ES2208699T3 - Compuestos y metodos moduladores de receptores de esteroides. - Google Patents

Compuestos y metodos moduladores de receptores de esteroides.

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ES2208699T3 ES95944089T ES95944089T ES2208699T3 ES 2208699 T3 ES2208699 T3 ES 2208699T3 ES 95944089 T ES95944089 T ES 95944089T ES 95944089 T ES95944089 T ES 95944089T ES 2208699 T3 ES2208699 T3 ES 2208699T3
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Mark E. Goldman
Charlotte L. F. Pooley
David T. Winn
James E. Edwards
Sarah J. West
Christopher M. c/o Ligand TEGLEY
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Lawrence G. Hamann
Luc J. Farmer
Robert J. Davis
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Abstract

SE DESCRIBEN COMPUESTOS NO ESTEROIDEOS QUE SON MODULADORES DE ALTA AFINIDAD Y ALTA SELECTIVIDAD DE LOS RECEPTORES DE ESTEROIDES. TAMBIEN SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE INCORPORAN DICHOS COMPUESTOS, METODOS PARA UTILIZAR LOS COMPUESTOS DESCRITOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR PACIENTES QUE REQUIEREN TRATAMIENTO AGONISTA O ANTAGONISTA DE RECEPTORES DE ESTEROIDES, PRODUCTOS INTERMEDIOS UTILES EN LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS Y PROCESOS PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS MODULADORES DEL RECEPTOR DE ESTEROIDES.

Description

Compuestos y métodos moduladores de receptores de esteroides.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos no esteroideos que son moduladores (es decir, agonistas y antagonistas) de receptores de esteroides (por ejemplo, receptor de progesterona, receptor de andrógenos, receptor de estrógenos, receptor de glucocorticoides y receptor demineralocorticoides), y a métodos para preparar y usar dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los receptores intracelulares (IR) forman una clase de reguladores genéticos estructuralmente relacionados que los científicos han denominado "factores de transcripción dependientes de ligando". R.M. Evans, 240 Science, 889 (1988). Los receptores de esteroides son una subclase reconocida de los IR, que incluyen el receptor de progesterona (PR), receptor de andrógenos (AR), receptor de estrógenos (ER), receptor de glucocorticoides (GR) y receptor de mineralocorticoides (MR). La regulación de un gen por dichos factores requiere tanto el propio IR como un ligando correspondiente que sea capaz de unirse selectivamente al IR de una forma que afecte a la transcripción de genes.
Los ligandos de los IR pueden incluir moléculas naturales de bajo peso molecular, tales como las hormonas progesterona, estrógeno y testosterona, así como compuestos derivados sintéticos tales como acetato de medroxiprogesterona, dietilestilbesterol y 19-nortestosterona. Estos ligandos, cuando están presentes en el líquido que rodea una célula, pasan a través de la membrana celular exterior por difusión pasiva y se unen a las proteínas específicas del IR para crear un complejo de ligando/receptor. Después este complejo transloca al núcleo de la célula, donde se une a un gen o genes específicos presentes en el ADN de la célula. Una vez unido al ADN, el complejo modula la producción de la proteína codificada por el gen. En relación con esto, un compuesto que se une a un IR y mimetiza el efecto del ligando natural se denomina un "agonista", mientras que un compuesto que inhibe el efecto del ligando natural se denomina un "antagonista".
Se sabe que ligandos de los receptores de esteroides juegan un papel importante en la salud tanto de mujeres como de hombres. Por ejemplo, el ligando femenino natural, la progesterona, así como análogos sintéticos tales como norgestrel (18-homonoretisterona) y noretisterona (17\alpha-etinil-19-nortestosterona), se usan en formulaciones de control de la natalidad, típicamente combinados con la hormona femenina estrógeno o análogos sintéticos del estrógeno, como moduladores eficaces tanto del PR como ER. Por otra parte, los antagonistas del PR son potencialmente útiles para tratar trastornos crónicos, tales como algunos cánceres de pecho, ovarios, y útero dependientes de hormonas, y para tratar estados no malignos tales como fibroides uterinos y endometriosis, una causa principal de infertilidad en la mujer. Igualmente, se ha probado que los antagonistas de AR, tales como acetato de ciproterona y flutamida son útiles en el tratamiento de la hiperplasia y cáncer de próstata.
La eficacia de moduladores de receptores de esteroides conocidos a menudo es atenuada por su perfil de efectos secundarios indeseados, particularmente durante la administración a largo plazo. Por ejemplo, la eficacia de agonistas de progesterona y estrógeno, tales como norgestrel y dietilestilbesterol respectivamente, como agentes femeninos de control de la natalidad, se debe sopesar frente al mayor riesgo de cáncer de pecho y enfermedad cardiaca en mujeres que toman dichos agentes. Igualmente, el antagonista de progesterona, la mifeprostona (RU486), si se administra para indicaciones crónicas, tales como fibroides uterinos, endometriosis y algunos cánceres dependientes de hormonas, puede conducir a desequilibrios homeostáticos en un paciente debido a su inherente reactividad cruzada como un antagonista del GR. De acuerdo con esto, la identificación de compuestos que tengan buena especificidad para uno o más receptores de esteroides, pero que tengan menor o no tengan reactividad cruzada con otros esteroides o receptores intracelulares, sería muy valiosa en el tratamiento de enfermedades sensibles a hormonas en hombres y mujeres.
Se ha descrito un grupo de análogos de quinolina que tienen un sistema de anillo polinucleico adyacente de la serie de indeno o fluoreno, o un sistema de anillo heterocíclico polinucleico adyacente con sustituyentes que tienen un carácter no iónico, como agentes reductores de la fotoconductividad, estabilizantes, colorantes láser y antioxidantes. Véase por ejemplo, las patentes de EE.UU. 3.789.031; 3.830.647; 3.832.171; 3.928.686; 3.979.394; 4.943.502 y 5.147.844, así como la patente soviética nº 555.119; R.L. Atkins and D.E. Bliss, "Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties", 43, J. Org. Chem., 1975 (1978), E.R. Bissell et al., "Synthesis and Chemistry of 7-Amino-4-(trifluoromethyl)coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives", 45 J. Org. Chem., 2283 (1980), y G.N. Gromova and K.B. Piotrovskii, "Relative Volatility of Stabilizers for Polymer Materials", 43 Khim. Prom-st, 97 (Moscú, 1967). Sin embargo, no se ha adscrito ningún tipo de actividad biológica a esos compuestos.
La solicitud de patente Europea EP 0 260 744 A2 describe nuevos derivados de imidazol de fórmula
1
que tienen las siguientes propiedades farmacológicas:
Inhiben la formación de andrógenos a partir de esteroides C_{21}, tales como pregnenolona y prostágenos, y por lo tanto se pueden usar en el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos. Además, algunos de los compuestos de la invención muestran capacidad de aumentar la excreción de ácido úrico, produciendo así una disminución de los niveles de ácido úrico en el plasma y dicha utilidad está indicada en diferentes enfermedades que están relacionadas con mayores niveles de ácido úrico, por ejemplo, gota.
Los compuestos de fórmula
2
se pueden preparar a partir de 3-amino-fenol y éster etílico del ácido acetoacético a 150ºC como describen Atkins, R.L.; Bliss, D.E., JOCEAH, J. Org. Chem., EN, 43 [1978], 1975-1980.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos para modular procedimientos mediados por receptores de esteroides. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos no esteroideos y a composiciones que son agonistas, agonistas parciales y antagonistas altamente específicos de alta afinidad, para los receptores de esteroides AR. También se proporcionan métodos para preparar dichos compuestos y composiciones farmacéuticas, así como productos intermedios críticos usados en sus síntesis.
Estas y otras ventajas y características diferentes de la novedad que caracterizan la invención se señalan particularmente en las reivindicaciones adjuntas a la presente memoria y que forman una parte de ésta. Sin embargo, para entender mejor la invención, sus ventajas, y objetivos obtenidos por su uso, se debe hacer referencia a los dibujos y memoria descriptiva que acompañan, en los que se ilustran y describen realizaciones preferidas de la invención.
Definiciones y nomenclatura
Tal como se usa en la presente memoria, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, salvo que se establezca explícitamente otra cosa. Además, en un esfuerzo para mantener la uniformidad en la nomenclatura de los compuestos de estructura similar pero diferentes sustituyentes, los compuestos descritos en la presente memoria se nombran de acuerdo con las siguientes directrices generales. También se proporciona el sistema de numeración para la localización de los sustituyentes en dichos compuestos.
Los términos alquilo, alquenilo, alquinilo y alilo incluyen estructuras de cadena lineal, cadena ramificada, cíclicas, saturadas y/o insaturadas, y sus combinaciones.
El término arilo se refiere a un anillo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido, incluyendo anillos poliaromáticos.
El término heteroarilo se refiere a un anillo heterocíclico de cinco miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre, incluyendo anillos policíclicos, o un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de carbono y nitrógeno, incluyendo anillos policíclicos.
Una quinolina se define por la siguiente estructura, y se puede reconocer como una piridina benzoanulada. Los compuestos de las estructuras 4, 5, 13, 79, 83 y 86 de la presente memoria se denominan quinolinas.
3
Una indeno[1,2-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructura 16 (X = C) y 20 de la presente memoria se denominan indeno[1,2-g]quinolinas.
4
Una indeno[2,1-f]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructura 17 (X = C) de la presente memoria se denominan indeno[2,1-f]quinolinas.
5
Una benzo[b]furano[3,2-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructura 16 (X = O) de la presente memoria se denominan benzo[b]furano[3,2-g]quinolinas.
6
Una benzo[b]furano[2,3-f]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructura 17 (X = O) de la presente memoria se denominan benzo[b]furano[2,3-f]quinolinas.
7
Una indolo[3,2-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructura 16 (X = N) de la presente memoria se denominan indolo[3,2-g]quinolinas.
8
Una indolo[2,3-f]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 17 (X = N) y 29 de la presente memoria se denominan indolo[2,3-f]quinolinas.
9
Una cumarino[3,4-f]quinolina se define por la siguiente estructura. El compuesto 159 y los compuestos de estructuras 41 y 88 de la presente memoria se denominan cumarino[3,4-f]quinolinas.
10
Una 5H-cromeno[3,4-f]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 34, 35, 42, 45 a 54, 93, 95, 97 a 99, 1A, 4A, 7A a 11A, 17A a 19A y 25A a 27A de la presente memoria se denominan 5H-cromeno[3,4-f]quinolinas.
11
Una 8-piranono[5,6-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 57 (Y = O), 60 (Y = O), 63 (Y = O), 69 (Y = O), 73 (Y = O), 28A (Y = O), 33A, 34A, 37A (X = O), 38A (X = O), 40A (X = O), 41A (X = O), 45A, 65A (X = O) y 67A (X = O) de la presente memoria se denominan 8-piranono[5,6-g]quinolinas.
12
Una 10-isocumarino[4,3-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 57 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = O), 60 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = O), y 63 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = O) de la presente memoria se denominan 10-isocumarino[4,3-g]quinolinas.
13
Una 10-isoquinolino[4,3-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 57 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = NH), 60 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = NH), y 63 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = NH) de la presente memoria se denominan 10-isoquinolino[4,3-g]quinolinas.
14
Una 8-piridono[5,6-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 57 (Y = N), 60 (Y = N), 63 (Y = N), 69 (Y = N), 73 (Y = N), 28A (Y = N), 37A (X = N), 38A (X = N), 40A (X = N), 41A (X = N), 47A, 53A, 62A, 63A, 65A (X = N), 67A (X= N), 70A, 72A, 74A, 79A, 80A, 81A y 84A de la presente memoria se denominan 8-piridono[5,6-g]quinolinas.
15
Una 10H-isocromeno[4,3-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 61 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = O) y 62 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = O) de la presente memoria se denominan 10H-isocromeno[4,3-g]quinolinas.
16
Una 8H-pirano[3,2-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 61 (Y = O) y 62 (Y = O) de la presente memoria se denominan 8H-pirano[3,2-g]quinolinas.
17
Una 10-tioisoquinolino[4,3-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 58 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = NH) y 76 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = NH) de la presente memoria se denominan 10-tioisoquinolino[4,3-g]quinolinas.
18
Una 9-pirido[3,2-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 71 (Y = N) y 75 (Y = N) de la presente memoria se denominan 9-pirido[3,2-g]quinolinas.
19
Una 8-tiopiranono[5,6-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 58 (Y = O), 76 (Y = O) y 29A (Y = O) de la presente memoria se denominan 8-tiopiranono[5,6-g]quinolinas.
20
Una 6-piridono[5,6-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 70 (Y = N) y 74 (Y = N) de la presente memoria se denominan 6-piridono[5,6-g]quinolinas.
21
Una 9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 57 (Y = S), 28A (Y = S), 37A (X = S), 38A (X = S), 40A (X = S), 41A (X = S), 65A (X = S) y 67A (X = S) de la presente memoria se denominan 9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolinas.
22
Una 7-piridono[5,6-f]indolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 49A, 5OA, 57A, y 83A se denominan 7-piridono[5,6-f]indolinas.
23
Una 5H-isocromeno[3,4-f]quinolina se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 22A, 23A y 24A se denominan 5H-isocromeno[3,4-f]quinolinas.
24
Descripción detallada de realizaciones de la invención
Los compuestos de la presente invención se definen como aquellos que tienen las fórmulas:
25
26
27
en las que:
R^{2} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo,
R^{3} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, hidroximetilo,
R^{7} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, OR^{8} o NHR^{8}, donde R^{8} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} o perfluoroalquilo, SO_{2}R^{2} o S(O)R^{2};
X es CH_{2}, O, S, o NR^{7}, donde R^{7} tiene la definición dada antes;
R^{21} es hidrógeno, o un alquilo C_{1}-C_{4},
R^{22} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, I, OR^{2}, NR^{2}R^{7} o SR^{2}, donde R^{2} y R^{7} tienen las definiciones dadas antes;
R^{23} es hidrógeno, Cl, Br, F, OR^{8}, NR^{2}R^{7} o un alquilo C_{1}-C_{4} o perhalógenoalquilo,
R^{24} es hidrógeno, F, Br, Cl, un alquilo C_{1}-C_{4} o perhalógenoalquilo, un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos nitrógeno, CF_{3}, CF_{2}OR^{25}, CH_{2}OR^{25}, o OR^{25}, donde R^{25} es un alquilo C_{1}-C_{4}, excepto que R^{24} no puede ser CH_{3} cuando Z es O, R^{22}, R^{23}, y R^{29} son todos hidrógeno, y R^{3}, R^{27} y R^{28} son todos CH_{3};
R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo,
R^{29} es hidrógeno, o un alquilo C_{1}-C_{6},
R^{32} y R^{33} son cada uno independientemente hidrógeno, o un alquilo C_{1}-C_{4},
n es 0 ó 1 ;
Y es O o S;
Z es O, S, NH, NR^{2} o NCOR^{2}, donde R^{2} tiene la misma definición dada antes.
Preferiblemente, los compuestos de fórmulas IX, XVII y XVIII comprenden moduladores de AR (es decir, tanto agonistas como antagonistas de AR). Más preferiblemente, los compuestos de fórmulas IX y XVII comprenden antagonistas de AR.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que modula receptores de esteroides, de fórmulas:
28
29
30
en las que:
R^{2} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo,
R^{3} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, hidroximetilo,
R^{7} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, OR^{8} o NHR^{8}, donde R^{8} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} o perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo o alilo, arilmetilo opcionalmente sustituidos, SO_{2}R^{2} o S(O)R^{2};
X es CH_{2}, O, S, o NR^{7}, donde R^{7} tiene la definición dada antes;
R^{21} es hidrógeno, o un alquilo C_{1}-C_{4},
R^{22} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, I, OR^{2}, NR^{2}R^{7} o SR^{2}, donde R^{2} y R^{7} tienen las definiciones dadas antes;
R^{23} es hidrógeno, Cl, Br, F, OR^{8}, NR^{2}R^{7} o un alquilo C_{1}-C_{4} o perhalógenoalquilo, donde R^{2}, R^{7} y R^{8} tienen las definiciones dadas antes;
R^{24} es hidrógeno, F, Br, Cl, un alquilo C_{1}-C_{4} o perhalógenoalquilo, un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, CF_{3}, CF_{2}OR^{25}, CH_{2}OR^{25}, o OR^{25}, donde R^{25} es un alquilo C_{1}-C_{4}, excepto que R^{24} no puede ser CH_{3} cuando Z es O, R^{22}, R^{23}, y R^{29} son todos hidrógeno, y R^{3}, R^{27} y R^{28} son todos CH_{3};
R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, heteroarilo,
R^{29} es hidrógeno, o un alquilo C_{1}-C_{6},
R^{32} y R^{33} son cada uno independientemente hidrógeno, o un alquilo C_{1}-C_{4},
n es 0 ó 1 ;
Y es O o S;
Z es O, S, NH, NR^{2} o NCOR^{2}, donde R^{2} tiene la misma definición dada antes;
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, los compuestos de fórmulas IX, XVII y XVIII comprenden moduladores de AR (es decir, tanto agonistas como antagonistas de AR). Más preferiblemente, los compuestos de fórmulas IX y XVII comprenden antagonistas de AR.
En otro aspecto preferido, la presente invención comprende un método para modular procedimientos mediados por receptores de esteroides, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmulas IX, XVII o XVIII mostradas antes, en las que R^{2} a R^{32}, W, X, Y y Z, tienen todos las mismas definiciones dadas antes para la composición farmacéutica preferida de la presente invención.
Cualquiera de los compuestos de la presente invención se puede sintetizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables para incorporar en diferentes composiciones farmacéuticas. Tal como se usa en la presente memoria, entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero no se limitan a, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, cítrico, maleico, acético, láctico, nicotínico, succínico, oxálico, fosfórico, malónico, salicílico, fenilacético, esteárico, piridina, amonio, piperazina, dietilamina, nicotinamida, fórmico, urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, cinc, litio, cinámico, metilamino, metanosulfónico, pícrico, tartárico, trietilamino, dimetilamino, y tris(hidroximetil)-aminometano. Los expertos en la técnica conocen sales farmacéuticamente aceptables adicionales.
Los compuestos agonistas, agonistas parciales y antagonistas de AR de la presente invención demuestran ser útiles en el tratamiento del acné, calvicie de patrón masculino, terapia de sustitución hormonal masculina, enfermedades de desgaste, hirsutismo, estimulación de hematopoyesis, hipogonadismo, hiperplasia prostática, diferentes cánceres dependientes de hormonas, incluyendo sin limitación, cáncer de próstata y pecho y como agentes anabólicos.
Los expertos en la técnica entenderán que aunque los compuestos de la presente invención se usarán típicamente como agonistas, agonistas parciales o antagonistas selectivos, puede haber casos donde se prefiera un compuesto con un perfil de receptor de esteroides mixto. Por ejemplo, el uso de un agonista del PR (es decir, progestina) en contracepción en mujeres, a menudo conduce a los efectos indeseados de aumento de retención de agua y recrudecimiento del acné. En este caso, puede ser útil un compuesto que sea principalmente un agonista del PR, pero que también presente algo de actividad moduladora del AR y MR. Específicamente, los efectos mixtos en el MR serían útiles para controlar el equilibrio de agua en el cuerpo, mientras que los efectos en el AR ayudarían a controlar cualquier recrudecimiento del acné que se produzca.
Además, los expertos en la técnica entenderán que los compuestos de la presente invención, incluyendo las composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, se pueden usar en una amplia variedad de terapias de combinación para tratar los estados y enfermedades antes descritos. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar combinados con otras hormonas y otras terapias, incluyendo, sin limitación, agentes quimioterapéuticos tales como agentes citostáticos y citotóxicos, modificadores inmunológicos tales como interferones, interleuquinas, hormonas de crecimiento y otras citoquinas, terapias hormonales, cirugía y terapia de radiación.
Compuestos representativos antagonistas de PR de acuerdo con la presente invención incluyen:
Entre los compuestos moduladores del AR representativos (es decir, agonistas y antagonistas) de acuerdo con la presente invención se incluyen: 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-metoximetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 237); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 238); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isocumarino[4,3-g]quinolina (Compuesto 239); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 240); 1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 241); 1,2-Dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetil-10H-isocromeno[4,3-g]quinolina (Compuesto 242); 1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8H-pirano[3,2-g]quinolina (Compuesto 243); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto
244); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-tioisoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 245); (+)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 246); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,
6-g]quinolina (Compuesto 247); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 250); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 251); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 252); 6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 253); 9-Acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 254); 1,2-Dihidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 255); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 256); (R/S)-6-Cloro(difluoro)metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 257); 7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 258); (R/S)-7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 259); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 260); 1,2-Dihidro-2,2,4,9-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 261); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-8-trifluorometil-6-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 262); 6-[Dicloro(etoxi)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 263); 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 264); 1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 265); 1,2-Dihidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 266); 1,2-Dihidro-1,2,2,4,9-pentametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 267); 7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 268); y 6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 269); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 404); (R/S)-5-(3-Furil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 405); 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 406); 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 407); 6-Cloro-5-(3-furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 408); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 409);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 410); 1,2-Dihidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 411); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 412); 1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 413); (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 414); (R/S)-1,2,
3,4-Tetrahidro-1,4-dimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 415); (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 416); 2,2-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 417); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-quinolinona (Compuesto 418); 5-Trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 419); 8-(4-Clorobenzoil)-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 420); 7-terc-Butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilquinolina (Compuesto 421); 1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 422); 1,2-Dihidro-6-trifluorometil-1,2,2,4-tetrametil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 423); 3,3-Dimetil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 424); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluorometil)-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 425); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluorometil)-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 426); 1,2,2,-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 427); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 428); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-
ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 429); 1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 430); 1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 431); 1,2,3,4-Tetrahidro-1-metil-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 432); 1,2,3,4-Tetrahidro-10-hidroximetil-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 433); 1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,
4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 434); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 435); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 436); 1,2,3,4-Tetrahidro-3,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 437); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,3-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto
438); (R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,4-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 439); (R/S-2l,4u)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 440); (R/S-2l,3u)-1,
2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 441); (R/S-2l,3l)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 442); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,3-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 443); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 444); (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 445); (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 446); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 447); (R/S)-3-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 448); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-3-propil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 449); y 1-Metil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-f]indolina (Compuesto 450).
Los compuestos de la presente invención, que comprenden clases de compuestos de quinolina y sus derivados, pueden ser obtenidos por los expertos en la técnica por síntesis química rutinaria, por ejemplo, por modificación de los compuestos de quinolina descritos o por un planteamiento de síntesis total.
A continuación se muestra la secuencia de etapas para varios esquemas generales, para sintetizar los compuestos de la presente invención. En cada uno de los Esquemas, los grupos R (por ejemplo, R^{1}, R^{2}, etc.) corresponden a los modelos de sustitución específicos indicados en los Ejemplos. Sin embargo, los expertos en la técnica entenderán que otras funciones descritas en la presente memoria en las posiciones indicadas de los compuestos de fórmulas IX, XVII y XVIII, también comprenden sustituyentes potenciales para las posiciones análogas en las estructuras en los Esquemas.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema XVI
31
El procedimiento del Esquema XVI empieza con la reducción de un compuesto aromático nitro de estructura 55, por ejemplo, con hidrógeno sobre un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono. El tratamiento de una anilina de estructura 56 con acetona y un catalizador tal como yodo, da un compuesto de estructura 57. Un compuesto de estructura 57 se puede convertir en el correspondiente tio-compuesto (estructura 58) por tratamiento con reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro]. Véase B.S. Pedersen, S., Scheibye, K. Clausen and S.O. Lawesson, "Studies on Organophosphorus Compounds. XXII. The Dimer of p-Methoxyphenylthionophosphine sulfide as Thiation Reagent. A New Route to O-Substituted Thioesters and Dithioesters", Bull. Soc. Chim. Belg., 1978, 87, 293, cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia.
Alternativamente, el N(9) de un compuesto de estructura 57 (Y = N) se puede alquilar por desprotonación con una base fuerte, por ejemplo, hidruro sódico, seguido alquilizante con un agente alquilizante tal como yodometano.
Alternativamente, el N(1) de un compuesto de estructura 57 (Y = O) se puede alquilar por desprotonación con una base fuerte, por ejemplo, hidruro sódico, seguido alquilizante con un agente alquilizante, por ejemplo, yodometano, para dar un compuesto de estructura 60. Además, el N(1) de un compuesto de estructura 57 (Y = O) se puede alquilar por tratamiento con un aldehído o paraformaldehído en presencia de cianoborohidruro sódico y ácido acético. Véase R.O. Hutchins and N.R. Natale, "Cyanoborohydride. Utility and Applications in Organic Synthesis. A review", Org. Prep. Proced. Int. 1979, 11, 201, cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia.
Alternativamente, el grupo éster de C(8) de un compuesto de estructura 57 (Y = O) se puede reducir con un hidruro metálico, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio, para dar uno o ambos de dos compuestos (estructuras 61 y 62).
Alternativamente, la olefina de C(3)-C(4) de un compuesto de estructura 57 se puede reducir, por ejemplo, con hidrógeno sobre un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, para dar la 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (estructura 63).
Esquema XVII
32
El procedimiento del Esquema XVII empieza con la acilación de un 3-nitrofenol (estructura 64, Y = O) o 3-nitroanilina (estructura 64, Y = NH) con un agente de acilación, por ejemplo, dicarbonato de di-terc-butilo o cloruro de trimetilacetilo, para dar un compuesto de estructura 65. La reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hidrógeno sobre un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, da la correspondiente anilina (estructura 66). El tratamiento de un compuesto de estructura 66 con acetona y un catalizador tal como yodo, da un compuesto de estructura 67. La desprotección con ácido o base, seguida de tratamiento de la correspondiente anilina o fenol con un \beta-ceto-éster (estructura 68) en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de cinc, da uno o más de cuatro compuestos (estructuras 57, 69, 70, y 71). La ciclación de un fenol como se ha descrito antes se conoce como una reacción de Pechmann. Véase, S. Sethna and R. Phadke, "The Pechmann Reaction", Organic Reactions 1953, 7, 1, cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia. La ciclación de una anilina como se ha descrito antes se conoce como ciclación de Knorr. Véase G. Jones, "Pyridines and their Benzo Derivatives: (v) Synthesis". En Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katrizky, A.R.; Rees, C.W., eds. Pergamon, Nueva York, 1984. Vol. 2, cap. 2.08, páginas 421-426, cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia. Un compuesto de estructura 69 se puede convertir en un compuesto de estructura 57 por tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido para-toluenosulfónico. Además, un compuesto de estructura 71 se puede convertir en un compuesto de estructura 57 por tratamiento, por ejemplo, con para-clorofenol.
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Esquema XVIII
33
El procedimiento del Esquema XVIII empieza con la reducción de un compuesto de estructura 67, por ejemplo, con hidrógeno sobre un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono. La desprotección con ácido o base, seguido de tratamiento de la correspondiente anilina o fenol con un \beta-ceto-éster (estructura 68) en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de cinc, como se ha descrito antes en el Esquema XVII, da uno o más de cuatro compuestos (estructuras 63, 73, 74 y 75).
Esquema XIX
34
El procedimiento del Esquema XIX implica la conversión de un compuesto de estructura 63 en el correspondiente tio-compuesto (estructura 78) por tratamiento con reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro].
Esquema XXXVIII
35
El procedimiento del Esquema XXXVIII implica la alquilación del N(1) de un compuesto de estructura 63, que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto de estructura 63 con una base, tal como hidruro sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de estructura 28A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de estructura 63 con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o (triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura 28A.
Esquema XXXIX
36
El procedimiento del Esquema XXXIX implica la alquilación del N(1) de un compuesto de estructura 58, que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto de estructura 58 con una base, tal como hidruro sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de estructura 29A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de estructura 58 con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o (triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura 29A.
Esquema XL
37
370
El procedimiento del Esquema XL empieza con la reacción de una 3-metoxianilina (un compuesto de estructura 30A) con ácido acrílico, por ejemplo, ácido crotónico, seguido de tratamiento con un ácido tal como ácido polifosfórico para dar una 4-quinolina. La protección del átomo de nitrógeno por tratamiento con una base, por ejemplo, n-butil-litio, seguido de adición de un agente de acilación tal como dicarbonato de di-terc-butilo, da un compuesto de estructura 31A. La adición de un reactivo organomagnésico u organolítico (R^{4} = alquilo, arilo, etc.), o un agente reductor tal como borohidruro sódico (R^{4} = hidrógeno), da un alcohol. La reducción del alcohol, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, seguido de desprotección del átomo de nitrógeno da un compuesto de estructura 32A. La desmetilación del éter metílico, por ejemplo, con tribromuro de boro, seguido de una ciclación de Pechmann con un \beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 33A. Un compuesto de estructura 33A se puede además transformar en un compuesto de estructura 34A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto de estructura 33A con una base, tal como hidruro sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de estructura 34A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de estructura 33A con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o (triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura 34A.
Esquema XLI
38
El procedimiento del Esquema XLI empieza con la reacción de una anilina de estructura 35A con un acetato de propargilo en presencia de una sal de cobre tal como cloruro de cobre (I) para dar un compuesto de estructura 36A. La desprotección del heteroátomo, por ejemplo, con hidróxido potásico en etanol, seguido de una ciclación de Pechmann (X = O o S) o ciclación de Knorr (X = NH) con un \beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 37A. Un compuesto de estructura 37A además se puede transformar en un compuesto de estructura 38A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto de estructura 37A con una base, tal como hidruro sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de estructura 38A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de estructura 37A con un aldehído, por ejemplo, acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o (triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura 38A.
