ES2208870T3 - Uso de antagonistas del receptor 5ht4 para resolver los efectos gastrointestinales de los inhibidores de la reabsorcion de serotonina. - Google Patents

Uso de antagonistas del receptor 5ht4 para resolver los efectos gastrointestinales de los inhibidores de la reabsorcion de serotonina.

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ES2208870T3 ES97903247T ES97903247T ES2208870T3 ES 2208870 T3 ES2208870 T3 ES 2208870T3 ES 97903247 T ES97903247 T ES 97903247T ES 97903247 T ES97903247 T ES 97903247T ES 2208870 T3 ES2208870 T3 ES 2208870T3
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Abstract

La presente invención se refiere a la utilización de antagonistas del receptor de 5HT4 para evitar, aliviar, suprimir o superar los efectos laterales gastrointestinales de los inhibidores de la absorción de serotonina. La presente invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas que contienen antagonistas del receptor de 5HT4 para aliviar, suprimir o superar los efectos laterales gastrointestinales de los inhibidores de la absorción de serotonina, así como a composiciones farmacéuticas que contienen antagonistas del receptor de 5HT4 e inhibidores de la absorción de serotonina.

Description

Uso de antagonistas del receptor 5ht4 para resolver los efectos gastrointestinales de los inhibidores de la reabsorción de serotonina.
La presente invención se refiere al uso de antagonistas del receptor 5HT4 para normalizar la elasticidad disminuida del estómago causada por los inhibidores (selectivos) de la reabsorción de serotonina. La presente invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas que comprenden antagonistas del receptor 5HT4 e inhibidores de la reabsorción de serotonina para evitar, aliviar, suprimir o resolver los efectos secundarios gastrointestinales de los inhibidores de la reabsorción de serotonina.
La depresión en sus muchas variaciones se ha hecho recientemente mucho más visible para el público general que lo había sido previamente. Se reconoce ahora como un trastorno extremadamente dañino, y que afecta a una fracción sorprendentemente grande de la población. El suicidio es el síntoma más extremo de la depresión, pero muchas personas, no afectadas tan drásticamente, viven tristemente y en condiciones de inutilidad parcial o completa, lo cual puede afectar también a sus familias.
La depresión está asociada a menudo con otras enfermedades o afecciones, o causada por tales otras afecciones. Por ejemplo, la misma está asociada con la enfermedad de Parkinson; con la infección por el HIV, con la enfermedad de Alzheimer, y con el abuso de esteroides anabolizantes. La depresión puede estar asociada también con el abuso de cualquier sustancia, o puede estar asociada con problemas conductuales resultantes de o que se producen en combinación con lesiones de la cabeza, retardo mental o accidente cerebrovascular agudo (EP 0714663).
Durante las dos últimas décadas, el tratamiento de la depresión con antidepresivos se ha desplazado desde el tratamiento de pacientes melancólicos hospitalizados a la situación de pacientes ambulatorios. Durante los últimos años, la mayoría de los pacientes deprimidos, con inclusión de pacientes con síntomas depresivos moderados o leves, se tratan actualmente en atención primaria. Estudios recientes han demostrado que la depresión ligera es una afección grave que representa una carga social y económica para el paciente y un alto coste para la sociedad. Un paciente de este tipo se beneficia claramente de la terapia con antidepresivos. Uno de los principales factores que han contribuido a esta evolución en la práctica terapéutica ha sido la introducción de nuevos antidepresivos, entre los cuales los más importantes y más ampliamente recetados son los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs). Aunque se dice que los SSRIs tienen una menor incidencia de efectos secundarios, el uso de SSRIs se ve dificultado todavía por cierto número de efectos adversos. Los efectos adversos que ocurren más frecuentemente durante el tratamiento con SSRIs son molestias gastrointestinales, tales como, por ejemplo náusea, diarrea/heces sueltas, estreñimiento, con una incidencia de 6 a 37% (Drugs 43 (Suppl. 2), 1992). La náusea es el principal efecto desfavorable en términos de incidencia. Estos efectos adversos, aunque de severidad ligera a moderada, hacen que algunos pacientes rehúyan el tratamiento con SSRIs. El porcentaje de pacientes que dejan el tratamiento debido a la náusea está comprendido entre 3 y 8% de los pacientes. Además, se ha observado frecuentemente que después de la administración de SSRIs, los pacientes
padecen dispepsia.
