JPH07508276A - ５−ｈｔ↓４受容体アンタゴニスト含有医薬品 - Google Patents

５−ｈｔ↓４受容体アンタゴニスト含有医薬品

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JPH07508276A
JPH07508276A JP6502163A JP50216394A JPH07508276A JP H07508276 A JPH07508276 A JP H07508276A JP 6502163 A JP6502163 A JP 6502163A JP 50216394 A JP50216394 A JP 50216394A JP H07508276 A JPH07508276 A JP H07508276A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ、受容体アンタゴニスト含有医薬品本発明は、ヒトを含む哺乳動物の胃 腸疾患および嘔吐の治療方法に関する。
ヨーロピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ ｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第１４６巻（１９８８年）、１８ ７−１８８頁およびナウニノーシュミーデパーグス・アーチーブス・オン・ファ ーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ、　）　（１９８９年）３４０巻：４０３〜４１０頁Ｉこは、現在 ５−ＨＴ４と命名されている受容体古典的でない５−ヒドロキシトリプタミン受 容体が記載されている。
ＥＰ−Ａ−５０１３３２（グラフ゛戸グループ・リミテ’ｙド（Ｇｌａｘｏ　ｇ ｒｏｕｐｌｉｍｉｔｅｄ）　、ＷＯ９３／　Ｏ２６７７、Ｗ０９３１０３７２５ 、ＷＯ９３１０５０３８、Ｗ０９３１０５０４０およびＰＣＴ／ＧＢ９３１００ ５０６　（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテ・ソド・カンノく ニー（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａ■ｐｌｃ）　）には、５　ＨＴ＋受 容体アンタゴニスト活性を有する化合物が記載されている。
いくつかの５−）ＩＴ、受容体アンタゴニストは、編上部の運動性に関連のある 胃腸疾患の治療に潜在的に有用であると開示されている（ＥＰ−Ａ−２２６２６ ６（グラフ゛かグループ・リミテイツド）およびＥ、Ｐ−Ａ−１８９００２（サ ンド・リミティッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）参照）。５　ＨＴ３受容 体アンタゴニストもまたオンダンセトロン、グラニセトロンおよびトロピセトロ ンのごときよく知られた抗嘔吐剤である（ドラッグス・オン・ツユ−チャー（Ｄ ｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ）　（１９８９年）第１４巻（９）、８７ ５頁−エフ・ディー・キング（Ｆ、　Ｄ。
Ｋｉｎｇ）およびジー・ノエイ・サンガー（Ｇ、　Ｊ、　Ｓａｎｇｅｒ）　）。
本発明者らは、５　ＨＴｓ受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物 が、かかる疾患、特に吐き気および胃−食道逆流疾患ならびに消化不良と０つた 胃の症状の治療に、そして特に抗嘔吐剤として有用であることをつ（１に見も１ だした。
インビトロ活性から決定された用量におい１、白イタチの全身照射モデルにおい て５　ＨＴ４受容体アンタゴニストが試験され、抗嘔吐活性が測定された（ベル ムデス（Ｂｅｒｗｕｄｅｚ）ら、キャンサー（Ｃａｎｃｅｒ）、　１９８８年、 第５８巻、６４４頁）。
細胞毒により誘発される嘔吐は、迷走神経依存性であることが知られている。
このことは、５−ＨＴ、受容体が迷走神経につながっていることを示唆する。胃 −食道逆流疾患（ＧＥＲＤ／ＧＯＲＤ）は、膨張に対する胃の過敏性のためであ ると考えられており、膨張により請求心遠心迷走神経が刺激され、食道下部の括 約筋が一時的に弛緩し、これにより逆流が起こる（ゲート（Ｃｕｔ）、１９８８ 年。
第２９巻、１０２０〜１０２８頁およびガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏ ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）　、　１９８６年、第９１巻、　８９０〜８９５頁）。