Esquema XLII
39
El procedimiento del Esquema XLII empieza con la reducción de un compuesto de estructura 36A, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono. La desprotección del heteroátomo, por ejemplo, con hidróxido potásico en etanol, seguido de una ciclación de Pechmann (X = O o S) o ciclación de Knorr (X = NH) con un \beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 39A. Un compuesto de estructura 39A además se puede transformar en un compuesto de estructura 40A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto de estructura 39A con una base, tal como hidruro sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de estructura 40A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de estructura 39A con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o (triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura 40A.
Esquema XLIII
40
400
El procedimiento del Esquema XLIII empieza con la 6-metoxi-1-tetralona (compuesto 42A) que se trata con hidrocloruro de hidroxilamina para dar la correspondiente oxima, compuesto 43A. Una transposición de Beckman reductora realizada, por ejemplo, con hidruro de litio y aluminio, da el compuesto 44A. La desmetilación del éter metílico, por ejemplo, con tribromuro de boro, seguido de una ciclación de Pechman con un \beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 45A.
Esquema XLIV
41
El procedimiento del Esquema XLIV empieza con la protección de ambos átomos de nitrógeno de un compuesto de estructura 57 (Z = NH) por dos tratamientos secuenciales con una base, por ejemplo n-butil-litio, seguido de un agente de acilación, por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo, para dar un compuesto de estructura 46A. La hidroboración con una especie borano, por ejemplo, borano-tetrahidrofurano, seguido de un tratamiento oxidante, por ejemplo, peróxido de hidrógeno básico, da una 3-hidroxitetrahidroquinolina, que se oxida, por ejemplo, con clorocromato de piridinio, para dar la 3-cetotetrahidroquinolina. La 3-cetotetrahidroquinolina se puede desproteger posteriormente con, por ejemplo, ácido trifluoroacético, para dar un compuesto de estructura 47A.
Esquema XLV
42
420
El procedimiento del Esquema XLV empieza con la reducción de la 6-nitroindolina (compuesto 48A) con, por ejemplo, hidrógeno sobre paladio sobre carbono. Una ciclación de Pechman con un \beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 49A. Un compuesto de estructura 49A se puede transformar además en un compuesto de estructura 50A por acilación del átomo de nitrógeno de la quinolona, que se puede realizar por desprotonación, por ejemplo, con hidruro sódico, seguido de la adición de un agente de acilación, tal como cloruro de 3-nitrobenzoilo.
Esquema XLVI
43
El procedimiento del Esquema XLVI empieza con la nitración de una 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (un compuesto de estructura 51A) por acción de ácido nítrico en presencia, por ejemplo, de ácido sulfúrico. La reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, da una 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina de estructura 52A. Una ciclación de Knorr con un \beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 53A.
Esquema XLVII
44
El procedimiento del Esquema XLVII empieza con la alquilación de la 2-bromo-5-nitroanilina (compuesto 54A) que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento del compuesto 54A con una base tal como hidruro sódico y un agente alquilizante, por ejemplo, 1-bromo-3-metil-2-buteno, da un compuesto de estructura 55A. Alternativamente, el compuesto 54A se puede tratar con un aldehído \alpha,\beta-insaturado, por ejemplo, cinamaldehído, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, para dar un compuesto de estructura 55A. Una reacción de ciclación catalizada por paladio, catalizada, por ejemplo, por acetato de paladio (II), da un compuesto de estructura 56A. La reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, da la anilina, y una ciclación de Knorr con un \beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 57A.
Estructura XLVIII
45
El procedimiento del Esquema XLVIII empieza con la reacción de una anilina (estructura 58A) con un ácido acrílico, por ejemplo ácido crotónico, seguido de una reacción de ciclación mediada, por ejemplo, por ácido polifosfórico para dar una 4-quinolina de estructura 59A. Después el átomo de nitrógeno se protege por tratamiento con una base, por ejemplo n-butil-litio, seguido de adición de un agente de acilación tal como dicarbonato de di-terc-butilo. La adición de un reactivo organomagnésico u organolítico (R^{4} = alquilo, arilo, etc.), o un agente reductor tal como borohidruro sódico (R^{4} = hidrógeno), da un alcohol. La reducción del alcohol, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, seguido de desprotección del átomo de nitrógeno, da un compuesto de estructura 60A. La nitración de un compuesto de estructura 60A por acción de ácido nítrico en presencia, por ejemplo, de ácido sulfúrico, seguido de reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, da una 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina de estructura 61A. Una ciclación de Knorr con un \beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 62A. Un compuesto de estructura 62A se puede transformar además en un compuesto de estructura 63A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto de estructura 62A con una base, tal como hidruro sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de estructura 63A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de estructura 62A con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o (triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura 63A.
Esquema XLIX
46
El procedimiento del Esquema XLIX implica la reducción de un compuesto de estructura 64A por tratamiento, por ejemplo, con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético, para dar un compuesto de estructura 65A.
Esquema L
47
El procedimiento del Esquema L implica la oxidación del sustituyente bencílico de un compuesto de estructura 66A por tratamiento, por ejemplo, con dióxido de selenio, para dar un compuesto de estructura 67A.
Esquema LI
48
El procedimiento del Esquema LI empieza con la reacción de una anilina (estructura 58A) con un ácido acrílico, por ejemplo ácido crotónico, seguido de una reacción de ciclación mediada, por ejemplo, por ácido polifosfórico para dar una 4-quinolinona. Después se protege el átomo de nitrógeno por tratamiento con una base, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina, seguido de adición de un agente de acilación tal como dicarbonato de di-terc-butilo para dar un compuesto de estructura 68A. Después la 4-quinolona se desprotona con una base, por ejemplo, hidruro sódico, y se trata con un agente alquilizante tal como yodometano, para dar un compuesto de estructura 69A. La adición de un reactivo organomagnésico u organolítico (R^{4} = alquilo, arilo, etc.), o un agente reductor tal como borohidruro sódico (R^{4} = hidrógeno), da un alcohol. La reducción del alcohol, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, seguido de desprotección del átomo de nitrógeno, da un compuesto de estructura 60A. Los compuestos de estructura 60A se pueden transformar en compuestos de estructura 62A como se describe en el Esquema XLVIII.
Esquema LII
49
El procedimiento del Esquema LII empieza con la desprotonación de un compuesto de estructura 69A con una base, por ejemplo, hidruro sódico, y tratamiento con un agente alquilizante tal como yodometano, para dar un compuesto de estructura 70A. La adición de un reactivo organomagnésico u organolítico (R^{5} = alquilo, arilo, etc.), o un agente reductor tal como borohidruro sódico (R^{5} = hidrógeno), da un alcohol. La reducción del alcohol, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, seguido de desprotección del átomo de nitrógeno, da un compuesto de estructura 71A. La nitración de un compuesto de estructura 71A por acción de ácido nítrico en presencia, por ejemplo, de ácido sulfúrico, seguido de reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, da una 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina de estructura 72A. Una ciclación de Knorr con un \beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 73A. Un compuesto de estructura 73A se puede transformar además en un compuesto de estructura 74A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto de estructura 73A con una base, tal como hidruro sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de estructura 74A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de estructura 73A con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o (triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura 74A.
Esquema LIII
50
500
El procedimiento del Esquema LIII empieza con la reacción de una anilina (estructura 58A) con un acetato de propargilo en presencia de una sal de cobre tal como cloruro de cobre (I) para dar un compuesto de estructura 75A. Después el átomo de nitrógeno se protege por tratamiento con una base, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina, seguido de adición de un agente de acilación tal como dicarbonato de di-terc-butilo. La hidroboración de la olefina, por ejemplo, con borano-tetrahidrofurano, seguido de un tratamiento oxidante, por ejemplo, con peróxido de hidrógeno básico, da la 4-hidroxitetrahidroquinolina, que se puede oxidar, por ejemplo, con clorocromato de piridinio, para dar un compuesto de estructura 76A. Después, un compuesto de estructura 76A se puede desprotonar con una base, por ejemplo, hidruro sódico, y tratar con un agente alquilizante tal como yodometano. La adición de un reactivo organomagnésico u organolítico (R^{5} = alquilo, arilo, etc.), o un agente reductor tal como borohidruro sódico (R^{5} = hidrógeno), da un alcohol. La reducción del alcohol, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, seguido de desprotección del átomo de nitrógeno, da un compuesto de estructura 77A. La nitración de un compuesto de estructura 77A por acción de ácido nítrico en presencia, por ejemplo, de ácido sulfúrico, seguido de reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, da las 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas de estructura 78A. Una ciclación de Knorr con un \beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 79A. Un compuesto de estructura 79A se puede transformar además en un compuesto de estructura 80A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto de estructura 79A con una base, tal como hidruro sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de estructura 80A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de estructura 79A con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o (triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura 80A.
Esquema LIV
51
El procedimiento del Esquema LIV implica la desprotonación de un compuesto de estructura 62A, por ejemplo, con hidruro sódico, seguido de tratamiento con un agente alquilizante tal como yodometano, para dar un compuesto de estructura 81A.
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Esquema LV
52
El procedimiento del Esquema LV implica la conversión de un compuesto de estructura 82A en un compuesto de estructura 83A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto de estructura 82A con una base, tal como hidruro sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de estructura 83A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de estructura 82A con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o (triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura 83A.
Esquema LVI
53
El procedimiento del Esquema LVI implica la desprotonación de un compuesto de estructura 53A, por ejemplo con hidruro sódico, seguido de tratamiento con un agente alquilizante tal como yodometano, para dar un compuesto de estructura 84A.
Los expertos en la técnica entenderán que se pueden hacer ciertas modificaciones de los métodos antes descritos que siguen estando dentro del alcance de la presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona varios procedimientos nuevos para preparar los compuestos de la presente invención. Cada uno de estos procedimientos se ilustra en uno o más de los esquemas mostrados antes, y se describe particularmente a continuación.
El Procedimiento 5 se describe en el Esquema XVII y empieza con la acilación de un 3-nitroarilo, por ejemplo, un 3-nitrofenol (estructura 64, Y = O), 3-nitroanilina (estructura 64, Y = NH), o 3-nitrotiofenol (estructura 64, Y = S), con un agente de acilación (por ejemplo, dicarbonato de di-terc-butilo o cloruro de trimetilacetilo), con o sin adición de una base (por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina) en un disolvente inerte (entre los disolventes típicos se incluyen diclorometano, THF, tolueno) de -100ºC a 200ºC, para dar el compuesto 3-nitroarilo 5-protegido de estructura 65. La reducción del grupo nitro, por ejemplo, con 1-200 atmósferas de hidrogeno sobre un catalizador metálico (por ejemplo, Pd/C, PtO_{2}), da el correspondiente 3-aminoarilo 5-protegido (estructura 66). El tratamiento de un compuesto de estructura 66 con acetona y un catalizador tal como yodo y adición de una 1,2-dihidroquinolina da el compuesto 1,2-dihidroquinolina 5-protegida de estructura 67, como se ha descrito antes en el Procedimiento 1. La desprotección, por ejemplo, con ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico) o base (por ejemplo, hidróxido sódico) de -40ºC a 300ºC, seguido de tratamiento de una solución (entre los disolventes típicos se incluyen etanol, tolueno, metanol) de la correspondiente anilina o fenol con un \beta-ceto-éster (estructura 68) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de cinc, trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio) de -40ºC a 300ºC, da uno o más de los cuatro compuestos 1,2-dihidroquinolinas tricíclicas lineales (estructuras 57, 69, 70 y 71). Un compuesto de estructura 69 se puede convertir en un compuesto de estructura 57 por tratamiento con una solución (entre los disolventes típicos se incluyen tolueno, diclorometano) de un compuesto de estructura 69 con un ácido (por ejemplo, ácido para-toluenosulfónico, ácido clorhídrico) de -40ºC a 300ºC. Además, un compuesto de estructura 71 se puede convertir en un compuesto de estructura 57 por tratamiento de una solución (entre los disolventes típicos se incluyen tolueno, diclorometano) de un compuesto de estructura 71, por ejemplo, con para-clorofenol.
El Procedimiento 6 es una modificación del Procedimiento 5. Así, una solución (entre los disolventes típicos se incluyen éter, THF, tolueno) de un 3-aminoarilo, preferiblemente 3-amino-tioarilo, se trata con una base fuerte (por ejemplo, hidruro sódico, n-butil-litio) de -100ºC a 100ºC, seguido de la adición de un agente de acilación (entre los agentes de acilación típicos se incluyen dicarbonato de di-t-butilo, cloruro de trimetilacetilo, anhídrido acético) de -100ºC a 200ºC, para dar el correspondiente compuesto 3-aminoarilo 5-protegido de estructura 66 (Y = S). La conversión de un compuesto de estructura 66 (Y = S) en los compuestos 1,2-dihidroquinolina tricíclicos lineales de estructuras 57, 69, 70 y 71 (Y = S) se lleva a cabo como se ha descrito antes en el Procedimiento 5.
El Procedimiento 7 se describe en el Esquema XLVI, y también está incluido como parte de los Esquemas XLVIII, LII y LIII. El Procedimiento 7 empieza con la nitración de una 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (por ejemplo, un compuesto de estructura 51A en el Esquema XLVI, o de estructura 60A en el Esquema XLVIII, etc.) con un agente de nitración. Por ejemplo, se añade una mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico a una solución de la tetrahidroquinolina en ácido sulfúrico, o ácido sulfúrico y un segundo disolvente inerte tal como nitrometano, de -80ºC a +40ºC. Después, el grupo nitro de la 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina resultante se reduce por hidrogenación sobre un catalizador metálico (por ejemplo, Pd/C, PtO_{2}) a 1-200 atmósferas de hidrógeno, para dar la correspondiente anilina (un compuesto de estructura 52A en el Esquema XLVI o de estructura 72A en el Esquema LII, por ejemplo). El tratamiento de una solución (entre los disolventes típicos se incluyen etanol, tolueno, metanol) de la anilina con un \beta-ceto-éster (estructura 68) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de cinc, trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio) de -40ºC a +300ºC, da la quinolina deseada, un compuesto de estructura 53A en el Esquema XLVI, o de estructura 73A en el Esquema LII, etc.
Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos productos intermedios útiles para preparar los compuestos moduladores de esteroides de la presente invención. Los productos intermedios de la presente invención se definen como los que tienen las fórmulas:
54
55
en las que:
Z es O, S, o NR^{1}, donde R^{1} es hidrógeno, R^{2}C=O, R^{2}C=S, R^{3}OC=O, R^{3}SC=O, R^{3}OC=S, R^{3}SC=S o R^{3}R^{4}NC=O, donde R^{2} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} o perfluoroalquilo, alilo, aril-metil-alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos, y donde R^{3} y R^{4}, cada uno independientemente, son hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, arilmetilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos;
R^{5} es hidrógeno, R^{2}C=O, R^{2}C=S, R^{3}OC=O, R^{3}SC=O, R^{3}OC=S, R^{3}SC=S o R^{3}R^{4}NC=O, donde R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen las mismas definiciones dadas antes;
R^{6} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, arilo, metilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, R^{3}O, HOCH_{2}, R^{3}OCH_{2}, F, Cl, Br, I, ciano, R^{3}R^{4}N o perfluoroalquilo, donde R^{3} y R^{4} tienen las mismas definiciones dadas antes;
R^{7} a R^{9} son, cada uno independientemente, hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6}, alilo o alilo, arilmetilo, alquinilo, alquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
R^{8} y R^{9} considerados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a siete miembros;
R^{10} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, arilmetilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, R^{2}C=O, R^{2}C=S, R^{3}OC=O, R^{3}SC=O, R^{3}OC=S, R^{3}SC=S o R^{3}R^{4}NC=O, donde R^{2} a R^{4} tienen las mismas definiciones dadas antes;
R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, aril-metilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, R^{3}O, HOCH_{2}, R^{3}OCH_{2}, F, Cl, Br, I, ciano, R^{3}R^{4}N o perfluoroalquilo, donde R^{3} y R^{4} tienen las mismas definiciones dadas antes;
R^{13} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, aril-metilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, R^{3}O, HOCH_{2}, R^{3}OCH_{2}, R^{3}R^{4}N, CF_{2}Cl, CF_{2}OR^{3} o perfluoroalquilo, donde R^{3} y R^{4} tienen las mismas definiciones dadas antes;
R^{14} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, aril-metilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, R^{3}O, HOCH_{2}, R^{3}OCH_{2}, F, Cl, Br, I, ciano, R^{3}R^{4}N o perfluoroalquilo, donde R^{3} y R^{4} tienen las mismas definiciones dadas antes;
R^{15} es F, Cl, Br, I, B(OR^{16})_{2}, SnR^{17}R^{18}R^{19} o OSO_{2}R^{20}, donde R^{16} es hidrógeno, o un alquilo C_{1}-C_{6}, R^{17} a R^{19} cada uno independientemente representa un alquilo C_{1}-C_{6}, R^{2}O o heteroarilo, R^{20} es un alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo, arilo, o heteroarilo, y R^{2} tiene la misma definición dada antes.
Los compuestos de la presente invención también incluyen racematos, estereoisómeros y mezclas de dichos compuestos, incluyendo compuestos isotópicamente marcados y radiomarcados. Dichos isómeros se pueden aislar por técnicas de resolución patrón, incluyendo cristalización fraccionada y cromatografía en columna quiral.
Como se ha indicado antes, cualquiera de los compuestos moduladores de esteroides de la presente invención, se pueden combinar en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para tratar los estados o trastornos biológicos indicados en la presente memoria en mamíferos, y más preferiblemente en pacientes humanos. El vehículo particular usado en estas composiciones farmacéuticas puede tener una amplia variedad de formas dependiendo del tipo de administración deseada, por ejemplo, por vía intravenosa, oral, tópica, supositorio o parenteral.
Cuando se preparan las composiciones en formas de dosificación liquida oral (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones), se pueden usar medios farmacéuticos típicos tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, conservantes, agentes colorantes y similares. Igualmente, cuando se preparan formas de dosificación sólidas orales (por ejemplo, polvos, comprimidos o cápsulas), se usarán vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa para las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Para administración parenteral, el vehículo típicamente comprenderá agua estéril, aunque también se pueden incluir otros ingredientes para ayudar a la solubilidad o servir como conservantes. Además, también se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se usarán vehículos líquidos, agentes de suspensión adecuados y similares.
Para administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden formular usando bases humectantes blandas, tales como pomadas o cremas. Ejemplos de bases de pomadas adecuadas son vaselina, vaselina más siliconas volátiles, lanolina, y emulsiones de agua en aceite tales como Eucerin™ (Beiersdorf). Ejemplos de bases de crema adecuadas son crema Nivea™ (Beiersdorf), crema fría (USP), Purpose Cream™ (Johnson & Johnson), pomada hidrófila (USP), y Lubriderm™ (Warner-Lambert).
Las composiciones farmacéuticas y compuestos de la presente invención, en general se administrarán en forma de una unidad de dosificación (por ejemplo, comprimido cápsula, etc.) de aproximadamente 1 \mug/kg de peso corporal a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 250 mg/kg, y más preferiblemente aún de aproximadamente 20 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg. Como reconocen los expertos en la técnica, la cantidad particular de composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención administrada a un paciente, dependerá de una serie de factores, incluyendo, sin limitación, la actividad biológica deseada, el estado del paciente y la tolerancia del fármaco.
Los compuestos de esta invención también son útiles radiomarcados o isotópicamente marcados como ligandos para usar en ensayos para determinar la presencia de PR, AR, ER, GR o MR en un extracto o contexto de célula. Son particularmente útiles debido a su capacidad para activar selectivamente receptores de progesterona y andrógenos, y por lo tanto se pueden usar para determinar la presencia de dichos receptores en presencia de otros receptores de esteroides o receptores intracelulares relacionados.
Debido a la especificidad selectiva de los compuestos de esta invención por los receptores de esteroides, estos compuestos se pueden usar para purificar muestras de receptores de esteroides in vitro. Dicha purificación se puede llevar a cabo mezclando muestras que contienen receptores de esteroides de uno o más de los compuestos de la presente invención, de forma que los compuestos se unan a los receptores elegidos, y después separar la combinación de ligando unido /receptor por técnicas de separación que conocen los expertos en la técnica. Entre estas técnicas se incluyen separación en columna, filtración, centrifugación, marcado, y separación física, y formación de complejo con anticuerpo, entre otras.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar ventajosamente para tratar enfermedades y estados descritos en la presente memoria. En relación con esto, los compuestos y composiciones de la presente invención serán particularmente útiles como moduladores de la fertilidad humana, y en el tratamiento de enfermedades y estados dependientes de esteroides del sexo femenino y masculino, tales como terapia de sustitución hormonal, hemorragia uterina disfuncional, endometriosis, leiomiomas, acné, calvicie de patrón masculino, osteoporosis, hiperplasia prostática, y diferentes cánceres dependientes de hormonas, tales como cánceres de pecho, ovarios, endometrio y próstata. Los compuestos activos para GR y MR y composiciones de la presente invención, también se demuestra que son útiles para afectar al metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos, equilibrio de electrolitos y agua, así como moduladores de las funciones de los sistemas cardiovascular, renal, nervioso central, inmunológico, del músculo esquelético y de otros órganos y tejidos.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen una serie de ventajas frente a compuestos esteroideos y no esteroideos previamente identificados.
Además, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen una serie de ventajas frente a compuestos moduladores de esteroides previamente identificados. Por ejemplo, los compuestos son activadores extremadamente potentes de PR y AR, presentando preferiblemente 50% de la activación máxima de PR y AR con una concentración menor que 100 nM, más preferiblemente con una concentración menor que 50 nM, más preferiblemente todavía con una concentración menor que 20 nM, y más preferiblemente con una concentración de 10 nM o menos. También, los compuestos selectivos de la presente invención, en general no presentan reactividad cruzada indeseada con otros receptores de esteroides, como puede verse con el compuesto mifepristona RU486; Roussel Uclaf), un antagonista del PR conocido que presenta una reactividad cruzada indeseada con GR y AR, limitando así su uso en administración crónica a largo plazo. Además, los compuestos de la presente invención, como moléculas orgánicas pequeñas, son más fáciles de sintetizar, proporcionan mayor estabilidad y se pueden administrar más fácilmente en formas de dosificación oral que otros compuestos esteroideos conocidos.
La invención se ilustrará con más detalle con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.
Ejemplo 137 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-metoximetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 237, estructura 57 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2}= H, R^{3} = metoxilmetilo, Y = O).
Método general 7
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetilquinolinas
(Compuestos de estructura 57 ó 67) a partir de anilinas (Compuestos de estructura 56 ó 66); versión a presión ambiente.
En un matraz de fondo redondo equipado con un refrigerante de reflujo, se trató una solución de anilina (un Compuesto de estructura 56 ó 66) en acetona (0,05-0,20 M) con yodo (5-20% en moles) y se calentó a reflujo durante 1-3 días. La adición de Celite™ seguido de concentración dio un polvo naranja esponjoso que se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la dihidroquinolina deseada (Compuesto de estructura 57 ó 67).
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-metoximetil-8-piranono [5,6-g]quinolina
(Compuesto 237, estructura 57 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2}= H, R^{3} = metoxilmetilo, Z = O.
Este compuesto se preparó por el Método general 7, a partir de 7-amino-4-metoximetilcumarina (estructura 56 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2}= H, R^{3} = metoxilmetilo) (1,0 g, 4,87 mmoles) para dar 82 mg (6%) de Compuesto 237 en forma de un sólido amarillo claro, además de 487 mg (35%) de 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-metoximetil-6-piranono[6,5-f]quinolina. Datos para el Compuesto 237: R_{f} 0,23 (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, C_{6}D_{6}) 7,01 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,74 (s ancho, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,78 (d, J = 1,0, 3H), 0,98 (s, 6H).
Ejemplo 138 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 238, estructura 57 del Esquema XVII donde R^{1}= R^{2}= H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
Este compuesto se preparó como se describe en el Esquema XVII y como se describe a continuación.
O-Pivaloil-3-nitrofenol
(Estructura 65 del Esquema XVII donde R^{1} = H, P = t-butilo, Z = O).
A 300 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 3-nitrofenol (estructura 64 del Esquema XVII, donde R^{1} =H, Y = O) (15 g, 0,11 moles), piridina (20 ml) y DMAP (10 mg). A esta solución enfriada (0ºC) se añadió lentamente cloruro de trimetilacetilo (18 ml, 146 mmoles, 1,4 equivalentes). La solución se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 3 h. A la solución de color ámbar se añadió solución saturada de NH_{4}Cl (300 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 150 ml), CuSO_{4}.5H_{2}O al 10% (2 x 100 ml), y salmuera (2 x 100 ml). El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 22,5 g (94%) de O-pivaloil-3-nitrofenol en forma de un sólido blanco. Datos para el O-pivaloil-3-nitrofenol: R_{f} 0,55 (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,11 (dd, J = 4,2, 1,3, 1H), 7,96 (t, J = 2,2, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 8,2, 1H), 7,42 (dd, J = 6,5, 1,3, 1H), 1,35 (s, 9H).
O-Pivaloil-3-aminofenol
(Estructura 66 del Esquema XVII, donde R^{1}= H P = t-butilo, Z = O).
A 60 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro se añadieron O-pivaloil-3-nitrofenol (5,0 g, 22,4 mmoles) y una cantidad catalítica (50 mg) de Pd sobre C al 10%. El matraz se vació repetidamente y se lavó por barrido con N_{2}. El matraz de reacción se volvió a vaciar y se introdujo H_{2} con balón. Después de agitar en atmósfera de H_{2} durante 3 h, el matraz de reacción se lavó por barrido con N_{2} dos veces. Después la suspensión se filtró a través de un lecho de Celite™ y se concentró para dar 4,15 g (96%) de O-pivaloil-3-aminofenol en forma de un aceite viscoso de color ámbar. Datos para el O-pivaloil-3-aminofenol: R_{f} 0,21 (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,12 (dd, J = 8,0, 8,0, 1H), 6,52 (dd, J = 7,8, 2,7, 1H), 6,44 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,4, 1H), 6,38 (t, J = 2,2, 1H), 3,81 (s ancho, 2H), 1,34 (s, 9H).
Método general 8
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetilquinolinas
(Compuestos de estructura 57 ó 67) a partir de anilinas (Compuestos de estructura 56 ó 66) versión en un tubo de presión.
En un tubo de presión que se puede cerrar con rosca, se trató una solución de anilina (un Compuesto de estructura 56 ó 66) en acetona (0,05-0,20 M) con yodo (5-20% en moles) y se calentó a 100-120ºC durante 1-3 días. El recipiente de reacción se enfrió a t.a. y se transfirió a un matraz de fondo redondo. La adición de Celite™ seguido de concentración dio un polvo naranja esponjoso que se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la dihidroquinolina deseada. (Compuesto de estructura 57 ó 67).
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilace-toxi)quinolina
(Estructura 67 del Esquema XVII donde R^{1}= H, P = t-butilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 8 a partir de O-pivaloil-3-aminofenol (estructura 66 del Esquema XVII, donde R^{1}= H, P = t-butilo, Y = O) (1,26 g, 6,53 mmoles) para dar 1,06 g (60%) de 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina en forma de un sólido marrón claro. Datos para la 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina: R_{f} 0,23 (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,00 (d, J = 8,3, 1H), 6,28 (dd, J = 5,2, 2,3, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 1,96 (d, J = 1,2, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,26 (s, 6H).
1,2-Dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
A 70 ml de etanol al 85% se añadieron 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina (1,03 g, 3,77 mmoles) y NaOH (ac) al 20% (3 ml) para dar una solución incolora transparente. La reacción se siguió por TLC (hexanos/EtOAc, 3:1). Después de 3 h, la solución púrpura resultante se enfrió rápidamentecon solución saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite púrpura oscuro. El aceite se disolvió en una cantidad mínima de hexanos/acetato de etilo (3:1), y se filtró a través de un tapón de sílice aclarando con una solución de hexanos/acetato de etilo (3:1). Los lavados se concentraron a vacío para 710 mg (99%) de 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina en forma de un aceite amarillo oscuro. Datos para la 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina: R_{f} 0,30 (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 8,90 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,2, 1H), 5,89 (d, J = 2,3, 1H), 5,85 (dd, J = 8,3, 2,4, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 1,8 (d, J = 1,1, 3H), 1,14 
\hbox{(s,
6H).}
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 238, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
Método general 9
Preparación de Compuestos de estructura 56 ó 57 a partir de fenoles
A una solución de 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina (0,1-0,5 M) en EtOH absoluto se añadió un \beta-ceto-éster (un compuesto de estructura 68) (1-3 equivalentes) en un tubo de presión de 4 x 13,5 cm equipado con una barra de agitación magnética y una válvula de Teflón con rosca. A esta solución se añadió ZnCl_{2} (1-6 equivalentes). El tubo de presión sellado se calentó en un baño de aceite a 80-120ºC durante 6-72 h. La solución enfriada se diluyó con solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron en Celite™ a presión reducida para dar un polvo fluido, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60, hexanos/acetato de etilo, 5:1) para dar el producto deseado. Se podía realizar una purificación adicional por recristalización en hexanos/tolueno.