Los autores de la presente invención han descubierto que las perturbaciones gastrointestinales asociadas con la administración de SSRIs son debidas principalmente a una elasticidad disminuida del estómago. La "elasticidad del estómago" puede expresarse como la relación del volumen el estómago a la presión ejercida por la pared gástrica. La elasticidad del estómago está relacionada con el tono gástrico, que es el resultado de la contracción tónica de las fibras musculares del estómago proximal. Esta parte proximal, por ejercer una contracción tónica regulada (tono gástrico), realiza la función de depósito del estómago, a saber la acumulación y el vaciado gástricos. El deterioro de la relajación adaptativa como respuesta a la ingestión de alimentos puede ser la base patofisiológica de algunas molestias gastrointestinales o trastornos asociados con el uso de SSRIs.
Los pacientes que sufren dispepsia después de la toma de SSRIs sienten hambre pero no pueden acabar una comida normal. Ello se explica por esta elasticidad disminuida del estómago. Normalmente, cuando un individuo comienza a comer, el estómago exhibirá una relajación adaptativa, es decir el estómago se relajará para aceptar los alimentos que se ingieren. Esta relajación adaptativa no es posible cuando la elasticidad del estómago está deteriorada.
El problema a resolver consiste en proporcionar un medio para evitar, aliviar, suprimir o resolver las molestias gastrointestinales que están asociadas con la toma de SSRIs, es decir normalizar la elasticidad del estómago por reducción del tono gástrico a un nivel normal.
Inesperadamente, se ha encontrado que los antagonistas del receptor 5HT4 pueden normalizar la elasticidad disminuida del estómago causada por la administración de SSRIs, evitando, aliviando, suprimiendo o resolviendo con ello las molestias gastrointestinales causadas por la administración de SSRIs. Debe indicarse que los antagonistas del receptor 5HT4 no influyen como tales en la elasticidad del estómago, sino que parecen antagonizar el únicamente efecto sobre el estómago causado por los SSRIs.
Así pues, se proporciona el uso de un antagonista del receptor 5HT4 para la fabricación de un medicamento destinado a evitar, aliviar, suprimir o resolver las molestias gastrointestinales causadas por los SSRIs. Se proporciona también un método para evitar, aliviar, suprimir o resolver las molestias gastrointestinales de los SSRIs.
La expresión "inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a compuestos que inhiben selectivamente la (re)absorción de serotonina. Ensayos relevantes para determinar si un compuesto de un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina se conocen en la técnica (para una revisión, véase Life Sciences, 57, 411-441, 1995).
En lo sucesivo se utilizarán indistintamente en esta memoria las expresiones "inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina" o "SSRIs". Dichas expresiones se refieren a los compuestos como tales o, en caso apropiado, a las sales de adición de ácido o base farmacéuti-camente aceptables de los mismos o, nuevamente en caso apropiado, a sus formas estereoquímicamente isómeras.
La expresión "antagonista del receptor 5HT4" se refiere a los compuestos como tales o, en caso apropiado, a sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables o, de nuevo en caso apropiado, a sus formas estereoquímicamente isómeras.
Debe entenderse que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que son capaces de formar los compuestos. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Acidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y los ácidos 
\hbox{análogos.}
Debe entenderse que las sales de adición farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de base terapéuticamente activas y no tóxicas que son capaces de formar los compuestos. Ejemplos de tales formas de sal de adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio y calcio, así como las sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y aminoácidos, v.g. arginina y lisina.
El término sal de adición tal como se utiliza anteriormente en esta memoria comprende también los solvatos que son capaces de formar los compuestos así como las sales de los mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y aná-
logos.
La expresión formas estereoquímicamente isómeras, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las posibles formas isómeras diferentes que pueden poseer los compuestos.
