ES2208947T3 - Derivados de piperazino como antagonistas de neuroquinina. - Google Patents
Derivados de piperazino como antagonistas de neuroquinina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I). ESTOS COMPUESTOS, QUE SON ANTAGONISTAS DE LA NEUROQUININA, SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE AFECCIONES CRONICAS DE LAS VIAS AEREAS, Y EN PARTICULAR EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA.
Description
Derivados de piperazino como antagonistas de
neuroquinina.
La presente invención se refiere a un género
compuestos útiles como antagonistas de receptores de neuroquinina.
En particular, estos pueden ser los antagonistas del receptor de
neuroquinina-1 (NK_{1}). Algunos pueden también
ser antagonistas del receptor de neuroquinina-1
(NK_{1}) y antagonistas del receptor de
neuroquinina-2 (NK_{2}), es decir, antagonistas
duales de receptores NK_{1}/NK_{2}. Algunos también pueden ser
antagonistas del receptor de neuroquinina-2
(NK_{2}). Algunos pueden ser también antagonistas del receptor de
neuroquinina-3 (NK_{3}).
Los receptores de neuroquinina se encuentran en
el sistema nervioso y el sistema circulatorio y los tejidos
periféricos de mamíferos y, por lo tanto, están involucrados en una
variedad de procesos biológicos. Los antagonistas del receptor de
neuroquinina consecuentemente es de esperar que sean útiles en el
tratamiento o prevención que varios estados de enfermedad de
mamíferos, por ejemplo, trastornos pulmonares tales como asma, tos,
bronquioespasma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas e
hiperreactividad de las vías respiratorias; trastornos de la piel y
prurito, por ejemplo, dermatitis atópica, y ronchas y subida de
temperatura cutáneas; enfermedades inflamatorias de inflamación
neurogénica tales como artritis, migraña, nocicepción; enfermedades
del CNS (sistema nervioso central) tales como ansiedad, enfermedad
de Parkinson; trastornos de movimiento y psicosis; trastornos
convulsivos, trastornos renales, incontinencia urinaria, inflamación
ocular, dolor inflamatorio y trastornos al comer tales como
inhibición de admisión de alimentos, rinitis alérgica, trastornos
neurodegenerativos, psoriasis, enfermedad de Huntington, depresión,
vómito y varios trastornos gastrointestinales tales coma enfermedad
de Crohn.
En particular, se han dado a conocer que los
receptores de NK_{1} están involucrados en la fuga microvascular y
secreción de moco, y los receptores de NK_{2} se han asociado con
la contracción del músculo liso, haciendo que los antagonistas de
los receptores NK_{1} y NK_{2} sean especialmente útiles en el
tratamiento y prevención de asma.
Además, los antagonistas del receptor NK_{3}
son especialmente útiles en el tratamiento y prevención de asma,
enfermedades y estados inflamatorios, tales como inflamación ocular,
rinitis alérgica, ronchas y subida de temperatura cutáneas,
psoriasis, dermatitis atópica, enfermedades de CNS tales coma
ansiedad y enfermedad de Parkinson.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en la
que:
y es de 1 a 3;
Ar_{1} es
Ar_{2} es
Z es
en donde p_{1} y p_{2} cada uno es
independientemente de 1 a 4 con la salvedad de que p_{1} y p_{2}
sumados juntos son de 2 a
6;
n_{3} es de 0 a 4;
cada R_{e} y R_{f} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, 5
500 alilo; o R_{e} y R_{f} tomados junto con el
átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un grupo
carbonilo con la salvedad de que no más de un grupo carbonilo está
en el residuo
R_{g} es H,
R_{6} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
cada R_{a} y R_{b} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, 5
500 alilo; o cuando R_{a} y R_{b} están unidos
al mismo nitrógeno, entonces R_{a} y R_{b} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que
comprende 1 átomo de nitrógeno y 3 a 6 átomos de
carbono;
R_{1} y R_{2} son independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, C_{2}F_{5},
Cl, Br, I, F, NO_{2}, OR_{a}, CN, NR_{a}R_{b},
y 13 y donde R_{a} no es H en
14 o
15
o cuando R_{1} y R_{2} están en carbonos
adyacentes en un anillo, pueden formar 16 en donde
n' es 1 ó 2;
y cada R_{3} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, C_{2}F_{5},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{a},
---O---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}---r_{b},
Cl, Br, I, F, OR_{a}, OCF_{3} o fenilo;
y cuando Z es
R_{6} puede ser también 18
en donde X_{3} es 0, (H,H), NR_{d}, o S; o
R_{6} es heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo substituido, cuando n_{3} es de 0 a 4; o cuando
R_{e}, R_{f} se toman junto con el átomo de carbono al cual
están unidos, forman un grupo carbonilo y n_{3} es 1, R_{6}
puede también ser OR_{a} en donde R_{a} no es H, y R_{6} puede
también ser
-(NR_{a}, R_{b}), O-heteroarilo, heteroarilo substituido con O, O-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido con O, -NR_{a}-heteroarilo, heteroarilo substituido con -NR_{a}-, -NR_{a}-heterocicloalquilo, o heterocicloalcoalquilo substituido con -NR_{a}-;
-(NR_{a}, R_{b}), O-heteroarilo, heteroarilo substituido con O, O-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido con O, -NR_{a}-heteroarilo, heteroarilo substituido con -NR_{a}-, -NR_{a}-heterocicloalquilo, o heterocicloalcoalquilo substituido con -NR_{a}-;
en donde heteroarilo es un anillo aromático único
o benzocondensado de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3
heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste
en -O-, -S- y -N=, y heterocicloalquilo es un anillo de 4 a 6
miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, y
-N(R^{6})-, siendo los restante miembros del anillo átomos
de carbono,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Todas las variables en las fórmulas anteriormente
citadas, tales como Z, R_{1}, R_{2} y R_{3}, tienen los mismos
significados a lo largo de la memoria descriptiva a no ser que se
especifique lo contrario.
En los anillos anteriores, un R_{a} y un
R_{b} pueden estar presentes en cualquier posición en el anillo
que permita una sustitución.
Son compuestos ilustrativos de la invención los
compuestos de las fórmulas
en donde Z
es
o un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste
en
en donde
Z
o un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste
en
en donde Z
es
o un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste
en
en donde Z
es
\newpage
o un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste en
en donde Z
es
o un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste
en
en donde Z
es
\newpage
o un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste en
en donde Z
es
o un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste
en
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
La invención se refiere asimismo a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la fórmula I, en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere asimismo a un método para
inducir antagonismo de neuroquinina, que comprende administrar una
cantidad antagonísticamente efectiva de neuroquinina de un compuesto
de la fórmula I a un mamífero en necesidad de la misma.
La invención se refiere también a un método para
tratar enfermedades de las vías respiratorias crónicas tales como
asma y alergias; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad
del intestino inflamatoria, psoriasis, fibrositos, osteoartritis y
artritis reumatoide; migraña; trastornos del sistema nervioso
central tales como depresión, psicosis, demencia y enfermedad de
Alzheimer; síndrome de Down; neuropatía; esclerosis múltiple;
trastornos oftálmicos; conjuntivitis, trastornos autoinmunes;
rechazo de injerto; lupus eritematoso sistemático; trastornos de GI
tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, trastornos
de la función de la vejiga; trastornos circulatorios tales como
angina; enfermedad de Raynaud; vómito, tos y dolor. En particular,
la invención se refiere también a un método para tratar asma que
comprende administrar a un mamífero en necesidad de este
tratamiento, una cantidad anti-asmática efectiva de
un compuesto de la formula I, para ese objeto.
La invención se refiere asimismo al uso de un
compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento útil
para inducir antagonismo de neuroquinina en el tratamiento de las
enfermedades citadas anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término alquilo significa una cadena de hidrocarburo saturada, recta
o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El número de
átomos de carbono puede designarse. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{6}" representa un hidrocarburo
saturado recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono.
El término cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono significa un cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono, que es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
\newpage
El término alquenilo significa un alquenilo recto
o ramificado saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El
número de átomos de carbono puede designarse. Por ejemplo,
"alquenilo C_{2}-C_{6}" representa un
alquenilo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono.
El término alquinilo significa un alquinilo recto
o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El número de
átomos de carbono puede designarse. Por ejemplo, "alquinilo
C_{2}-C_{6}" representa un alquinilo de
cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente memoria, una línea
oscura gruesa (
\upbound) representa un enlace químico que sale por encima del plano de la página. Una línea de guiones (
\downbound) representa un enlace químico que sale por debajo del plano de la página.
Tal como se usa en la presente memoria,
36 por ejemplo significa que R_{1}, R_{2} y
R_{3} pueden estar en cualesquiera de los anillos del residuo de
naftilo anteriormente citado.
En los anillos que se mostrarán a continuación,
un R_{a} y un R_{b} pueden estar presentes en cualquier posición
en el anillo que permita una substitución:
De manera semejante, en los anillos mostrados a
continuación, un R_{c} puede estar presente en cualquier posición
en el anillo que permita una substitución:
Existen centros asimétricos en los compuestos de
la fórmula I de la invención. Por consiguiente, los compuestos de la
formula I incluyen estereoisómeros.
Todas las formas isoméricas y mezclas de las
mismas quedan dentro del alcance de la presente invención. A no ser
que se indique lo contrario, los métodos de preparación descritos en
la presente memoria pueden dar por resultado distribuciones de
producto que incluyen todos los isómeros estructurales posibles, aún
cuando se entiende que la respuesta fisiológica puede variar de
acuerdo con la estructura estereoquímica. Los isómeros se pueden
separar por medios convencionales tales como cristalización
fraccionada, cromatografía de preparación en placa o cromatografía
en columna de sílice, alúmina o soportes de fase inversa o HPLC
(cromatografía líquida de alto rendimiento).
Los enantiómeros se pueden separar cuando sea
apropiado, mediante derivación o formación de sal con un reactivo
ópticamente puro, seguido por separación mediante uno de los métodos
anteriormente mencionados. De manera alternativa, los enantiómeros
se pueden separar mediante cromatografia en un soporte quiral.