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 238, estructura 55 del Esquema XVII, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9 a partir de 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina (1,58 g, 8,5 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (3,00 g, 16,8 mmoles, 2,0 equivalentes) para dar 1,7 g (66%) de Compuesto 238 en forma de un polvo amarillo claro. Datos para el Compuesto 238: R_{f} 0,32 (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, C_{6}D_{6}) 7,22 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,23 (s ancho, 1H), 1,66 (d, J = 1,1, 3H), 0,98 (s, 6H).
Ejemplo 139 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isocumarino[4,3-g]quinolina
(Compuesto 239, estructura 57 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 8 (Ejemplo 138) a partir de 7-amino-3,4-benzocumarina (estructura 56 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = O) (180 mg, 0,85 mmoles) para dar 75 mg (30%) de Compuesto 239 junto con 150 mg (60%) de 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10-isocumarino[3,4-f]quinolina en forma de sólidos amarillos. Datos para el Compuesto 239: p.f. 246-248ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,18 (d, J = 7,6, 1H), 8,16 (d, J = 7,6, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,6, 1H), 7,43 (t, J = 7,6, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,33 (s, 6H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) 162,2, 152,7, 146,1, 136,4, 134,9, 130,7, 129,1, 127,2, 126,5, 120,5, 119,4, 119,0, 117,8, 107,6, 99,8, 52,7, 31,8, 19,0; Análisis calculado para C_{19}H_{17}NO_{2}: C, 78,33; H, 5,88; N, 4,81. Encontrado: C, 77,99; H, 5,79; N, 4,72.
Ejemplo 140 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina
(Compuesto 240, estructura 57 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = NH).
3-Amino-6(5H)-fenantridinona (estructura 56 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = NH)
Una mezcla de 3-nitro-6(5H)-fenantridinona (estructura 55 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = NH) (480 mg, 1,5 mmoles) y 50 mg de Pd/C al 10% en 60 ml de DMF, se agitó en atmósfera de H_{2} durante 2 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite™ y el filtrado se concentró para dar 0,4 g de la anilina bruta en forma de un sólido amarillo. Este material se usó sin purificación adicional.
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina
(Compuesto 240, estructura 57 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = NH).
Este compuesto se preparó por el Método general 8 (Ejemplo 238) a partir de 3-amino-6(5H)-fenantridinona (0,4 g), yodo (150 mg, 0,6 mmoles), acetona (16 ml) y DMF (14 ml) para dar 220 mg (51%) de Compuesto 240 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 240: p.f. 301-302ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3300, 3010, 1670, 1450, 1300; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,28 (d, J = 7,6, 1H), 8,25 (d, J = 7,6, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (t, J = 7,6, 1H), 7,39 (t, J = 7,6, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,78 (s ancho, 1H), 5,42 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,33 (s, 6H); ^{13}C RMN (100 MHz, acetona-d_{6}) 162,4, 147,1, 139,2, 137,0, 133,3, 129,2, 128,7, 128,6, 125,8, 125,0, 121,8, 118,9, 118,4 108,5, 98,1, 52,8, 31,6, 19,0.
Ejemplo 141 1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 241, estructura 57 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = metilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó por el Método general 8 (Ejemplo 238) a partir de Carbostiril 124 (estructura 56 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = metilo, Z = NH) (500 mg, 2,8 mmoles) para dar 175 mg (25%) de Compuesto 241 en forma de un sólido amarillo pálido. Datos para el Compuesto 241: p.f. 282-284ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 2966, 2918, 1658, 1641, 1425, 1257; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,24 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 2,41 (s, 3H); 2,04 (s, 3H), 1,29 (s, 6H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) 165,0, 149,8, 146,5, 140,3, 129,2, 127,6, 119,1, 118,5, 114,9, 112,5, 97,2, 52,4, 31,8, 19,3, 18,9.
Ejemplo 142 1,2-Dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetil-10H-isocromeno[4,3-g]quinolina
(Compuesto 242, estructura 62 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = O).
A una solución amarilla de Compuesto 239 (Ejemplo 139) (10 mg, 0,033 mmoles) en 0,5 ml de tolueno a -78ºC se añadieron 0,050 ml de DIBALH (1,5 M en tolueno, 0,075 mmoles), y la solución resultante se agitó a -50\pm10ºC durante 20 min. La reacción se extinguió con agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). La separación del disolvente y la cromatografía del residuo bruto (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos al 20%) dieron 6 mg (63%) de Compuesto 242, en forma de un aceite incoloro. Datos para el Compuesto 242: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 7,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (t, J = 7,8, 1H), 7,31 (d, J = 7,8, 1H), 7,19 (t, J = 7,8, 1H), 6,26 (d, J = 6,5, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,97 (d, J = 6,5, 1H), 5,40 (s ancho, 1H), 5,29 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
Ejemplo 143 1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8H-pirano[3,2-g]quinolina
(Compuesto 243, estructura 61 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = metilo, Z = O).
1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina (estructura 57 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = metilo, Z = O)
A una solución de 7-nitro-4-metilcumarina (estructura 55 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = metilo, Z = O) (0,61 g, 1,75 mmoles) se añadieron 50 mg de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H_{2} durante 2 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite™ y el filtrado se concentró para dar 0,5 g del compuesto amino bruto en forma de un sólido amarillo. Este material se usó sin purificación adicional, y se sometió al Método general 3 para dar 90 mg (20%) de 1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piranono-[5,6-g]quinolina en forma de un sólido amarillo. Datos para la 1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina: p.f. 258-260ºC; IR (KBr) 3300, 2955, 1720, 1630, 1505, 1390, 1250; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,27 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,12 (s ancho, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 2,37 (s, 3 H), 2,05 (s, 3H), 1,32 (s, 6H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) 161,9, 155,4, 153,1, 147,1, 128,8, 127,0, 119,2, 110,3, 109,0, 98,6, 52,6, 31,8, 18,6.
1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8H-pirano[3,2-g]quinolina
(Compuesto 243, estructura 61 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} =H, R^{3} = metilo, Z = O).
A una solución de 1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina (15 mg, 0,06 mmoles) en 1 ml de tolueno a -78ºC se añadió DIBAL-H (0,5 M en tolueno, 0,24 ml, 0,12 mmoles) y la mezcla resultante se dejó agitar a -50ºC durante 60 min, generando una solución marrón clara. La reacción se extinguió con agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). El extracto orgánico se concentró y se cromatografió (gel de sílice, 4:1 hexanos/acetato de etilo) para dar 1 mg (5%) de Compuesto 243 en forma de un aceite incoloro. Datos para el Compuesto 243: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 6,84 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,33 (t, J = 3,5, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,59 (d, J = 3,5, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).
Ejemplo 144 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina
(Compuesto 244, estructura 63 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2}= R^{3} = benzo, Z = O).
La hidrogenación del Compuesto 240 (550 mg, 1,9 mmoles) con Pd/C al 10% (200 mg) en 250 ml de acetato de etilo durante 14 h a t.a., dio 510 mg (92%) de Compuesto 244 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 244: p.f. 263-264ºC; IR (KBr) 3304, 2960, 2928, 1658, 1606, 1467, 1267 cm^{-1}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,67 (s ancho, 1H), 8,45 (d, J = 8,0, 1H), 8,11 (d, J = 8,0, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (t, J = 8,0, 1H), 7,41, (t, J = 8,0, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,08 (s ancho, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 12,8, 5,2, 1H), 1,49 (t, J = 12,8, 1H), 1,46 (d, J = 6,7, 3H), 1,29 (s, 3H) y 1,23 (s, 3 H).
Ejemplo 145 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-tioisoquinolono[4,3-g]quinolina
(Compuesto 245, estructura 58 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = O).
Una mezcla de Compuesto 240 (9 mg, 0,03 mmoles) y reactivo de Lawesson (41 mg, 0,1 mmoles) en 2 ml de THF se agitó a 80ºC durante 3 h, generando una solución amarillo brillante. La separación del disolvente y cromatografía de la mezcla bruta (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:1) dieron 8,2 mg (90%) de Compuesto 245 en forma de un aceite amarillo. Datos para el Compuesto 245: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 8,93 (d, J = 8,1, 1H), 8,33 (d, J = 8,1, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8,1, 1H), 7,44 (t, J = 8,1, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,97 (s ancho, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,35 (s, 6H).
Ejemplo 146 (+)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono-[4,3-g]quinolina
(Compuesto 246, estructura 63 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = O).
Este compuesto se preparó por una separación por HPLC de los enantiómeros del Compuesto 244 usando una columna Chiracel OD-R, usando una mezcla de metanol y agua 4:1 como fase móvil. Se determinó por HPLC que la pureza óptica del Compuesto 246 era > 99% de e.e.; [\alpha]^{20}_{D} = +106 (MeOH).
Ejemplo 147 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 247, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó como se representa en el Esquema XVII y como se describe a continuación.
1-terc-Butiloxicarbamoil-3-nitrobenzeno
(Estructura 65 del Esquema XVII, donde R^{l} = H, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
Método general 10
Protección N-Boc de Nitroanilinas
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado con llama que contenía 3-nitroanilina (estructura 64 del Esquema XVII, donde R^{1} = H, Z = NH) (20,0 g, 144,8 mmoles) en 150 ml de THF se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (31,60 g, 144,8 mmoles, 1,00 equivalentes), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones 4-N,N-Dimetilaminopiridina (19,46 g, 159,3 mmoles, 1,10 equivalentes) y la mezcla se dejó calentar a t.a. toda la noche. Se añadió acetato de etilo (400 ml), y la mezcla se lavó con NaHSO_{4}(ac) 1 M (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 9:1) dio 31,4 g (91%) de 1-terc-butiloxicarbamoil-3-nitrobenceno en forma de un sólido blanco. Datos para el 1-terc-butiloxicarbamoil-3-nitrobenceno: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,31 (dd, 1H, J = 2,2, 2,2, 1H, 2-H), 7,88 (dd, J = 7,9, 1,5, 1H, 4-H), 7,69 (d ancho, J = 7,8, 1H, 6-H), 7,44 (dd, J = 8,3, 8,1, 1H, 5-H), 6,74 (s ancho, 1H, NH), 1,54 [s, 9H, (CH_{3})_{3}CO)]
3-terc-Btiloxicarbamoilanilina
(Estructura 66 del Esquema XVII, donde R^{1}= H, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
En un matraz de fondo redondo secado en horno, que contenía 1-terc-butiloxicarbamoil-3-nitrobenceno (20,0 g, 83,9 mmoles) en 500 ml de acetato de etilo/etanol 1:1 a t.a. se añadió Pd sobre C al 10% (aproximadamente 1% en moles), y la mezcla se agitó en atmósfera de H_{2} gaseoso durante 6 h. Después la mezcla de reacción se filtró, y se concentró a presión reducida para dar 17,4 g (cuantitativo) de 3-terc-butiloxicarbamoilanilina en forma de un sólido blanco aceitoso. Datos para la 3-terc-butiloxicarbamoilanilina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,04 (t, J = 8,0, 8,0, 1H, 5-H), 6,98 (s ancho, 1H, NH), 6,53 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H, 4-H), 6,36 (m, 2H, 6,2-H), 3,66 (s ancho, 2H, NH_{2}), 1,51 [s, 9H, (CH_{3})_{3}CO)].
\newpage
7-terc-Butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-tri-metilquinolina
(Estructura 67 del Esquema XVII, donde R^{1} = H, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
Método general 11
Ciclación de Skraup de terc-Butiloxicarbamoil-anilinas
En un matraz de fondo redondo de 1 l secado en horno que contenía 3-terc-butiloxicarbamoilanilina (17,4 g, 83,5 mmoles), MgSO_{4} (50 g, 5 equivalentes), y 4-terc-butilcatecol (420 mg, 3% en moles) en 120 ml de acetona (aproximadamente 0,75 M en la anilina) se añadió yodo (1,07 g, 5% en moles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. Después, la mezcla de reacción bruta se enfrió a t.a., se filtró a través de un lecho de Celite™ en un embudo de vidrio sinterizado, aclarando con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con gradiente) dio 19,9 g (82%) de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina en forma de un sólido blanco, el cual se volvió a purificar por recristalización en acetonitrilo para dar agujas blancas. Datos para la 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,93 (d, J = 8,3, 1H, 5-H), 6,81 (s ancho, 1H, HNBoc), 6,34 (m, 2H, 6,8-H), 5,21 (d, J = 0,9, 1H, 3-H), 3,71 (s ancho, 1H, NH), 1,94 (d, J = 1,0, 3H, 4-CH_{3}),1,50 [s, 9H, (CH_{3})_{3}CO], 1,24 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
7-Amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina,
Método general 12
Eliminación del grupo protector Boc de los compuestos de estructura 67 del Esquema XVII, donde P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, secado en horno, que contenía 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (400 mg, 1,38 mmoles) en 2 ml de diclorometano a 0ºC, se añadió ácido trifluoroacético (1,06 ml, 10 equivalentes), y la mezcla se dejó calentar a t.a. Después de 3 h a t.a., la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de diclorometano, transfiriéndola a un matraz erlenmeyer de 125 ml, y se enfrió a 0ºC antes de neutralización a pH 8 con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de separación, se separaron las capas, y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida para dar un aceite rojizo claro. El material bruto así obtenido tenía una pureza mayor que 98% por ^{1}H RMN, y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. Aunque la 7-amino-quinolina obtenida se descomponía apreciablemente en unas horas al reposar a t.a., las soluciones en etanol se podían almacenar a -20ºC durante 2-3 días sin efecto adverso sustancial en el resultado de la posterior reacción. Sin embargo, típicamente el material se almacenó a granel como la amina Boc-protegida cristalina, y se hidrolizaron porciones según fuera necesario. Datos para la 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina:^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,86 (d, J = 8,2, 1H, 5-H), 5,99 (dd, J = 8,0, 2,3, 1H, 6-H), 5,79 (d, J = 2,0, 1H, 8-H), 5,12 (d, J = 1,4, 1H, 3-H), 3,53 (s ancho, 3H, NH_{2}, NH), 1,93 (d, J = 1,2, 3H, 4-CH_{3}),1,24 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 247, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
Método general 13
Ciclación de Knorr de 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolinas con un \beta-ceto-éster
A un matraz de fondo redondo de 10 ml, secado en horno, que contenía 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (100 mg, 0,53 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (85,4 ml, 0,58 mmoles, 1,1 equivalentes) en 2,5 ml de etanol absoluto, se añadió ZnCl_{2} (110 mg, 0,81 mmoles, 1,5 equivalentes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Al enfriar a t.a., la mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de acetato de etilo, y la solución orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con gradiente) dio 72 mg (44%) de Compuesto 247 en forma de un sólido amarillo fluorescente brillante, además de 70 mg (40%) de Compuesto 248 (Ejemplo 148) en forma de un sólido cristalino amarillo pálido, y 10,4 mg (6%) de Compuesto 249 (Ejemplo 149) en forma de un sólido blanco. Datos para el Compuesto 247: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 11,45 (s ancho, 1H, CONH), 7,38 (s, 1H, 5-H), 6,66 (s, 1H, 7-H), 6,27 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,35 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,03 (s, 3H, 4-CH_{3}), 1,33 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
Ejemplo 148 8-Etoxi-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluoro-metil-8-pirido[5,6-g]quinolina
(Compuesto 248, estructura 71 del Esquema XVII, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, R^{5}= etilo, Z = N).
Este compuesto se obtuvo junto con los Compuestos 247 y 249 como se ha descrito antes (Ejemplo 147). Datos para el Compuesto 248: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,56 (d, 1H, J = 1,8, 5-H), 6,84 (s, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, 10-H), 5,52 (s, 1H, 3-H), 4,47 (c, 2H, J = 7,0, CH_{3}CH_{2}O), 4,12 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,09 (d, 3H, J = 1,3, 4-CH_{3}), 1,42 (t, 3H, J = 7,0, CH_{3}CH_{2}O), 1,34 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}]. Este producto se convirtió fácilmente en el Compuesto 247 isómero 2-quinolona calentándolo solo con 10 equivalentes de p-clorofenol a 180ºC durante 3 h, dando el Compuesto 247 con >80% de rendimiento.
Ejemplo 149 (R,S)-1,2,6,7-Tetrahidro-6-hidroxi-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 249, estructura 69 del Esquema XVH, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
Este compuesto se obtuvo junto con los Compuestos 247 y 248 como se ha descrito antes (Ejemplo 147). Datos para el Compuesto 249: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 10,16 (s, 1H, CONH), 7,09 (s, 1H, 5-H), 6,61 (s, 1H, OH), 6,24 (s, 1H, 10-H), 6,01 [s, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 5,21 (s, 1H, 3-H), 2,80 y 2,72 (cAB, 2H, J_{AB} = 16,4, 7-H), 1,86 (s, 3H, 4-CH_{3}), 1,19 y 1,17 [2s, 2 x 3H, 2-(CH_{3})_{2}]. Este producto se convirtió fácilmente en el Compuesto 247 isómero 2-quinolona calentando a 60ºC en benceno o tolueno con una cantidad catalítica de p-TsOH durante 2 h, dando el Compuesto 247 con >95% de rendimiento.
Ejemplo 150 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-tri-fluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 250, estructura 63 del Esquema XVIII, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina
(Estructura 72 del Esquema XVIII, donde R^{1}= H, P = t-butilo, Z = O).
En un matraz de fondo redondo seco equipado con un barra agitadora magnética se suspendió 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina (estructura 67 del Esquema XVIII, donde R^{1}= H, P = t-butilo, Z = O; Ejemplo 138) (1,01 g, 3,37 mmoles) y Pd/C al 10% (200 mg) en CH_{2}Cl_{2}. El matraz se cargó con H_{2} gaseoso y se dejó reaccionar durante 12 h con agitación constante. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite™, se lavó con EtOAc (2 x 50 ml) y se concentró a vacío para dar 996 mg (98%) de (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)-quinolina en forma de un sólido rojo marronoso claro. Datos para la (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,10 (dd, J = 8,5, 0,9, 1H), 6,30 (dd, J = 8,4, 2,4, 1H), 6,13 (d, J = 2,2, 1H), 3,62 (s ancho, 1H), 2,87 (m, 1H), 1,71 (dd, J = 13, 5,4, 1H), 1,41 (t aparente, J = 13, 1H), 1,31 (m, 10H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
Este compuesto se preparó como se ha descrito antes para la 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 138) a partir de (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina (230 mg, 0,845 mmoles) para dar la (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-tri-fluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 250, estructura 63 del Esquema XVIII, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z =O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9 (Ejemplo 238) a partir de (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina bruta y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (310 mg, 1,69 mmoles, 2 equivalentes) para dar 160 mg (61% total) de Compuesto 250 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 250: R_{f} 0,4 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,41 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,80 (dd, J = 13, 5,0, 1H), 1,42 (dd, J = 13, 13, 1H), 1,38 (d, J = 6,0, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 151 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 251, estructura 58 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
En un tubo de presión seco equipado con una barra agitadora magnética se disolvió Compuesto 238 (Ejemplo 138) (50 mg, 0,159 mmoles) y reactivo de Lawesson (320 mg, 0,79 mmoles, 5 equivalentes) en 15 ml de tolueno. La solución resultante se calentó a 100ºC durante 20 h. La solución enfriada se concentró en Celite™; para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 5:1) para dar 40 mg (78%) de Compuesto 251 en forma de un sólido rojo brillante. Datos para el Compuesto 251: R_{f} 0,36 (gel de sílice, hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 7,25 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 6,89 (s ancho, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,77 (d, J = 1,1, 3H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 152 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranonor[5,6-g]quinolina
(Compuesto 252, estructura 76 del Esquema XIX, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
En un tubo de presión seco equipado con una barra agitadora magnética se disolvió Compuesto 250 (Ejemplo 150) (26 mg, 0,0836 mmoles) y reactivo de Lawesson (60 mg, 0,41 mmoles, 5 equivalentes) en 15 ml de tolueno. La solución resultante se calentó a 100ºC durante 20 h. La solución enfriada se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 5:1) para dar 19,2 mg (71%) de Compuesto 252 en forma de un sólido naranja brillante. Datos para el Compuesto 252: R_{f} 0,37 (gel de sílice, hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,43 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,59 (s ancho, 1H), 2,93 (m, 1H), 1,82 (dd, J = 13, 5,1, 1H), 1,45 (t aparente, J = 13, 1H), 1,39 (d, J = 6,6, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Ejemplo 153 6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 253, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = clorodifluorometilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9 (Ejemplo 238) a partir de 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 138) (71 mg, 0,37 mmoles) y 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de metilo (150 mg, 1,62 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 17,6 mg (15%) de Compuesto 253 en forma de un sólido amarillo claro. Datos para el Compuesto 253: R_{f} 0,35 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,42 (s ancho, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 154 9-Acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluoro-metil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 254, estructura 59 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, R^{4} = acetilo Z = N).
A un matraz de fondo redondo de 10 ml secado en horno que contenía Compuesto 247 (15 mg, 0,049 mmoles) en 1 ml de diclorometano a t.a., se añadió anhídrido acético (0,10 ml, xs) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (6,5 mg, 0,054 mmoles, 1,1 equivalentes), y la mezcla se agitó 10 min. Se añadió diclorometano (20 ml), y la solución se lavó con tampón de fosfato potásico 1 M pH 7, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con gradiente) dio 16 mg (92%) de Compuesto 254 en forma de un sólido amarillo aceitoso. Datos para el Compuesto 254: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,66 (s, 1H, 5-H), 7,08 (s, 1H, 7-H), 6,83 (s, 1H, 10-H), 5,63 (s, 1H, 3-H), 4,31 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,38 (s, 3H, CH_{3}CON), 2,12 (s, 3H, 4-CH_{3}), 1,48 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
Ejemplo 155 1,2-Dihidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 255, estructura 57 del Esquema XVII donde R^{1}= metilo, R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
6-terc-Butiloxicarbamoil-2-nitrotolueno
(Estructura 65 del Esquema XVII, donde R^{1}= metilo, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
Este producto intermedio se preparó a partir de 2-metil-3-nitroanilina (5,00 g, 32,8 mmoles) por el Método general 10 (Ejemplo 147), dando 7,44 g (90%) de 6-terc-butiloxicarbamoil-2-nitrotolueno en forma de un sólido de color hueso. Datos para el 6-terc-butiloxicarbamoil-2-nitrotolueno: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,98 (d ancho, J = 8,0, 1H, 5-H); 7,51 (d ancho, J = 8,1, 1H, 3-H), 7,28 (dd, J = 7,6, 3,4, 1H, 4-H), 6,58 (s ancho, 1H, NH), 2,34 (s, 5H, 1-CH_{3}), 1,53 [s, 9H, (CH_{3})_{3}CO)].
2-Amino-6-terc-butiloxicarbamoiltolueno
(Estructura 66 del Esquema XVII, donde R^{1}= metilo, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó a partir de 6-terc-butiloxicarbamoil-2-nitrotolueno (4,60 g, 18,2 mmoles) de una forma similar a la descrita para la 3-terc-butiloxicarbamoilanilina (Ejemplo 147), dando 4,00 g (99%) de 2-amino-6-terc-butiloxicarbamoiltolueno en forma de un aceite incoloro. Datos para el 2-amino-6-terc-butiloxicarbamoiltolueno: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,04 (d ancho de cAB, J_{AB} = 8,0, J_{A} = 0, J_{B} = 7,9, 2H, 5,4-H), 6,49 (d, J = 8,3, 1H, 3-H), 6,26 (s ancho, 1H, NH), 3,61 (s ancho, 2H, NH_{2}), 2,02 (s, 3H, 1-CH_{3}), 1,51 [s, 9H, (CH_{3})_{3}CO)].
7-terc-Butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
(Estructura 67 del Esquema XVII, donde R^{1} = metilo, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó a partir de 2-amino-6-terc-butiloxicarbamoiltolueno (4,00 g, 18,0 mmoles) de acuerdo con el Método general 11 (Ejemplo 147), dando 4,56 g (84%) de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina en forma de un sólido blanco. Datos para la 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,94 y 6,88 (cAB ancho, J_{AB} = 8,3, 2H, 6,5-H), 6,16 (s ancho, 1H, HNBoc), 5,27 (s, 1H, 3-H), 3,61 (s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}NH) 2,04 (s, 3H, 8-CH_{3}),1,97 (s, 3H, 4-CH_{3}), 1,50 (s, 9H, (CH_{3})_{3}CO), 1,28 (s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}).
7-Amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
Este compuesto se preparó por el Método general 12 (Ejemplo 147) a partir de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina (400 mg, 1,32 mmoles) dando 267 mg (cuantitativo) de 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina en forma de un aceite rojizo claro. Datos para la 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,82 (d, J = 8,2, 1H, 5-H), 6,08 (d, J = 8,1, 1H, 6-H), 5,15 (d, J = 1,2, 1H, 3-H), 3,56 (s ancho, 3H, NH_{2}, NH), 1,95 (d, J = 1,2, 3H, 4-CH_{3}), 1,91 (s, 3H, 8-CH_{3}), 1,27 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
1,2-Dihidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 255, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1} = metilo, R^{2} = H, R^{3}= trifluorometilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina (100 mg, 0,49 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (107 ml, 0,73 mmoles, 1,5 equivalentes) dando 75 mg (47%) de Compuesto 255 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos para el Compuesto 255: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,23 (s ancho, 1H, CONH), 7,37 (s, 1H, 5-H), 6,67 (s, 1H, 7-H), 5,45 (s, 1H, 3-H), 4,14 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,12 (s, 3H, 10-CH_{3}), 2,04 (d, J = 1,1, 3H, 4-CH_{3}), 1,37 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
Ejemplo 156 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 256, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1}= R^{2}= H, R^{3} = pentafluoroetilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9 (Ejemplo 238) a partir de 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 138) (67 mg, 0,35 mmoles) y 4,4,5,5,5-pentafluoropropionilacetato de etilo (179 mg, 0,76 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 11,8 mg (10%) de Compuesto 256 en forma de un sólido amarillo claro. Datos para el Compuesto 256: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,31 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 1,99 (d, J = 1,1, 3H), 1,35 (s, 6H).
Ejemplo 157 (R/S)-6-Cloro(difluoro)metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 257, estructura 63 del Esquema XVIII donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = clorodifluorometilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9 (Ejemplo 238) a partir de (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 150) (57 mg, 0,29 mmoles) y 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de metilo (120 mg, 0,645 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 35,6 mg (38%) de Compuesto 257 en forma de un sólido amarillo claro. Datos para el Compuesto 257: R_{f} 0,37 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,55 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,53 (s ancho, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (ddd, J = 13, 5,1, 1,5, 1H), 1,45 (t aparente, J = 13, 1H), 1,39 (d, J = 6,7, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Ejemplo 158 7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluoro-metil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 258, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1}= H, R^{2} = Cl, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9 (Ejemplo 238) a partir de 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 138) (78 mg, 0,41 mmoles) y 2-cloro-4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (195 mg, 0,898 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 7,2 mg (6%) de Compuesto 258 en forma de un sólido rojo. Datos para el Compuesto 258: R_{f} 0,33 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,54 (s ancho, 1H), 2,01 (d, J = 1,0, 3H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 159 (R/S)-7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 259, estructura 63 del Esquema XVIII, donde R^{1}= H, R^{2} = Cl, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9 (Ejemplo 238) a partir de (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 150) (57 mg 0,29 mmoles) y 2-cloro-4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (140 mg, 0,645 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 6,8 mg (7%) de Compuesto 259 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 259: R_{f} 0,35 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,53 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,51 (s ancho, 1H), 2,93 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 13, 3,7, 1H), 1,44 (t aparente, J = 13, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 160 (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 260, estructura 63 del Esquema XVIII, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
(R/S)-7-terc-Butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
(Estructura 72 del Esquema XVIII, donde R^{1}= H P = t-butiloxicarbonilo, Y = NH).
A un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado en horno, que contenía 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 147) (200 mg, 0,69 mmoles) en 50 ml de acetato de etilo/etanol 2:1 a t.a., se añadió Pd sobre C al 10% (aproximadamente 1% en moles), y la mezcla se agitó en atmósfera de H_{2} durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se filtró, y se concentró a presión reducida para dar 201 mg (cuantitativo) de 7-tercbutiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina en forma de un sólido blanco aceitoso. Datos para la (R/S)-7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,02 (d, J = 8,7, 1H, 5-H), 6,73 (s ancho, 1H, HNBoc), 6,39 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H, 6-H), 6,29 (s ancho, 1H, 8-H), 3,62 (s ancho, 1H, NH), 2,85 (ddc, J = 12,5, 12,3, 6,4, 1H, 4-H), 1,70 y 1,39 [d de cAB, J_{AB} = 12,8, J_{A} = 5,5 Hz (3-H_{ec}), J_{B} = 12,6 Hz (3-H_{ax})2H], 1,49 [s, 9H, (CH_{3})_{3}CO)], 1,29 (d, J = 6,7, 3H, 4-CH_{3}), 1,21 (s, 3H, 2-CH_{3})) 1,14 (s, 3H, 2-CH_{3}).