La expresión "inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina" o "SSRIs" puede referirse también a profármacos o formas que pueden liberar el ingrediente activo real.
Inhibidores Selectivos de la Reabsorción de Serotonina son, por ejemplo, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, venlafaxina, cericlamina, duloxetina, milnaciprán, nefazodona, cianodotiepina, CGP-6085-A, FG-7080, LY-280253,
LY-285974 o RP 68303. (Esta lista no pretende ser exhaustiva). Una revisión de estos Inhibidores selectivos de la Reabsorción de serotonina se proporciona, por ejemplo, en The Year Drugs News, edición de 1995, páginas 47 y 48, por Prous J.R.. CGP-6085-A es 4-(5,6-dimetil-2-enzofuranil)piperidina.HCl y fue mencionada por primera vez en Eur. J. Pharmacol., 46, 387 (1977).
La expresión "antagonista del receptor 5HT4" tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a un compuesto que se fija al receptor 5HT4 como ha sido definido por la IUPHAR (véase Pharmacological Reviews, 1994, 44, 157-203) y que antagoniza el efecto de un agonista 5HT4. Un ensayo relevante para determinar si un compuesto es o no un antagonista del receptor 5HT4 es el ensayo del "Colon distal del cobayo" como se describe en Br. J. Pharm. (1993), 1593-1599, o en el ensayo descrito en Arch. Pharmacol. (1991) 343, 439-446.
Los compuestos siguientes son antagonistas conocidos del receptor 5HT4 (esta lista no es exhaustiva):
A-85380 (Abbott Laboratories) (WO 9408994)
SB 204070 (SmithKlineBeecham) (Drugs Fut. (1994) 19: 1109-1121),
SB 207226 (SmithKlineBeecham) (Marketletter 22-1 22 en 22-18 (1995)),
SB 207058 (SmithKlineBeecham) (Exp Opin Invest Drugs (1994) 3(7): 767),
SB 207710 (SmithKlineBeecham) (Drug Data Report (1993) 15(10): 949),
SB 205800 (SmithKlineBeecham) (Drug Data Report (1993) 15(10): 949),
SB 203186 (SmithKlineBeecham) (Br J Pharmacol (1993) 110: 1023-1030),
SDZ 205557 (Sandoz) (Eur J Pharmacol (1992) 211: 1),
N 3389 (Nisshin Flour Milling) (Eur J Pharmacol (1994) 271: 159),
FK 1052 (Fujisawa) (J Pharmacol Exp Ther (1993) 265: 752),
SC 56184 (Searle) (R&D Focus (1993) 2(37) 10),
SC 53606 (Searle/Monsanto) (J Pharmacol Exp Ther 226: 1339),
DAU 6285 (Boerhinger Ingelheim) (Br J Pharmacol (1992) 105: 973),
GR 125487 (Glaxo) (Br J Pharmacol (1994) 113 supl. 119P & 120P),
GR 113808 (Glaxo) (Br J Pharmacol 110: 1172),
RS 23597 (Syntex) (Bioorg Med Chem Lett (1994) 4(20): 2477),
RS 39604 (Syntex) (Br J Pharmacol (1995) 115, 1087-1095),
LY-353433 (Ely Lilly Co Ltd) (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1996), 277(1), 97-104),
R 50595 (Eur. J. Pharmacol., 212 (1992), 51-59).
Teniendo en cuenta sus propiedades farmacológicas útiles, tanto los presentes antagonistas del receptor 5HT4 como los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de 
\hbox{administración.}
El antagonista del receptor 5HT4 y el SSRI pueden estar presentes en la misma forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo, en la mista tableta. En tal caso, el antagonista del receptor 5HT4 y el SSRI se administran evidentemente de modo simultáneo. Por supuesto, el antagonista del receptor 5HT4 puede formularse también por separado del SSRI. Sin embargo, puede ser ventajoso poner la forma de dosificación unitaria del antagonista del receptor 5HT4 y la forma de dosificación unitaria del SSRI en el mismo envase, más particularmente en el mismo envase burbuja. Por ejemplo, pueden venderse envases burbuja en los cuales una fila de tabletas del antagonista del receptor 5HT4 está situada al lado de una fila de tabletas de SSRI.