Los compuestos de la fórmula I pueden existir en
formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas
hidratadas, v.g. el hemihidrato. Por lo general, la formas
solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables por
ejemplo, agua, etanol y semejantes, son equivalentes a las formas no
solvatadas para los fines de la invención.
Aquellos compuestos de la fórmula I que contienen
un grupo básico tal como -CH_{2}NH_{2}, forman sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son sales de adición de ácidos no tóxicas formadas
añadiendo a un compuesto apropiado de la invención aproximadamente
una cantidad estequiométrica de un ácido mineral tal como HCl, HBr,
H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4} de un ácido orgánico tal como
acético, propiónico, valérico, oléico, palmítico, esteárico,
laurico, benzoico, láctico, para-toluenosulfónico,
metanosulfónico, cítrico, maleico, fumárico, succínico y semejantes,
respectivamente.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar mediante uno de los siguientes métodos generales. Tal como
se usa en la presente, RT significa temperatura ambiente. A no ser
que se indique lo contrario, las variables en las fórmulas
estructurales que se presentan a continuación son como se ha
definido en lo que antecede. Los materiales de partida y reactivos
usados en los métodos y ejemplos que se mostrarán a continuación,
son ya conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos
conocidos.
Tal como se usa en la presente el término
"fenilo substituido" significa
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se
describe en la
presente.
"Sustituido" significa sustituido con
R_{1}, R_{2} y/o R_{3}, como se describe en la presente.
"Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo,
tetrahidronaftilo, indani1o, antracenilo o fluorenilo.
"Halógeno" se refiere a los átomos de
fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a anillos de
4 a 6 miembros que comprenden de 1 a 3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S- y
-N(R^{6})-, siendo los miembros de anillo restantes átomos
de carbono. Los ejemplos de los anillos de heterocicloalquilo son
tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo y piperazinilo.
"Heteroarilo" se refiere a anillos
aromáticos de 5 a 10 miembros sencillos o benzocondensados que
comprenden de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en -O-, -S- y -N=. Los
ejemplos de grupos de heteroarilo de un solo anillo son piridilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazolilo. Los ejemplos de
grupos de heteroarilo benzocondensados son quinolinilo, tianaftenilo
y benzofurazanilo. Los N-óxidos de los grupos de heteroarilo que
contienen nitrógeno se incluyen asimismo. Se contemplan todos los
isómeros de posición, v.g., 1-piridilo,
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo.
Cuando los substituyentes R^{2} y R^{3}
forman un anillo y están presentes heteroátomos adicionales, los
anillos no incluyen átomos de oxígeno y/o de azufre adyacentes o
tres heteroátomos adyacentes. Los anillos típicos formados de esta
manera son morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo.
Tal como se usa en la presente, el término
"BOC" significa t-butoxicarbonilo.
Tal como se usa en la presente el término
"Ph" significa fenilo.
Tal como se usa en la presente el término
"RT" significa temperatura ambiente.
Tal como se usa en la presente, el término
"síntesis paralela" significa la preparación de compuestos
químicos individuales tal como uno de un lote de, por ejemplo, 20,
30 o incluso 100 reacciones idénticas en usualmente un solo
substrato pero usando un reactivo diferente en cada recipiente.
Estos reactivos siempre son de la misma clase -- en este caso, ya
sea ácidos carboxílicos o aminas orgánicas en cualquier juego de
reacciones paralelas. Las condiciones usadas para cada reacción son
idénticas a aquellas descritas en los ejemplos, con la excepción de
que se emplea un tratamiento simplificado generalmente un lavado
simple ya sea con ácido o una base según sea apropiado, y luego con
agua. La presencia del producto se detecta mediante cromatografía de
capa fina (TLC) usando productos conocidos como patrones
representativos. Una caracterización adicional mediante combinación
de HPLC/MS por lo general se lleva a cabo. No se efectúa ninguna
purificación adicional en estos materiales antes de que se sometan a
ensayos biológicos.
Tal como se usan en la presente memoria, cada
R_{c} y R_{c'} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a
6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo no
substituido o substituido y bencilo no substituido o
substituido.
Los materiales de partida en los métodos que se
presentan a continuación son o bien conocidos o se pueden preparar
de conformidad con métodos conocidos. En particular, los siguientes
compuestos son o bien conocidos o se pueden preparar de acuerdo con
métodos conocidos: La diamina A, los compuestos de las formulas A,
VI, VIII, X, XI, XIV, XVIII, XIX, XXa, A', XXV, y
Z-H, así como los ésteres de la formula XI y los
compuestos de la fórmula
Método
1
Si el grupo Ar_{2} es un grupo aromático sin
substituyentes I o Br, entonces puede usarse el siguiente método
para preparar los intermedios útiles (IV):
El acoplamiento catalizado con metal de
transición de 2-cloropirazina con un reactivo de
Grignard aromático en un disolvente de éter seco, tal como THF,
rinde la pirazina aril-substituida de la formula
II'. El catalizador mostrado, cloruro de
[1,2-bis-(difenilfosfino)etano]níquel^{II},
es un reactivo preferido para esta transformación. Cuando Ar_{2}
no tiene substituyentes de halo, la reducción de un compuesto de la
formula II' mediante hidrogenacion catalítica, usando, por ejemplo,
acetato de paladio, de preferencia en un disolvente de ácido
acético, da por resultado la reducción preferencial del anillo de
pirazina, dejando el anillo aromático sin reducir, es decir, da como
resultado un compuesto de la fórmula II. De manera semejante, se
puede usar 10 por ciento de Pd sobre carbono vegetal
(Pd-C) en un disolvente alcohólico de preferencia
metanol, con o sin la adición de una cantidad pequeña (de 1 a 5
equivalentes) de ácido acético. Los tiempos de reacción de
aproximadamente 1 a 24 horas por lo general serán suficientes para
esta reacción, que de preferencia se lleva a cabo a temperatura
ambiente o ligeramente por encima de la misma (hasta de
aproximadamente 50ºC) y usando presión de hidrógeno de 1 a
aproximadamente 6 atmósferas.
El intermedio de la fórmula II también se puede
preparar de un compuesto de la fórmula II', aún cuando el grupo
Ar_{2} contenga átomos de halógeno, mediante reducción usando un
donador de ión de hidruro fuerte, de preferencia hidruro de aluminio
de litio (LAH) o hidruro de aluminio de diisobutilo
(DIBAL-H), en un solvente de éter, por ejemplo éter,
THF o dimetoxietano (DME).
La alquilación selectiva de un compuesto de la
fórmula II es posible usando condiciones de baja temperatura. Por lo
tanto, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un
haluro de aril-alquilo substituido de la fórmula III
en donde 1 es de 0 a 2, da como resultado la formación del derivado
4-substituido de la fórmula IV. Las condiciones
apropiadas incluyen el uso de un disolvente halogenado, tal como
CH_{2}Cl_{2}, a baja temperatura. Las temperaturas apropiadas
son inicialmente de -78ºC permitiendo que la mezcla de reacción se
caliente gradualmente hasta temperatura ambiente, si la reacción no
se completa después de varias horas. La reacción se cataliza
mediante la adición de una cantidad equivalente de una base
orgánica, tal como trietilamina y diisopropilenetilamina (base de
Hünig).
Método
2
Si el grupo Ar_{2} contiene uno o más átomos de
halógeno en un anillo aromático y los otros grupos están en el
Método 1, entonces se prefiere una vía alternativa para un compuesto
de la fórmula IV. Además, este método se puede usar para preparar
compuestos en los cuales 1 es de 0 a 2. La monoprotección de la
diamina de la fórmula (A), de preferencia con anhidrido BOC, u otros
agentes conocidos que introducen el grupo protector de
t-butiloxicarbonilo, en un disolvente alcohólico,
tal como metanol, de preferencia a temperatura de aproximadamente
-10ºC, produce un compuesto de la fórmula V.
Estos compuestos se usan para llevar a cabo una
reacción de aminación reductiva con el aldehído de la fórmula VI a
fin de producir una amina de la fórmula VII. (En las estructuras
(A), (V), (VII) y (IX) de la presente, R_{c} puede estar ligado a
cualquier posición entre los dos nitrógenos. En las estructuras
cíclicas tales como (IVA) que se presenta a continuación, R_{c}
puede estar ligado a cualquier posición cíclica disponible que está
ocupada por un átomo de carbono, y que está entre los dos
nitrógenos).
Las condiciones apropiadas para este tipo de
reacción incluyen el uso de un disolvente alcohólico, de preferencia
metanol, o 2,2,2-trifluoroetanol, que se hace
ligeramente ácido con un ácido orgánico débil, tal como ácido
acético, y un agente reductor que se conoce que favorece las
reacciones de aminación reductivas, de preferencia cianoborohidruro
de sodio, NaBH_{3}CN.
La reacción de un compuesto de la fórmula VII con
una alfa-halocetona de la fórmula VIII, en donde
Ar_{2} de preferencia representa un anillo aromático halogenado,
pero que puede ser cualquiera de los anillos aromáticos
reivindicados en presencia de una base orgánica, tal como
di-isopropiletilamina, conocida también como la Base
de Hünig, en un disolvente de éter, tal coma THF, da por resultado
la formación de los intermedios de la fórmula IX.
La eliminación del grupo protector BOC usando un
catalizador ácido apropiado, tal como ácido trifluoroacético,
seguido por aminación reductiva intramolecular, bajo condiciones
tales como aquellos descritos en lo que antecede para la preparación
de un compuesto de la formula VII, conduce a la formación de los
compuestos de la fórmula IVA.
Método
3
Una vía alternativa para los compuestos de la
invención en donde I es de 0 a 2 es la siguiente. El acoplamiento
normal de un aminoácido N-protegido de la fórmula X,
en donde Ar_{2} es como se describe en lo que antecede, con un
derivado de ester de aminoácido 48 (R' es alquilo de
2 a 4 átomos de carbono, de preferencia, el éster de etilo de la
fórmula XI; Et en las fórmulas presentes significa etilo), produce
un dipéptido de la fórmula XII. Un grupo protector apropiado es BOC,
aún cuando pueden usarse también muchos otros. Pueden usarse
asimismo otros ésteres de aminoácido. Pueden aplicarse técnicas de
acoplamiento normales, siendo un ejemplo el uso de
N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y una carbodiimida
soluble en agua, tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC), en un solvente no hidroxílico tal como CH_{2}Cl_{2}, DMF
o una mezcla de los dos solventes anteriormente citados. La reacción
se lleva a cabo, de preferencia, a o menos de temperatura ambiente y
se requieren de 1 a 40 horas para completarse dependiendo de los
substratos.