(R/S)-7-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Este compuesto se preparó por el Método general 12 (Ejemplo 147) a partir de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (150 mg, 0,51 mmoles) para dar 98 mg (cuantitativo) de (R/S)-7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina en forma de un aceite rojizo claro. Datos para la 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,92 (dd, J = 8,0, 0,8, 1H, 5-H), 6,02 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H, 6-H), 5,77 (d, J = 2,3, 1H, 8-H), 3,39 (s ancho, 3H, NH_{2}, NH), 2,81 (ddc, J = 12,6, 12,3, 6,4, 1H, 4-H), 1,68 y 1,38 [d de cAB, J_{AB} = 12,8, J_{A} = 5,5 Hz (3-H_{ec}), J_{B} = 12,5 Hz (3-H_{ax})2H], 1,26 (d, J = 6,7, 3H, 4-CH_{3}), 1,19 (s, 3H, 2-CH_{3}), 1,14 (s, 3H, 2-CH_{3}).
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 260, estructura 63 del Esquema XVIII, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3}= trifluorometilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de (R/S)-(7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (98 mg, 0,51 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (82 ml, 0,56 mmoles, 1,1 equivalentes) para dar 66 mg (42%) de Compuesto 260 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos para el Compuesto 260: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 11,32 (s ancho, 1H, CONH), 7,50 (s, 1H, 5-H), 6,64 (s, 1H, 7-H), 6,41 (s, 1H, 10-H), 4,55 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,91 (ddc, J = 12,6, 12,4, 6,3, 1H, 4-H), 1,76 y 1,41 [d de cAB, J_{AB} = 12,8, J_{A} = 5,5 Hz (3-H_{ec}), J_{B} = 12,4 Hz (3-H_{ax})2H], 1,37 (dt J = 6,8, 3H, 4-CH_{3}), 1,22 (s, 3H, 2-CH_{3}), 1,18 (s, 3H, 2-CH_{3}).
Ejemplo 161 1,2-Dihidro-2,2,4,9-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 261, estructura 57 del Esquema XVI, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, R^{4} = metilo).
A un matraz de fondo redondo de 50 ml, secado en horno, que contenía Compuesto 247 (500,0 mg, 1,62 mmoles) en 5 ml de THF a 0ºC, se añadió en porciones hidruro sódico (71,4 mg de una dispersión en aceite mineral al 60%, 1,78 mmoles, 1,10 equivalentes). Después de 30 min, se añadió yodometano (101 ml, 1,62 mmoles, 1,00 equivalente), y la mezcla se dejó calentar a t.a., y después de 4 h la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, y se añadió agua (5 ml). Después la mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, y la solución orgánica se lavó con 50 ml de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con gradiente) dio 497 mg (95%) de Compuesto 261 en forma de un sólido amarillo fluorescente brillante. Datos para el Compuesto 261: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,41 (d, J = 1,7, 1H, 5-H), 6,73 (s, 1H, 7-H), 6,28 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,36 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 3,62 (s, 3H, NCH_{3}), 2,04 (d, J = 1,2, 3H, 4-CH_{3}), 1,33 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
Ejemplo 162 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-8-trifluorometil-6-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 262, estructura 70 del Esquema XVII, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
Un procedimiento alternativo para la reacción de Knorr combinaba 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 147) (131 mg, 0,70 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (154 ml, 1,05 mmoles, 1,5 equivalentes) con 0,5 ml de ácido polifosfórico (PPA) en un matraz de fondo redondo de 10 ml, y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 140 ml de acetato de etilo, y la solución se lavó con neutralización a pH 8 con 50 ml de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separaron las capas, y la fase orgánica se lavó con 50 ml de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con gradiente) dio 79 mg (37%) de Compuesto 247 junto con 8 mg (4%) de Compuesto 262 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos para el Compuesto 262: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 10,50 (s ancho, 1H, C=CCF_{3}NH), 7,33 (s, 1H, 5-H), 6,62 (s, 1H, 7-H), 6,17 (s, 1H, 10-H), 5,33 (s, 1H, 3-H), 4,21 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,04 (s, 3H, 4-CH_{3}), 1,36 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
Ejemplo 163 6-[Dicloro(etoxi)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 263, estructura 57 del Esquema XVII donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = dicloro(etoxi)metilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9 (Ejemplo 238) a partir de 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 138) (67 mg, 0,35 mmoles) y 4,4,4-tricloroacetoacetato de etilo (179 mg, 0,77 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 30 mg (24%) de Compuesto 263 en forma de un sólido naranja claro. Datos para el Compuesto 263: R_{f} 0,28 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,97 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,42 (c, J = 7,2, 2H), 2,92 (m, 1H), 1,79 (dd, J = 13, 5,1, 1H), 1,40 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,6, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 164 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono-[5,6-g]quinolina
(Compuesto 264, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = 3-furilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9 (Ejemplo 238) a partir de 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 138) (120 mg, 0,62 mmoles) y \beta-oxo-3-furanopropionato de etilo (227 mg, 1,25 mmoles, 2 equivalentes) para dar 6,4 mg (3%) de Compuesto 264 en forma de un sólido amarillo claro. Datos para el Compuesto 264: R_{f} 0,30 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,76 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 3,5, 1,8, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,66 (d, J = 1,7, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 1,95 (d, J = 1,1, 3H), 1,34 (s, 6H).
Ejemplo 165 1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 265, estructura 60 del Esquema XVI, donde R^{1} = R^{2} = R^{5} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética se disolvió Compuesto 238 (50 mg, 0,162 mmoles) y paraformaldehído (48 mg, 1,62 mmoles, 10 equivalentes) en ácido acético glacial (10 ml). A esta solución amarillo brillante se añadió NaCNBH_{3} (50 mg, 0,81 mmoles, 5 equivalentes). La solución se agitó durante 18 h en atmósfera de N_{2}. En un matraz separado se preparó una suspensión de 100 g de hielo y 20 ml de NaOH (ac) al 20%. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre la solución de NaOH, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 50,6 mg (97%) de Compuesto 265 en forma de un sólido amarillo brillante. Datos para el Compuesto 265: R_{f} 0,39 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,20 (d, J = 1,8, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,36 (d, J = 1,0, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,00 (d, J = 1,1, 3H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 166 1,2-Dihidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 266, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = S).
3-Amino-S-t-butiloxicarbonil-tiofenol
(Estructura 66 del Esquema XVII donde R^{1}= H, P = t-butiloxicarbonilo, Z = S).
A una solución de 3-aminotiofenol (500 mg, 4,0 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (872 mg, 4,0 mmoles) en 10 ml de diclorometano seco a 0ºC, se añadió gota a gota trietilamina (557 ml, 4,0 mmoles). Cuando se completó la adición, la reacción se dejó calentar a t.a. y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y después el residuo se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3) la cual dio 274 mg (30%) de 3-amino-S-t-butiloxicarbonil-tiofenol en forma de un aceite transparente. Datos para el 3-amino-S-t-butiloxicarbonil-tiofenol: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,12 (t aparente, J = 8,2, 1H), 6,90 (d, J = 8,2, 1H), 6,84 (d, J = 2,2, 1H), 6,68 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H), 3,68 (s ancho, 2H), 1,56 (s, 9H).
7-t-Butiloxicarboniltio-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
(Estructura 67 del Esquema XVII donde R^{1}= H, P = t-butiloxicarbonilo, Z = S).
Este compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 3-amino-S-t-butiloxicarbonil-tiofenol (274 mg, 1,2 mmoles) para dar 148 mg (40%) de 7-t-butiloxicarboniltio-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina en forma de un aceite amarillento. Datos para la 7-t-butiloxicarboniltio-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,02 (d, J = 7,9, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 6,57 (d, J = 1,6, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,73 (s ancho, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,26 (s, 6H).
1,2-Dihidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 266, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = S).
Se añadió ácido trifluoroacético (744 ml, 0,0096 moles) todo de una vez con una jeringa a una solución de 7-t-butiloxicarboniltio-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (0,14 g) en 1 ml de diclorometano seco a 0ºC. Después de 10 min se quitó el baño de hielo y la mezcla se dejó agitar a t.a. durante 45 minutos. Después se enfrió a 0ºC y se neutralizó con solución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío hasta un producto bruto (50 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa. Se calentó una solución del material bruto obtenido antes (50 mg) y cloruro de cinc (100 mg, 0,724 mmoles) en 0,5 ml de etanol absoluto, en un tubo sellado durante 16 h a 80ºC. La reacción se extinguió con solución saturada de NH_{4}Cl (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un residuo sólido naranja que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3), seguido de TLC preparativa (500 \mum, hexanos/acetato de etilo, 7:3) para dar 2,2 mg (3%) de Compuesto 266 en forma de un aceite amarillo. Datos para el Compuesto 266: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,54 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,32 (s ancho, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
Ejemplo 167 1,2-Dihidro-1,2,2,4,9-pentametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 267, estructura 60 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} = R^{5}= H, R^{3} = trifluorometilo, Z = N-metilo).
A un matraz de fondo redondo de 25 ml que contenía Compuesto 247 (Ejemplo 147) (125,8 mg, 0,41 mmoles) en 5 ml de DMF a t.a., se añadieron 200 mg (aproximadamente 10 equivalentes) de KOH sólido. Después de 30 min, se añadió yodometano (129 ml, 2,04 mmoles, 5,0 equivalentes), y la mezcla se dejó agitar a t.a. toda la noche. Después se añadió acetato de etilo (50 ml), la mezcla bifásica se neutralizó a pH 6 con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con gradiente) dio 111 mg (81%) de Compuesto 2,67 en forma de un sólido amarillo fluorescente brillante. Datos para el Compuesto 267: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37 (s, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H, 7-H), 6,21 (s, 1H, 10-H), 5,38 (s, 1H, 3-H), 3,69 [s, 3H, CONCH_{3}], 2,94 [s, 3H, (CH_{3})_{2}CNCH_{3}], 2,03 (s, 3H, 4-CH_{3}), 1,40 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
Ejemplo 168 7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluoro-metil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 268, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1}= H, R^{2} = Cl, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 147) (64 mg, 0,34 mmoles) y 2-cloro-4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (147 mg, 0,68 mmoles, 2,0 equivalentes) para dar 36 mg (31%) de Compuesto 268 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos para el Compuesto 268: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,52 (s, 1H, 5-H), 6,31 (s, 1H, 10-H), 5,43 (s, 1H, 3-H), 4,47 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,03 (s, 3H, 4-CH_{3}), 1,33 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
Ejemplo 169 6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 269, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = cloro(difluorometilo), Z = NH).
Este compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 147) (60 mg, 0,33 mmoles) y 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de metilo (92 mg, 0,49 mmoles, 1,5 equivalentes) para dar 17 mg (16%) de Compuesto 269 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos para el Compuesto 269: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 12,50 (s ancho, 1H, CONH), 7,52 (s, 1H, 5-H), 6,62 (s, 1H, 7-H), 6,39 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,48 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,04 (d, J = 1,0, 3H, 4-CH_{3}), 1,31 [s, 6H, 2-(CH_{3})_{2}].
Ejemplo 305 (R/S)-5-(3-Furil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 405, estructura 63 del Esquema XVIII, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = 3-furilo, Z = O).
En un tubo de presión secado en horno y equipado con una barra agitadora magnética, se disolvieron (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-hidroxiquinolina (Ejemplo 150) (50,8 mg, 292 \mumoles), 3-ceto-3-(3-furil)propionato de etilo (0,10 ml, 642 \mumoles, 2,2 equivalentes) y ZnCl_{2} (119 mg, 876 \mumoles, 3 equivalentes) en etanol absoluto (6 ml). La solución se calentó a 105ºC durante 19 h. La solución enfriada se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice usando un sistema de disolvente de hexanos/acetato de etilo (4:1) para dar 14,6 mg (16%) de Compuesto 405 en forma de un aceite amarillo. Datos para el Compuesto 405: R_{f} = 0,26 (hexanos/EtOAc; 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,76 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 1,4, 3,0, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,37 (s ancho, 1H, NH), 2,91 (m, 1H, C4-H), 1,78 (dd, J = 4,1, 13, 1H, C3-H), 1,44 (dd, J = 13, 13, 1H, C3-H), 1,33 (d, J = 6,7, 3H, C4-CH_{3}), 1,31 (s, 3H, C2-CH_{3}), 1,23 (s, 3H, C2-CH_{3}).
Ejemplo 306 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 406, estructura 60 del Esquema XVI, donde R^{1} = R^{2} = R^{5} = H, R^{3} = 3-furilo, Z = O).
En un matraz de fondo redondo secado con llama se disolvió Compuesto 264 (Ejemplo 164) (1,1 mg, 3,58 \mumoles) en ácido acético glacial (3 ml). A la solución agitada se añadió para-formaldehído (1,2 mg, 36 \mumoles, 10 equivalentes). La solución amarilla turbia se agitó durante 10 min y después se añadió de una vez NaCNBH_{3} (1,1 mg, 17 \mumoles, 5 equivalentes). Con la adición la solución emitió gas durante aproximadamente 5 min y después se volvió amarillo brillante. Después de agitar a t.a. bajo una capa de N_{2} durante 20 h, la solución se vertió lentamente sobre hielo y se hidrolizó con NaOH (20%), se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un producto impuro que después se purificó por cromatografía en placa preparativa (gel de sílice, 1000 \mum) usando un sistema de disolvente de hexanos/EtOAc 4:1 para dar 0,8 mg (70%) de Compuesto 406 en forma de un sólido amarillo-verde. Datos para el Compuesto 406: R_{f} = 0,25 (hexanos/EtOAc; 3:1), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,7, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,66 (d, J = 1,7, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,33 (s, 1H, C3-H), 2,89 (s, 3H, N-CH_{3}), 1,95 (d, J = 1,1, 3H, C4-CH_{3}), 1,38 (s, 6H, (CH_{3})_{2}).
Ejemplo 307 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 407, estructura 29A del Esquema XXXIX, donde R^{1} = R^{2} = R^{5}= H, R^{3} = 3-furilo, Z = O).
En un matraz de fondo redondo seco se disolvió LG12066X (5,2 mg, 16,1 \mumoles) en ácido acético glacial (5 ml). A la solución agitada se añadió para-formaldehído (5,4 mg, 160 \mumoles, 10 equivalentes). La solución roja turbia se agitó durante 10 min y después se añadió NaCNBH_{3} de una vez (5,1 mg, 80 \mumoles 5 equivalentes). Después de agitar bajo una capa de N_{2} durante 12 h, la solución se vertió lentamente sobre hielo y se hidrolizó con NaOH (20%), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un producto impuro que después se purificó por TLC preparativa (gel de sílice, 1000 \mum) usando un sistema de disolvente de hexanos/EtOAc 4:1, para dar 3,2 mg (60%) de Compuesto 407 en forma de un sólido rojo. Datos para el Compuesto 407: R_{f} = 0,39 (hexanos/EtOAc; 3:1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,21 (d, J = 1,7, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,42 (s, 1H, C3-H), 2,90 (s, 3H, N-CH_{3}), 2,00 (d, J = 1,1, 3H, C4-CH_{3}), 1,41 (s, 6H, (CH_{3})_{2}).
Ejemplo 308 6-Cloro-5-(3-furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 408, estructura 60 del Esquema XVI, donde R^{1} = R^{5}= H, R^{2} = cloro, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
En un matraz de fondo redondo seco se disolvió Compuesto 258 (Ejemplo 158) (5,9 mg, 17,2 \mumoles) en ácido acético glacial (5 ml). A la solución agitada se añadió para-formaldehído (5,5 mg, 172 \mumoles, 10 equivalentes). La solución amarilla turbia se agitó durante 10 min y después se añadió NaCNBH_{3} de una vez (5,8 mg, 86 \mumoles, 5 equivalentes). Después de agitar bajo una capa de N_{2} durante 12 h, la solución se vertió lentamente sobre hielo y se hidrolizó con NaOH (20%), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un producto impuro que después se purificó por 3 TLC preparativas consecutivas (gel de sílice, 1000 \mum) usando un sistema de disolvente de hexanos/EtOAc 4:1, para dar 2,5 mg (40%) de Compuesto 408 en forma de un sólido naranja/amarillo. Datos para el Compuesto 408: R_{f} = 0,36 (hexanos/EtOAc; 3:1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,32 (d, J = 1,7, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,38 (s, 1H, C3-H), 2,88 (s, 3H, N-CH_{3}), 1,99 (d, J = 1,1, 3H, C4-CH_{3}), 1,39 (s, 6H, (CH_{3})_{2}).
Ejemplo 309 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluoro-metil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 409, estructura 63 del Esquema XVIII, donde R^{1}= metilo, R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
7-terc-Butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
(Estructura 72 del Esquema XVIII, donde R^{1}= metilo, P = t-butoxi, Z = NH).
Este compuesto se preparó a partir de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina (Ejemplo 155) (4,50 g, 14,9 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general de hidrogenación descrito previamente (Ejemplo 160), dando 4,48 g (99%) de la tetrahidroquinolina deseada en forma de un sólido blanco. Datos para la 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,03 (d, 1H, J = 8,3,5-H), 6,81 (d, 1H, J = 8,2, 6-H), 6,13 (s ancho, 1H, BOCNH), 3,43 (s ancho, 2H, NH_{2}), 2,91 (ddc, 1H, J = 19,0, 12,8, 6,6, 4-H), 1,96 (s, 3H, 8-CH_{3}), 1,73 y 1,40 (d de cAB, 2H, J_{AB} = 12,8, J_{A} = 5,6, J_{B} = 12,6, 3-H), 1,31 (d, 3H, J = 6,7, 4-CH_{3}), 1,28 y 1,16 ppm [2s, 2 x 3H, 2-(CH_{3})_{2}].
7-Amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
Este compuesto se preparó por el Método general 12 (Ejemplo 147) a partir de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina (4,48 g, 14,9 mmoles) para dar 2,92 g (96%) de la anilina deseada en forma de un aceite rojizo claro. Datos para la 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,89 (d, 1H, J = 8,1, 5-H), 6,14 (d, 1H, J = 8,2, 6-H), 3,42 (s ancho, 3H, NH_{2}, NH), 2,87 (ddc, 1H, J = 18,7, 12,7, 6,4, 4-H), 1,90 (s, 3H, 8-CH_{3}), 1,70 y 1,39 (d de cAB, 2H, J_{AB} = 12,8, J_{A} = 5,6, J_{B} = 12,5, 3-H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7, 4-CH_{3}), 1,27 y 1, 16 ppm [2s, 2 x 3H, 2-(CH_{3})_{2}].
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
Este Compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina (2,92 g, 14,3 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (3,13 ml, 21,4 mmoles, 1,5 equivalentes) para dar 2,04 g (44%) del Compuesto 409 en forma de un sólido amarillo fluorescente pálido. Datos para el Compuesto 409: p.f. 239-40ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,70 (s ancho, 1H, CONH), 7,50 (s, 1H, 5-H), 6,68 (s, 1H, 7-H), 4,13 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH), 3,00 (ddc, 1H, J = 12,9, 12,4, 6,3, 4-H), 2,15 (s, 3H, 10-CH_{3}), 1,83 y 1,46 [dd de cAB, 2H, J_{AB} = 13,0, J_{A} = 5,3, 1,6 Hz (3-H_{ec}), J_{B} = 12,9, 0 Hz (3-H_{ax})], 1,40 (d, 3H, J = 6,6, 4-CH_{3}), 1,36 y 1,25 ppm [2s, 2 x 3H, 2-(CH_{3})_{2}]. ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) d 162,5, 144,9, 139,1, 137,1, 124,3, 122,7, 120,9, 113,8, 105,7, 101,6, 50,2, 43,5, 31,8, 28,9, 27,6, 20,1, 9,7 ppm. Análisis calculado para C_{17}H_{19}F_{3}N_{2}O: C, 62,95; H, 5,90; N, 8,64. Encontrado: C, 63,02; H, 6,01; N, 8,48.
Ejemplo 310 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 410, estructura 33A del Esquema XL, donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = metilo, R^{5}= trifluorometilo).
Ácido 3-(3-Metoxianilino)propiónico
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, secado en horno, y equipado con una barra agitadora magnética y un refrigerante de reflujo enfriado con agua, se disolvió anisidina (5 ml, 44,6 mmoles) en tolueno (70 ml). La solución agitada se calentó a reflujo y se añadió gota a gota ácido acrílico (3,0 ml, 44,1 mmoles, 1 equivalente) en un periodo de 10 min para dar una solución incolora transparente. Después de calentar a reflujo durante 3 h, la solución rojo oscuro se enfrió a t.a. y se concentró a vacío para separar tanto el ácido acrílico sin reaccionar como el tolueno para dar 6,4 g de una mezcla 1:1 del aminoácido deseado y anisidina en forma de un aceite rojo viscoso. Datos para el ácido 3-(3-Metoxianilino)propiónico: R_{f} = 0,1 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,08 (s ancho, 1H, NH), 7,28 (d, J = 4,3, 1H), 7,21 (dd, J = 8,1, 8,1, 1H), 7,03 (dd, J = 1,3, 7,9, 1H), 6,67 (dd, J = 2,3, 8,4, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
1,2,3,4-Tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, secado en horno, y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió el material antes obtenido en PPA (\sim 150 ml). La solución roja viscosa resultante se calentó a 100ºC con agitación constante bajo una capa de N_{2} durante 12 h. La solución todavía caliente se vertió cuidadosamente sobre hielo (1 litro) y mientras se agitaba vigorosamente la solución helada con una varilla agitadora metálica, la reacción se hidrolizó por adición lenta de una solución saturada de K_{2}CO_{3}. La solución casi neutra se extrajo con CHCl_{3} (5 x 150 ml), se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un sólido impuro. El sólido se purificó recogiéndolo en EtOAc y concentrando el licor en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar 1,2 g (62%) de 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona en forma de un sólido amarillo. Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona: R_{f} = 0,43 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,79 (d, J = 8,8, 1H), 6,31 (dd, J = 2,0, 8,9, 1H), 6,08 (d, J = 2,0, 1H), 4,54 (s ancho, 1H, NH), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,54 (td, J = 1,7, 8,0, 2H), 2,63 (t, J = 7,0, 2H).
1-t-Butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona
(Estructura 31A del Esquema XL, donde R^{1-3} = H).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado con llama, y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona (1,18 g, 6,67 mmoles) y anhídrido de BOC (2,03 g, 9,33 mmoles, 1,33 equivalentes) en THF anhidro (60 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP) (1,30 g, 10,7 mmoles, 1,6 equivalentes) con agitación constante. Después de agitar en atmósfera de N_{2} durante 16 h, la reacción se hidrolizó cuidadosamente con solución de NaHSO_{4} al 10% (20 ml). La solución bifásica se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 1,65 g (90%) de 1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona en forma de un sólido de color hueso. Datos para la 1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona: R_{f} = 0,31 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,27 (d, J = 1,6, 1H), 7,06 (d, J = 8,5, 1H), 6,61 (dd, J = 2,4, 8,5, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,0, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,0, 3H).
(R/S)-1-t-Butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metil-7-metoxiquinolina
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 250 ml, secado con llama y equipado con una barra agitadora magnética, se añadió Ce(III)Cl.7H_{2}O (2,74 g, 7,35 mmoles, 2 equivalentes). El matraz se calentó en un baño de aceite a 140ºC a presión reducida (\sim1 mm de Hg) durante 2,5 h. El matraz se enfrió a t.a. y se llenó lentamente con N_{2} gaseoso. El polvo blanco se suspendió en THF seco (30 ml), se agitó a t.a. durante 1 h y después se enfrió a -78ºC. A la suspensión blanca se añadió una solución 1,4 M de metil-litio (MeLi) en Et_{2}O (5,25 ml, 7,35 mmoles, 2 equivalentes) con jeringa. La solución amarillo/marrón oscuro se agitó a -78ºC durante 1 h, y después se añadió 1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona disuelta en 3 ml de THF. La solución se agitó a -78ºC durante 3 h y después se calentó a 0ºC durante 2 h. La reacción no se completó y se observó materia prima por TLC (gel de sílice, hexano/EtOAc, 3:1). La reacción se extinguió con H_{2}O (1 ml) y se dejó calentar a t.a. La solución se neutralizó con solución saturada de NH_{4}Cl (5 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se lavó con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar una mezcla del alcohol deseado y materia prima. La mezcla se recogió en EtOAc y se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1) para dar 796 mg (74%) del producto deseado en forma de un aceite viscoso incoloro. Datos para la 1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metil-7-metoxi-quinolina: R_{f} = 0,20 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,42 (d, J = 8,7, 1H), 7,33 (d, J = 2,5, 1H), 6,66 (dd, J = 2,5, 8,6, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (s, 3H, OCH_{3}), 3,61 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
(R/S)-1-t-Butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxiquinolina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado en horno y equipado con una barra agitadora magnética, se disolvió 1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metil-7-metoxiquinolina (44 mg, 150 \mumoles) en EtOAc (15 ml). El matraz se vació repetidamente y se lavó por barrido de N_{2}, y después se añadió una cantidad catalítica de Pd sobre C al 10% (\sim5 mg). Se vació otra vez el matraz y se lavó por barrido de N_{2} varias veces y después se introdujo H_{2} con balón. La solución se agitó en atmósfera de H_{2} durante 12 h. El matraz se vació otra vez y se lavó por barrido de N_{2} varias veces para eliminar el H_{2} residual, y la solución se filtró a través de una almohadilla de Celite™ y se concentró a vacío para dar la amina deseada (37,0 mg, 133 \mumoles, 90% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro transparente. Datos para la 1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxi-quinolina: R_{f} = 0,59 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,28 (d, J = 2,3, 1H, Ar-8), 7,07 (d, J = 8,5, 1H, Ar-5), 6,61 (dd, J = 2,5, 8,5, 1H, Ar-6), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,71 (dd, J = 6,1, 12,2, 2H, C2-H), 2,83 (m, 1H, C4-H), 2,00 (m, 1H, C3-H), 1,58 (m, 1H, C3-H), 1,53, (s, 9H, (CH_{3})_{3}), 1,27 (d, J =7,0 Hz, 3H, C4-CH_{3}).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-7-metoxiquinolina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml secado en horno y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió 1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxi-quinolina (678 mg, 2,44 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). A la solución agitada se añadió ácido trifluroacético (TFA) (2 ml) a t.a. La solución se agitó en atmósfera de N_{2} durante 2 h y después se hidrolizó con solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 370 mg (77%) de la quinolina deseada en forma de un aceite incoloro transparente. Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxiquinolina: R_{f} = 0,32 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,95 (d, J =8,1, 1H, Ar-5), 6,22 (dd, J = 2,5, 8,3, 1H, Ar-6), 6,03 (d, J = 2,6, 1H, Ar-8), 3,86 (s ancho, 1H, NH), 3,73 (s, 3H, OMe), 3,28 (m, 2H, C2-H), 2,85 (m, 1H, C4-H), 1,95 (m, 1H, C3-H), 1,64 (m, 1H, C3-H), 1,25 (d, J = 6,9, 3H, C4-Me).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-7-hidroxi-4-metilquinolina
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, secado con llama y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxiquinolina (17,7 mg, 100 \mumoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La solución se enfrió a 0ºC bajo una capa de N_{2} y después se añadieron 250 \mul de una solución 1,0 M de BBr_{3} en hexanos (250 \mumoles, 2,5 equivalentes) de una vez con jeringa. La solución agitada se calentó a t.a. y se dejó reaccionar durante 3 h. La reacción se hidrolizó con H_{2}O (1 ml), se neutralizó con solución saturada de NaHCO_{3} (4 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 12 mg (66%) de la quinolina fenólica deseada en forma de un aceite amarillo claro. Datos para la (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-4-metilquinolina: R_{f} = 0,15 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,91 (d, J = 8,7, 1H), 6,12 (dd, J = 2,5, 8,3, 1H), 5,97 (d, J = 2,5, 1H), 3,27 (m, 2H, C2-H), 2,84 (m, 1H, C4-H), 1,95 (m, 1H, C3-H), 1,66 (m, 1H, C3-H), 1,25 (d, J = 6,9, 3H, C4-CH_{3}).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 410, estructura 33A del Esquema XL, donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
En un tubo de presión secado en horno y equipado con una barra agitadora magnética se disolvió (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-4-metilquinolina (11,7 mg, 64,6 \mumoles) y trifluorometil-acetoacetato de etilo (20 \mul, 146 \mumoles, 2,2 equivalentes) y ZnCl_{2} (20 mg) en 0,5 ml de etanol absoluto. La solución amarillo claro se calentó a 98ºC durante 20 h y se enfrió a t.a. La solución verde oscuro se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando un sistema de disolvente de hexanos/acetato de etilo (4:1) para dar 12,4 mg (66%) de Compuesto 410 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 410: R_{f} = 0,19 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29 (s, 1H), 6,36 (m, 2H), 4,70 (s ancho, 1H, NH), 3,43 (m, 2H, C2-H), 2,95 (m, 1H, C4-H), 1,97 (m, 1H, C3-H), 1,72 (m, 1H, C3-H), 1,31 (d, J = 7,0, 3H, C4-CH_{3}).
Ejemplo 311 1,2-Dihidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 411, estructura 37A del Esquema XLI, donde R^{1-2}= R^{6} = H, R^{3} = R^{4}= metilo, R^{5}= trifluorometilo, X = O).
1,2-Dihidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)-quinolina
(Estructura 36A del Esquema XLI, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = R^{4}= metilo, P = t-butilo, X = O).