それゆえ、迷走神経の感度を減じる薬剤がＧＥＲＤ／ＧＯＲＤの治療に有用であ る。
それゆえ、本発明は、ヒトをはじめとする哺乳動物における編上部の運動性に関 連する胃腸疾患および／または嘔吐の治療および／または予防方法であって、か かる治療および／または予防を必要とする哺乳動物に、何効量および／または予 防量の５−ＨＴ、受容体アンタゴニストを投与することからなる方法を提供する 。
下記のごとき標準的方法およびナウニノーンユミーデバーグス・アーチーブス・ オン・ファーマコロジー、第３４２巻、６１９〜６２２頁および第３４３巻、４ ３９〜４４６頁、ならびにジャーナル・オン・ファーマコロンー・アンド・イク スペリメンタル・セラビューティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、 　Ｔｈｅｒ）　（１９９０年）第２５２巻、１３７８〜１３８６頁に記載された 方法により５−ＨＴ、受容体アンタゴニストを同定することができる。
５−ＨＴ４受容体アンタゴニストの例としては、ＦＲ７６５３０およびヨーロピ アン・ジャーナル・オン・ファー７　コＯノー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒａ＋ ａｃｏ１．　）第１８１巻、１１９〜１２５頁（１９９０年）記載のＲ５０５９ ５（ジャンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）　）、ケイ・エイチ・ブフハイト（Ｋ、　［ １，Ｂｕｃｈｈｅｉｔ）およびアール・ガムゼ（Ｒ０Ｇａ＋ａｓｅ）によりナウ ニノーシュミーデバーグス・アーチーブ・オン・ファーマコロン−（Ｎａｕｎｙ ｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ　Ｐｈａｒ＋ａａｃｏ１．　） 第３４３巻（補遺）ＲＩＯＩ　（１９９１年）および第３４５巻、３８７〜３９ ３頁（１９９２年口こ開示された５ＤＺ２０５−５５７、ＤＡＵ６２１５　（ブ リテ什ソシュ・ジャーナル・オン・ファーマコロジー（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ、　）　（１９９１年）、第１０４巻、ブロシーデインダス補遺４７ Ｐ）　、ＤＡＵ６２８５　（ナウニノーンユミーデノ（−ゲス・アーチーブス・ ファーマコロジー第３４５巻、２６４〜２６９頁（１９９２年））、Ｒ５３２５ ９７−１９０（ンンチックスーブリテ什ノンユ・ファーマコロジーパノサエテイ ー・ミーティング（Ｓｙｎｔｅｘ−Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｍｅｅｔｉｎｇ）　、　１９９２年９月）　、５Ｃ５３６０ ６（シージーセカンド・インターナショナル・シンポジウム・オン・セロトニン （Ｓｅａｒｌｅ−２ｎｄ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｗ　ｏ ｎＳｅｒｏｔｏｎｉｎ）　、米国ヒユーストン（Ｈｏｕｓｔｏｎ）　、　１９９ ２年９月）およびＧＲ１１３８０８（グラクツ（Ｇｌａｘｏ）　−ＥＰ−Ａ−５ ０１３２２）が挙げられる。
ＧＢ２１２５３９８Ａ　（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ ）に記載されたＩＣ８２０５−９３０（ト０ピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏ ｎ）　）も５−）（Ｔ４受容体アンタゴニストであるが、５　ＨＴｓ受容体アン タゴニストとして、より有効である。
特別な態様において、５−ＨＴ４受容体アンタゴニストは、５　ＨＴｓ受容受容 二番いてよりも５−ＨＴ４受容体において有効なアンタゴニストである。
好ましくは、５−ＨＴ４受容体アンタゴニストは、実質的に純粋な医薬上許容さ れる形態である。
５−ＨＴ、受容体アンタゴニストの投与は、経口、舌下、経皮または非経口的投 与であってよい。
前記疾患の治療に有効な量は、治療すべき疾患の性質および重さならびに哺乳１ ０ｍｇが含まれるものとする。通常は、単位用量を１日１回または１回以上、例 えば１日２．３または４回、より通常には工ないし３回投与して通常、１日の全 用量が、例えば７０ｋｇの成人に対し０．１ないし５０ｍｇ、例えば０．１な（ Ｘし５ｍｇの範囲、すなわち、約０．００１ないし１ｍｇ／ｋｇ／日、より通常 には０．００５ないし０．２ｍｇ／ｋｇ／日とする。
経口または非経口投与に関しては、５−ＨＴ、受容体アンタゴニストを、単位服 用経口または非経口組成物のごとき単位服用組成物の形態で投与するの力吠いに 好ましい。