La eliminación del grupo protector bajo
condiciones normales seguida por tratamiento del producto con una
base da par resultado la ciclación hacia dicetopiperazina de la
fórmula XIII. Las condiciones apropiadas para la eliminación del
grupo de BOC ejemplificados son bien conocidos en la técnica e
incluyen la catálisis mediante ácido trifluoroacético (TFA). Una
base de ciclación apropiada es una sal de metal alcalino de un
alcohol en el alcohol mismo usado como el solvente. Por ejemplo, se
puede usar una solución de etóxido de sodio en etanol. La
temperatura de preferencia es alrededor de la temperatura ambiente,
pero puede ser ligeramente por encima o por debajo dentro de la
escala de 0ºC a aproximadamente 40ºC. La reacción generalmente se
completa en un plazo de unas cuantas horas. Los tiempos de reacción
apropiados son de 1 a 24 horas.
La reducción de la dicetopiperazina de la formula
XIII en un compuesto de la fórmula II se puede lograr de preferencia
con un agente reductor de hidruro fuerte tal como LAH o una solución
de hidruro de bis(2-metoxietoxi) aluminio de
sodio en tolueno (que se conoce también como
Red-Al®), o el complejo de
BH_{3}.S(CH_{3})_{2}. Los disolventes apropiados
para esta reacción son DME y otros éteres de temperatura de
ebullición más elevada puesto que la reacción se lleva a cabo a
temperaturas elevadas de aproximadamente 50ºC a aproximadamente
110ºC, de preferencia de aproximadamente 90ºC.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto
de la fórmula II mediante el esquema mostrado a continuación (J.
Med. Chem., 9, 181 (1966)). Tal como se usa en la presente, L
es cualquier residuo de éster fácilmente obtenible tal como alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono, de mayor preferencia metilo o etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la fórmula II se puede convertir
en un compuesto de la fórmula IV mediante los procesos descritos en
el Método 1 anterior o el Método 6 que se proporcionará a
continuación.
Método
4
Los intermedios de la fórmula IV o IVA, formados
a través de cualesquiera de los métodos anteriores, pueden además
procesarse de la siguiente manera. Un compuesto de la fórmula IVA se
usará en los Esquemas. La reacción de un compuesto de la fórmula IVA
con un halo-ácido activado, generalmente el haluro de ácido de la
fórmula XIV, en donde Hal representa Cl, Br, o l, rinde el derivado
acilado de la fórmula XV, es decir, m es 1 para la fórmula I. Se usa
una base orgánica para absorber el haluro de hidrógeno formado en la
reacción, siendo las bases apropiadas trietilamina (TEA) y la Base
de Hünig. Los medios de reacción apropiados incluyen disolventes
halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo. La
reacción de preferencia se lleva a cabo a baja temperatura, por lo
menos inicialmente. Las temperaturas apropiadas están en la región
de -50ºC hasta -80ºC. Posteriormente en la reacción puede ser
deseable permitir que la mezcla se caliente hasta más o menos
temperatura ambiente para asegurar que se complete la reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de las amidas halogenadas de la
fórmula XV con una amina de la fórmula Z-H da como
resultado la formación de los productos de la fórmula XVI, que son
compuestos de la invención en donde X es 0 y m es 1. Los compuestos
de la fórmula XVI se han modificado para mostrar el hecho de que
estos productos podrían haber sido preparados de los compuestos de
la fórmula IVA así como de la fórmula IV. Los disolventes apropiados
para esta reacción son los hidrocarburos halogenados, tales como
cloruro de metileno y una base orgánica que está presente para
absorber el H-Hal formado. Las bases apropiadas
incluyen la Base de Hünig. La reacción se lleva a cabo más o menos o
alrededor de la temperatura ambiente, siendo apropiada generalmente
una temperatura dentro de la escala de 0ºC a 40ºC. La reacción se
completa en un plazo de 1 a 48 horas.
Método
5
Los compuestos de la fórmula XVI en donde y
\neq 0 puede convertirse en otros compuestos de la invención de la
fórmula XVII mediante reducción bajo condiciones controladas.
Los agentes reductores apropiados para efectuar
esta transformación incluyen el complejo de
borano-dimetilsulfuro, así como otros reactivos
menos selectivos tales como LAH, (suponiendo que no haya presente
ningún otro grupo reactivo para LAH), Red-Al®, y
diborano en éter. Las temperaturas efectivas para el complejo de
borano-dimetilsufuro para reducir los compuestos de
la fórmula XVI, varían de temperatura ambiente a la temperatura de
reflujo de la solución del reactivo en THF (aproximadamente
80ºC).
Método
6
Los intermedios de la fórmula XVIII pueden
acilarse selectivamente acoplándose con un ácido de la fórmula XIX.
Pueden aplicarse técnicas de acoplamiento normales siendo un ejemplo
el uso de HOBT, una carbodiimida soluble en agua, tal como DEC, y
una base orgánica tal como trietilamina, en un solvente no
hidroxílico, tal como CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura de
aproximadamente -20ºC inicialmente. La mezcla puede dejarse calentar
a temperatura ambiente para completar la reacción. El producto de
reacción es la amida de la fórmula XX.
Los compuestos de la fórmula XX, además pueden
acilarse usando un haluro de ácido de la fórmula XIV. La reacción se
lleva a cabo, de preferencia a temperatura de aproximadamente
-78ºC, a lo largo de un periodo de 1 a 12 horas, en un disolvente
halogenado, tal como cloruro de metileno o un disolvente semejante.
Se usa una amina terciaria orgánica para absorber el
H-Hal producido en la reacción. Las aminas
apropiadas incluyen trietilamina y la Base de Hünig. Tal como se usa
en la presente Hal significa Cl, Br o I.
Los compuestos de la fórmula XXI, es decir, m es
1 en la fórmula I, y = 1-3, I = 0-2
se pueden usar para reacción adicional sin aislamiento. La base
orgánica adicional, por ejemplo, la Base de Hünig, se añade a la
mezcla seguida por Z-H, a temperatura de o alrededor
de -78ºC. La reacción se completa permitiendo que la mezcla se
caliente a temperatura ambiente durante la noche rindiendo los
compuestos de la fórmula XXII, después de tratamiento y purificación
mediante métodos normales.
Los compuestos de la fórmula XXII, en donde y =
1-3, se pueden convertir en otros productos de la
fórmula XXIII mediante reducción bajo condiciones controladas.
Los agentes reductores apropiados para efectuar
esta transformación incluyen el complejo de borano y sulfuro de
metilo, así como otros reactivos menos selectivos, tales como LAH,
Red-Al®, y diborano en éter u otros disolventes no
reactivos tales como THF. Usando el complejo de borano y sulfuro de
metilo en THF, a la temperatura de reflujo de la solución, que es de
aproximadamente 80ºC, la reacción se completa en aproximadamente 2
horas a 48 horas dependiendo del substrato preciso.
Los substratos de Z-H pueden
obtenerse comercialmente o pueden elaborarse mediante procesos
conocidos por aquellas personas expertas en la técnica. Los ejemplos
específicos se llevan a cabo de acuerdo con los procedimientos
detallados que se dan a conocer a continuación.
Método
7
Los derivados acilados de la fórmula XX del
Método 6 se pueden reducir en derivados de cadena de alquilo
saturados de la fórmula IVA.
El proceso para llevar a cabo esta conversión es
igual que aquel descrito en el Método 6 para la conversión de un
compuesto de la fórmula XXII en un compuesto de la fórmula XXIII. El
reactivo de preferencia es el complejo de borano y sulfuro de
metilo.
Un compuesto de la fórmula IVA se puede convertir
en un compuesto objetivo de la fórmula XVI, como se ha descrito
anteriormente.
Una vía alternativa para los compuestos de la
estructura (XXII) comienza también con el compuesto (XVIII). La
reacción inicial con un reactivo del grupo protector de amina, de
preferencia anhídrido de BOC, produce el derivado de
N-t-butiloxicarbonilo de la fórmula
XXVIII.
Como anteriormente, la reacción ocurre de
preferencia en el átomo de nitrógeno más alejado del grupo Ar_{2}.
La reacción de este intermedio con un reactivo de la estructura
(XIV) como se describe en lo que antecede, conduce al
halo-derivado (XXIX). La reacción de (XXIX) con
Z-H, de nuevo como se describe en lo que antecede,
produce el intermedio (XXX) que puede desprotegerse para producir
(XXXI). Los reactivos apropiados incluyen ácido trifluoroacético y
HCl.
La reacción de (XXXI) con un ácido carboxílico
(XIX) bajo estas condiciones de acoplamiento como se describe en lo
que antecede, conducen a los productos de la fórmula (XXII).
Método
7a
La síntesis de los compuestos de la invención en
donde el grupo de Ar_{2} aromático suspendido, o el grupo de
Ar_{2} aromático suspendido y su cadena secundaria se colocan en
la posición del anillo alternativo con respecto a los compuestos de
la fórmula XXII (es decir, los compuestos de la fórmula C que se
presenta a continuación), se pueden preparar usando compuestos de la
fórmula XXVIII del método 7, como materiales de partida. El
acoplamiento de los compuestos de la fórmula XXVIII con cualesquiera
de los ácidos
Ar_{1}---(
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{c'} }}H)_{1}CO_{2}H
bajo condiciones de acoplamiento normales, por ejemplo usando HOBT,
Et_{3}N y DEC en CH_{2}Cl_{2}, producen el intermedio (A). La
eliminación de t-BOC o de otro grupo protector bajo
condiciones normales, libera la amina libre (B). La acilación de (B)
y la reacción adicional con Z-H continúa como se
describe en el Método 6 para la conversión de (XX) a través de (XXI)
hasta (XXII), para producir el compuesto (C) de la invención.