En un tubo de presión secado en horno y equipado con una barra agitadora magnética se disolvieron O-pivaloil-3-aminofenol (Ejemplo 138) (4,8 g, 25,0 mmoles, 1,5 equivalentes) y 3-metil-3-acetoxi-1-butino (2,1 g, 16,7 mmoles, 1 equivalente) en THF seco (\sim5 ml). A la solución agitada se añadió CuCl (240 mg, 25 mmoles, 0,15 equivalentes). El tubo de presión sellado se calentó a 98ºC durante 5 h, se enfrió a t.a. y se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 5:1) para dar 1,2 g (18%) del producto deseado en forma de un sólido de color hueso. Datos para la 1,2-dihidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina: R_{f} = 0,80 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,83 (d, J = 8,0, 1H), 6,23,(m, 2H), 6,12 (d, J = 2,1, 1H), 5,42 (d, J = 9,7, 1H), 3,67 (s ancho, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,29 (s, 6H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) 177, 151, 130, 127, 123, 117, 109, 105, 52, 49, 31, 27.
1,2-Dihidro-7-hidroxi-2,2-dimetilquinolina
En un matraz de fondo redondo secado en horno se disolvió 1,2-dihidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetil-acetoxi)quinolina (48 mg, 185 \mumoles) en etanol absoluto (5 ml) y H_{2}O (1 ml). A la solución agitada se añadió una cantidad catalítica de solución acuosa de NaOH al 20% (\sim0,2 ml). Después de 1,5 h la solución púrpura oscuro se diluyó con H_{2}O (10 ml), EtOAc (15 ml) y se hidrolizó con solución saturada de NH_{4}Cl (5 ml). Se extrajo la solución bifásica con EtOAc (4 x 20 ml), se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 31 mg (96%) de la amina fenólica deseada, la cual se usó sin purificación adicional
1,2-Dihidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 411, estructura 37A del Esquema XLI, donde R^{1-2} = R^{6} = H, R^{3} = R^{4} =metilo, R^{5} = trifluorometilo, X = O).
En un tubo de presión secado en horno y equipado con una barra agotadora magnética, se disolvieron 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2-dimetilquinolina (31 mg, 177 \mumoles), 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (75 mg, 408 \mumoles, 2,2 equivalentes) y ZnCl_{2} (75 mg, 550 \mumoles, 3 equivalentes) en EtOH absoluto. Con la adición de ZnCl_{2} la solución se volvió marrón oscuro. El tubo de presión sellado se calentó a 105ºC durante 16 h, se enfrió a t.a. y se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1) para dar 2,3 mg (4,4%) de Compuesto 411 en forma de un sólido amarillo brillante. Datos para el Compuesto 411: R_{f} = 0,31 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,11 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,58 (d, J = 8,0, 1H), 4,39 (s ancho, 1H), 1,55 (s, 6H).
Ejemplo 312 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 412, estructura 40A del Esquema XLII donde R^{1-2} = R^{6} = H, R^{3}= R^{4} = metilo, R^{5} = trifluorometilo, X = O).
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetil-acetoxi)quinolina
(Estructura 39A del Esquema XLII donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = R^{4} = Metilo, P = t-butilo, X = O).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml secado, en horno, y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió 1,2-dihidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina (Ejemplo 311) (47 mg, 192 \mumoles) en EtOAc seco (5 ml). El matraz se vació repetidamente y se lavó con barrido de N_{2}, y después se añadió una cantidad catalítica de Pd sobre C al 10% (\sim10 mg). Se vació otra vez el matraz y se lavó con barrido de N_{2} varias veces y después se introdujo H_{2} con balón. La solución se agitó en atmósfera de H_{2} durante 13 h. El matraz se vació otra vez y se lavó con barrido de N_{2} varias veces para eliminar el H_{2} residual, y la solución se filtró a través de una almohadilla de Celite™ y se concentró a vacío para dar la amina deseada (38,0 mg, 154 \mumoles, 81% de rendimiento) en forma de un sólido de color hueso. Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina: R_{f} = 0,54 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,93 (d, J = 8,1, 1H), 6,26 (dd, J = 2,3, 8,1, 1H), 6,13 (d, J = 2,1, 1H), 3,59 (s ancho, 1H), 2,73 (t, J = 6,7, 2H), 1,67 (t, J = 6,7, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,18 (s, 6H).
1,2,3,4-Tetrahidro-7-hidroxi-2,2-dimetilquinolina
En un matraz de fondo redondo secado en horno se disolvió 1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina (38 mg, 154 \mumoles) en etanol absoluto (5 ml) y H_{2}O (1 ml). A la solución agitada se añadió una cantidad catalítica de solución acuosa de NaOH al 20% (\sim0,2 ml) y se agitó en atmósfera de N_{2} a t.a. Después de 3 h la solución púrpura oscuro se diluyó con H_{2}O (10 ml), EtOAc (15 ml) y se hidrolizó con solución saturada de NH_{4}Cl (5 ml). Se extrajo la solución bifásica con EtOAc (4 x 20 ml), se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 25 mg (92%) de la amina fenólica deseada en forma de un aceite amarillo claro. Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2-dimetilquinolina: R_{f} = 0,22 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,82 (d, J = 8,1, 1H), 6,09 (dd, J = 2,6, 8,2, 1H), 5,93 (d, J = 2,4, 1H), 2,68 (t, J = 6,7, 2H), 1,67 (t, J = 6,7, 2H), 1,19 (s, 6H).
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 412, estructura 40A del Esquema XLII donde R^{1-2} = R^{6}= R^{8} = H, R^{3} = R^{4} = metilo, R^{5}= trifluorometilo, X = O).
En un tubo de presión secado en horno y equipado con una barra agitadora magnética se disolvió 1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2-dimetilquinolina (25,1 mg, 142 \mumoles), TFEEA (62 mg, 338 \mumoles, 2,2 equivalentes) y ZnCl_{2} (62 mg, 462 \mumoles, 3 equivalentes) en EtOH absoluto. El tubo de presión cerrado herméticamente se calentó a 105ºC durante 13 h, se enfrió a t.a. y se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 5:1) para dar 26,3 mg (60%) de Compuesto 412 en forma de un sólido amarillo brillante. Datos para el Compuesto 412: R_{f} = 0,31 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,26 (s, 1H), 6,37 (m, 2H), 4,52 (s ancho, 1H)m, 2,83 (t, J = 6,6, 2H), 1,74 (t, J = 6,6, 2H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 313 1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 413, estructura 45A del Esquema XLIII, donde R^{1} = H, R^{2} = trifluorometilo).
Oxima de la 3-Metoxi-trans-indanona (Compuesto 43A, Esquema XLIII)
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado en horno, y equipado con una barra agitadora magnética, una entrada de N_{2} gaseoso y un refrigerante de reflujo enfriado por agua, se disolvió 7-metoxiindanona (2,0 g, 12,3 mmoles), Et_{3}N (3,0 ml, 21,5 mmoles, 1 equivalente) y NH_{2}OH.HCl (1,48 g, 21,5 mmoles, 1 equivalente) en MeOH (50 ml). La solución incolora transparente se calentó a reflujo durante 12 h, se enfrió a t.a. y se concentró parcialmente a presión reducida a la mitad del volumen original. El licor se diluyó con H_{2}O (25 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml), se lavó con salmuera (3 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 2,14 g (99%) del aducto deseado en forma de un sólido blanco. Datos para la oxima de la 3-metoxi-trans-indanona: R_{f} = 0,23 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,01 (s ancho, 1H), 7,47 (d, J = 2,4, 1H), 6,88 (dd, J = 2,4, 8,3, 1H), 6,82 (d, J = 8,3, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,7, 2H).
1,2,3,4-Tetrahidro-7-metoxiquinolina
(Compuesto 44A, Esquema XLIII).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado con llama, y equipado con una barra agitadora magnética, una entrada de N_{2} gaseoso y un refrigerante de reflujo enfriado por agua, se disolvió la oxima de la 3-metoxi-trans-indanona (280 mg, 1,10 mmoles) en THF seco. Bajo una capa de N_{2} la solución se enfrió a 0ºC y se añadió con jeringa una solución 1,0 M de LAH en pentano (0,5 ml, 5,0 mmoles, 4,3 equivalentes). Después la solución se calentó a reflujo durante 4,5 h. La solución se enfrió a t.a. y se hidrolizó con H_{2}O (2 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1) para dar 14 mg (8%) del aducto deseado en forma de un sólido de color hueso. Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina: R_{f} = 0,35 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,84 (d, J = 8,0, 1H), 6,19 (dd, J = 2,5, 8,2, 1H), 6,03 (d, J = 2,5, 1H), 3,81 (s ancho, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,4, 2H), 1,91 (m, 2H).
1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado con llama, y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina (14,0 mg, 85,8 \mumoles) en CH_{2}Cl_{2} (\sim3 ml). La solución se enfrió a -78ºC bajo una capa de N_{2} y se añadió con jeringa una solución 1,0 M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (0,25 ml, 259 \mumoles, 3 equivalentes). La solución se agitó a -78ºC durante 1 h, se calentó a 0ºC durante 1 h y a t.a. durante 2 h. La reacción se hidrolizó con H_{2}O (2 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 12 mg (88%) del aducto deseado en forma de un aceite amarillo. Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina: R_{f} = 0,21 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,79 (d, J = 8,2, 1H), 6,12 (dd, J = 2,4, 8,0, 1H), 6,04 (d, J = 2,3, 1H), 4,78 (s ancho, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 413, estructura 45A del Esquema XLIII, donde R^{1} = H, R^{2} = trifluorometilo).
En un tubo de presión secado en horno y equipado con una barra agitadora magnética, se disolvió 1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina (11,7 mg, 78,5 \mumoles), TFEEA (exceso > 10 veces) y ZnCl_{2} (exceso > 10 veces) en EtOH absoluto (3 ml). El tubo de presión sellado se calentó a 110ºC durante 16 h, se enfrió a t.a. y se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 4:1) para dar 8,6 mg, (41%) de Compuesto 413 en forma de un sólido amarillo brillante. Datos para el Compuesto 413: R_{f} = 0,31 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,21 (s, 1H), 6,35 (m, 2H), 4,66 (s ancho, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80 (t, J = 6,3, 2H), 1,95 (m, 2 H).
Ejemplo 314 (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 414, estructura 33A del Esquema XL, donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = etilo, R^{5} = trifluorometilo).
(R/S)-t-Butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-7-metoxiquinolina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml secado con llama y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió (R/S)-1-t-Butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona (106 mg, 390 \mumoles) en THF seco (8 ml). La solución se enfrió a 0ºC bajo una capa de N_{2} y se añadió con jeringa una solución 1,0 M de bromuro de etilmagnesio (EtMgBr) en éter etílico (1,3 ml, 1,36 mmoles, 3,5 equivalentes). La solución se agitó a 0ºC durante 2 h y a t.a. durante 3 h. La reacción no se completó y se observó materia prima por TLC (gel de sílice, hexano/EtOAc, 3:1). La reacción se hidrolizó con H_{2}O (2 ml), se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml), se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 38 mg (32%) del alcohol deseado en forma de un aceite incoloro. Datos para la (R/S)-1-1-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-7-metoxiquinolina: R_{f} = 0,14 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,36 (d, J = 8,7, 1H, Ar-5H), 7,34 (d, J = 2,5, 1H, Ar-8H), 6,67 (dd, J = 2,5, 8,5, 1H, Ar-6H), 4,08 (m, 1H), 3,86 (s ancho, 1H, OH), 3,79 (s, 3H, OMe), 3,43 (m, 1H), 1,87 (m, 3H), 1,53 (s, 9H, t-butilo), 0,859 (t, J = 7,4, 3H, -CH_{3}).
(R/S)-1-t-Butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado en horno, y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió (R/S)-1-t-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-7-metoxiquinolina (37,6 mg, 123 \mumoles) en EtOAc seco (8 ml). El matraz se vació repetidamente y se lavó por barrido con N_{2}, y después se añadió una cantidad catalítica de Pd sobre C al 10% (\sim10 mg). El matraz se volvió a vaciar y se lavó por barrido con N_{2} varias veces, y después se introdujo H_{2} con balón. La solución se agitó en atmósfera de H_{2} durante 14 h. El matraz se vacío otra vez y se lavó por barrido de N_{2} varias veces para separar el H_{2} residual y la solución se filtró a través de una almohadilla de Celite™ y se concentró a vacío para dar 34 mg (95%) de la amina deseada en forma de un aceite incoloro transparente. Datos para la (R/S)-1-t-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina: R_{f} = 0,52 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,27 (d, J = 2,3, 1H, Ar-8H), 7,02 (d, J = 8,5, 1H, Ar-5H), 6,59 (dd, J = 2,7, 8,4, 1H, Ar-6H), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,74 (m, parcialmente oculto por OMe, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,53 (s, 9H, t-butilo), 1,48 (m, parcialmente oculto por t-butilo, 1H), 0,949 (t, J = 7,4, 3H, -CH_{3}).
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado en horno, y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió (R/S)-1-t-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina (34,0 mg, 117 \mumoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml). A la solución agitada se añadió TFA (1,2 ml) a t.a. y se dejó reaccionar durante 2 h. La solución rojo oscuro se hidrolizó con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 21 mg (95%) de la amina deseada en forma de un aceite amarillo claro transparente. Datos para la (R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina: R_{f} = 0,1 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,92 (d, J = 8,5, 1H), 6,21 (dd, J = 2,5, 8,2, 1H), 6,03 (d, J = 2,5, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 0,968 (t, J = 7,4, 3H).
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina
(Estructura 32A del Esquema XL, donde R^{1-3}= H, R^{4} = etilo).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado con llama, y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió (R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina (21 mg, 109,9 \mumoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente con jeringa una solución 1,0 M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (0,33 ml, 320 \mumoles, 2,75 equivalentes). La solución se calentó a t.a. y se agitó bajo una capa de N_{2} durante 9 h. La reacción se hidrolizó por adición de solución saturada de NaHCO_{3} (5 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 19 mg (99%) de la amina fenólica deseada en forma de un aceite amarillo transparente. Datos para la (R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,85 (d, J = 8,1, 1H), 6,11 (dd, J = 2,4, 8,3, 1H), 5,98 (d, J = 2,4, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,940 (t, J = 7,4, 3H).
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 414, estructura 33A del Esquema XL, donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = etilo, R^{5}= trifluorometilo).
En un tubo de presión secado en horno y equipado con una barra agitadora magnética, se disolvió (R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina (19 mg, 109 \mumoles) y TFEAA (exceso) y ZnCl_{2} (exceso) en EtOH absoluto (\sim3 ml). El tubo de presión sellado se calentó a 101ºC durante 10 h, se enfrió a t.a. y se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1) para dar 3 mg (47%) de Compuesto 414 en forma de un sólido amarillo brillante. Datos para el Compuesto 414: R_{f} = 0,19 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,25 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,70 (s ancho, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,67 n(m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 315 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-1,4-dimetil-8-piranono-[5,6-g]quinolina
(Compuesto 415, estructura 34A del Esquema XL, donde R^{1-3}= R^{6} = R^{8}= H, R^{4} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado con llama, y equipado con una barra agitadora magnética se disolvió Compuesto 410 (Ejemplo 310) (10,0 mg, 35,6 \mumoles) en ácido acético glacial (4 ml). A la solución agitada se añadió para-formaldehído (12 mg, 356 \mumoles, 10 equivalentes). La solución amarilla turbia se agitó durante 10 min y después se añadió de una vez NaCNBH_{3} (12 mg, 178 \mumoles, 5 equivalentes). Con la adición la solución emitió gas durante aproximadamente 5 min y después se volvió amarillo brillante. Después de agitar durante 12 h la solución se vertió lentamente en hielo y se hidrolizó con NaOH (20%), se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 8,9 mg (86%) de Compuesto 415 en forma de un sólido amarillo-verde. Datos para el Compuesto 415: R_{f} = 0,22 (hexanos/EtOAc; 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,25 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8, 3H).
Ejemplo 316 (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-8-piranono-[5,6-g]-quinolina
(Compuesto 416, estructura 34A del Esquema XL, donde R^{1-3} = R^{6} = R^{8} = H, R^{4} = etilo, R^{5}= trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado con llama, y equipado con una barra agitadora magnética, se disolvió Compuesto 414 (8,0 mg, 27,1 \mumoles) en ácido acético glacial (3 ml). A la solución agitada se añadió para-formaldehído (8,0 mg, 271 \mumoles, 10 equivalentes). La solución amarilla turbia se agitó durante 10 min y después se añadió en una vez NaCNBH_{3} (8,0 mg, 135 \mumoles, 5 equivalentes). Con la adición la solución emitió gases durante aproximadamente 5 min y después se volvió amarillo brillante. Después de agitar durante 12 h, la solución se vertió lentamente sobre hielo y se hidrolizó con NaOH (20%), se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 7,9 mg (94% de rendimiento) de Compuesto 416 en forma de un sólido amarillo-verde brillante. Datos para el Compuesto 416: R_{f} = 0,23 (hexanos/EtOAc; 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,20 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 0,980 (d, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 317 2,2-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(Compuesto 417, estructura 40A del Esquema XLII, donde R^{1-2}= R^{6} = H, R^{3} = R^{4} = metilo, R^{5}= trifluorometilo).
7-terc-Butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina (estructura 36A del Esquema XLII, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = R^{4} = metilo)
En un matraz de fondo redondo de 200 ml secado con llama que contenía 3-terc-butilcarbamoilanilina (Ejemplo 147) (7,7 g, 0,037 moles) en 40 ml de THF anhidro se añadió CuCl (183 mg, 1,8 mmoles), trietilamina (5,15 ml, 0,037 moles) y 3-acetoxi-3-metil-1-butino (4,66 g, 0,037 moles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 5 h, después se enfrió a t.a. y se filtró por una almohadilla corta de celita. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3) dio 6,83 g (67%) del producto intermedio propargílico deseado que se usó directamente en la siguiente etapa. La amina propargílica (6,5 g, 0,0237 moles) se disolvió en 40 ml de THF anhidro, se añadió CuCl (234 mg, 0,0024 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 9:1) que dio 2,24 g (34%) de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina junto con 4,1 g (63%) del regioisómero no deseado. Datos para la 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,80 (s ancho, 1H), 6,77 (d, J = 7,4, 1H), 6,33 (s ancho, 1H), 6,31 (d ancho, J =7,4, 1H), 6,18 (d, J = 9,7, 1H), 5,37 (d, J = 9,7, 1H), 3,70 (s ancho, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,27 (s, 6H).
7-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina
Una solución de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina (3,4 g, 0,012 moles) en 150 ml de acetato de etilo se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (340 mg) a t.a. durante 7 h. La filtración sobre Celite dio 3,7 g (100%) de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina pura. El compuesto del título se preparó por el Método general 12 (Ejemplo 147) a partir de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquino-lina (3,7 g, 0,012 moles) para dar 2,35 g (100%) de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina en forma de un aceite rojizo claro. Datos para la 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,77 (d, J = 7,9, 1H), 6,00 (dd, J = 7,9, 2,2, 1H), 5,81 (d, J = 2,2, 1H), 3,47 (s ancho, 1H), 3,40 (s ancho, 2H), 2,66 (t, J = 6,7, 2H), 1,65 (t, J = 6,7, 2H), 1,18 (s, 6H).
2,2-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(Compuesto 417, estructura 40A del Esquema XLII donde R^{1-2}= R^{6} = H, R^{3}= R^{4} = metilo, R^{5}= trifluorometilo).
Este compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina (2,35 g, 0,012 moles), ZnCl_{2} (2,74 g, 0,02 moles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2,15 ml, 0,013 moles) para dar 1,91 g (48%) de Compuesto 417. Datos para el Compuesto 417: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d_{6}) 11,70 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,65 (t, J = 6,6, 2H), 1,61 (t, J = 6,6, H), 1,17 (s, 6H).
Ejemplo 318 (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-quinolinona
(Compuesto 418, estructura 47A del Esquema XLIV, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo).
1,9-di-terc-Butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(Estructura 46A del Esquema XLIV, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo).
A una suspensión de NaH en aceite mineral al 60% (16 mg, 0,387 mmoles) en 1 ml de THF anhidro a 0ºC, se añadió gota a gota, una solución del Compuesto 247 (Ejemplo 147) (100 mg, 0,32 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 min. Se añadió gota a gota una solución de t-Boc_{2}O (78 mg, 0,355 mmoles) en 1 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se hidrolizó con agua (1 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml) y se concentró a vacío para dar 148 mg (100%) de un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. A una solución de 9-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina (130 mg, 0,32 mmoles) en 10 ml de THF anhidro a -78ºC, se añadió n-BuLi 2,5 M en hexano (121 ml, 0,32 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió t-Boc_{2}O (73 mg, 0,33 mmoles) en 1 mL de THF, y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 6,5 h. La temperatura se subió a 0ºC y la mezcla se hidrolizó con agua (3 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un residuo sólido. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) dio 79 mg (48%) de 1,9-di-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina (15). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,50 (s, 9H).
1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina
Una solución de 1,9-di-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina (79 mg, 0,155 mmoles) en 2 ml de THF anhidro a t.a., se trató con 388 \mul de BH_{3}.THF (1,0 M en THF, 0,388 mmoles) durante 3 h, y después se hidrolizó con 78 \mul de solución saturada de NaHCO_{3} seguido de H_{2}O_{2} al 30% (78 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y después se añadieron 2 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3) para dar 21 mg (32%) de 1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina. Datos para la 1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil)-8-piridono[5,6-f]quinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 12,5 (s ancho, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,19 (dd, J = 7,3, 5,2, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,14 (d, J = 7,0, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,1, 1H).
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-quinolinona
(Compuesto 418, estructura 47A del Esquema XLIV, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo).
A una suspensión de PCC (50 mg, 0,23 mmoles) en 2 ml de diclorometano a t.a., se añadió 1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina (16) (10 mg, 0,023 mmoles) en 1 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h, después se filtró sobre Celite y el disolvente se separó a vacío para dar un aceite oscuro que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 6:4) para dar 5,5 mg (56%) de 1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluoro-metil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-quinolinona que se usó directamente en la siguiente etapa. El compuesto del título se preparó por el Método general 12 (Ejemplo 147) a partir de 1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono-[5,6-f]-3-quinolinona (5,5 mg, 0,013 mmoles) para dar 3 mg (71%) de Compuesto 418. Datos para el Compuesto 418: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 12,3 (s ancho, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,61 (c, J = 6,3, 1H), 1,55 (d, J = 6,3, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Ejemplo 319 5-Trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina
(Compuesto 419, estructura 49A del Esquema XLV, donde R^{1} = trifluorometilo, R^{2}= H).
6-Aminoindolina. Una solución de 6-nitroindolina (1 g, 6,1 mmoles) en 50 ml de acetato de etilo se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd-C al 10% (100 mg) a t.a. durante 3 h. La filtración sobre Celite dio 1,0 g (98%) de 6-aminoindolina. Datos para la 6-aminoindolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40 (d, J = 7,4, 1H), 6,05 (d, J = 2,0, 1H), 6,03 (d, J = 7,5, 1H), 3,67 (s ancho, 1H), 3,49 (t, J = 8,1, 2H), 3,48 (s ancho, 2H), 2,90 (t, J = 8,2, 2H)
5-Trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina
Compuesto 419, estructura 49A del Esquema XLV, donde R^{1} = trifluorometilo, R^{2} = H).
Este compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 6-aminoindolina (200 mg, 1,2 mmoles), ZnCl_{2} (262 mg, 1,93 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (194 ml, 1,32 mmoles) para dar 100 mg (32%) de Compuesto 419. Datos para el Compuesto 419: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d_{6}) 12,1 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,59 (t, J = 8,1, 2H), 3,01 (t, J = 8,1, 2H).
Ejemplo 320 8-(4-Clorobenzoil)-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina
(Compuesto 420, estructura 50A del Esquema XLV, donde R^{1} = trifluorometilo, R^{2} = H, R^{3} = 4-cloro fenilo).
A una solución de Compuesto 419 (Ejemplo 319) (13 mg, 0,05 mmoles) en 2 ml de THF anhidro a -78ºC, se añadió n-BuLi 2,5 M en hexano (21 ml, 0,05 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. Después se añadió cloruro de 4-clorobenzoilo (6,4 ml, 0,05 mmoles) y la mezcla de reacción se llevó lentamente a t.a. en un periodo de 30 min. La mezcla de reacción se hidrolizó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (1 ml), se extrajo con acetato de etilo (5 ml) y se concentró a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) que dio 3 mg (15%) de Compuesto 420. Datos para el Compuesto 420: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,19 (d, J = 8,6, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,6, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,77 (t, J = 8,0, 2H), 3,28 (t, J = 8,0, 2H).
Ejemplo 321 7-terc-Butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilquinolina
(Estructura 36A, Esquema XLII donde R^{1} = R^{3} = R^{4} = metilo, R^{2} = H, P = t-butoxi, X = NH).
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, secado con llama, que contenía 3-terc-butilcarbamoil-2-metilanilina (Ejemplo 155) (490 mg, 0,0022 moles), en 3 ml de THF anhidro, se añadió CuCl (11 mg, 0,1 mmoles), trietilamina (307 ml, 0,0022 moles) y 3-acetoxi-3-metil-1-butino (278 mg, 0,0022 moles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 5 h, después se enfrió a t.a. y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3) dio 290 mg (46%) del producto intermedio propargílico deseado que se usó directamente en la siguiente etapa. La amina propargílica (290 mg, 0,001 moles) se disolvió en 5 ml de THF anhidro, se añadió CuCl (5 mg, 0,05 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), y se lavó con agua y después salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 9:1) que dio 114 mg (40%) de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilquinolina. Datos para la 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,85 (d, J = 7,4, 1H), 6,75 (d, J = 7,4, 1H), 6,23 (d, J = 9,5, 1H), 6,18 (s ancho, 1H), 5,42 (d, J = 9,5, 1H), 3,57 (s ancho, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (s, 6H).
7-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina
Una solución de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilquinolina (114 mg, 0,39 mmoles) en 4 ml de acetato de etilo se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd-C al 10% (11 mg) a t.a durante 7 h. La filtración sobre Celite dio 60 mg (60%) de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina. El compuesto del título se preparó por el Método general 12 (Ejemplo 147) a partir de 7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina (60 mg, 0,206 mmoles) para dar 30 mg (77%) de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina en forma de un aceite rojizo claro. Datos para la 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,70 (d, J = 7,9, 1H), 6,09 (d, J = 7,9, 1H), 3,30 (s ancho, 3H), 2,71 (t, J = 6,7, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,65 (t, J = 6,7, 2H), 1,21 (s, 6H).
2,2,10-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluoro-metil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(Compuesto 421, estructura 40A del Esquema XLII donde R^{1}= R^{3} = R^{4} = metilo, R^{2} = R^{6}= H, R^{5} = trifluorometilo).
Este compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina (30 mg, 0,159 mmoles), ZnCl_{2} (35 mg, 0,255 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (26 ml, 0,175 mmoles) para dar 21 mg (42%) de Compuesto 421. Datos para el Compuesto 421: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,13 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 2,88 (t, J = 6,7, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 t, J = 6,7, 2H), 1,30 (s, 6H).
Ejemplo 322 1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(Compuesto 422, estructura 53A del Esquema XLVI, donde R^{1-3}= R^{5} = H, R^{4} = trifluorometilo).
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Se disolvió 1,2,3,4-Tetrahidroquinolina (5 g, 0,0375 moles) en 16 ml de ácido sulfúrico y la temperatura se bajó a 0ºC, después se añadió lentamente 16 ml de ácido nítrico fumante al 90% (1,67 ml, 0,0375 moles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. Después se vertió en 100 g de hielo y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (75 ml) y se concentró a vacío hasta un residuo rojizo que se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) que dio 4,1 g (61%) de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. Datos para la 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,39 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H), 7,26 (d, J = 3,5, 1H), 7,01 (d, J = 8,3, 1H), 4,16 (s ancho, 1H), 3,35 (t, J = 5,0, 2H), 2,8 (t, J = 6,3, 2H), 1,95 (quintete, J = 6,1, 2H).
7-Amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(Estructura 52A del Esquema XLVI, donde R^{1-3} = H)
Una solución de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (396 mg, 0,0022 moles) en 4 ml de acetato de etilo se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (40 mg) a t.a. durante 2 h. La filtración sobre celita dio 330 mg (100%) de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. Datos para la 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,72 (d, J = 7,9, 1H), 6,00 (dd, J = 7,9, 2,3, 1H), 5,84 (d, J = 2,3, 1H), 3,67 (s ancho, 1H), 3,42 (s ancho, 2H), 3,24 (t, J = 5,0, 2H), 2,65 (t, J = 6,4, 2H), 1,91 (quintete, J = 6,0 Hz, 2H).
1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(Compuesto 422, estructura 53A del Esquema XLVI, donde R^{1-3}= R^{5} = H, R^{4} = trifluorometilo).
Este compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (330 mg, 0,0022 moles), ZnCl_{2} (452 mg, 0,0033 moles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (356 ml, 0,0024 moles) para dar 70 mg (11%) de Compuesto 422. Datos para el Compuesto 422: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d_{6}) 11,7 (s ancho, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 3,22 (s ancho, 2H), 2,71 (t, J = 5,1, 2H), 1,93 (quintete, J = 6,1, 2H).