かかる組成物を混合により製造し、適当には経口または非経口投与に適合させる のであるが、錠剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、トローチ、復元 可能な粉末、注射用および輸液用溶液あるいは懸濁液もしくは生薬の形態とする ことができる。
経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位用量で与えられ、結合剤、充填剤 、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色料、香料および湿潤剤のごとき慣用 的な賦形剤を含んでいる。当該分野でよく知られた方法により錠剤を被覆しても よい。
使用に適する充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他 の同様な薬剤が挙げられる。適当な崩壊剤としては、澱粉、ポリビニルピロリド ンおよびソジウムスターチグリコレートのごとき澱粉誘導体が挙げられる。適当 な潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。適当な医薬上 許容される湿潤剤としてはラウリル硫酸ナトＩ功ムが挙げられる。
これらの固体経口用組成物を、混合、充填または錠剤化といった慣用的方法によ り製造することができる。繰り返し混合操作を用いて、大量の充填剤を使用して 活性成分を組成物全体に分散させることができる。ががる操作は、もちろん、当 該分野において慣用的である。
経口用液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、７ ０ノブまたはエリキシルの形態であってよく、使用前に他の適当な担体で復元す る乾燥製品として製造してもよい。懸濁化剤（例えばソルビトール、水飴、メチ ルセルロース、ゼラチン、ヒドロキノエチルセルロース、カルボキノメチルセル ロース、ステアリン酸アルミニウムまたは水素添加された食用油）、乳化剤（例 えばレノチン、ソルビタン、モノオレエートまたはアラビアゴム）、非水担体（ 食用油をも含まれてもよく、例えばアーモンド油、分別ヤノ油、グリセリン、プ ロピレングリコールまたはエタノールのエステルごとき油性エステル）、保存料 （例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸）、 および所望ならば慣用的な香料または着色料がかかる液体調製物に含まれていて もよい。
また経口用処方には、腸溶被覆を有する錠剤または顆粒のごとき慣用的な徐放処 方も含まれる。
非経口投与に関しては、５−ＨＴ４受容体アンタゴニストおよび滅菌担体を含有 した液体単位剤型を製造する。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁あるい は溶解させることができる。非経口用溶液を、通常、化合物を担体に溶解し、適 当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過し、ついで、密封すること により製造する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアジュバ ントも担体中に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に 充填した後凍結し、真空下で水を除去することができる。
化合物を担体中に溶解するかわりに懸濁すること、および滅菌担体中に懸濁する 前にエチレンオキシドに暴露することにより滅菌すること以外は同じ方法で非経 口用溶液を製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に泡有させて 本発明化合物の均一な分散を容易ならしめる。
一般的にわれでいるように、通常は、関連治療における使用に関する手書きまた は印刷された説明書を添付する。
また本発明は、腸上部の運動性に関連した胃腸疾患の治療および／または予防に 、ならびに抗嘔吐剤として使用するの医薬の製造における５−ＨＴ、の使用を提 供する。かかる治療および／または予防を下記のごとく行ってもよい。
さらに本発明は、５−ＨＴ４受容体アンタゴニストおよび医薬上許容される担体 からなる、腸上部の運動性に関連した疾患および／または嘔吐の治療および／ま たは予防に使用する医薬上許容される組成物を提供する。
５−ＨＴ、受容体アンタゴニスト活性 体重２５０〜４００ｇのオスのモルモットを用いた。長さ約３ｃｍの筋肉−腸筋 叢断面標品を末端結腸から得た。これらを０．５ｇの負荷の下、０２中５％ＣＯ ２を吹き込んだクレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液の入った単離組織用バスに入れ、３ ７℃に維持した。すべての実験において、タレブス溶液はメチオテピンＩＣＩ” Ｍ。