Método
8
Un método para introducir un grupo, R_{c}, en
la cadena secundaria de un compuesto de la invención, comienza con
un compuesto anteriormente preparado de la fórmula (XX). Este puede
acoplarse con un derivado de aminoácido apropiadamente protegido de
la fórmula (XXXII) en donde se usa el grupo de t-BOC
como un grupo protector representativo. El uso de un agente de
acoplamiento relativamente reactivo tal como BOP-Cl
de la fórmula (XXXIII), se prefiere y la reacción se lleva a cabo
bajo condiciones de acoplamiento normales bien conocidas para una
persona experta en la técnica. Las condiciones apropiadas incluyen
el uso de CH_{2}Cl_{2} y/o DMF como el disolvente, con
trietilamina o una Base de Hünig, y una temperatura entre 0ºC
inicialmente y la Temperatura Ambiente. Las condiciones de
tratamiento usuales rinden el intermedio protegido de la fórmula
(XXXIV).
En el caso de (XXXIV), en donde el grupo
N-protector es t-BOC, las
condiciones usuales para la eliminación de este grupo se pueden usar
para liberar la función de la amina. Serán suficientes usualmente
varias concentraciones de CF_{3}CO_{2}H en CH_{2}Cl_{2}. En
algunas substancias, será suficiente una solución bastante diluida
(v.g. 2N), mientras que en otros casos, puede ser necesaria una
solución más concentrada hasta TFA neto. Además, pueden emplearse
otros grupos N-protectores y eliminarse mediante
métodos bien conocidos en la técnica. Un ejemplo es el uso de
N-Cbz que pueden eliminarse ya sea bajo condiciones
ácidas o hidrogenolíticas. El resultado de la desprotección es el
intermedio de amina de la fórmula (XXXV).
La conversión del intermedio de la fórmula (XXXV)
en compuestos de la invención se lleva a cabo entonces mediante un
proceso de alquilación reductivo.
El grupo Z se introduce en la molécula usando una
cetona que va a unirse al grupo de amino de la fórmula (XXXV). Un
ejemplo de este intermedio es un compuesto de la formula
(XXXVI).
Después de la reacción este grupo se convierte en
el grupo Z de los compuestos de la invención, es decir, el grupo
"Y-NH" mostrado en los compuestos de la fórmula
(XXXVII) señalado a continuación
que es equivalente al grupo "Z" mostrado en
el Compendio de la Invención. Las condiciones de este procedimiento
de aminación reductivos se conocen en la técnica y se ejemplifica
mediante el uso de NaBH_{3}CN en MeOH con la adición de varios
equivalentes de ácido acético. Por lo general, la reacciónse lleva a
cabo a Temperatura Ambiente y se deja reaccionar durante la
noche.
El producto se aísla por medios normales tales
como la descomposición del exceso del reactivo con H_{2}O y la
extracción del producto en un disolvente orgánico tal como
CH_{2}Cl_{2} o una mezcla de Et_{2}O y CH_{2}Cl_{2}.
Usando procedimientos semejantes a aquellos
descritos en lo que antecede, o usando procedimientos conocidos por
aquellas personas expertas en la técnica, se pueden producir todos
los compuestos de la fórmula I de la invención. Por ejemplo, se
pueden obtener compuestos de la invención de la fórmula I en donde
el residuo de R_{c} está en varios átomos de carbono del anillo de
piperazina.
La actividad in vitro e in vivo de
los compuestos de la fórmula I, se puede determinar mediante los
siguientes procedimientos.
Los compuestos de prueba se evaluaron para
determinar su capacidad para inhibir la actividad de la Substancia P
agonista de NK1 en los vasos deferentes del conejillo de Indias
aislado. Los vasos deferentes recién cortados se retiran de los
conejillos de Indias Hartley macho (de 230 a 350 gramos) y se
suspenden en baños de tejido de 25 mililitros que contienen la
solución Henseleit de Kreb calentado a 37ºC y se airean
constantemente con 95 por ciento de O_{2} y 5 por ciento de
CO_{2}. Los tejidos se ajustan a 0,5 gramos y se dejan equilibrar
durante un periodo de 30 minutos. Los vasos deferentes se exponen a
un estimulo de campo eléctrico (Estimulador Grass S48) cada 60
segundos a una intensidad que ocasiona que el tejido se contraiga
hasta el 80 por ciento de su capacidad máxima. Todas las respuestas
se registran isométricamente por medio de un transductor de
desplazamiento de fuerza Grass (FT03) y un aparato de registro
electrónico Harvard. La Substancia P inhibe las contracciones
inducidas estimuladas por el campo eléctrico de los vasos deferentes
del conejillo de Indias. En estudios de datos no emparejados, todos
los tejidos (control o tratados con fármaco) se expusieron a
concentraciones acumulativas de la Substancia P (1X10^{-10} M -
7X10^{-7} M). Las concentraciones de logaritmo simple de los
compuestos de prueba se proporcionan a los tejidos separados y se
dejan equilibrar durante 30 minutos antes de que se genere la curva
de respuesta de concentración de la Substancia P. Por lo menos se
usan 5 tejidos separados para cada control y concentración de droga
individual para cada ensayo de fármaco.
La inhibición de la Substancia P se demuestra
mediante un desplazamiento hacia la derecha de su curva de respuesta
de concentración. Estos desplazamientos se usan para determinar el
valor de pA_{2}, que se define como el logaritmo negativo de la
concentración molar del inhibidor que requeriría que se usara dos
veces más del agonista para permitir una respuesta seleccionada.
Este valor se usa para determinar la potencia antagonista
relativa.
La metodología general y la caracterización de
las respuestas de la tráquea de marmota a los agonistas de
neuroquinina como se proporciona para proporcionar un ensayo
monorreceptor de NK2 se encuentra en C.A. Maggi, y otros. Eur. J.
Pharmacol. 166 (1989) 435 y J.L. Ellis, y otros, J. Pharm.
Exp. Ther. 267 (1993) 95.
Se logra supervisión de tensión isométrica
continua con los transductores de desplazamiento de fuerza Grass
FT-03 conectados con preamplicadores de Buxco
Electronics construidos en un Graphtec Linearcorder Modelo WR 3310.
Las marmotas Macho de Charles River LAK:LVG (SYR), de 100 a 200
gramos de peso de alimento, se atolondran mediante un golpe
pronunciado en la cabeza, se asegura la pérdida de reflejo corneal,
las marmotas se sacrifican mediante toractomia y el corte del
corazón. Los segmentos de la tráquea cervical se extraen a un
estabilizador Krebs a temperatura ambiente de pH de 7,4, aireado con
95 por ciento de gas de O_{2} y 5 por ciento de CO_{2} y se
limpian del tejido adherente. Los segmentos se cortan en dos
segmentos de anillo de largo de 3 a 4 milímetros. Los anillos
traqueales se suspenden de transductores y se retienen en baños de
órganos con camisa de agua de 15,0 mililitros por medio de ganchos
de acero inoxidable y seda 6-0. Los baños se llenan
con el estabilizador Krebs, de pH de 7,4, mantenido a 37ºC y aireado
continuamente con 95 por ciento de O_{2} y 5 por ciento de gas
CO_{2}. Los anillos traqueales se colocan bajo una tensión inicial
de 1,0 gramo y se dejan durante un periodo de equilibración de 90
minutos con cuatro ciclos de lavado y recuperación de reto de NKA de
1 micrómetro a intervalos de 20 minutos. El pretratamiento de
vehículo de 30 minutos es seguido mediante adiciones acumulativas de
dosis elevadas de NKA (concentración final de 3 nM - 1 micrómetro,
intervalos de 5 minutos entre las adiciones). La respuesta de NKA
final es seguida por un periodo de 15 minutos de lavado y
recuperación. El pretratamiento de 30 minutos con un compuesto de
prueba o su vehículo es seguido por adiciones acumulativas de dosis
de lavados de NKA (3 nM y 10 micrómetros de concentración final si
es necesario, intervalos de 5 minutos entre las adiciones). La
respuesta final de NKA es seguida por una exposición a 1 mM de
carbacol para obtener una respuesta de tensión máxima en cada
tejido.
La respuesta de tejido a NKA se registran como
desplazamientos de pluma positivos por encima de la línea de base y
se convierten en tensión en gramos mediante comparación con pesos
normales. Las respuestas se normalizan como un porcentaje de la
tensión máxima del tejido. Se calculan del ED_{50} para NKA del
control y las respuestas de dosis de NKA tratadas y se comparan. Los
compuestos de prueba que resultan en una relación de dosis agonista
de \geq2 a una concentración de selección de 1 micrómetro (es
decir, pA_{2} \geq = 6,0) se consideran activos. El dato de
respuesta de dosis adicional se obtiene para los activos de manera
que puede calcularse del cálculo de pA_{2} aparente. El pA_{2}
se calcula ya sea mediante cálculo de K_{i} como se describe por
Furchogott (en donde pA_{2} = - Log K_{i}, R.F. Furchgott,
Pharm. Rev. 7 [1995] 183) o mediante Análisis de Trazo Shild
(O. Arunlakshana & H.O. Shild, Br. J. Pharmacol. 14
[1959] 48) si el dato es suficiente.
Se llevaron a cabo los estudios en los conejillos
de Indias Hartley macho que varían en peso de 400 a 650 gramos. Los
animales se administran con alimento y agua ad libitum. Los
animales se anestesiaron mediante inyección intraperitoneal de
dialuretano (que contiene 0,1 gramo por mililitro de ácido
dialilbarbitúrico, 0,4 gramo por mililitro de etilurea y 0,4 gramo
por mililitro de uretano). La tráquea se canaliza justamente debajo
de la laringe y los animales se ventilan (V_{T} = 4 mililitros, f
= 45 respiraciones por minuto) con un respirador de roedores
Harvard. La vena yugular se canaliza para inyección de fármacos.