La presente invención abarca por tanto un producto que contiene un antagonista del receptor 5HT4 y un SSRI como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia antidepresiva.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, pudiendo tomar dicho vehículo una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, con preferencia, para administración por vías oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo con objeto de favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan un efecto perjudicial significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como una aplicación local por toque, o como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de unidades de dosificación, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas fraccionables o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos
segregados.
Las dosificaciones del antagonista del receptor 5HT4 y del inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina respectivamente son ajustadas por el médico que tiene a su cargo el tratamiento de un paciente particular.
Las directrices de dosificación para algunos de los fármacos pueden encontrarse ya en la bibliografía. Para algunos de los SSRIs son aplicables las directrices de dosificación siguientes.
Citalopram: desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg una vez/día; con preferencia desde aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg una vez/día;
fluvoxamina: desde aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg una vez/día; con preferencia, desde 50 a aproximadamente 300 mg una vez/día;
paroxetina: desde aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg una vez/día; con preferencia, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg una vez/día.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz para el antagonista del receptor 5HT4 a partir de los resultados de los ensayos que se presentan más adelante en esta memoria. En general, se contempla que una cantidad eficaz de un antagonista del receptor 5HT4 sería desde 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0,04 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria que contengan por ejemplo 0,01 a aproximadamente 250 mg, convenientemente desde 0,01 a aproximadamente 100 mg, y en particular 0,1 mg a 10 mg de antagonista del receptor 5HT4 por forma de dosis unitaria.
Se contemplan como interesantes las combinaciones siguientes de SSRI y antagonista del receptor 5HT4:
citalopram/GR 125487;
fluvoxamina/GR 125487
paroxetina/GR 125487
fluoxetina/GR 125487
citalopram/SB 204070;
fluvoxamina/SB 204070
paroxetina/SB 204070 y
fluoxetina/SB 204070.
Una formulación de combinación preferida podría ser fluvoxamina como SSRI y GR 125487 como antagonista del receptor 5HT4.
En general, el médico que tiene a su cargo el tratamiento podría crear una combinación de la presente invención seleccionando una dosificación para cierto SSRI y seleccionando una dosificación del antagonista del receptor 5HT4 en el intervalo general que va desde aproximadamente 1 a aproximadamente
250 mg/dosis. Dosificaciones más preferidas, dependiendo el compuesto, podrían ser desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/dosis.
La terapia combinada de la presente invención se lleva a cabo por administración de un primer componente con uno de los compuestos que constituyen el segundo componente de cualquier manera que proporcione niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo al mismo tiempo.
Debería indicarse que los antagonistas del receptor 5HT4 pueden utilizarse también como tratamiento profiláctico, es decir un paciente puede tomar primeramente el antagonista del receptor 5HT4 y tomar subsiguientemente el SSRI, evitando así totalmente los efectos secundarios gastrointestinales.
Ejemplo farmacológico Tono gástrico medido por un barostato electrónico en perros conscientes
El tono gástrico no puede medirse por métodos manométricos. Por esta razón se utilizó un barostato electrónico. Esto permite el estudio del patrón fisiológico y la regulación del tono gástrico en perros conscientes y la influencia de los compuestos de ensayo sobre dicho tono.
El barostato está constituido por un sistema de inyección de aire que está conectado por un tubo de doble lumen de polivinilo 14-French a una bolsa flácida de polietileno ultrafina (volumen máximo: \pm700 ml). Las variaciones en el tono gástrico se midieron por registro de los cambios en el volumen de aire dentro de una bolsa intragástrica, mantenida a una presión constante, o a niveles de presión variables. El barostato mantiene una presión constante (preseleccionada) dentro de una bolsa flácida llena de aire introducida en el estómago, cambiando el volumen de aire dentro de la bolsa por un sistema electrónico de
realimentación.