Ejemplo 323 1,2-Dihidro-6-trifluorometil-1,2,2,4-tetrametil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(Compuesto 423, estructura 60 del Esquema XVI, donde, R^{1-2}= R^{5} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
A una solución agitada de Compuesto 247 (Ejemplo 147) (100 mg, 0,323 mmoles) y paraformaldehído (98 mg, 3,23 mmoles) en 3 ml de ácido acético a t.a., se añadió en porciones cianoborohidruro sódico (102 mg, 1,61 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 29 h, después se vertió cuidadosamente en NaOH acuoso al 20% (10 ml) y hielo 10 g y el pH se ajustó a \sim7. La mezcla se extrajo con diclorometano (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un sólido amarillo fluorescente que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) para dar 92 mg (71%) de Compuesto 423. Datos para el Compuesto 423: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 11,21 (s ancho, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
Ejemplo 324 3,3-Dimetil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina
(Compuesto 424, estructura 57A del Esquema XLVII, donde R^{1} = metilo, R^{2}= R^{4} = H, R^{3}= trifluorometilo).
2-bromo-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitroanilina
(Estructura 55A del Esquema XLVII, donde R^{1}= metilo, R^{2}= H).
A una suspensión de NaH en aceite al 60% (97 mg, 0,0023 moles) en 2 ml de THF anhidro a 0ºC, se añadió gota a gota 2-bromo-5-nitroanilina (500 mg, 0,0023 mmoles) en 2 ml de THF, la temperatura se subió a t.a. para completar la desprotonación y después se bajo a 0ºC. Se añadió muy lentamente 3-bromo-2-metilpropeno (232 ml, 0,0023 moles) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h, y después se neutralizó con agua (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) para dar 200 mg (32%) de 2-bromo-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitroanilina (estructura 55A del Esquema XLVII, donde R^{1} = metilo, R^{2} = H). Datos para la 2-bromo-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitroanilina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,55 (d, J = 8,5, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 2,8, 1H), 7,39 (d, J = 2,8, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,95 (s ancho, 1H), 3,82 (d, J = 5,9, 2H), 1,81 (s, 3H).
3,3-Dimetil-6-nitroindolina
(Estructura 56A del Esquema XLVII, donde R^{1} = metilo, R^{2} = H).
Una solución de 2-bromo-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitroanilina (100 mg, 0,369 mmoles), Pd(OAc)_{2} (2 mg, 0,0073 moles), Bu_{4}NBr (119 mg, 0,369 mmoles) y trietilamina (129 ml, 0,922 mmoles) en 1 ml de DMF seca en atmósfera de argón, se calentó a 80ºC durante 1 h. Después se añadió formiato sódico (25 mg, 0,369 mmoles) a la mezcla de reacción con calentamiento continuado a 80ºC durante 20 h. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) para dar 60 mg (80%) de 3,3-dimetil-6-nitroindolina. Datos para la 3,3-dimetil-6-nitroindolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,60 (dd, J = 8,2, 2,0, 1H), 7,35 (d, J = 2,0, 1H), 7,08 (d, J = 8,2, 1H), 3,98 (s ancho, 1H), 3,41 (s, 2H), 1,33 (s, 6H).
6-Amino-3,3-dimetilindolina
Una solución de 3,3-dimetil-6-nitroindolina (60 mg, 0,31 mmoles) en 3 ml de acetato de etilo se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd-C al 10% (10 mg) a t.a. durante 3 h. La filtración sobre celita dio 45 mg (90%) de 6-amino-3,3-dimetilindolina. Datos para la 6-amino-3,3-dimetilindolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,80 (d, J = 7,8, 1H), 6,08 (dd, J = 7,8, 2,1, 1H), 6,01 (d, J = 2,1, 1H), 3,60 (s ancho, 1H), 3,50 (s ancho, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,25 (s, 6H).
3,3-Dimetil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina
(Compuesto 424, estructura 57A del Esquema XLVII, donde R^{1} = metilo, R^{2}= R^{4}= H, R^{3} = trifluorometilo).
Este compuesto se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 6-amino-3,3-dimetilindolina (45 mg, 0,277 mmoles), ZnCl_{2} (57 mg, 0,416 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (45 ml, 0,305 mmoles) para dar 7,3 mg (9%) de 3,3-dimetil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (22). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 12,4 (s ancho, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,52 (S, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 325 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluoro-metil)-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 425, estructura 62A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
1,2,3,4-Tetrahidro-4-quinolinona
(Estructura 59A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3}= H).
En un matraz de fondo redondo de 200 ml se introdujo anilina (9,78 ml, 0,107 moles), ácido acrílico (7,36 ml, 0,107 moles) y tolueno (100 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 100ºC durante 16 h, se enfrió a t.a. y el disolvente se separó a vacío para dar 10,34 g (60%) del ácido carboxílico intermedio deseado, que se usó directamente sin purificación adicional en la siguiente etapa. En un matraz de fondo redondo de 500 ml se introdujo el ácido (10,34 g, 0,064 moles) y ácido polifosfórico (200 ml). La mezcla de reacción se agitó y calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se vertió en 700 ml de una mezcla de agua/hielo 1:1 y se neutralizó lentamente con NaOH. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para dar un residuo sólido que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 6:1) para dar 6,97 g (76%) de 1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona. Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,84 (dd, J = 7,9, 1,1, 1H), 7,28 (ddd, J = 7,9, 7,9, 1,2, 1H), 6,72 (ddd, J = 8,1, 8,1, 0,8, 1H), 6,66 (d, J = 8,1, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,56 (t, J = 6,9, 2H), 2,69 (t, J = 6,8, 2H).
1-terc-Butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona
A una solución agitada de Boc_{2}O (10,05 g, 0,046 moles) y 1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona (6,16 g, 0,042 moles) en THF (100 ml) a 0ºC, se añadió lentamente DMAP (5,11 g, 0,042 moles) en 100 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó toda la noche, después se añadió agua (75 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para dar un residuo sólido que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) que dio 8,5 g (82%) de 1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona. Datos para la 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,98 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,76 (d, J = 8,4, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,7, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,0, 8,0, 0,9, 1H), 4,15 (t, J = 6,3, 2H), 2,76 (t, J = 6,6, 2H), 1,55 (s, 9H).
1-terc-Butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metilquinolina
A una solución de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona (170 mg, 0,687 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC, se añadió bromuro de metilmagnesio 3,0 M en éter (688 ml, 2,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después se hidrolizó con agua (2 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente a vacío para dar un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3) para dar 120 mg (66%) de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metilquinolina. Datos para la 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 7,54 (d, J = 7,7, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7, 1,5, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,3, 7,3, 1,7, 1H), 7,04 (ddd, J = 7,9, 7,9, 1,0, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,69 (m, 2H), 1,87 (t, J = 6,5, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (s, 3H).
1-Terc-Butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina
Una solución de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metilquinolina (109 mg, 0,41 mmoles) en acetato de etilo (3 ml) se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (10 mg) y una traza de H_{2}SO_{4} conc. a t.a., durante 7 h. La filtración sobre Celite™ dio 93 mg (92%) de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina. Datos para la 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,62 (d, J = 8,1, 1H), 7,16 (d, J = 7,8, 1H), 7,11 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6, 1H), 7,01 (ddd, J = 7,7, 7,5, 1,0, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,87 (ddc, J = 6,8, 6,8, 6,8, 1H), 2,04 (dddd, J = 7,4, 7,4, 7,4, 6,1, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,3 (d, J = 6,8, 3H).
1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina
(Estructura 60A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3}= H, R^{4} = metilo).
Este compuesto se preparó por el Método general 12 (Ejemplo 147) a partir de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina (93 mg, 0,353 mmoles) para dar 55 mg (95%) de 1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina en forma de un aceite que se usó directamente sin purificación en la siguiente etapa
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina
Se disolvió 1,2,3,4-Tetrahidro-4-metilquinolina (55 mg, 0,337 mmoles) en ácido sulfúrico (0,5 ml) y la temperatura se bajó a 0ºC. A esta solución se añadió lentamente ácido nítrico fumante al 90% (15 ml, 0,337 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, y después se calentó a t.a. La mezcla de reacción se vertió en 1 g de hielo y se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (1 x 3 ml) y se concentró a vacío hasta un residuo rojizo que se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) que dio 36 mg (52%) de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina. Datos para la 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,41 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H), 7,27 (d, J = 2,3, 1H), 7,11 (d, J = 8,3, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,3 (d, J = 7,0, 3H).
1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 425).
Una solución de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina (36 mg, 0,172 mmoles) en acetato de etilo (3 ml) se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (45 mg) a t.a. durante 2 h. La filtración sobre Celite™ dio 26 mg (85%) de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina (estructura 61A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3} = H, R^{4} = metilo) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. El compuesto del título se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina (26 mg, 0,145 mmoles), ZnCl_{2} (30 mg, 0,218 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (21 ml, 0,145 moles) para dar 0,8 mg (2%) de 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 425). Datos para el Compuesto 425: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,65 (s ancho, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 326 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-metoximetil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 426, estructura 57 del Esquema XVII, donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = metoximetilo, Z = NH).
En un matraz de fondo redondo de 25 ml secado con llama a t.a. se añadió etanol (10 ml) y 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (Ejemplo 147) (600 mg, 3,5 mmoles), y la mezcla se agitó a t.a. hasta que la amina se había disuelto completamente. Después se añadió 4-metoxiacetoacetato de metilo (680 \mul, 5,3 mmoles, 1,5 equivalentes) seguido de ZnCl_{2} (960 mg, 7,0 mmoles, 2,0 equivalentes). La reacción se agitó a t.a. en atmósfera de N_{2} durante 24 h. Se separó el disolvente a presión reducida, y el residuo sólido se disolvió en EtOAc (10 ml). La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (ajustada a pH 9 con NaOH 3,0 M) (3 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1), dio 65 mg (7%) de Compuesto 426 en forma de un polvo amarillo oscuro. Datos para el Compuesto 426: R_{f} 0,42 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 9:1); ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,24 (s, 1H, 9-H), 7,12 (s, 1H, 5-H), 6,63 (s, 1H, 7-H), 6,26 (s, 1H, 10-H), 6,04 (s, 1H, 3-H), 5,35 [s, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 4,56 (s, 2H, CH_{2}), 3,37 (s, 3H, OCH_{3}), 1,93 (s, 3H, 4-CH_{3}), 1,21 [s, 6H,
C(CH_{3})_{2}].
Ejemplo 327 1,2,2,-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluoro-metil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 427, estructura 41A del Esquema XLII donde R^{1-2} = R^{6} = R^{8} = H, R^{3-4} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
Este compuesto se preparó de forma similar a la descrita para el Compuesto 416 (Ejemplo 316) a partir del Compuesto 412 (Ejemplo 312) (5 mg) para dar el Compuesto 427 (4,2 mg, 93% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo brillante. Datos para el Compuesto 427: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,19 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,78 (t, J = 6,5, 2 H), 1,84 (t, J = 6,5, 2H), 1,31 (s, 6 H).
Ejemplo 328 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 428, estructura 33A del Esquema XL, donde R^{1-3}, R^{6} = H, R^{4} = n-propilo, R^{5} = trifluorometilo).
1-terc-Butoxicarbonil-4-hidroxi-7-metoxi-4-propilquinolina
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para la 1-terc-butoxicarbonil-4-etil-4-hidroxi-7-metoxiquinolina (Ejemplo 314) a partir de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolinona (50 mg) para dar la quinolina deseada (51,2 mg, 40% de rendimiento) en forma de un sólido de color hueso. Datos para la 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-7-metoxi-4-propil-quinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37 (d, J = 8,7, 1H), 7,30 (d, J = 2,5, 1H), 6,66 (dd, J = 8,9, 2,8, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,26 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,3, 3H).
1-terc-Butoxicarbonil-7-metoxi-4-propilquinolina
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para la 1-terc-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina (Ejemplo 314) a partir de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-7-metoxi-4-propilquinolina (50 mg) para dar la quinolina deseada (44,3 mg, 94% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. Datos para la 1-terc-butoxicarbonil-7-metoxi-4-propilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,27 (d, J = 2,5, 1H), 7,01 (d, J = 8,6, 1H), 6,59 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,40 (m, 3H), 0,93 (t, J = 7,2, 3H).
1,2,3,4-Tetrahidro-7-metoxi-4-propilquinolina
(Estructura 32A del Esquema XL, donde R^{1-3}= H, R^{4} = n-propilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para la 4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina (Ejemplo 314) a partir de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-propilquinolina (44 mg) para dar la quinolina deseada (28 mg, 98%) en forma de un aceite incoloro. Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-propilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,90 (d, J = 8,2, 1H), 6,20 (dd, J = 8,4, 2,6, 1H), 6,03 (d, J = 2,5, 1H), 3,83 (s ancho, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,46 (m, 3H), 0,94 (t, J = 7,1, 3H).
1,2,3,4-Tetrahidro-7-hidroxi-4-propilquinolina
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para la 4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina (Ejemplo 314) a partir de 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-propilquinolina (28 mg) para dar la quinolina deseada en forma de un aceite incoloro, que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-4-propilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,84 (d, J = 8,2, 1H), 6,10 (dd, J = 8,20 2,3, 1H), 5,97 (d, J = 2,2, 1H), 3,78 (s ancho, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 0,933 (t, J = 7,2, 3H).
4-Propil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 428).
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para el Compuesto 414 (Ejemplo 314) a partir de 1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-4-propilquinolina (23 mg) para dar el Compuesto 428 (28,4 mg, 61%) en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 428: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,23 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,70 (s ancho, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (m, 3H), 0,963 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 329 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 429, estructura 65A del Esquema XLIX, donde R^{1-2} = R^{7} = H, R^{3-5} = metilo, R^{6} = trifluorometilo, X = S).
A una solución del Compuesto 266 (Ejemplo 166) (50 mg, 0,15 mmoles) en diclorometano (7 ml) se añadió trietilsilano (0,23 ml, 1,5 mmoles) y TFA (0,25 ml) a t.a. Después de 15 h, la reacción se había completado de acuerdo con la TLC. La mezcla de reacción se hidrolizó con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Esta solución se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera (3 x 5 ml cada vez), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar el producto bruto en forma de un sólido naranja. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \mum, CH_{2}Cl_{2}:Hex 1:1) para dar 49 mg (99%) del Compuesto 429 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 429: R_{f} = 0,44 (gel de sílice, EtOAc:Hex al 25%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,70 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,41 (s an., 1H), 2,95 (ddc, J = 12,9, 6,1, 1H), 1,81 (dd, J = 12,9, 1,1, 1H), 1,48 (d, J = 6,1, 1H), 1,41 (d, J = 6,1, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); IR (película NaCl) 1134, 1177, 1200, 1235, 1269, 1368, 1365, 1420, 1451, 1476, 1520, 1634, 3351.
Ejemplo 330 1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 430, estructura 60 del Esquema XVI, donde R^{1-2} = R^{5} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = S).
A una solución agitada de Compuesto 266 (Ejemplo 166) (100 mg, 0,30 mmoles) y paraformaldehído (93 mg, 3,0 mmoles) en ácido acético (3 ml) a t.a., se añadió en porciones cianoborohidruro sódico (100 mg, 1,50 mmoles). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h, después se vertió cuidadosamente en NaOH acuoso al 20% (10 ml) y hielo (10 g) y el pH se ajustó a \sim7. La mezcla se extrajo con diclorometano (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un sólido amarillo fluorescente que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 9:1) para dar 90 mg (88%) de Compuesto 430 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos para el Compuesto 430: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,48 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,89 (s, 3 H), 2,10 (s, 3H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 331 1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 431, estructura 41A del Esquema XLII, donde R^{1-2} = R^{6} = R^{8} = H, R^{3-4} = metilo, R^{5} = trifluorometilo, X = NH).
A una solución agitada de Compuesto 417 (Ejemplo 317) (21 mg, 0,07 mmoles) y paraformaldehído (22 mg, 0,70 mmoles) en ácido acético (1 ml) a t.a. se añadió en porciones cianoborohidruro sódico (22 mg, 0,35 mmoles). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h, después se vertió cuidadosamente en NaOH acuoso al 20% (2 ml) y hielo (10 g) y el pH se ajustó a \sim7. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío hasta un sólido amarillo fluorescente que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3) para dar 16 mg (73%) de Compuesto 431 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos para el Compuesto 431: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 10,83 (s ancho, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6,1, 2H), 1,83 (t, J = 6,5, 2H), 1,30 (s, 6H).
Ejemplo 332 1,2,3,4-Tetrahidro-1-metil-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 432, estructura 34A del Esquema XL, donde R^{1-3} = R^{6} = R^{8} = H, R^{4} = n-propilo, R^{5} =trifluorometilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para el Compuesto 415 (Ejemplo 315) a partir del Compuesto 428 (Ejemplo 328) (8,0 mg) para dar 7,9 mg (99%) de Compuesto 432 en forma de un sólido amarillo brillante. Datos para el Compuesto 432: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,18 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,49 (m, 4H), 0,95 (d, J = 7,3, 3H).
Ejemplo 333 1,2,3,4-Tetrahidro-10-hidroximetil-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 433, estructura 67A del Esquema L, donde R^{1-2} = R^{7} = H, R^{3-5} = metilo, R^{6} = trifluorometilo, X = NH).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml secado en horno, que contenía el Compuesto 409 (Ejemplo 309), (125 mg, 0,39 mmoles) en 1,4-dioxano (7 ml) se añadió dióxido de selenio (107 mg, 0,96 mmoles, 2,50 equivalentes), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a t.a., el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, gradiente de 4:1 a 0:1), dando 15,6 mg (12%) de Compuesto 433 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos para el Compuesto 433: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,32 (s ancho, 1H, CONH), 7,44 (s, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H, 7-H), 5,32 [s ancho, 1H, 
\hbox{(CH _{3} ) _{2} }
CNH], 4,57 (d, 1H, J = 9,7, OH), 5,02 y 4,93 (cAB, 2H, J_{AB} = 14,0, CH_{2}OH), 2,85 (ddc, 1H, J = 12,9, 12,4, 5,5, 4-H), 1,84 y 1,54 [d de cAB, 2H, J_{AB} = 13,1, J_{A} = 4,3, (3-H_{ec}), J_{B} = 0 (3-H_{ax}), 1,41 (d, 3H, J = 5,5 Hz, 4-CH_{3}), 1,39 y 1,26 [2s, 2 x 3H, 2-(CH_{3})_{2}]. Ejemplo 334 1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluoro-metil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 434, estructura 28A del Esquema XXXVIII, donde R^{1-2} = R^{5} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = S).
A una solución del Compuesto 429 (Ejemplo 329) (10 mg, 0,03 mmoles) en ácido acético (5 ml) se añadió paraformaldehído (10 mg, 0,3 mmoles) y cianoborohidruro sódico (10 mg, 0,15 mmoles) en atmósfera de nitrógeno, con agitación a t.a. Después de 15 h, la reacción se había completado de acuerdo con ^{1}H RMN. La reacción se hidrolizó con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Esta solución se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera (3 x 5 ml cada vez), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar el producto bruto. El producto se purificó por TLC preparativa (5 x 20 cm, 250 \mum, CH_{2}Cl_{2}:hexanos 1:1) para dar 4,5 mg (44%) de Compuesto 434 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 434: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,59 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,83 (dd, J = 13,2, 4,2, 1H), 1,53 (d, J = 13,2, 1H), 1,36 (d, J = 6,6, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); IR (película, NaCl) 1022, 1066, 1094, 1113, 1134, 1271, 1368, 1464, 1512, 1593, 2926.
Ejemplo 335 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 435, estructura 84A del Esquema LVI, donde R^{1} = R^{5-6} = H, R^{2-3} = metilo, R^{4} = trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, una solución de Compuesto 417 (165 mg, 0,557 mmoles) en THF (4 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con NaH en aceite mineral al 60% (23 mg, 0,58 mmoles, 1,0 equivalente). La mezcla de reacción se agitó 10 min. A esta suspensión, se añadió yodometano (35 ml, 0,56 mmoles, 1,0 equivalente) con jeringa. La mezcla de reacción se agitó 12 h, se diluyó con H_{2}O (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 50:1) dio 134 mg (78%) de Compuesto 435 en forma de un polvo amarillo pálido. Datos para el Compuesto 435: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): 7,35 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,09 (s ancho, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,87 (t, J = 6,7, 2H), 1,76 (t, J = 6,7, 2H), 1,29 (s, 6H).
Ejemplo 336 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 436, estructura 62A del Esquema XLVIII, donde R^{1-2} = R^{4} = R^{6} = H, R^{3}= metilo, R^{5} = trifluorometilo).
1-terc-Butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4-quinolinona
(Estructura 69A del Esquema LI, donde R^{1-2} = H, R^{3} = metilo).
A una solución de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona (estructura 68A del Esquema LI, donde R^{1-2} = H) (Ejemplo 325) (500 mg, 0,002 moles) en THF (5 ml) a -78ºC, se añadió LDA en THF 2,0 M (1,01 ml, 0,002 moles). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y se añadió de una vez yodometano (126 ml, 0,002 moles). La temperatura se elevó a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 4 h. Después la reacción se hidrolizó con solución saturada de NH_{4}Cl (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un residuo sólido que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 95:5) para dar 117 mg (23%) de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4-quinolinona (estructura 69A del Esquema LI, donde R^{1-2} = H, R^{3} = metilo), 128 mg (23%) de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-4-quinolinona (estructura 70A del Esquema LII, donde R^{1-2} =H, R^{3-4} = metilo) y 200 mg (40%) de materia prima recuperada. Datos para la 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4-quinolinone: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,99 (dd, J =7,9, 1,7, 1H), 7,77 (d, J = 8,4, 1H), 7,48 (ddd, J =7,3, 7,3, 1,7, 1H), 7,13 (dd, J = 7,4, 1,0, 1H), 4,32 (dd, J = 13,4, 4,4, 1H), 3,69 (dd, J = 13,3, 9,8, 1H), 2,76 (ddc, J = 9,8, 7,0, 4,4, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7,0, 3 H).
1-terc-Butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina
A una solución de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4-quinolinona (117 mg, 0,45 mmoles) en metanol (2 ml) a 0ºC, se añadió en porciones borohidruro sódico (17 mg, 0,45 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h. La reacción se hidrolizó con solución saturada de NH_{4}Cl (2 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 116 mg (98%) del alcohol que se usó directamente sin purificación para la siguiente etapa. Una solución del alcohol intermedio (116 mg, 0,44 mmoles) en acetato de etilo (3 ml) se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (20 mg) y trazas de H_{2}SO_{4} conc. a t.a. durante 16 h. La filtración sobre Celite™ dio 104 mg (95%) de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina. Datos para la 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,65 (d, J = 8,3, 1H), 7,11 (dd, J = 7,7, 7,7, 1H), 7,04 (d, J = 7,2, 1H), 6,96 (dd, J = 7,4, 7,4, 1H), 3,97 (ddd, J = 12,7, 4,2, 1,0, 1H), 3,09 (dd, J = 11,8, 9,8, 1H), 2,86 (dd, J = 16,2, 5,3, 1H), 2,40 (dd, J = 16,1, 9,6, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,05 
\hbox{(d, J = 6,7,
3H).}
1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina
(Estructura 60A del Esquema LI, donde R^{1-2} = R^{4} = H, R^{3} = metilo).
Este compuesto se preparó por el Método general 12 (Ejemplo 147) a partir de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina (104 mg, 0,42 mmoles) para dar 51 mg (83%) de 1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina en forma de un aceite que se usó directamente sin purificación para la siguiente etapa.
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina
Se disolvió 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metilquinolina (51 mg, 0,35 mmoles) en ácido sulfúrico (0,5 ml) y la temperatura se bajó a 0ºC. A esta solución se añadió lentamente ácido nítrico fumante al 90% (15 ml, 0,35 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, y después se calentó a t.a. Después la mezcla de reacción se vertió en 1 g de hielo y se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 ml) y se concentró a vacío hasta un residuo rojizo que se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 85:15) que dio 8,2 mg (12%) de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina. Datos para la 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,39 (dd, J = 8,25, 2,2, 1H), 7,27 (d, J = 2,3, 1H), 7,01 (d, J = 8,3, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 10,1, 10,1, 1H), 2,86 (ddd, J = 13,8, 4,7, 1,7, 1H), 2,46 (dd , J = 16,6, 10,0, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,7, 3H).
1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 436).
Una solución de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina (8,2 mg, 0,042 mmoles) en acetato de etilo (1 ml) se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (4 mg) a t.a. durante 2 h. La filtración sobre Celite™ dio 6,2 mg (89%) de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina (estructura 61A del Esquema XLVIII, donde R^{1-2} = R^{4}= H, R^{3} = metilo) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. El Compuesto 436 se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina (6,2 mg, 0,038 mmoles), ZnCl_{2} (8,0 mg, 0,057 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (5,5 ml, 0,038 moles) para dar 5,8 mg (54%) de Compuesto 436 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 436: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,80 (s ancho, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,51 (dd, J = 15,7, 10,3, 1H), 1,88 (s, 1H), 0,97 (d, J = 6,6, 3H).
Ejemplo 337 1,2,3,4-Tetrahidro-3,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 437, estructura 73A del Esquema LII donde R^{1-2} = R^{5} = R^{7} = H, R^{3-4} = metilo, R^{6} = trifluorometilo).
1-terc-Butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-4-quinolinona
(Estructura 70A del Esquema LII donde R^{1-2} = H, R^{3-4} = metilo).
Este compuesto se obtuvo junto con la 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4-quinolinona como se ha descrito antes (Ejemplo 336). Datos para la 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-4-quinolinona: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,78 (d, J = 8,4, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,7, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6, 1H), 3,86 (s, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,20 (s, 6H).
1-terc-Butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina
A una solución de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-4-quinolinona (128 mg, 0,47 mmoles) en metanol (2 ml) a 0ºC se añadió borohidruro sódico en porciones (18 mg, 0,47 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h. Después la mezcla de reacción se hidrolizó con solución saturada de NH_{4}Cl (2 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Una solución de este material bruto en acetato de etilo (3 ml) se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (20mg) y una traza de H_{2}SO_{4} conc, a t.a. durante 16 h. La filtración sobre Celite™ dio 100 mg (84%) de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina. Datos para la 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,68 (d, J = 8,3, 1H), 7,12 (ddd, J = 8,8, 8,8, 1,5, 1H), 7,02 (d, J = 7,0, 1H), 6,97 (ddd, J = 7,4, 7,4, 1,0, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,01 (s, 6H).
1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina
(Estructura 71A del Esquema LII donde R^{1-2}= R^{5} = H, R^{3-4} = metilo).
Este compuesto se preparó por el Método general 12 (Ejemplo 147) a partir de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina (100 mg, 0,38 mmoles) para dar 51 mg (83%) de 1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina en forma de un aceite que se usó directamente sin purificar para la siguiente etapa.
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina
Se disolvió la 1,2,3,4-Tetrahidro-3,3-dimetilquinolina (51 mg, 0,32 mmoles) en ácido sulfúrico (0,5 ml) y la temperatura se bajó a 0ºC. A esta solución se añadió lentamente ácido nítrico fumante al 90% (14 ml, 0,32 mmoles), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, y después se calentó a t.a. Después la mezcla de reacción se vertió en 1 g de hielo y se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 ml) y se concentró a vacío hasta un residuo rojizo que se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 85:15) que dio 39 mg (58%) de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina. Datos para la 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40 (dd, J = 8,3, 2,1, 1H), 7,29 (d, J = 1,8, 1H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,01 (s, 6H).
1,2,3,4-Tetrahidro-3,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 437).
Una solución de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina (39 mg, 0,187 mmoles) en acetato de etilo (2 ml) se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (4 mg) a t.a., durante 2 h. La filtración sobre Celite™ dio 30 mg (91%) de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina (estructura 72A del Esquema LII, donde R^{1-2} = R^{5}= H, R^{3-4} = metilo) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. El Compuesto 437 se preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina (30 mg, 0,17 mmoles), ZnCl_{2} (34 mg, 0,25 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (25 ml, 0,17 moles) para dar 13 mg (26%) de Compuesto 437 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 437: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,71 (s ancho, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,51 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 338 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,3-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 438, estructura 79A del Esquema LIII donde R^{1} = R^{5} = R^{7} = H, R^{2-4}= metilo, R^{6} = trifluorometilo).
1-terc-Butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinona
(Estructura 76A del Esquema LIII, donde R^{1}= H, R^{2-3} = metilo).
Una solución de anilina (19 ml, 0,20 moles), 3-acetoxi-3-metil-1-butino (26 g, 0,20 moles), CuCl (1,0 g, 10 mmoles) y Et_{3}N (28 ml, 0,20 moles) en THF (120 ml) se calentó a reflujo durante 5 h y se filtró a través de una almohadilla de Celite™. La separación del disolvente y cromatografía de la mezcla bruta (gel de sílice, EtOAc/hexano, 3/7) dieron 21 g (67%) de 3-metil-3-fenilamino-1-butino. El tratamiento del aminobutino con CuCl (0,70 mg, 7,0 mmoles) en THF (200 ml) a 70ºC durante 16 h seguido de cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 3/7) dieron 13 g (60%) de 1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina (estructura 75A del Esquema LII, donde R^{1} = H, R^{2-3} = metilo). El tratamiento de la quinolina con dicarbonato de di-terc-butilo (22 g, 0,10 moles) y DMAP (12 g, 0,10 moles) en THF (100 ml) durante 16 h, seguido de cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 2/8) dieron 15 g (71%) de 1-terc-butoxicarbonil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina. Se trató la 1-terc-Butoxicarbonil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina (3,0 g, 11 mmoles) en THF (30 ml) con BH_{3}-THF 1,0 M en THF (29 ml, 29 mmoles) a t.a. durante 3 h, y se paró con KOH 3 M (20 ml). A la solución anterior se añadió H_{2}O_{2} (5 ml) y la mezcla se agitó durante 60 min, y después se introdujeron 5 ml de agua. La mezcla se extrajo, se lavó con salmuera y se concentró. La cromatografía de la mezcla bruta en una columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc/hexano al 10-30% como eluyente dio una mezcla 2:1 de dos isómeros (0,87 g, 3,1 mmoles), que se oxidó con PCC (2,5 g, 11 mmoles) en 60 ml de cloruro de metileno a t.a., durante 60 min. La separación del disolvente y cromatografía del aceite negro en una columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexano al 20% como disolvente dieron 0,58 g (68%) de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinona en forma de un sólido blanco. Datos para la 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinone: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,93 (d, J = 7,8, 1H), 7,42 (t, J = 7,8, 1H), 7,31 (d, J = 7,8, 1H), 7,02 (t, J = 7,8, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,49 (s, 6H).