La técnica del colorante azul Evans (Danko, G. y
otros, Pharmacol. Commun., 1, 203-209, 1992) se usa
para medir la fuga microvascular de vías respiratorias (AML). Se
inyecta intravenosamente el azul Evans (30 miligramos por kilogramo)
seguido 1 minuto después por inyección intravenosa de la substancia
P (10 microgramos por kilogramo). Cinco minutos después, el tórax se
abre y una aguja de calibre 13 de extremo romo se hace pasar hacia
la aorta. Se hace una incisión en el atrio derecho y la sangre se
expulsa lavándose con 100 mililitros de solución salina a través de
una sonda aórtica. Los pulmones y la tráquea se remueven en bloque y
la tráquea y los bronquios luego se secan con papel filtro y se
pesan. Se extrae el azul Evans mediante incubación del tejido a 37ºC
durante 18 horas en 2 mililitros de formamida en tubos tapados. La
absorbancia de los extractos del colorante de formamida se miden a
620 nm. La cantidad del colorante se calcula mediante interpolación
de una curva normal de azul Evans dentro de la escala de 0,5 a 10
microgramos por mililitro en formamida. La concentración del
colorante se expresa en colorante ng por miligramo de peso neto del
tejido. Los compuestos de prueba se suspendieron en un vehículo de
ciclodextrano y se administran intravenosamente 5 minutos antes de
la substancia P.
Los conejillos de Indias Hartley macho (de 400 a
500 gramos) con acceso ad lib. al alimento y al agua se anestesian
con una inyección intraperitoneal de 0,9 mililitro por kilogramos de
dialuretano (que contiene 0,1 gramo por m del ácido
dialilbarbitúrico, 0,4 gramo por ml de etilurea y 0,4 gramo por ml
de uretano). Después de la inducción de un plano quirúrgico de
anestesia, se implantan cánulas traqueal, esofágica y venosa yugular
para facilitar la respiración mecánica, medición de la presión
esofágica y administración de fármacos, respectivamente.
Los conejillos de Indias se colocan dentro de un
pletismógrafo de cuerpo entero y las sondas se conectan con los
orificios de salida en la pared del pletismógrafo. Se mide el flujo
del aire usando un transductor de presión diferencial (Validyne,
Northridge CA, modelo MP45-1, de escala + 2 cm de
H_{2}O) que mide la presión a través de un tamiz de malla de
alambre que cubre un agujero de 2,54 centímetros en la pared del
pletismógrafo. La señal de flujo de aire se integra eléctricamente a
una señal proporcional al volumen. Se mide la presión transpulmonar
como la diferencia de presión entre la tráquea y el esófago usando
un transductor de presión diferencial (Validyne, Northridge, CA,
modelo MP45-1, de escala \pm 20 cm de H_{2}O).
Se supervisan las señales de volumen, flujo de aire y presión
transpulmonar por medio de una computadora de análisis pulmonar
(Buxco Electronics, Sharon, CT, modelo 6) y se usan para la
derivación de la resistencia pulmonar (R_{L}) y elasticidad de
pulmón dinámica (C_{Dyn}).
Se administran dosis intravenosas aumentadas de
NKA a intervalos semilogarítmicos (de 0,01-3
microgramos por kilogramo) permitiendo la recuperación hasta la
mecánica pulmonar de línea de base entre cada dosis. La
broncoconstricción máxima ocurre dentro de 30 segundos después de
cada dosis del agonista. La respuesta de la dosis se detiene cuando
C_{Dyn} se reduce del 80 por ciento al 90 por ciento de la línea
de base. Una respuesta de dosis a NKA se lleva a cabo en cada
animal. Los compuestos de prueba se suspenden en un vehículo de
ciclodextrano y se administran intravenosamente 5 minutos antes de
la iniciación de la respuesta de dosis de NKA.
Para cada animal, se construyen curvas de
respuestas de dosis a NKA trazando el aumento de porcentaje en
R_{L} o la disminución en C_{Dyn} contra la dosis logarítmica
del agonista. La dosis de NKA que aumentaron R_{L} por 100 por
ciento (R_{L} 100) o disminuyeron C_{Dyn} por 40 por ciento
(C_{Dyn}40) de los valores de línea de base se obtienen mediante
interpolación lineal logarítmica de las curvas de respuesta de
dosis.
Las células del ovario de la Marmota China (CHO)
transfectadas con las regiones de codificación para la neuroquinina
1 humana (NK1) de los receptores de neuroquinina 2 humanos (NK2) se
hacen crecer en un medio esencial mínimo de Dulbecco suplementado
con 10 por ciento de suero de becerro fetal, 0,1 mM de aminoácidos
no esenciales, 2 mM de glutamina, 100 unidades por mililitro de
penicilina y estreptomicina, y 0,8 miligramo de G418/mililitro a
37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5 por ciento de
CO_{2}.
Las células se separan de los matraces
T-175 con una solución estéril que contiene 5mM de
EDTA en solución salina estabilizada con fosfato. Las células se
cosechan mediante centrifugación y se lavan en un medio de RPMI a
40ºC durante 5 minutos. El gránulo se resuspende en
Tris-HCl (pH de 7,4) que contiene 1 micrómetro de
fosforamidón y 4 microgramos por mililitro de quimostatina a una
densidad de célula de 30 x 10^{6} células por mililitro. La
suspensión luego se homogeniza en un Brinkman Polytron (ajuste de 5)
durante de 30 a 45 segundos. El material homogeneizado se centrifuga
a 800 x g durante 5 minutos a 4ºC para recoger las células y núcleos
no rotos. El líquido sobrenadante se centrifuga en un Sorvall RC5C a
19,000 revoluciones por minuto (44,00 x g) durante 30 minutos a 4ºC.
El gránulo se resuspende, se separa una alícuota para una
determinación proteína (BCA) y se lava de nuevo. El gránulo
resultante se almacena a -80ºC.
Para evaluar la unión del receptor de ensayo, se
añaden 50 microlitros de [^{3}H]-Substancia P
(9-Sar, 11-Met [02]) (actividad
específica de 41 Ci/milimoles) (Dupont-NEN) (0,8 nM
del ensayo para NK-1) o
[^{3}H]-Neuroquinina A (actividad específica de
114 Ci/milimoles) (Zenca) (1,0 nM para el ensayo de
NK-2) a los tubos que contienen el estabilizador (50
mM de Tris-HCl (pH de 7,4) con 1 mM de MnCl_{2} y
0,2 por ciento de Albúmina de Suero Bovino) y o bien un compuesto de
DMSO o de prueba. La unión se inicia mediante la adición de 100
microlitros de la membrana (10-20 microgramos) que
contienen el receptor NK-1 o NK-2
humano en un volumen final de 200 microlitros. Después de 40 minutos
a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante filtración
rápida en filtros Whatman GF/C que se han preremojado en 0,3 por
ciento de polietilenimina. Los filtros se lavaron 2 veces con 3
mililitros de 50 mM de Tris-HCl (pH de 7,4). Los
filtros se añaden a 6 mililitros de un cóctel de centelleo líquido
Ready-Safe y se cuantifican mediante espectrometría
de centelleo líquido en un contador LKB 1219 RackBeta. La unión no
específica se determina mediante la adición de o bien 1 \muM de
CP-99994 (NK_{1}) o 1 \muM de
SR-48968 (NK_{2}) (ambos sintetizados mediante el
departamento de química de Schering-Plough Research
Institute). Los valores de IC_{50} se determinan de las curvas de
unión de competencia y los valores de Ki se determinan de acuerdo
con Cheng y Prusoff usando el valor experimentalmente determinado de
0,8 nM para el receptor NK_{1} y de 2,4 nM para el receptor
NK_{2}.
Para todos los compuestos de la invención, la
unión de NK_{1} es dentro de la escala de aproximadamente 0 por
ciento a 100 por ciento de inhihición a 1 \muM de concentración.
Para todos los compuestos de la invención, la unión de NK_{2}queda
dentro de la escala de aproximadamente 0 a 100 por ciento de
inhibición a 1 \muM de concentración. Debe entenderse que aún
cuando la unión de NK para ciertos compuestos de la invención es tan
baja como de 0 por ciento a 1 \muM de concentración, a
concentraciones más elevadas estos compuestos se espera que tengan
actividad de inhibición de unión de NK.
El K_{i} de un compuesto es aquella
concentración a la cual el compuesto ocasionó una inhibición de 50
por ciento ya sea de NK_{1} o NK_{2}. Para aquellos compuestos
de la invención que tienen más de 50 por ciento de inhibición de
NK_{1}, se determinaron los K_{i} para NK_{1}. Los K_{i}
para NK_{1} para estos compuestos quedaron dentro de una escala de
aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 1 \muM.
Para aquellos compuestos de la invención que
tiene más del 50 por ciento de inhibición de NK_{2}, los K_{i}
para NK_{2} se determinaron. Los K_{i} para NK_{2} para estos
compuestos quedaron dentro de la escala de aproximadamente 0,1 nM a
aproximadamente 1 \muM.
Los compuestos de la fórmula I exhiben actividad
antagonista de NK_{1} y de NK_{2} hasta varios grados, es decir,
ciertos compuestos tienen actividad antagonista de NK_{1} intensa
pero actividad antagonista de NK_{2} más débil. Otros son los
antagonistas NK_{2} intensos, pero los antagonistas NK_{1} más
débiles. Ciertos compuestos tienen actividades antagonistas de
intensos tanto de NK_{1} como de NK_{2}. Algunos compuestos
también pueden ser antagonistas de NK_{3}.
Los valores de unión NK_{1} y los valores de
unión de NK_{2} para ciertos compuestos de la invención son los
siguientes:
tiene un K_{i} para unión de NK_{1} de 5,3
nM; y tiene K_{i} para unión de NK_{2} de 511
nM.
tiene k_{i} para unión de NK_{1} de 23,3 nM;
y K_{i} para unión de NK_{2} de 29,1
nM.
tiene k_{i} para unión de NK_{1} de 3,3 nM; y
K_{i} para unión de NK_{2} de 93
nM.
tiene K_{i} para unión de NK_{1} de 9,6 nM; y
K_{i} para unión de NK_{2} de 87
nM.
tiene K_{i} para unión de NK_{1} de 7,0 nM; y
K_{i} para unión de NK_{2} de 40
nM.
tiene K_{i} para unión de NK_{1} de 71 nM; y
K_{i} para unión de NK_{2} de 5,5
nM.
tiene K_{i} para unión de NK_{1} de 67 nM; y
K_{i} para unión de NK_{2} de 18
nM.
tiene K_{i} para unión de NK_{1} de 3 nM; y
K_{i} para unión de NK_{2} de 25
nM.