Así, el barostato mide la actividad motora gástrica (contracción o relajación) como cambios en el volumen intragástrico (disminución o aumento respectivamente) para una presión intragástrica constante. El barostato se compone de un calibrador de deformación unido por un relé electrónico a un sistema de inyección-aspiración de aire. Tanto el calibrador de deformación como el sistema de inyección están conectados por medio de tubo de polivinilo de doble lumen a una bolsa de polietileno ultrafina. Un dial en el barostato permite la selección del nivel de presión a mantener dentro de la bolsa
intragástrica.
Perros Beagle hembra, que pesaban 7-17 kg se adiestraron para mantenerse tranquilos en bastidores Pavlov. Se implantó a los animales una cánula gástrica bajo anestesia general y con precauciones asépticas. Después de una laparotomía media, se practicó una incisión a través de la pared gástrica en dirección longitudinal entre la curva mayor y la menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se fijó a la pared gástrica por medio de una sutura en cordón con doble bolsa y se sacó al exterior por medio de una herida saliente en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Se dejó a los perros un periodo de recuperación de dos semanas.
Al comienzo del experimento, se abrió la cánula a fin de eliminar cualquier cantidad de jugo gástrico o residuos de comida. En caso necesario, se lavó el estómago con 40 a 50 ml de agua tibia. La bolsa ultrafina del barostato se posicionó en el fundus del estómago a través de la cánula gástrica. Con objeto de asegurar un despliegue fácil de la bolsa intragástrica durante el experimento, se inyectó un volumen de 150-200 ml en la bolsa por aumento de la presión hasta 14 mmHg como máximo (aproximadamente
1,87 kPa) muy brevemente. Este procedimiento se repitió dos veces. Se dejó un periodo de estabilización de 1 hora.
Después de un periodo de estabilización de
30 minutos a una presión intragástrica de
2 mmHg (aproximadamente 0,27 kPa), se construyeron curvas presión-volumen por aumento de la presión intragástrica con escalones de 2 mmHg
(0,27 kPa) (como máximo 14 mmHg (aproximadamente 1,87 kPa)) (11 min a 2 mmHg (0,27 kPa) y 3 min a cada escalón de presión). Estos cambios de presión podrían ajustarse manualmente o podían instalarse mediante un programa de ordenador (vista de laboratorio). Tuvieron que observarse al menos dos curvas estables antes de la administración del
fármaco.
A continuación, se administró por vía subcutánea el compuesto de ensayo entre los primeros 3-5 minutos a 2 mmHg (0,27 kPa). Los compuestos de ensayo se escrutaron a 0,63 mg/kg s.c. Se ensayaron otras dosis y rutas si se demostró que un compuesto de ensayo era activo durante el procedimiento de escrutinio. Se construyeron entonces cuatro curvas presión-volumen nuevas para evaluar el efecto inducido por el compuesto.
Descripción breve de las figuras
Figura 1: Efecto de fluvoxamina (0,63 mg/kg s.c.) sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión en perros conscientes. (n = 4)
Figura 2: Efecto de citalopram (0,63 mg/kg s.c.) sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión en perros conscientes. (n = 4)
Figura 3: Efecto de paroxetina (0,63 mg/kg s.c.) sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión en perros conscientes. (n = 4)
Figura 4: Efecto de fluoxetina (0,63 mg/kg s.c.) sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión en perros conscientes. (n = 4)
Figura 5: Efecto de CGP-6085-A (0,63 mg/kg s.c.) sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión en perros conscientes. (n = 4)
Figura 6: Efecto de GR 125487 sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión en perros conscientes. (n = 4)
Figura 7: GR 125487 antagoniza el efecto de fluvoxamina sobre la relajación gástrica inducida por los cambios en la presión en perros conscientes. (n = 4)
Figura 8: Efecto de la fluvoxamina (0,63 mg/kg s.c.) en presencia de un GR 125487 sobre la relajación gás-trica inducida por los cambios en la presión en perros conscientes. (n = 4)
Elaboración ulterior de la información contenida en las figuras
Se administra primeramente fluvoxamina por vía subcutánea y puede observarse una elasticidad disminuida como se puede ver por la Fig. 1. La curva "antes" se refiere a las medidas antes de la administración de la fluvoxamina. La curva "después" se refiere a las medidas en el estómago después de la administración de fluvoxamina. La Figura 1 muestra claramente que el tono gástrico se mantiene alto en comparación con el experimento de control ("antes") cuando aumenta la presión.
