio)-5-nitro-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-4-ciano-1,2-bencisoxazol, y
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)pirido[3,2-d]isoxazol
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-4,7-dimetil-1,2-bencisoxazol,
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-4-fluoro-7-metil-1,2-bencisoxazol, y
\hskip0.45cm
3-(2-aminoetoxi)-4-trifluorometilpirido[3,2-d]isoxazol,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, mezclado con un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para uso como un medicamento.
20. Uso de al menos un derivado de isoxazol de fórmula general (I), tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de las neuropatías.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20 en donde dichas neuropatías están seleccionadas entre la enfermedad de Parkinson, la depresión y la enfermedad de Alzheimer.
22. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
(1) reacción de un compuesto que tienen la fórmula general:
67
en donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono y sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono; un grupo alcoxi de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo halógeno alcoxi de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo hidroxilo; un grupo alquiltio de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo amino; un grupo monoalquilamino en el que la mitad alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo dialquilamino en el que cada mitad alquilo tiene de forma independiente entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo alcanoilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo alcanoilamino de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo alcanoiloxi de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo alcoxicarbonilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo carboxi; un grupo (alquiltio)tiocarbonilo en el que la mitad alquiltio tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo carbamoilo; un grupo monoalquilcarbamoilo en el que la mitad alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo dialquilcarbamoilo en el que cada mitad alquilo tiene de forma independiente entre 1 y 6 átomos de carbono; un grupo nitro; o un grupo ciano;
m representa un número entero comprendido entre 1 y 3;
A representa un anillo de fenilo fusionado con el anillo de isoxazol, un anillo de naftilo fusionado con el anillo de isoxazol, o un heterociclo aromático con un anillo de 5- o 6- miembros incluyendo uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo de heteroátomos que consiste en átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y átomos de azufre, fusionado con el anillo de isozazol;
con un agente de halogenación para dar un derivado de halógeno-isoxazol que tiene la fórmula general:
68
(en donde R^{1}, m y A son tal como se han definido anteriormente y Z representa un átomo de halógeno), seguido por reacción del compuesto (XVI) con un compuesto que tienen la fórmula general:
HX-(CH_{2})_{n}-R^{4}
(XVII)
(en donde R^{4} representa un grupo amino protegido, n representa un número entero comprendido entre 1 y 6, y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre) y dar un derivado de isoxazol que tiene la fórmula general (XVIII):
69
(en donde R^{1}, R^{4}, m, n, A y X son tal como se han definido anteriormente); o
(2) la reacción de un compuesto (XV) con un compuesto que tienen la fórmula general:
HO-(CH_{2})_{n}-R^{4}
(XVIIa)
(en donde R^{4} y n son tal como se han definido anteriormente)
en presencia de un derivado de fosfina y de un compuesto azo para dar un derivado de isoxazol que tiene la fórmula general (XVIIIa):
70
(en donde R^{1}, R^{4}, m, n y A son tal como se han definido anteriormente); o
la reacción de un compuesto (XV) con un compuesto que tiene la fórmula general:
\newpage
Ya-(CH_{2})_{n}-R^{4}
(XVIIa'')
(en donde R^{4} y n son tal como se han definido anteriormente y Ya es un grupo saliente) en un disolvente inerte en presencia de una base para dar un derivado de isoxazol que tiene la fórmula general:
71
(en donde R^{1}, R^{4} m, n y A son tal como se han definido anteriormente); y
(4) eliminación del grupo protector de amino del compuesto de fórmula general (XVIII) o (XVIIIa) producido en las etapas (1), (2) o (3) anteriores para dar un compuesto de fórmula (1) tal como se ha definido en la reivindicación 1.
23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en donde:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo hidroxilo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo dimetilamino, un grupo formiloxi, un grupo acetiloxi, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo nitro o un grupo ciano;
n es 2; y
el anillo A representa un anillo de fenilo, un anillo de naftilo o un anillo de piridilo.
24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo metiltio, un grupo difluorometoxi, un grupo metoxicarbonilo, un grupo nitro o un grupo ciano;
R^{4} representa un grupo t-butoxicarbonilamino;
m es 2;
n es 2;
el anillo A representa un anillo de fenilo o un anillo de piridilo;
X representa un átomo de oxígeno; y
Z representa un átomo de flúor o un átomo de cloro.
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