Muchos de los compuestos de la fórmula I tienen
un centro asimétrico y por lo tanto existe como un par de
enantiómeros. En estos casos, un enantiómero puede tener actividad
biológica diferente que el otro. Por ejemplo, un enantiómero puede
tener actividad de NK_{1} intensa y actividad de NK_{2} débil
mientras que el otro enantiómero tiene actividad de NK_{1} débil y
actividad de NK_{2} intensa.
Ciertos compuestos de la fórmula I se ha
encontrado que son antagonistas tanto de los receptores NK_{1}
como NK_{2} y por lo tanto son útiles para tratar condiciones
ocasionadas o agravadas por la actividad de los receptores NK_{1}
y NK_{2}.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I
y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta
invención pueden administrarse en formas de dosificación oral
convencionales tales como cápsulas, pastillas, polvos, obleas,
suspensiones o soluciones o formas de dosificación inyectables tales
como soluciones, suspensiones, o polvos para reconstitución. Las
composiciones farmacéuticas se pueden preparar con excipientes y
aditivos convencionales usando técnicas de formulación bien
conocidas. Los excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables
incluyen materiales de relleno o carga no tóxicos y químicamente
compatibles, aglutinantes, agentes desintegrantes, estabilizadores,
conservantes, anti-oxidantes, lubricantes, agentes
de sabor, espesadores, agentes colorantes, emulsionantes y
semejantes.
La dosis diaria de un compuesto de la fórmula I
para tratar asma, tos, broquioespasmo, enfermedad inflamatoria
migraña, nocicepción y trastornos gastrointestinales es de
aproximadamente 0,1 miligramo a aproximadamente 20 miligramos por
kilogramo de peso de cuerpo por día, de preferencia de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 miligramos por kilogramo,
de mayor preferencia de 0,5 a aproximadamente 5 miligramos por
kilogramo. Para un peso corporal promedio de 70 kilogramos, la
escala de dosificación por lo tanto es de aproximadamente 1 a
aproximadamente 1500 miligramos de fármaco por día, de preferencia
de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 miligramos que se
administra en una sola dosis o 2 a 4 dosis divididas. La dosis
exacta, sin embargo se determina mediante el médico y depende de la
potencia del compuesto administrado, la edad, peso, estado y
respuesta del paciente.
La invención que se da a conocer en la presente
se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que no deben
interpretarse como limitantes del alcance de la exposición. Las vías
mecanísticas y estructuras análogas alternativas dentro del alcance
de la invención, serán evidentes para aquellas personas expertas en
la técnica.
Se mezclaron cloropirazina (20,68 gramos, 177
milimoles) y cloruro de
[1,2-bis(difenilfosfino) etano]
níquel(II) (41,08 gramos, 77,8 milimoles) en THF seco (1,5
litros) y se agitaron durante 80 minutos en un matraz (enfriado con
un baño de agua) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
lentamente una solución de bromuro de fenilmagnesio (3M en
Et_{2}O) (103 mililitros, 309 milimoles) a través de un embudo de
goteo en una suspensión espesa enfriada de color rojo ladrillo a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno a través de un
periodo de 3,5 horas. Después de agitarse a temperatura ambiente
durante la noche, el TLC mostró que la reacción se había completado.
Se añadieron lentamente 3 N de HCl (100 mililitros) a través de un
embudo de goteo bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó
durante una hora. La capa de THF se separó de la capa acuosa. La
capa acuosa de ajustó a un pH de 12 con 6 N de NaOH y se extrajo con
EtOAc (100 mililitros, 3x). Las fracciones orgánicas (THF y EtOAc)
se combinaron y se secaron a través de MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para proporcionar un sólido. El producto se purificó
mediante cromatografía instantánea en 300 gramos de gel de sílice de
calidad de cromatografía instantánea en 2,5 por ciento de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 10,79 gramos (69 milimoles,
39 por ciento) de 2-fenil-pirazina,
de temperatura de fusión de 69ºC a 70ºC; FAB MS [M+1]^{+}
157; Encontrado, C, 76,55; H, 5,22; N, 17,71. Calculado para
C_{10}H_{8}N_{2}, C, 76,90; H, 5,16; N, 19,93.
A una solución de 2-fenilpirazina
(11,64 gramos, 74,53 milimoles) en ácido acético (58,2 mililitros)
se añadió acetato de paladio Pd(OAc)_{2} (2,33
gramos, 9,94 milimoles). La mezcla se hidrogenó a 3,52 kilogramos
por centímetro cuadrado durante 4 horas. Después de que se completó
la reacción, el catalizador se filtró y se enjuagó con una porción
pequeña de ácido acético. El material filtrado se concentró bajo
vacío para proporcionar un sólido de color
pardo-negro que se suspendió en agua desionizada
(300 mililitros) y se ajustó a un pH de 13 con una solución al 20
por ciento de NaOH. El producto se extrajo a partir de una solución
acuosa con EtOAc (200 mililitros, 3x), se secó a través de
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar
2-fenilpiperazina (7,2 gramos). Se obtuvieron 1,6
gramos adicionales de 2-fenilpiperazina evaporando
la fracción acuosa hasta un sólido y triturando el sólido con
CH_{2}Cl_{2}. El rendimiento total de
2-fenilpiperazina fue de 73 pon ciento. El material
en bruto se cristalizó a partir de EtOAc y hexano para
caracterización; temperatura de fusión de 86º a 88ºC; FAB MS
[M+1]^{+} 163; Encontrado, C, 74,04; H, 8,66; N, 17,15.
Calculado para C_{10}H_{14}N_{2}, C, 74,04; H, 8,69; N,
17,26.
A una solución de
2-fenilpiperazina (4,0 gramos, 24,65 milimoles) en
CH_{2}Cl_{2} (200 mililitros) a -78ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno se añadió Et_{3}N (5,15 mililitros, 36,97 milimoles)
seguido por la adición por gotas de una solución de CH_{2}Cl_{2}
(46,60 mililitros) de bromuro de
bis(trifluorometil)bencilo (4,66 mililitros, 24,65
milimoles). El matraz se mantuvo a -78ºC y luego se calentó
gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. Después de que
el TLC mostró que la reacción se había completado, el material se
lavó con salmuera (150 mililitros, 2x), se secó a través de
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío para rendir un sólido de
color canela. El producto en bruto se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice instantánea (150 gramos), eluyéndose
con 2,5 por ciento de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar
(+,-)1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-fenilpiperazina
(6,96 gramos, 17,92 milimoles, 72,7 por ciento) como un aceite. Una
porción de este aceite (0,5 gramo, 1,287 milimoles) se convirtió en
su sal de hidrocloruro disolviendo el aceite en CH_{2}Cl_{2} (20
mililitros) y tratándose con 2,3 M de HCl-EtOH (1,3
mililitros, 2,99 milimoles). Después de agitarse a temperatura
ambiente durante 10 minutos, todos los disolventes se separaron bajo
un vacío elevado y el residuo se secó durante la noche, temperatura
de fusión de 229ºC a 233ºC; FAB MS
[M+1]^{+} 389;
[M+1]^{+} 389;
Encontrado, C, 48,83; H, 4,28; N, 5,87; Cl,
14,77; F, 24,03. Calculado para
C_{19}H_{18}N_{2}F_{6}\cdot2 HCl\cdot0,25 H_{2}O, C,
48,99; H, 4,43; N, 6,01; Cl, 15,22; F, 24,47.
A una solución de
(+,-)-1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-fenilpiperazina
(0,76 gramo, 1,975 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (15,2 mililitros)
a -78ºC se añadió Et_{3}N (0,286 mililitro, 2,055 milimoles)
seguido por la adición por gotas de bromuro de bromoacetilo (0,179
mililitro, 2,055 milimoles). Después de agitarse a temperatura de
-78ºC durante 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (200 mililitros), se lavó con salmuera (100
mililitros, 2x y se secó a través de MgSO_{4}. Después de la
filtración, el disolvente se separó para proporcionar un sólido de
color amarillo claro que se usó sin purificación adicional. FAB
MS[M+1]^{+} 509,2 (79 Br).
El producto de la reacción anterior (2,0 gramos,
3,928 milimoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (20
mililitros) y se enfrió a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. A
esta solución enfriada se añadieron
4-hidroxi-4-fenil-piperidina
(0,8 gramo, 4,49 milimoles) y diisopropiletilamina (0,787 mililitro,
4,492 milimoles). La reacción se calentó gradualmente a temperatura
ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después
de completarse se añadió CH_{2}Cl_{2} (300 mililitros) y la capa
orgánica se lavó con salmuera (100 mililitros, 2x), se secó a través
de MgSO_{4} y se filtró. El material filtrado se evaporó al vacío
para proporcionar un aceite en bruto que se purificó mediante
cromatografía instantánea en gel de sílice de calidad de
cromatografía de evaporación (100 gramos), eluyéndose con 4,0 por
ciento de NH_{3}-MeOH-2,5 por
ciento EtOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar un aceite de color
amarillo claro (2,24 gramos, 2,38 milimoles, 94 por ciento). Una
porción del aceite (0,40 gramo, 0,661 milimol) se convirtió en su
sal de hidrocloruro disolviéndose en CH_{2}Cl_{2} (8 mililitros)
y tratándose con 2,3 M de HCl-EtOH (0,632 mililitro,
1,454 milimoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante
30 minutos, el disolvente se evaporó y el residuo se secó al vacío
durante la noche, a temperatura de fusión de 185ºC a 187ºC; FAB MS
[M+1]^{+} 606.6;
Encontrado, C, 54,58; H, 5,44H N, 5,75; Cl, 9,71;
F, 16,11. Calculado para C_{32}H_{33}0_{2}N_{3}F_{6}
\cdot 2 HCl\cdot1,5 H_{2}O, C, 54,47; N, 5,96; Cl, 10,05; F,
16,16.