1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetilquinolina
(Estructura 77A del Esquema LII donde R^{1} = R^{5} = H, R^{2-4} = metilo).
A una solución de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinona (0,10 g, 0,36 mmoles) y yodometano (0,50 ml, 8,0 mmoles) en DMF (4 ml), se añadió NaH (en aceite mineral al 60%, 20 mg, 0,50 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción se hidrolizó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La separación del disolvente y cromatografía del residuo bruto en una columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexano al 10% como disolventes, dieron 90 mg (86%) de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetil-4-quinolinona en forma de un aceite incoloro. El aceite (90 mg, 0,32 mmoles) se trató con NaBH_{4} (50 mg, 1,3 mmoles) en metanol (5 ml) durante 1 h y la mezcla de reacción se concentró. La filtración del material inorgánico a través de una almohadilla de gel de sílice proporcionó un aceite incoloro, el cual después se sometió a hidrogenación con Pd/C al 10% (10 mg) en EtOAc (5 ml) con un balón de hidrógeno, durante 15 h. La filtración del catalizador a través de una almohadilla de Celite™ seguido de separación del disolvente, dieron 70 mg (82%) de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetilquinolina en forma de un aceite incoloro. El aceite bruto (70 mg, 0,26 mmoles) se trató con TFA (0,50 ml, 6,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} durante 30 min, y se paró con NaOH al 5% (6 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexano al 10% dio la 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetilquinolina en forma de un aceite incoloro (40 mg, 89%). Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,00-6,91 (m, 2H), 6,60 (t, J = 7,3, 1H), 6,45 (d, J = 7,3, 1H), 3,61 (s ancho, 1H), 2,74 (dd, J = 16,6, 5,3, 1H), 2,47 (dd, J = 16,6, 10,3, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (d, J = 7,2, 3H).
(R/S)1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,3-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto, 438, estructura).
La quinolina (20 mg, 0,11 mmoles) se convirtió en el Compuesto 438 de acuerdo con el procedimiento de nitración-hidrogenación-Knorr descrito antes para el Compuesto 436 (Ejemplo 336) con 12% de rendimiento en forma de un sólido amarillo (4 mg). Datos para el Compuesto 436: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 11,46 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,83 (dd, J = 16,6, 4,8, 1H), 2,57 (dd, J = 16,6, 10,3, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 339 (R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,4-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 439, estructura 62A del Esquema XLVIII, donde R^{1} = R^{3} = R^{6} = H, R^{2} = R^{4} = metilo, R^{5} =trifluorometilo).
1-terc-Butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona
Una mezcla de anilina (3,0 g, 32 mmoles) y ácido crotónico (2,0 g, 23 mmoles) en tolueno (20 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La separación del disolvente y cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 9/1) del material bruto, dieron 2,5 g (61%) de ácido 3-fenilaminobutanoico. El ácido se trató con PPA (20 ml) a 110ºC durante 6 h, y la mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 ml) y después se neutralizó con Na_{2}CO_{3} a pH 7. La extracción con EtOAc (3 x 60 ml) seguido de cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 4/6) dieron 1,0 g (44%) of 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona (estructura 59A del Esquema XLVIII, donde R^{1} = R^{3} = H, R^{2} = metilo) en forma de un sólido amarillo. La quinolinona se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (2,2 g, 10 mmoles) y DMAP (0,84 g, 6,8 mmoles) en THF (15 ml) durante 16 h, seguido de cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 2/8) para dar 1,1 g (68%) de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona en forma de un aceite amarillo. Datos para la 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,99 (d, J = 7,5, 1H), 7,78 (d, J = 7,5, 1H), 7,50 (t, J = 7,5, 1H), 7,12 (t, J = 7,5, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 17,3, 5,8, 1H), 2,57 (dd, J = 17,3, 1,7, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,9, 3H).
(R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,4-dimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 439).
A una solución de MeMgBr en éter 3,0 M (1,0 ml, 3,0 mmoles) se añadió 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona (0,13 mg, 0,50 mmoles) en THF (6 ml) y la reacción se dejó agitar a t.a. durante 3 h, y después se hidrolizó con agua (10 ml). La extracción con EtOAc (2 x 30 ml) seguido de cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 3/7) dieron 50 mg (36%) de aducto, el cual se trató con Pd/C al 10% (10 mg) y una gota de H_{2}SO_{4} en EtOAc (15 ml) en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La filtración del catalizador a través de Celite™ dio la 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dimetil-4-quinolina bruta, la cual se trató con TFA (0,4 ml) en cloruro de metileno (1 ml) durante 30 min. La reacción se neutralizó con NaOH al 5% hasta pH 10, y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 1/9) dio 20 mg (69%) de (R/S-2l-4u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dimetil-4-quinolina (estructura 60A del Esquema LI, donde R^{1} = R^{3} = H, R^{2} = R^{4}= metilo) en forma de un aceite incoloro. La quinolina se convirtió en el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento general de nitración-hidrogenación Knorr descrito antes para el Compuesto 436 (Ejemplo 336) con 14% de rendimiento de las tres etapas, en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 439: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 11,75 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,4, 3H).
Ejemplo 340 (R/S-2l,4u)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 440, estructura 33A del Esquema XL, donde R^{1-2} = R^{6} = H, R^{3} = metilo, R^{4} = etilo, R^{5} = trifluorometilo).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-quinolina
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para la 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona (Ejemplo 310) a partir de anisidina y ácido crotónico para dar la quinolinona en forma de un aceite marrón. Datos para la 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-quinolinona: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,33 (dd, J = 6,2, 2,2, 1H), 6,08 (d, J = 2,1, 1H), 4,27 (s ancho, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,59 (dd, J = 16, 3,7, 2H), 2,42 (dd, J = 13, 12, 2H).
(R/S)-1-terc-Butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-quinolona
(Estructura 31A del Esquema XL, donde R^{1-2} = H, R^{3} = metilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para la 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona (Ejemplo 310) a partir de 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-quinolinona (3,26 mg) para dar 961 mg (62%) de la quinolina deseada en forma de un sólido de color hueso. Datos para la 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-quinolona: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,94 (d, J = 8,9, 1H), 7,35 (d, J = 2,4, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 17, 5,8, 1H), 2,48 (dd, J = 17, 1,7, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,24 (d, J = 6,9, 3H).
(R/S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metilquinolina
(Estructura 32A del Esquema XL, donde R^{1-2} = H, R^{3} = metilo, R^{4} = etilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para la 1-terc-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona (Ejemplo 314) a partir de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-quinolona (100 mg) para dar la quinolina deseada (34 mg, 30%) como una mezcla de diastereoisómeros. Datos para la 1-terc-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 6,97 (d, J = 2,5, 1H), 6,66 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,14 (d, J = 6,2, 3H), 1,08 (t, J = 7,4, 3H).
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2-metilquinolina
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para la 4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina (Ejemplo 314) a partir de 1-terc-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metilquinolina (34 mg) para dar la quinolina deseada en forma de un aceite incoloro, la cual se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción
(R/S-2l,4u)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 440).
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para el Compuesto 414 (Ejemplo 314) para dar el compuesto deseado como una mezcla de diastereoisómeros. La recristalización de la mezcla de diastereoisómeros dio una muestra del Compuesto 440. Datos para el Compuesto 440: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,38 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,43 (s ancho, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,4, 3H), 1,00 (t, J = 7,3, 3H).
Ejemplo 341 (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 441, estructura 62A del Esquema XLVIII, donde R^{1} = R^{4} = R^{6} = H, R^{2-3} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
A una solución de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona (Ejemplo 339) (0,13 mg, 0,50 mmoles) y yodometano (0,50 ml, 8,0 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió NaH en aceite mineral al 60% (40 mg, 1,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h y se hidrolizó con agua (10 ml). La extracción de la mezcla con EtOAc (2 x 30 ml) seguido de cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 1/9) dieron una mezcla de tres productos alquilados (125 mg, 91%). La mezcla anterior se trató con NaBH_{4} (38 mg, 1,0 mmoles) en metanol (15 ml) durante 1 h y el alcohol intermedio se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 3/7) para dar una mezcla de tres alcoholes (120 mg, 95%). La mezcla de alcoholes intermedios (120 mg, 0,43 mmoles) se trató con Pd/C al 10% (20 mg) y una gota de H_{2}SO_{4} en EtOAc (15 ml) en atmósfera de H_{2}, durante 18 h. La filtración a través de una almohadilla de Celite™ proporcionó los productos reducidos, que se trataron directamente con TFA (0,5 ml) en cloruro de metileno (1,0 ml) durante 1 h. La reacción se hidrolizó con NaOH al 5%, se llevó a pH 10, y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 2/8) dio una mezcla de tres productos (30 mg, 43%), que contenía (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetilquinolina (estructura 60A del Esquema LI, donde R^{1} = R^{4} = H, R^{2-3} = metilo); (R/S-2l,3l)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetilquinolina (estructura 60A del Esquema LI, donde R^{1} = R^{4} = H, R^{2-3} = metilo), y (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3,3-trimetilquinolina (estructura 71A del Esquema LII, donde R^{1} = R^{5} = H, R^{2-4} = metilo). La mezcla de las quinolinas (30 mg, 0,18 mmoles) se sometió al procedimiento de nitración-hidrogenación-Knorr descrito antes para el Compuesto 436 (Ejemplo 336) para dar una mezcla de Compuestos 441, 442, y 443, que se purificó por HPLC (columna ODC 10 mm x 25 cm, MeOH al 80%/H_{2}O al 20%, 3,0 ml/min). Datos para el Compuesto 441: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 10,68 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 15,9, 4,3, 1H), 2,53 (dd, J = 15,9, 12,0, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,3, 3H), 1,04 (d, J = 6,5, 3H).
Ejemplo 342 (R/S-2l,3l)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 441, estructura 62A del Esquema XLVIII, donde R^{1} = R^{4} = R^{6}= H, R^{2-3} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
El Compuesto 442 se obtuvo junto con los Compuestos 441 y 443 como se ha descrito antes (Ejemplo 341). Datos para el Compuesto 442: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 10,80 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 16,3, 6,5, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,5, 3H), 0,93 (d, J = 6,8, 3H).
Ejemplo 343 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,3-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 443, estructura 73A del Esquema LII, donde R^{1} = R^{5} = R^{7} = H, R^{2-4}= metilo, R^{6} = trifluorometilo).
El Compuesto 443 se obtuvo junto con los Compuestos 441 y 442 como se ha descrito antes (Ejemplo 341). Datos para el Compuesto 443: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 10,58 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,65 (d, J = 15,8, 1H), 2,53 (d, J = 15,8, 1H), 1,15 (d, J = 6,6, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
Ejemplo 344 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 444, estructura 53A del Esquema XLVI, donde R^{1-2}= R^{5} = H, R^{3} = metilo, R^{4} = trifluorometilo).
La 1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolina (0,15 g, 1,0 mmoles) se convirtió en el Compuesto 444 de acuerdo con el procedimiento de nitración-hidrogenación-Knorr descrito para el Compuesto 436 (Ejemplo 336) para dar 35 mg (13%) de Compuesto 444 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 444: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 10,83 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,4, 3H).
Ejemplo 345 (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 445, estructura 62A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = etilo, R^{5} = trifluorometilo).
(R/S)-1-terc-Butiloxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxiquinolina
En un matraz de fondo redondo de 25 ml secado con llama que contenía bromuro de etilmagnesio (4,0 ml de una solución 3,0 M en Et_{2}O, 12,0 mmoles, 3,0 equivalentes), a -10ºC, se añadió gota a gota una solución de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolona (1,0 g, 4,0 mmoles) en Et_{2}O (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 15 min, y después se dejó calentar a t.a. en 10 min. Después se añadió rápidamente una solución 1,0 M de NaHSO_{4} (10 ml). La mezcla bifásica resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 4:1), dando 800 mg (71%) del producto deseado en forma de un aceite amarillo transparente (R_{f} 0,14, hexanos/EtOAc, 4:1). Datos para la 1-terc-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxiquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,68 (d, 1H, J = 8,4, 8-H), 7,47 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7, 5-H), 7,21 (ddd, 1H, J = 7,4, 7,4, 1,6, 6-H), 7,09 (ddd, 1H, J = 7,8, 7,8, 1,1, 7-H), 4,03 (ddd, 1H, J = 12,9, 7,1, 4,7, 2-H), 3,47 (ddd, 1H, J = 13,1, 8,6, 4,3, 2-H), 2,11 (ddd, 1H, J = 13,5, 8,6, 4,8, 3-H), 1,86 (m, 3H, 3-H, CH_{2}CH_{3}), 1,52 [s, 9H, C(CH_{3})_{3}], 0,89 (t, 3H, J = 7,5, CH_{3}).
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(Estructura 60A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3} = H, R^{4} = etilo).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado con llama, que contenía 1-terc-butiloxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxiquinolina (800 mg, 2,88 mmoles) en una solución de EtOAc/EtOH 1:1 (20 ml) a t.a., se añadió Pd/C al 10% (aproximadamente 1% en moles). Después de vaciar y lavar por barrido con nitrógeno el recipiente tres veces, se añadió una gota de ácido trifluoroacético, el recipiente se vació una vez más, y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. Después la mezcla de reacción se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se transfirió a un matraz de fondo redondo de 25 ml con CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se agitó a t.a. Se añadió TFA (1,2 ml) y la reacción se ventiló y se agitó durante 2 h a t.a. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (ajustada a pH 9 con NaOH 3,0 M) hasta que la fase acuosa tenía aproximadamente pH 9. La fase acuosa resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión reducida para dar 351 mg (71%) de un aceite incoloro, el cual se volvió azul con la exposición al aire (R_{f} 0,40, hexanos/EtOAc, 2:1). Datos para la (R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,02 (d, 1H, J = 7,6, 8-H), 6,96 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7, 1,3, 7-H), 6,61 (ddd, 1H, J = 8,2, 8,2, 1,0, 6-H), 6,47 (d, 1H, J = 7,9, 5-H), 3,83 (s ancho, 1H, CH_{2}NH), 3,31 (ddd, 1H, J = 11,3, 11,3, 3,6, 2-H), 3,25 (ddd, 1H, J = 9,7, 9,7, 4,8, 2-H), 2,65 (dddd, 1H, J = 10,1, 5,1, 5,1, 5,1, 4-H), 1,92 (dddd, 1H, J = 9,6, 4,7, 4,7, 4,7, 3-H), 1,82 (m, 1H, 3-H), 1,74 (m, 1H, CH_{2}CH_{3}), 0,98 (t, 3H, J = 7,4, CH_{3}).
(R/S)-7-Amino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(Estructura 61A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3}= H, R^{4} = etilo).
Un matraz de fondo redondo de 25 ml que contenía (R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (340 mg, 2,1 mmoles) se enfrió a -10ºC, y se añadió lentamente H_{2}SO_{4} conc. (5 ml). La solución resultante se calentó a t.a. para realizar la disolución completa de la quinolina, después se enfrió otra vez a -10ºC y se agitó vigorosamente. Se añadió gota a gota, lentamente, HNO_{3} fumante (85 \mul), y la mezcla de reacción se volvió rojo oscuro. Después de 10 min, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado y se diluyó con agua (5 ml). Se añadió solución saturada de NaHCO_{3} (80 ml), y el pH se ajustó a pH 9 con NaOH 3,0 M. Esta fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml), y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión reducida para dar un aceite rojo oscuro. Este material bruto se puso en un matraz de fondo redondo de 250 ml con EtOAc/EtOH 1:1 (40 ml) y Pd sobre C al 10% (aproximadamente 1% en moles). El recipiente se vació y se lavó por barrido con nitrógeno tres veces, después se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 h, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo, el cual se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/metanol, 9:1), dando 210 mg (57%) del producto deseado en forma de aceite amarillo oscuro (R_{f} 0,50, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1). Datos para la (R/S)-7-amino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,81 (d, 1H, J = 8,1, 5-H), 6,02 (dd, 1H, J = 8,0, 2,2, 6-H), 5,84 (d, 1H, J = 2,3, 8-H), 3,48 (s, 2H, NH_{2}), 3,27 (ddd, 1H, J = 11,1, 11,1, 3,5, 2-H), 3,20 (ddd, 1H, J = 9,8, 5,3, 4,5, 2-H), 2,55 (dddd, 1H, J = 10,2, 5,2, 5,2, 5,2, 4H), 1,00 (dddd, 1H, J = 9,6, 9,6, 9,6, 4,7, 3-H), 1,72 (m, 2H, 3-H, CH_{2}CH_{3}), 1,48 (m, 1H, CH_{2}CH_{3}), 0,96 (t, 3H, J = 7,4, CH_{3}).
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 445).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml secado con llama que contenía 7-amino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (210 mg, 1,19 mmoles), en etanol (20 ml), a t.a., se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (190 \mul, 1,31 mmoles, 1,1 equivalentes) seguido de ZnCl_{2} (244 mg, 1,79 mmoles, 1,5 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h, momento en el que toda la materia prima se había consumido (por análisis de TLC). La mezcla de reacción se enfrió a t.a., y el disolvente se separó a presión reducida. Se añadió diclorometano (20 ml) y la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. Este producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 15:1), dando 24,4 mg (7%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 445: R_{f} 0,37, (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 7,31 (s, 1H, 5-H), 6,47 (s, 1H, 7-H), 6,37 (s, 1H, 10H), 3,34 (m, 2H, 2-H), 2,70 (m, 1H, 4-H), 1,88 (m, 2H, 3-H), 1,62 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 1,00 (t, 3H, J = 7,5, CH_{3}).
Ejemplo 346 (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 446, estructura 81A del Esquema LIV, donde R^{1}= R^{4} = R^{6} = R^{8} = H, R^{2-3} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
A una solución de Compuesto 441 (3,5 mg, 0,012 mmoles) y yodometano (0,10 ml, 1,6 mmoles) en THF (2,0 ml) se añadió NaH al 60% en aceite mineral (10 mg, 0,25 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h, y después se hidrolizó con agua (10 ml). La extracción con EtOAc (2 x 15 ml) y cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 1/1) dieron 3,0 mg (81%) de Compuesto 446 en forma de un sólido amarillento. Datos para el Compuesto 446: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,36 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 16,0, 4,4, 1H), 2,54 (dd, J = 16,0, 11,0, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,3 , 3H), 1,06 (d, J = 6,6, 3H).
Ejemplo 347 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 447, estructura 62A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = n-propilo, R^{5} = trifluorometilo).
1-terc-Butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-propilquinolina
Este compuesto se preparó a partir de 1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolona (1,00 g, 4,00 mmoles) de la forma descrita previamente para la 1-terc-butiloxicarbamoil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxiquinolina (Ejemplo 345), dando 567 mg (48%) del alcohol terciario en forma de un aceite amarillo (R_{f} 0,22, hexanos/EtOAc, 4:1). Datos para la 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-propilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,67 (d, 1H, J = 8,2, 8-H), 7,48 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7, 5-H), 7,20 (ddd, 1H, J = 8,6, 8,6, 1,4, 6-H), 7,08 (ddd, 1H, J = 7,6, 7,6, 1,1, 7-H), 4,03 (ddd, 1H, J = 12,8, 7,1, 4,8, 2-H), 3,46 (ddd, 1H, J = 13,0, 8,5, 4,4, 2-H), 2,11 (ddd, 1H, J = 13,5, 8,5, 4,8, 3-H), 1,89 (ddd, 1H, J = 13,6, 7,2, 4,4, 3-H), 1,78 (m, 2H, CH_{2}C_{2}H_{5}), 1,52 [s, 9H, C(CH_{3})_{3}], 1,32 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,90 (t, 3H, J = 7,3, CH_{2}CH_{3}).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propilquinolina
(Estructura 60A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3}= H, R^{4} = n-propilo).
Este compuesto se preparó a partir de 1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-propilquinolina (550 mg, 1,89 mmoles) de la forma descrita previamente para la 4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (Ejemplo 345), dando 229 mg (66%) de la tetrahidroquinolina deseada en forma de un aceite amarillo (R_{f} 0,10, hexanos/EtOAc, 2:1). Datos para la (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,07 (d, 1H, J = 7,6, 5-H), 7,02 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,9, 1,1, 7-H), 6,77 (dd, 1H, J = 7,5, 7,4, 6-H), 6,67 (d, 1H, J = 7,9, 8-H), 6,25 (s ancho, 1H, NH), 3,37 (ddd, 1H, J = 11,5, 11,5, 3,5, 2-H), 3,30 (m, 1H, 2-H), 2,78 (dddd, 1H, J = 10,0, 5,0, 5,0, 5,0, 4-H), 1,99 y 1,84 (2 X m, 2 X 1H, 3-H), 1,68 (m, 1H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 1,47 (m, 3H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,95 (t, 3H, J = 7,3, CH_{3}).
(R/S)-7-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilquinolina
(Estructura 61A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3} = H, R^{4} =n-propilo).
Este compuesto se preparó a partir de (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilquinolina (220 mg, 0,78 mmoles) de la forma descrita previamente para la 7-amino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (Ejemplo 345), dando 114 mg (77%) del producto en forma de un aceite incoloro (R_{f} 0,10, hexanos/EtOAc, 2:1). Datos para la (R/S)-7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,80 (d, 1H, J = 8,0, 5-H), 6,01 (dd, 1H, J = 8,0, 2,3, 6-H), 5,83 (d, 1H, J = 2,2, 8-H), 3,74 (s ancho, 1H, NH), 3,41 (s ancho, 2H, NH_{2}), 3,28 (ddd, 1H, J = 11,0, 11,0, 3,3, 2-H), 3,19 (ddd, 1H, J = 9,7, 4,7, 4,7, 2-H), 2,65 (dddd, 1H, J = 5,1, 5,1, 5,1, 5,1, 4-H), 1,89 (dddd, 1H, J = 9,7, 9,7, 9,7, 4,5, 3-H), 1,73 (dddd, 1H, J = 8,6, 8,6, 4,8, 4,8, 3-H), 1,61 (m, 1H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 1,40 (m, 3H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,93 (t, 3H, J = 7,0, CH_{3}).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 447).
Este compuesto se preparó a partir de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilquinolina (110 mg, 0,58 mmoles) de la forma descrita previamente para el Compuesto 445 (Ejemplo345), dando 8,9 mg (5%) del producto deseado en forma de un polvo amarillo (R_{f} 0,44, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,34 (s, 1H, 5-H), 6,65 (s, 1H, 7-H), 6,40 (s, 1H, 10-H), 4,65 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH)], 3,42 (ddd, 1H, J = 11,2, 11,2, 4,0, 2-H), 3,34 (ddd, 1H, J = 7,9, 3,8, 3,8, 2-H), 2,82 (m, 1H, 4-H), 1,88 (m, 2H, 3-H), 1,52 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,96 (t, 3H, J = 7,1, CH_{3}).
Ejemplo 348 (R/S)-3-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 448, estructura 79A del Esquema LIII, donde R^{1} = R^{5} = R^{7} = H, R^{2-3} = metilo, R^{4} = etilo, R^{6} = trifluorometilo).
(R/S)-3-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina
(Estructura 77A del Esquema LIII, donde R^{1} = R^{5} = H, R^{2-3} = metilo, R^{4} = etilo).
A una solución de 1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinona (Ejemplo 325) (0,10 g, 0,36 mmoles) y yodoetano (0,50 ml, 6,3 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió NaH (en aceite mineral al 60%, 40 mg, 1,0 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 h. La reacción se hidrolizó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La separación del disolvente y cromatografía del residuo bruto en una columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexano al 10% como disolventes, dieron una mezcla de productos, la cual se trató con TFA (0,50 ml) en cloruro de metileno (1,0 ml) durante 3 h. La reacción se neutralizó a pH 10 con NaOH al 5% y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 3/7) dio 30 mg (41%) de (R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinona (30 mg, 0,15 mmoles) en forma de un aceite incoloro. La quinolinona (30 mg, 0,15 mmoles) se trató con Et_{3}SiH (1,0 ml) y BF_{3}-OEt_{2} (0,05 ml, 0,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a 100ºC durante 15 h en un tubo sellado. La purificación del producto bruto por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 1/9) dio 20 mg (71%) de (R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina. Datos para la (R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,98 (d, J = 7,5, 1H), 6,96 (t, J = 7,5, 1H), 6,61 (t, J = 7,5, 1H), 6,44 (d, J = 7,5, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,90 (dd, J = 16,7, 5,2, 1H), 2,41 (dd, J = 16,7, 10,7, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
(R/S)-3-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 448).
La quinolina preparada antes (20 mg) se convirtió en el Compuesto 448 de acuerdo con el procedimiento de nitración-hidrogenación-Knorr descrito para el Compuesto 436 (Ejemplo 336) para dar 2,0 mg (13%) de Compuesto 448 en forma de un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 448: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 10,65 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,01 (dd, J = 16,6, 4,8, 1H), 2,53 (dd, J = 16,6, 11,0, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,10- 1,00 (m, 4H).
Ejemplo 349 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluoro-metil-3-propil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 449, estructura 79A del Esquema LIII, donde R^{1} = R^{5} = R^{7} = H, R^{2-3} = metilo, R^{4} = n-propilo, R^{6} = trifluorometilo).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-4-propil-quinolina
(Estructura 77A del Esquema LIII donde R^{1} = R^{5} = H, R^{2-3} = metilo, R^{4} = n-propilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a la descrita para la (R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina (Ejemplo 348) pero usando yodopropano en lugar de yodoetano. La (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-4-propilquinolina se obtuvo con un rendimiento global de 16% en forma de un aceite incoloro. Datos para la (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-propil-quinolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,98 (d, J = 7,4, 1H), 6,96 (t, J = 7,4, 1H), 6,61 (t, J = 7,4, 1H), 6,45 (d, J = 7,4, 1H), 3,60 (s ancho, 1H), 2,87 (dd, J = 16,6, 5,2, 1H), 2,42 (dd, J = 16,6, 10,7, 1H), 1,66-1,49 (m, 3H), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7,1 , 3H)
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-3-propil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 449).
El Compuesto 449 se preparó de una forma similar a la descrita para el Compuesto 448 (Ejemplo 348), para dar el Compuesto 449 con un rendimiento global del 32%. Datos para el Compuesto 449: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 11,00 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,60 (s ancho, 1H), 2,90 (dd, J = 16,6, 4,4, 1H), 2,45 (dd, J = 16,6, 11,3, 1H), 1,70-1,42 (m, 3H), 1,36-1,24 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93,(t, J = 6,7, 3H).
Ejemplo 350 1-Metil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-f]quinolina
(Compuesto 450, estructura 83A del Esquema LV, donde R^{1-3} = R^{5} = H, R^{4} = trifluorometilo, R^{6} = metilo).
El Compuesto 419 (10 mg, 0,0393 mmoles) y paraformaldehído (11 mg, 0,0393 mmoles) se disolvieron en ácido acético glacial (2,5 ml) y se agitaron durante 10 min a t.a. Se añadió en una porción NaBH_{3}CN (13 mg, 0,197 mmoles) y se dejó agitar a t.a. durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se hizo básica con NaOH al 10%. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El material bruto se disolvió en MeOH/CHCl_{3} al 5% (0,5 ml) y se cargó en una placa de TLC de fase inversa de 1000 \mum (gel de sílice Whatman PLKC18F 150 \ring{A}). La placa se eluyó con MeOH/H_{2}O al 80% para dar 5,8 mg (55%) del Compuesto 450 en forma de un sólido amarillo claro. Datos para el Compuesto 450: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 7,29 (d, J = 1,6, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,50 (t, J = 8,1, 2H), 3,01 (t, J = 8,0, 2H), 2,83 (s, 3H).
Actividad del receptor de esteroides
Se probaron los compuestos de la presente invención usando el ensayo "cis-trans" o de "cotransfección" descrito por Evans et al., Science, 240:889-95 (13 de Mayo, 1988), cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia, y se encontró que tienen fuerte actividad específica como agonistas, agonistas parciales y como antagonistas de los PR, AR, ER, GR y MR. Este ensayo se describe con más detalle en las patentes de EE.UU. nº 4.981.784 y 5.071.773, cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia.