Las figuras 2 a 5 muestran un comportamiento análogo del tono gástrico cuando se administran otros SSRIs. El efecto se muestra para citalopram (Fig. 2), paroxetina (Fig. 3), fluoxetina (Fig. 4) y CGP-6085-A (Fig. 5).
La Figura 6 muestra que GR 125487 (un antagonista del receptor 5HT4) no influye en absoluto sobre el tono gástrico. La curva para el experimento de control coincide con la curva obtenida después de la administración de GR 125487 (0,04 mg/kg s.c.).
La Figura 7 demuestra que GR 125487
(0,04 mg/kg s.c.) (un antagonista del receptor 5HT4) puede normalizar el tono gástrico de un perro que se trató previamente con fluvoxamina (0,63 mg/kg s.c.) (un SSRI). La curva de tono gástrico después del tratamiento con GR 125487 de un perro que se trató previamente con fluvoxamina (un SSRI) no es significativamente diferente de la curva de
control.
La Figura 8 demuestra que GR 125487
(0,04 mg/kg s.c.) (un antagonista del receptor 5HT4) evita que el tono gástrico de un perro se vea influenciado por la fluvoxamina. La curva de tono gástrico después del primer tratamiento con GR 125487 y tratamiento subsiguiente con fluvoxamina
(0,63 mg/kg s.c.).
Ejemplos de composición
En lo sucesivo, el término "I.A." hace referencia a la combinación de un antagonista del receptor 5HT4 y un SSRI en una relación de aproximadamente 1/15 (antagonista del receptor 5HT4/SSRI).
Ejemplo D.1
Cápsulas
40 g del I.A., 6 g de lauril-sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal, y 1,2 g de estearato de magnesio se agitan juntos enérgicamente. La mezcla resultante se introduce subsiguientemente en 1000 cápsulas de gelatina endurecida adecuadas, cada una de las cuales contiene 40 mg del I.A..
Ejemplo D.2
Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta
Una mixtura de 500 g del I.A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después de ello con una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mixtura de polvo húmedo se tamiza, seca y tamiza nuevamente. Se añaden a continuación 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contiene 50 mg del ingrediente activo.
Recubrimiento
A una solución de 10 g de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de
5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilen-glicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneiza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mixtura así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims (10)

1. Uso de un antagonista del receptor 5HT4 para la fabricación de un medicamento para normalizar la elasticidad disminuida del estómago causada por la administración de un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, (SSRI).
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el antagonista del receptor 5HT4 se selecciona de A-85380, SB 204070, SB 207226, SB 207058, SB 207710, SB 205800, SB 203186, SDZ 205557, N 3389, FK 1052, SC 56184, SC 53606, DAU 6285, GR 125487, GR 113808, RS 23597, RS 39604, LY-353433 o R 50595.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual el inhibidor selectivo de la absorción de serotonina se selecciona de fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, venlafaxina, cericlamina, duloxetina, milnaciprán, nefazodona, cianodotiepina, CGP-6085-A, FG-7080, LY 280253, LY-285974 o RP 68303.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el antagonista del receptor 5HT4 es GR 125487.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina es fluvoxamina, citalopram, paroxetina, fluoxetina o CPG-6085-A.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica de un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina y una cantidad eficaz de un antagonista del receptor 5HT4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual el inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina es fluoxetina.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual el antagonista del receptor de 5HT4 es GR 125487.
9. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual una cantidad terapéutica de un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina y una cantidad eficaz de un antagonista del receptor 5HT4 se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un producto que contiene un antagonista del receptor 5HT4 y un SSRI como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia antidepresiva.
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