Mediante un proceso análogo al descrito en el
Ejemplo 2, empleando los derivados heterocíclicos apropiados (grupo
Z), como se mencionan a continuación, en vez de
4-hidroxi-4-fenilpiperidina,
se prepararon los siguientes compuestos.
A una solución de
(+,-)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-metil]-1-[2-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)acetil]-2-fenilpiperazina
(0,74 gramo, 1,222 milimoles) en THF (18,5 mililitros) se añadieron
10 M de BH_{3} \cdot S(CH_{3})_{2} (0,85
mililitro, 8,5 milimoles). La mezcla se calentó en un baño de aceite
a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de
completarse, el exceso de BH_{3} se descompuso mediante la adición
por gotas de MeOH a la solución enfriada bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se evaporó el MeOH y el residuo se redisolvió en EtOH
(22,2 mililitros). Se añadió K_{2}CO_{3} (0,31 gramo, 2,69
milimoles) y la mezcla se sometió a reflujo a 80ºC durante cinco
horas. Después de que el TLC mostró que la reacción se había
completado, el sólido se filtró y el material filtrado se evaporó al
vacío. El residuo se redisolvió en EtOAc (200 mililitros), se lavó
con salmuera (100 mililitros) y se secó sobre MgSO_{4}. Se filtró
y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite que se purificó
mediante cromatografía instantánea en gel de sílice de calidad para
cromatografía instantánea (100 gramos), eluyéndose con 10 por ciento
de NH_{3}-MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar
el material deseado como un aceite (0,504 gramo, 0,852 milimol, 69,8
por ciento). Una porción del aceite (0,35 gramo) se convirtió en su
sal de hidrocloruro disolviéndose en CH_{2}Cl_{2} (17,5
mililitros), seguido por la adición de 2,3 M de
HCl-EtOH (0,84 mililitro). Los disolventes se
separaron después de agitarse a temperatura ambiente durante 0,25
horas y el residuo se secó al vacío, temperatura de fusión de 215ºC
a 220ºC; FAB MS[M+1]^{+} 592,1; Encontrado, C,
53,17; H, 5,51; N, 5,77; Cl, 14,37; F, 15,62. Calculado para
C_{33}H_{38}N_{4}F_{6}\cdot3 HCl\cdotH_{2}O, C,
53,45; H, 5,61; N, 5,84; Cl, 14,79; F, 15,85.
Mediante un proceso análogo al proceso descrito
en los Ejemplos 2 y 4, empleando derivados heterocíclicos apropiados
(grupo Z), enumerados a continuación, en vez de la
4-hidroxi-4-fenilpiperidina,
se prepararon los siguientes compuestos.
A una solución del producto del Ejemplo 4 (forma
libre) (0,66 gramo, 1,116 milimoles) en 5,0 mililitros de
acetonitrilo se añadió por gotas ácido sulfúrico concentrado (2,44
mililitros) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno.
Después de 4 horas, se añadió agua (100 mililitros) a la reacción y
la solución se ajustó a un pH de 9 con una solución al 10 por ciento
de NaOH. El producto se extrajo de la solución acuosa con EtOAc (100
mililitros, 3x). Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron
con salmuera (100 mililitros), se secaron a través de MgSO_{4}, se
filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite.
El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de
sílice de calidad de cromatografía instantánea (80 gramos) y se
eluyó con 10 por ciento de
NH_{3}-MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar un
aceite (0,40 gramo, 0,774 milimol, 69 por ciento). Una porción de
este aceite (0,4 gramo, 0,632 milimol) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (20 mililitros) y se trató con HCl de 2,3
M-EtOH (2,528 milimoles). Después de agitarse a
temperatura ambiente durante 0,5 hora, los disolventes se eliminaron
al vacío para proporcionar un sólido blanco, de temperatura de
fusión de 245º a 247ºC; FAB MS [M+1]^{+} 633,4;
Encontrado, C, 53,27; H, 5,80; N, 7,23; Cl,
13,91; F, 14,55. Calculado para
C_{34}H_{38}ON_{4}F_{6}\cdot3HCl\cdot1,5H_{2}O, C,
53,09 H, 5,76; N, 7,28; Cl, 13,83; F, 14,82.
A una solución de
1-hidroximetil-2-metoxi-benceno
(28,7 gramos, 0,207 mol) en CH_{2}Cl_{2} (574 mililitros) a 0ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente PBr_{3}
(13,66 mililitros, 0,145 mol). Después de agitarse durante 1,5 horas
adicionales, se añadió MeOH (l3,66 mililitros) y se agitó durante 5
minutos. A esta mezcla se añadió por gotas una solución de 10 por
ciento de Na_{2}CO_{3} (2 mililitros) y se agitó durante 5
minutos. La mezcla luego se lavó con 10 por ciento de
Na_{2}CO_{3} (50 mililitros, 2x) y salmuera (100 mililitros). Se
secó sobre MgSO_{4}, y se filtró. El material filtrado se removió
al vacío para proporcionar un aceite (40 gramos) de
1-bromometil-2-metoxi-benceno.
Este material se usó sin purificación.
A una solución de
(+,-)-2-fenil-piperazina
(2,83 gramos, 17,44 milimoles) (que se describe en el Ejemplo 1) en
CH_{2}Cl_{2} seco (141,5 mililitros) a -78ºC se añadió
lentamente una solución de
1-bromometil-2-metoxi-benceno
(3,507 gramos 17,44 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (35
mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción
se agitó a -78ºC y se calentó gradualmente a temperatura ambiente
durante la noche. Después de completarse, el producto se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (200 mililitros), se lavó con salmuera (100
mililitros), se secó a través de MgSO_{4} y se filtró. El material
filtrado se separó al vacío para proporcionar un aceite. El producto
se purificó mediante cromatografía de evaporación instantánea en gel
de silice de calidad de evaporación (150 gramos), eluyéndose con 4
por ciento de MeOH/CH_{7}Cl_{2} para proporcionar el compuesto
del encabezado como un aceite (2,68 gramos, 54 por ciento). Una
porción de este aceite (0,33 gramo, 1,168 milimoles) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (10,0 mililitros) y se trató con HCl 2,3 M (1,1
mililitro, 2,53 moles). Después de agitarse a temperatura ambiente
durante 10 minutos, los disolventes se eliminaron al vacío para
proporcionar un sólido de temperatura de fusión de 152ºC a 156ºC;
FAB MS [M+1]^{+} 283,2.
Encontrado, C 58,18; H, 7,23; N, 7,33; Cl, 18,89,
Calculado para C_{18}H_{22}ON_{2}\cdot2HCl H_{2}O, C,
57,91; H, 7,02; N, 7,50; Cl, 18,99.
El derivado de bromoacetilo del producto del
Ejemplo 7 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2. Este intermedio se usó para la siguiente reacción sin
purificación adicional. El compuesto del encabezado se preparó
empleando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 3, a través
de un derivado de bromoacetilo de
(+,-)-1-[(2-metoxifenil)metil]-3-fenil-piperazina
para proporcionar un sólido. Temperatura de fusión de 183º a 186ºC.
FAB MS [M+1]^{+} 500;
Encontrado C, 61,30; H, 7,54; N, 6,98; Cl, 11,65.
Calculado para C_{31}H_{37}N_{3}O_{3}\cdot2 HCl, C, 61,18;
H, 7,12; N, 6,90; Cl, 11,65.
El producto del Ejemplo 8 (forma libre) (0,7
gramo, 1,4 milimoles) se usó para preparar el compuesto del
encabezado empleando un procedimiento análogo al procedimiento del
Ejemplo 4. El compuesto del encabezado era un sólido de temperatura
de fusión de 63ºC a 65ºC; FAB MS [M+1]^{+} 486;
Encontrado, C, 75,86; H, 8,52; N, 8,54. Calculado
para C_{31}H_{39}N_{3}O_{2}, C, 75,54; H, 8,14; N, 8,53.
Método
1
Se preparó
2-(3,4-diclorofenil)pirazina de acuerdo con
el método análogo descrito en el Ejemplo 1, temperatura de fusión de
118ºC a 119ºC; FAB MS [M+1]^{+} 35 Cl 225.
A una solución de
2-(3,4-diclorofenil)pirazina (10 gramos,
44,43 milimoles) en THF seco (150 mililitros) se añadió lentamente
una solución de DIBAL-H (1M en THF, 444,3
mililitros) a través de un embudo de goteo a 10ºC bajo N_{2}. El
color de la solución se convirtió en un color rojo vino al final de
la adición. La solución se calentó gradualmente hasta temperatura
ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción
(comprobado mediante TLC) la mezcla de reacción se enfrió
rápidamente de manera lenta mediante la adición de una solución
saturada de Na_{2}SO_{4} hasta que no se despedía H_{2}. El
material precipitado blanco se formó después de agitarse durante 1,0
hora. El material precipitado se filtró se enjuagó con THF, se secó
a través de MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El material en
bruto (10 gramos) se purificó mediante cromatografía de instantánea
en 300 gramos de gel de sílice de calidad de cromatografía
instantánea en 7,5 por ciento de
NH_{3}-MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar
4,11 gramos (17,77 milimoles, 40 por ciento) de
2-(3,4-dicloro-fenil)piperazina,
de temperatura de fusión de 74ºC a 76ºC; FAB MS [M+1]^{+}
231.
Método
2
La
2-(3,4-diclorofenil)piperazina también se
sintetizó de acuerdo con el método publicado en J. Med.
Chem., 9, 181, 1966.
El método general para la síntesis de los
derivados de 2 aril-piperazina:
R^{1} = Cl, H u otros substituyentes, es
decir, OCH_{3}, CF_{3}, Br, I, F, etc.
R^{2} = Cl, H u otros substituyentes, es decir,
OCH_{3}, OF_{3}, Br, I, F, etc.
\newpage
Paso
1
Una solución de
2-(3,4-diclorofenil)piperazina (36,05 gramos,
0,156 mol) en metanol (200 mililitros) se trató con una solución que
contenía dos equivalentes de
N-acetil-L-leucina
(54,02 gramos, 0,3l2 mol) y se calentó hasta que todo el material
se disolvió. Se añadió esta solución EtOAc (2,2 litros) y se dejó
reposar a temperatura ambiente durante la noche. La fase de
disolvente se decantó de la sal precipitada y se concentró al vacío.