メチセルギド２ｘｌＦ７Ｍおよびグラニセトロン１０−＠Ｍを含有していた。
接触時間３０秒および投与１５分のサイクルを用いて、５−ＨＴに関する簡単な 濃度一応答曲線を得た後、５−ＨＴの濃度を選択して（約１０−’Ｍ）最大的４ ０〜７０％の筋肉収縮が起こるようにした。ついで、該組織にこの濃度の５−１ （Ｔを１５分ずつ与え、その後はぼ同じ効果が得られる濃度のニコチン受容体刺 激剤（ノメチルフェニルピベラ／ニウム）ＤＭＰＰを与えた。５−ＨＴおよびＤ ＭＰＰに対しで一貫した応答が得られた後、５−ＨＴ、受容体アンタゴニストと 思わわる化合物の濃度を増加させながらバス中の溶液に添加した。ついで、この 化合物の効果を、５−　ＨＴまたはＤＭＰＰにより引き起こされる収縮の減少の パーセントとして表した。このデータから、収縮を５０％減少させるアンタゴニ スト能とと定義されるＩＣ５ｏｌｉを決定した。５−ＨＴに対する応答を減少さ せるがＤＭＰＰに対する応答を減少させない化合物は５−ＨＴ４受容体アンタゴ ニストと考えられる。
抗嘔吐活性に関するインビボ試験 全身に放射線照射する１５分前に、化合物を適当用量、例えば１０ｍｇｋｇ−’ を７０イタチに経口投与する（ベルムデス（Ｂｃｒｍｕｄｅｚ）ら、プリティノ ンユ’ジャーナル・オフ・キャンサー（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ）　（１９ ８８年）、第５８巻。
６・１４頁）。
国際調査報告 １１ＩＩ幀電心−〜鉤儲−ＮＯ，ＰＣＴ／Ｇ田３１０１３３０国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。
ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。
ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、 ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＮＺ、　ＰＬ、　Ｐ Ｔ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ。
ＳＥ、ＳＫ、ＤＡ、ＵＳ、ＶＮ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ヒトをはじめとする哺乳動物における賜上部の運動性に関連した胃腸疾患お よび／または嘔吐の治療および／または予防方法であって、有効量および／また は予防量の５−ＨＴ４受容体アンタゴニストをかかる治療および／または予防を 必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
  2. ２．腸上部の運動性に関連した胃腸疾患および／または嘔吐の治療および／また は予防に用いる医薬の製造における５−ＨＴ４受容体アンタゴニストの使用。
  3. ３．腸上部の運動性に関連した胃腸疾患および／または嘔吐の治療および／また は予防に用いる医薬組成物であって、５−ＨＴ４受容体アンタゴニストおよび医 薬上許容される担体からなる医薬組成物。
  4. ４．５−ＨＴ４受容体アンタゴニストが５−ＨＴ３受容体においてよりも５−Ｈ Ｔ４受容体において強力である請求項１、２または３記載の方法、使用または組 成物。
  5. ５．腸上部の運動性に関連した胃腸疾患の治療のための請求項４記載の方法、使 用または組成物。
  6. ６．嘔吐の治療のための請求項５記載の方法、使用または組成物。
  7. ７．５−ＨＴ４受容体アンタゴニストがＲ５０　５９５、ＳＤＺ２０５−５５７ 、ＤＡＵ６２８５、ＲＳ２３５９７−１９０、ＳＣ５３６０６またはＧＲ１１３ ８０８である請求項１、２または３記載の方法、使用、または組成物。
  8. ８．５−ＨＴ４受容体アンタゴニストがＷＯ９３／０２６７７、ＷＯ９３／０３ ７２５、ＷＯ９３／０５０３８、ＷＯ９３／０５０４０およびＰＣＴ／ＧＢ９３ ／００５０６（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパ ニー（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　ｐｌｃ）に関連して記載されて いる化合物である請求項１、２または３記載の方法、使用または組成物。
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