El ensayo de cotransfección proporciona un método para identificar agonistas y agonistas parciales funcionales que mimetizan, o antagonistas que inhiben, el efecto de hormonas naturales, y cuantificar su actividad frente a proteínas de IR sensibles. En relación con esto, el ensayo de cotransfección mimetiza un sistema in vivo en el laboratorio. Es importante que la actividad en el ensayo de cotransfección se correlaciona muy bien con la actividad in vivo conocida, de forma que el ensayo de cotransfección funciona como un indicador cualitativo y cuantitativo de la farmacología in vivo de compuestos probados. Véase, por ejemplo, T. Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992), cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia.
En el ensayo de cotransfección, se introduce un cADN clonado para un IR (por ejemplo, PR, AR o GR humano) bajo control de un promotor constitutivo (por ejemplo, el promotor SV 40) por transfección (un procedimiento que induce a las células a aceptar genes extraños) en un contexto celular sustancialmente desprovisto de IR endógenos. Este gen introducido dirige a las células receptoras a hacer la proteína del IR que interesa. También se introduce un segundo gen (cotransfectadas) en las mismas células junto con el gen del IR. Este segundo gen, que consta de cADN para una proteína informadora, tal como la luciferasa de luciérnaga (LUC), es controlado por un promotor sensible a la hormona adecuada que contiene un elemento de respuesta a las hormonas (HRE). Este plásmido informador funciona como un informador de la actividad que modula la transcripción del IR objetivo. Por lo tanto, el informador actúa como un sustituto de los productos (mRNA y después proteína) expresados normalmente por un gen bajo control del receptor objetivo y su hormona natural.
El ensayo de cotransfección puede detectar pequeñas moléculas agonistas o antagonistas de los IR objetivo. La exposición de células transfectadas a un compuesto ligando agonista aumenta la actividad del informador en las células transfectadas. Esta actividad se puede medir convenientemente, por ejemplo, por aumento de la producción de luciferasa, que se refleja en el aumento mediado por IR y dependiente de compuesto de la transcripción del informador. Para detectar antagonistas, el ensayo de cotransfección se lleva a cabo en presencia de una concentración constante de un agonista del IR objetivo (por ejemplo, progesterona para el PR) que se sabe que induce una señal al informador definida. El aumento de concentraciones de un supuesto antagonista disminuirá la señal del informador (por ejemplo, producción de luciferasa). Por lo tanto, el ensayo de cotransfección es útil para detectar tanto agonistas como antagonistas de IR específicos. Además, determina no sólo si un compuesto interacciona con un IR particular, si no si esta interacción mimetiza (agonismo) o bloquea (antagonismo) los efectos de las moléculas reguladoras naturales en la expresión génica objetivo, así como la especificidad y resistencia de esta interacción.
Se evaluó la actividad de compuestos seleccionados moduladores de receptores de esteroides de la presente invención usando el ensayo de cotransfección, y en ensayos de unión a IR patrón, de acuerdo con los siguientes Ejemplos ilustrativos.
Ejemplo 358 Ensayo de cotransfección
Se cultivaron células CV-1 (fibroblastos de riñón de mono verde africano) en presencia de medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal separado con resina con carbón al 10%, y después se transfirieron a placas de microvaloración de 96 pocillos un día antes de la transfección.
Para determinar la actividad agonista y antagonista del PR de los compuestos de la presente invención, las células CV-1 se transfectaron transitoriamente por coprecipitación con fosfato cálcico de acuerdo con el procedimiento de Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 733 (1992) con los siguientes plásmidos: pSVhPR-B (5 ng/pocillo), MTV-LUC informador (100 ng/pocillo), pRS-\beta-Gal (50 ng/pocillo) y ADN de relleno (pGEM; 45 ng/pocillo). El plásmido receptor, pSVhPR-B, contiene PR-B humano bajo control constitutivo del promotor SV-40, y es descrito con más detalle por E. Vegeto et al., "The mechanism of RU 486 antagonism is dependent on the conformation of the carboxy-terminal tail of the human progesterone receptor", 69 Cell, 703 (1992), cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia. Igualmente, la actividad agonista y antagonista de AR, ER, GR y MR de los compuestos de la presente invención se determinó de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en la presente memoria excepto que el plásmido pSVPR-B descrito antes se sustituyó por los plásmidos pRShAR, pRShER, pRShGR y pRShMR. Cada uno de los plásmidos es descrito con más detalle por J.A. Simental et al., "Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor", 266 J. Biol. Chem., 510 (1991) (pRShAR), M.T. Tzukerman et al., "Human estrogen receptor transactivational capacity is determined by both cellular and promoter context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions", 8 Mol. Endocrinol., 21 (1994) (pRShER), V. Giguere et al., "Functional domains of the human glucocorticoid receptor", 46 Cell, 645 (1986) (pRShGR), y J.L. Arriza et al., "Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: structural and functional kinship with glucocorticoid receptor", 237 Science, 268 (1987) (pRShMR), cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria mediante referencia.
El plásmido informador, MTV-LUC, contiene cADN para la luciferasa de luciérnaga (LUC) bajo control de la repetición terminal larga del virus de tumor mamario (MTV) de ratón, un promotor condicional que contiene un elemento de respuesta a la progesterona. Este plásmido es descrito con más detalle por Berger et al., véase antes. Además, para las determinaciones de agonista y antagonista de RE, se sustituyó el plásmido MTV-LUC descrito en la presente memoria por el plásmido informador MTV-ERE5-LUC, que contiene LUC bajo control de la repetición terminal larga del virus del tumor mamario (MTV) de ratón en el que los elementos de respuesta a glucocorticoides se han suprimido y sustituido por cinco copias de ERE de 33 pares de bases, como describen Tzukerman et al., véase antes. Se incluyó pRS-\beta-Gal, que codifica la expresión constitutiva de \beta-galactosidasa de E. Coli (\beta-Gal), como testigo interno para la evaluación de la eficacia de la transfección y toxicidad del compuesto.
Seis horas después de la transfección, se separó el medio y las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se añadió a las células medio que contenía compuestos de referencia (es decir progesterona como un agonista de PR, mifepristona ((11beta,17beta)-11-[4-dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona: RU486; Roussel Uclaf) como un antagonista de PR; dihidrotestosterona (DHT; Sigma Chemical) como un agonista de AR y 2-OH-flutamida (el metabolito activo de la 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamida; Schering-Plough) como un antagonista de AR; estradiol (Sigma) como un agonista de ER y ICI 164,384 (N-butil-3,17-dihidroxi-N-metil-(7-alfa,17-beta)-estra-1,3,5(10)-trieno-7-undecanamida; ICI Americas) como un antagonista de ER; dexametasona (Sigma) como un agonista de GR y RU486 como un antagonista de GR; y aldosterona (Sigma) como un agonista de MR y espirolactona (gamma-lactona del ácido (7-alfa-[acetiltio]-17-alfa-hidroxi-3-oxopregn-4-eno-21-carboxílico; Sigma) como un antagonista de MR) y/o los compuestos moduladores de la presente invención en concentraciones en el intervalo de 10^{-12} a 10^{-5} M. Se usaron de tres a cuatro repeticiones para cada muestra. Las transfecciones y posteriores procedimientos se llevaron a cabo en una estación de trabajo de laboratorio automática Biomek 1000.
Después de 40 horas, las células se lavaron con PBS, se llevó a cabo la lisis con tampón basado en Triton X-100 y se ensayó la actividad de LUC y \beta-Gal usando un luminómetro o espectrofotómetro, respectivamente. Para cada repetición, la respuesta normalizada (RN) se calculó como:
respuesta de LUC/tasa \beta-Gal
donde tasa \beta-Gal = \beta-Gal\bullet1x10^{-5}/tiempo de incubación de \beta-Gal.
Se calcularon la media y el error típico de la media (ETM) de la RN. Los datos se representaron gráficamente como la respuesta del compuesto comparada con los compuestos de referencia frente al intervalo de la curva de dosis-respuesta. Para los experimentos de agonistas, se cuantificó la concentración eficaz que producía 50% de la respuesta máxima (CE_{50}). La eficacia del agonista era una función (%) de la expresión de LUC en relación a la producción máxima de LUC por el agonista de referencia para PR, AR, ER, GR y MR. La actividad antagonista se determinó ensayando la cantidad de expresión de LUC en presencia de una cantidad fijada de progesterona para un agonista de PR, DHT como agonista de AR, estradiol como un agonista de ER, dexametasona como un agonista de GR, o aldosterona como un agonista de MR a la concentración CE_{50}. Se cuantificó la concentración (CI_{50}) de compuesto de prueba que inhibía 50% de la expresión de LUC inducida por el agonista de referencia. Además, se determinó la eficacia de los antagonistas como una función (%) de la inhibición máxima.
Ensayo de unión al IR
Unión a PR y GR: Además, también se investigó la unión de los compuestos de la presente invención a los receptores de esteroides de acuerdo con la siguiente metodología, para PR y GR. Las proteínas de PR y GR se prepararon a partir de extractos de Baculovirus incorporando los cADN adecuados para la forma A del receptor de progesterona humano (PR-A; Kastner et al., 9 EMBO, 1603 (1990), cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia) y el receptor alfa de glucocorticoides humano (GR\alpha), en los plásmidos de expresión de baculovirus adecuados como describen E.A. Allegretto et al., 268 J. Biol. Chem., 26625 (1993); G. Srinivasan and B. Thompson, 4 Mol. Endo., 209 (1990); y D.R. O'Reilly et al., En "Baculovirus Expression Vectors", D.R. O'Reilly et al. eds. W.H. Freeman, Nueva York, NY, pp. 139-179 (1992), cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria mediante referencia. Los tampones de ensayo constaban de lo siguiente: PR, glicerol al 10%, Tris 10 mM, EDTA 1 mM, monotioglicerol 12 mM (MTG) y PMSF 1 mM, pH 7,5 a 4ºC; RG, glicerina al 10%, fosfato sódico 25 mM, KF 10 mM, DTT 2 mM, CHAPS 0,25 mM, y molibdato sódico 20 mM, pH 7,5.
Los ensayos de unión al receptor de esteroides PR y GR se llevaron a cabo de la misma forma. El volumen final de ensayo era 500 \mul para PR y 250 \mul para GR, y contenía \sim5 \mug de extracto de proteína para PR y \sim50 mg para RG, así como el adecuado [^{3}H]-esteroide 2-4 nM (por ejemplo, [^{3}H]progesterona y [^{3}H]dexametasona, respectivamente) y diferentes concentraciones de ligando de competencia, con concentraciones en el intervalo 0 - 10^{-5} M. Las incubaciones se llevaron a cabo a 4ºC durante 16 horas.
La unión no específica se definió como la unión que quedaba en presencia de 500 nM del esteroide adecuado sin marcar. Al final del periodo de incubación, se separaron el ligando unido y libre con carbón (PR) o hidroxiapatito (GR). La cantidad de hormona tritiada unida se determinó por recuento de centelleo en líquido de una parte alícuota (700 ml) del líquido sobrenadante o del sedimento de hidroxiapatito.
Unión a AR: Para el ensayo de unión de célula completa, se transfectaron células COS-1 en placas de microvaloración de 96 pocillos que contenían DMEM-FBS al 10% como se ha descrito antes, con los siguiente plásmidos de ADN: pRShAR (2 ng/pocillo), pRS-\beta-Gal (50 ng/pocillo) y pGEM (48 ng/pocillo). Seis horas después de la transfección, se separó el medio, las células se lavaron con PBS y se añadió medio reciente. Al día siguiente, el medio se cambió por DMEM sin suero para separar cualquier ligando endógeno que pudiera formar complejo con el receptor en las células.
Después de 24 horas en medio sin suero, se llevó a cabo un análisis de saturación para determinar la K_{d} de la dihidrotestosterona tritiada (^{3}H-DHT) en AR humano, o un ensayo de unión competitivo para evaluar la capacidad de los compuestos de prueba para competir con ^{3}H-DHT para el AR. Para el análisis de saturación, se añadió a las células medio (DMEM-CA-FBS al 0,2%) que contenía ^{3}H-DHT (con concentraciones en el intervalo de 12 nM a 0,24 nM) en ausencia (unión total) o presencia (unión no específica) de un exceso molar de 100 veces de DHT sin marcar. Para el ensayo de unión competitivo, se añadió a las células medio que contenía ^{3}H-DHT 1 nM y compuestos de prueba con concentraciones en el intervalo de 10^{-10} a 10^{-6} M. Se usaron tres repeticiones para cada muestra. Después de tres horas a 37ºC, se separó una parte alícuota del medio de unión total a cada concentración de ^{3}H-DHT para calcular la cantidad de ^{3}H-DHT libre. El medio que quedaba se separó, las células se lavaron tres veces con PBS para separar el ligando no unido, y se llevó a cabo la lisis de las células con tampón basado en Triton X-100. Se ensayó en los lisatos la cantidad de ^{3}H-DHT unido y la actividad de \beta-Gal usando un contador de centelleo o espectrofotómetro, respectivamente.
Para los análisis de saturación, se definió la unión específica como la diferencia entre la unión total y la unión no específica, normalizado por la tasa de \beta-Gal. La unión específica se evaluó por análisis de Scatchard para determinar la K_{d} para ^{3}H-DHT. Véase, D. Rodbard, "Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide" en: J. Langon and J.J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., Nuevaw York, páginas 45-99, (1981), cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia. Para los estudios de competición, se representaron gráficamente los datos como la cantidad de ^{3}H-DHT que quedaba (% de testigo en ausencia de compuesto de prueba) frente al intervalo de la curva de dosis-respuesta para un compuesto dado. Se cuantificó la concentración del compuesto de prueba que inhibía 50% de la cantidad de ^{3}H-DHT unido en ausencia de ligando competitivo (CI_{50}) después de transformación log-logit. Los valores de K_{i} se determinaron aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff a los valores de CI_{50}, donde:
K_{i}=\frac{CI_{50}}{(1+[^{3}H-DHT])/K_{d} \ para \ ^{3}H-DHT}
Hasta la fecha no se han llevado a cabo ensayos de unión usando proteínas de ER y MR.
Después de la corrección para la unión no específica, se determinaron los valores de CI_{50}. El valor de CI_{50} se define como la concentración de ligando competitivo necesario para reducir la unión específica en 50%. El valor de CI_{50} se determinó gráficamente a partir de la gráfica log-logit de los datos. Los valores de K_{i} se determinaron aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff a los valores de CI_{50}, la concentración de ligando marcado y la K_{d} del ligando marcado.
Los resultados del ensayo de actividad agonista, antagonista y de unión de compuestos seleccionados moduladores de receptores de esteroides de la presente invención y de los compuestos de referencia patrón en PR, AR, ER, GR y MR, así como la reactividad cruzada de los compuestos seleccionados en todos estos receptores, se muestran en las siguientes Tablas 1-5. La eficacia se da como el porcentaje de respuesta máxima observada para cada compuesto en relación con los compuestos agonistas y antagonistas de referencia antes indicados. En la Tabla 2 también se da para cada compuesto la potencia antagonista o CI_{50} (que es la concentración (nM), requerida para reducir la respuesta máxima en 50%), su potencia agonista o CE_{50} (nM). La actividad de unión a la proteína de PR, AR y GR (K_{i} en nM) se muestra en las Tablas.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Actividad agonista, antagonista y de unión de compuestos seleccionados moduladores de receptores de esteroides de la presente invención y del compuesto agonista de referencia, dihidrotestosterona (DHT), y compuesto antagonista de referencia, 2-hidroxiflutamida (Flut), en AR
56
Los compuestos 255, 260, 417 y 437 de la presente invención muestran igual o mejor actividad como antagonistas de AR que el compuesto antagonista conocido la 2-OH-flutamida.
Ejemplo 361
Se investigó la actividad de compuestos seleccionados de la presente invención como antagonistas de AR en un modelo de rata macho castrada inmadura, una prueba reconocida de la actividad antiandrógena de un compuesto dado, como describen L.G. Hershberger et al., 83 Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 175 (1953); P.C. Walsh and R.F. Gittes, "Inhibition of extratesticular stimuli to prostatic growth in the castrated rat by antiandrogens", 86 Endocrinology , 624 (1970); y B.J. Furr et al., "ICI 176,334: A novel non-steroidal, perpherally selective antiandrogen", 113 J. Endocrinol., R7-9 (1987), cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria mediante referencia.
La base de este ensayo es el hecho de que los órganos auxiliares sexuales masculinos, tales como la próstata y vesículas seminales, juegan un papel importante en la función reproductora. Estas glándulas son estimuladas para crecer y se mantiene su tamaño y función de segregación por la presencia continua de testosterona (T) en el suero, que es el andrógeno mayoritario en el suero (>95%) producido por las células Leydig en los testículos bajo control de la hormona luteinizante de la pituitaria (LH) y hormona folículo-estimulante (FSH). La testosterona es convertida en la forma más activa, la dihidrotestosterona (DHT), dentro de la próstata, por la 5\alpha-reductasa. Los andrógenos suprarrenales también contribuyen aproximadamente en 20% de la DHT total en la próstata de rata, y aproximadamente 40% de ésta en el hombre de 65 años. F. Labrie et al., 16 Clin. Invest. Med., 475-492 (1993). Sin embargo, ésta no es una ruta principal, puesto que tanto en los animales como en seres humanos, la castración conduce a la involución casi completa de la próstata y vesículas seminales sin adrenalectomía concomitante. Por lo tanto, en condiciones normales, las cápsulas suprarrenales no apoyan un crecimiento significativo del tejido prostático. M.C. Luke and D.S. Coffey, "The Physilogy of Reproduction" ed. by E. Knobil and J.D. Neill, J, 1435-1487 (1994). Puesto que los órganos del sexo masculino son los tejidos más sensibles a la modulación de la actividad andrógena, este modelo se usa para determinar el crecimiento dependiente de andrógenos de los órganos auxiliares sexuales en ratas castradas inmaduras.
Se castraron ratas macho inmaduras (60-70 g, 23-25 días de edad, Sprague-Dawley, Harlan) con anestesia de metofano. Cinco días después de cirugía, se dosificó a los grupos de animales durante 3 días como sigue:
(1) vehículo testigo
(2) Propionato de testosterona (TP) (0,1 mg/rata/día, subcutáneo)
(3) TP más flutamida, un antiandrógeno reconocido, como un compuesto de referencia, y/o un compuesto de la presente invención (diferentes dosis, administración por vía oral, diaria) para demostrar la actividad antagonista, o
(4) un compuesto de la presente invención solo (diferentes dosis, administración por vía oral diaria) para demostrar la actividad agonista.
Al final del tratamiento de 3 días, los animales se sacrificaron, y se recogieron y pesaron las próstatas ventrales (PV) y las vesículas seminales (VS). Para comparar datos de diferentes experimentos, primero se estandarizaron los pesos de los órganos sexuales como mg por 100 g de peso corporal, y el aumento de peso del órgano inducido por TP se consideró el aumento máximo (100%). Se usó Super-ADEVA (un factor) para el análisis estadístico.
La ganancia y pérdida de peso de los órganos sexuales refleja los cambios del número de células (contenido de ADN) y la masa celular (contenido de proteína), dependiendo de la concentración de andrógeno en el suero. Véase, Y. Okuda et al., 145 J. Urol., 188-191 (1991), cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia. Por lo tanto, la medida de los pesos en mojado de los órganos es suficiente para indicar la bioactividad de andrógenos y antagonistas de andrógenos. En ratas inmaduras castradas, la sustitución de andrógenos exógenos aumentó los pesos de la próstata ventral (PV) y vesículas seminales (VS) de una forma dependiente de la dosis como se muestra en la Tabla 8.
TABLA 8 Crecimiento de la próstata ventral y vesícula seminal inducido por TP en ratas inmaduras castradas, con dosificación por vía oral una vez al día, durante 3 días
Tratamiento PV % de VS % de
(mg TP) (peso húmedo) crecimiento de PV (peso húmedo) crecimiento de VS
0 10,5\pm1,0 100 7,5\pm0,6 100
0,01 15,4\pm0,6 146,5 12,3\pm0,8 165,1
0,03 23,5\pm1,3 224,1 27,5\pm0,8 369,5
0,1 35,3\pm2,1 337,0 42,0\pm2,0 563,8
0,3 43,6\pm1,1 415,9 45,9\pm1,9 616,1
1 44,8\pm3,7 427,4 51,0\pm5,4 684,6
El aumento máximo de peso húmedo de los órganos fue de 4 a 5 veces cuando se dosificó 3 mg/rata/día de testosterona (T) o 1 mg/rata/día de propionato de testosterona (TP) durante 3 días.
Las CE_{50} de la T y TP eran aproximadamente 1 mg y 0,03 mg, respectivamente. El aumento de peso de PV y VS también se correlacionaba con el aumento de las concentraciones T y DHT en el suero. Aunque la administración de T mostró concentraciones en el suero 5 veces mayores de T y DHT 2 horas después de la inyección subcutánea que la de TP, después estos niveles bajaron muy rápidamente. En contraste, las concentraciones en el suero de T y DHT en animales tratados con TP era casi constante durante 24 horas, y por lo tanto, el TP mostró aproximadamente una potencia 10-30 veces mayor que la T libre.
\newpage
En este modelo de rata castrada inmadura, también se administró un antagonista de AR conocido (flutamida) simultáneamente con 0,1 mg de TP (DE_{80}), que inhibió los aumentos mediados por testosterona de los pesos de PV y VS de una forma dependiente de la dosis como se muestra en la Tabla 9. Los efectos antagonistas eran similares cuando se dosificaba por vía oral o subcutánea. Los compuestos 255 y 261 también presentaron actividad antagonista de AR suprimiendo los aumentos mediados por testosterona de los pesos de PV y VS, como se resume en la Tabla 9.
TABLA 9 Inhibición del crecimiento de la próstata ventral y vesícula seminal inducido por TP, en ratas inmaduras castradas, con una dosificación oral, una vez al día, durante 3 días , de flutamida (flut), Compuesto 255 o compuesto 261
Tratamiento PV (peso mojado) peso de PV VS (peso mojado) peso de VS
(% de TP (0,1) testigo) (% de TP (0,1) testigo)
Testigo 9,8\pm1,2 36,2 9,9\pm0,9 21,7
TP (0,1) 25,5\pm1,2 100 33,6\pm4,0 100
TP+flut (1,0) 12,4\pm1,1 49,9 8,5\pm0,6 30,3
TP+flut (3,0) 9,5\pm0,4 37,4 9,8\pm0,5 29,3
TP+255 (0,3) 22,1\pm0,7 86,4 29,8\pm2,5 88,7
TP+255 (1,0) 20,0\pm4,5 78,2 24,8\pm9,0 73,9
TP+255 (3,0) 17,3\pm1,2 67,7 20,4\pm1,2 60,6
TP+261 (1,0) 21,0\pm1,7 84,4 23,8\pm1,8 85,5
TP+261 (3,0) 16,7\pm1,0 67,1 20,8\pm1,3 74,2
Aplicaciones farmacológicas y otras aplicaciones
Como apreciarán los expertos en la técnica, los compuestos moduladores no esteroideos de la presente invención se pueden usar fácilmente en aplicaciones farmacológicas donde se desee actividad antagonista o agonista de PR, AR, ER, GR y/o MR, y donde se desee minimizar las reactividades cruzadas con otros IR relacionados con receptores de esteroides. Las aplicaciones in vivo de la invención incluyen la administración de los compuestos descritos a sujetos mamíferos, y en particular a seres humanos.
Aunque de acuerdo con los estatutos de patente, se ha proporcionado la descripción de realizaciones y condiciones de procesamiento preferidas, el alcance de la invención no debe estar limitado por éstos.
Por consiguiente, para entender el alcance de la presente invención, se hace referencia a las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

1. Un compuesto que tiene las fórmulas:
57
en las que:
R^{2} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo;
R^{3} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, o hidroximetilo;
R^{7} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, OR^{8} o NHR^{8}, donde R^{8} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} o perfluoroalquilo, SO_{2}R^{2} o S(O)R^{2}, donde R^{2} tiene la definición dada antes;
X es CH_{2}, O, S, o NR^{7}, donde R^{7} tiene la definición dada antes;
R^{21} es hidrógeno, o un alquilo C_{1}-C_{4};
R^{22} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, I, OR^{2}, NR^{2}R^{7} o SR^{2}, donde R^{2} y R^{7} tienen las definiciones dadas antes;
R^{23} es hidrógeno, Cl, Br, F, o un alquilo C_{1}-C_{4} o perhalógenoalquilo,
R^{24} es hidrógeno, F, Br, Cl, un alquilo C_{1}-C_{4} o perhalógenoalquilo, un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, CF_{3}, CF_{2}OR^{25}, CH_{2}OR^{25}, o OR^{25}, donde R^{25} es un alquilo C_{1}-C_{4}, excepto que R^{24} no puede ser CH_{3} cuando Z es O, R^{22}, R^{23}, y R^{29} son todos hidrógeno, y R^{3}, R^{27} y R^{28} son todos CH_{3};
R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo,
R^{29} es hidrógeno, o un alquilo C_{1}-C_{6},
R^{32} y R^{33} son cada uno independientemente hidrógeno, o un alquilo C_{1}-C_{4},
n es 0 ó 1 ;
Y es O o S;
Z es O, S, NH, NR^{2} o NCOR^{2}, donde R^{2} tiene la misma definición dada antes.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos de fórmula general IX, que consiste en:
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-metoximetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 237);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 238);
1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 241);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 247);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 251);
6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 253);
9-Acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 254);
1,2-Dihidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 255);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,1,2,2,2-penta-fluoroetil)-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 256);
7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluoro-metil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 258);
1,2-Dihidro-2,2,4,9-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 261);
6-[Dicloro(etoxi)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 263);
5-(3-Furil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 264);
1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 265);
1,2-Dihidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 266);
1,2-Dihidro-1,2,2,4,9-pentametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 267);
7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 268); y
6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 269);
6-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 406);
6-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 407);
7-Cloro-6-trifluorometil-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 408);
1,2-Dihidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 411);
1,2-Dihidro-6-trifluorometil-1,2,2,4-tetrametil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 423);
1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 430);
el grupo de compuestos de fórmula general XVII que consiste en:
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 250);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 252);
(R/S)-6-Cloro(difluoro)metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 257);
(R/S)-7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 259);
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 260);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 404);
6-(3-Furil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 405);
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 409);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 410);
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 412);
1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 413);
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 414);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-1,4-dimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 415);
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 416);
2,2-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 417);
5-Trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 419);
2,2,10-Trimetil-1,2,3,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 421);
1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 422);
3,3-Dimetil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-f]indolina (Compuesto 424);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluorometil)-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 425);
1,2,2,-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 427);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 428);
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 429);
1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 431);
1,2,3,4-Tetrahidro-1-metil-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 432);
1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 434);
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 435);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 436);
1,2,3,4-Tetrahidro-3,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 437);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,3-trimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 438);
(R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,4-dimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 439);
(R/S-2l,4u)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 440);
(R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 441);
(R/S-2l,3l)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 442);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,3-trimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 443);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 444);
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 445);
(R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 446);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 447);
(R/S)-3-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 448);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-3-propil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 449); y
1-Metil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-f]indolina (Compuesto 450); y
el compuesto de fórmula general XVIII
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-quinolinona (Compuesto 418).
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la composición se formula para administración oral, tópica, intravenosa, de supositorio o parenteral.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el compuesto se administra a un paciente en forma de una unidad de dosificación de aproximadamente 1 \mug/kg de peso corporal a 500 mg/kg de peso corporal.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el compuesto se administra a un paciente en forma de una unidad de dosificación de 10 \mug/kg de peso corporal a 250 mg/kg de peso corporal.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el compuesto se administra a un paciente en forma de una unidad de dosificación de 20 \mug/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal.
8. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o modulación de la fertilidad humana, sustitución hormonal femenina, hemorragia uterina disfuncional, endometriosis, leiomiomas, acné, calvicie de patrón masculino, osteoporosis, hiperplasia prostática, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos, equilibrio de electrolitos y agua, y funcionamiento de los sistemas cardiovascular, renal, nervioso central, inmunológico, y del músculo esquelético.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar pacientes que requieren terapia de receptor de andrógenos, en el que el compuesto es eficaz para tratar y/o modular la fertilidad humana, sustitución hormonal femenina, hemorragia uterina disfuncional, endometriosis, leiomiomas, acné, calvicie de patrón masculino, osteoporosis, hiperplasia prostática, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos, equilibrio de electrolitos y agua, y funcionamiento de los sistemas cardiovascular, renal, nervioso central, inmunológico, y del músculo esquelético.
10. Un método para determinar la presencia de uno o más receptores de andrógenos en una muestra, que comprende combinar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con la muestra que contiene uno o más receptores de andrógenos desconocidos, y determinar si dicho compuesto se une a un receptor en la muestra.
11. Un complejo de ligando-receptor de andrógeno formado por la unión de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, a un receptor de andrógeno.
12. Un método para purificar receptores de andrógenos que comprende combinar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con una muestra que contiene receptores de andrógenos, permitir que dicho compuesto se una a dichos receptores de andrógenos, y separar la combinación unida de dicho compuesto y dichos receptores de andrógenos.
13. Un compuesto seleccionado del grupo de:
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isocumarino[4,3-g]quinolina (Compuesto 239);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 240);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 244);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-tioisoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 245);
(+)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 246);
1,2-Dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetil-10H-isocromeno[4,3-g]quinolina (Compuesto 242);
1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8H-pirano[3,2-g]quinolina (Compuesto 243); y
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-8-trifluorometil-6-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 262);
8-(4-Clorobenzoil)-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 420);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-metoximetil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 426); y
1,2,3,4-Tetrahidro-10-hidroximetil-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 433).
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