Este procedimiento se repitió usando 37,88 gramos de
2-(3,4-diclorofenil)-piperazina
(0,164 mol) y 56,68 gramos de
N-acetil-L-leucina
(0,327 mol).
Paso
2
Las sales concentradas de ambas fases del
disolvente en el paso 1 se combinaron y se calentaron en metanol
(550 mililitros) hasta que todo el material se disolvió. Se añadió a
esta solución EtOAc (2,75 litros) y se dejó reposar a temperatura
ambiente durante la noche. La fase del disolvente se decantó de la
sal precipitada y se concentró al vacío para proporcionar \sim 95
gramos de sal de piperazina (72 por ciento ee del enantiómero
A).
Paso
3
La sal de la fase del disolvente en el paso 2 se
disolvió en una solución de H_{2}O (800 mililitros) y amoniaco
acuoso (400 mililitros) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 400
mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron con
MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar 37 gramos de la base
libre de piperazina. La base libre se recristalizó sucesivamente de
hexano (890, 600 y 450 mililitros) para proporcionar 16 gramos de
piperazina (> 99,9 por ciento ee del enantiómero A).
[\alpha]_{D}^{24,7} ºC = -45,0º((MEOH)
Paso
4
Las sales precipitadas del paso 1 se combinaron y
se calentaron en metanol (220 mililitros hasta que todo el material
se disolvió. Se añadió a esta solución EtOAc (2,2 litros) y se dejó
reposar a temperatura ambiente durante la noche. La fase del
disolvente se decantó de la sal precipitada y se secó al vacío para
proporcionar \sim 43 gramos de sal de piperazina (93 por ciento ee
del enantiómero B).
Paso
5
Una porción de 12,3 gramos de sal (75 por ciento
ee del enantiómero B) preparada en un procedimiento análogo al del
paso 4, se disolvió en 0,5 M de NaOH (400 mililitros) y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (4 x 155 mililitros). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para
proporcionar 3,72 gramos de la base libre de piperazina. La base
libre se recristalizó sucesivamente de hexano (90 y 70 mililitros)
para proporcionar 2,1 gramos de piperazina (98 por ciento ee del
enantiómero B).
Mediante procedimientos análogos a los
procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 y 10 pero usando
(+,-)-1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-metil]-3-(3,4-diclorofenil)-piperazina,
en vez de
(+,-)-1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil)-3-fenil-piperazina,
y empleando los reactivos heterocíclicos apropiados (grupo Z), que
se enumeran a continuación, se prepararon los siguientes
compuestos.
Mediante un procedimiento análogo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 4, usando el último compuesto
del Ejemplo 11, se preparó un material de partida, el compuesto del
encabezado en un rendimiento de 67 por ciento como un sólido, de
temperatura de fusión de 71º a 72ºC; FAB MS [M+1]^{+} 660;
Encontrado, C, 58,08; H, 5,14; N, 6,40; F, 17,37. Calculado para
C_{32}H_{33}N_{3}C_{12}F_{6}O, C, 58,l9; H, 5,04; N,
6,36; F, 17,26.
A una solución enfriada de CH_{2}Cl_{2} (103
mililitros) que contenía
2-(3,4-diclorofenil)piperazina(1,l5
gramos, 5,0 milimoles), ácido
3,5-bis-(trifluorometil)benzoico (1,34
gramos, 5,09 milimoles) y monohidrato de
N-hidroxibenzotriazol (0,688 gramo, 5,09 milimoles)
a -20ºC se añadieron Et_{3}N (0,711 mililitro 5,09 milimoles) y
etilcarbodimida de N,N-dimetilaminopropilo (DEC)
(0,967 gramo, 5,09 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se mantuvo a -20ºC durante una hora y se calentó
a temperatura ambiente gradualmente durante la noche. Después de
agitarse durante 20 horas, la reacción se completó y se añadió
CH_{2}Cl_{2} (200 mililitros). La solución orgánica se lavó con
5 por ciento de NaHCO_{3} (80 mililitros) y salmuera (80
mililitros, 2x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
al vacío para proporcionar 2,1 gramos del producto en bruto. El
producto se purificó mediante cromatografia instantánea en gel de
sílice de calidad de cromatografía instantánea (120 gramos),
eluyéndose con 2 por ciento de
NH_{3}-MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar un
sólido en espuma (1,25 gramos, 2,65 milimoles, 53 por ciento),
temperatura de fusión de 50º a 53ºC; FAB MS [M+1]^{+}
470,9;
Calculado para
C_{19}H_{14}ON_{2}F_{6}Cl_{2}, C, 48,42; H, 2,99; N,
5,94; F, 24,19; Cl, 15,05. Encontrado, C, 48,57; H, 2,90; N, 5,94;
F, 23,90; Cl, 15,03.
A una solución de
(+,-)-[3,5-bis(trifluorome-til)benzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina
(0,6 gramo, 1,274 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (12,0
mililitros) a temperatura de -78ºC se añadió diisopropiletilamina
(0,266 mililitro, 1,53 milimoles) seguido por la adición por gotas
de bromuro de bromoacetilo (0,l24 mililitro, 1,40 milimoles).
Después de agitarse a -78ºC durante 3,5 horas bajo una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron diisopropiletilamina adicional (0,234
mililitro, 1,342 milimoles) y piperidina de
4-amino-1-bencilo
(0,279 mililitro, 1,342 milimoles) a -78ºC. La reacción se calentó
gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. Después de
completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (200 mililitros), se lavó con salmuera (80
mililitros, 3x) y se secó a través sobre MgSO_{4}. Después de la
filtración, el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un
sólido color amarillo claro que se purificó mediante cromatografia
instantánea en gel de sílice de calidad de cromatografía instantánea
(150 gramos), eluyéndose con 5 por ciento de
NH_{3}-MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el
compuesto del encabezado que se preparó en un rendimiento del 72 por
ciento como un sólido, de temperatura de fusión de 104ºC a 106ºC,
FAB MS [M+1]^{+} 688,1.
Calculado para
C_{32}H_{29}N_{3}0_{3}F_{6}Cl_{2} \cdot 0,25
H_{2}O, C, 55,45; H, 4,30; N, 6,06; F, 16,45; Cl, 10,23.
Encontrado, C, 55,40; H, 4,38; N, 6,05; F, 16,83; Cl, 10,63.
\newpage
Empleando los métodos análogos a aquellos
descritos en el Ejemplo 13 y en el Ejemplo 14 usando reactivos de
alquilación apropiados, se obtuvieron los siguientes compuestos de
conformidad con los esquemas mostrados a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ar = 3,4-diclorofenilo o
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
purificado en esta
etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Empleando métodos análogos a aquellos descritos
en el Ejemplo 13 y en el Ejemplo 15 y usando el ácido
2-metoxibenzoico en vez del ácido
bis(3,5-trifluorometil)ben-zoico,
se preparó el compuesto del encabezado en un rendimiento del 71 por
ciento como un sólido, de temperatura de fusión de 112ºC a 114ºC,
FAB MS [M+1]^{+} 582,0.
Empleando métodos análogos a aquellos descritos
en el ejemplo 13 y en el Ejemplo 15, y usando
2-fenilpiperazina en vez de
2-(3,4-diclorofenil)-piperazina, se
preparó el compuesto del encabezado en un rendimiento de 90 por
ciento como un sólido: temperatura de fusión de 101ºC a 102ºC, FAB
MS [M+1]^{+} 620,4;
Calculado para
C_{32}H_{29}N_{3}O_{3}F_{6}Cl_{2} \cdot 0,25
H_{2}O, C, 61,57; H, 5,09; N, 6,73; F, 18,27. Encontrado C, 61,41;
H, 5,08; N, 6,71; F, 18,28.
A una solución enfriada de CH_{2}Cl_{2} (600
mililitros) que contiene
2-(3,4-diclorofenil)piperazina (6,934 gramos,
30 milimoles), ácido 3,5-dimetilbenzoico (4,55
gramos, 30 milimoles), y monohidrato de
N-hidroxibenzotriazol(4,05 gramos, 30
milimoles) a temperatura de -20ºC se añadieron Et_{3}N (4,2
mililitros, 30 milimoles) y
N,N-dimetilaminopropiletilcarbodiimida (DEC) (5,86
gramos, 30 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción
se mantuvo a -20ºC durante una hora y se calentó gradualmente a
temperatura ambiente durante la noche. Después de agitarse 22 horas,
la reacción se completó y se añadió CH_{2}Cl_{2} (200
mililitros). La solución orgánica se lavó con salmuera (150
mililitros, 3x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
al vacío para proporcionar 8,2 gramos del producto crudo. El
producto se cristalizó de CH_{2}Cl_{2}/Hexano para proporcionar
un sólido de color amarillo claro (6,3 gramos, 17,34 milimoles, 57,8
por ciento), temperatura de fusión 139ºC-141ºC; FAB
MS [M+1]^{+} 363,1.
El compuesto del encabezado se preparó mediante
un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 18 usando
(-)2-(R)-(3,4-diclorofenil)piperazina en vez
de
(+,-)-2-(3,4-diclorofenil)piperazina,
de temperatura de fusión de 97ºC a 100ºC; FAB MS [M+1]^{+}
= 363,1;
[\alpha]_{D} 22,5ºC = + 87,2º
(MeOH).
Paso
1
Una solución de
1-bencilpiperazina (1,75 mililitros, 10 milimoles)
en CH_{2}Cl_{2} (60 mililitros) se trató con acrilato de metilo
(0,90 mililitros, 10 milimoles) a temperatura ambiente durante 2
días. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un
producto Michael limpio (2,6 gramos, 10 milimoles, 100 por
ciento).
Paso
2
Una solución del producto del paso 1 (0,92 gramo,
3,5 milimoles) en metanol (10 mililitros) se trató con con 1 M de
LiOH (5,2 mililitros, 5,2 milimoles) durante 1 hora. La mezcla de
reacción se concentró al vacío a 50ºC y el residuo se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} (25 mililitros), se filtró y se concentró para
obtener 0,72 gramo del ácido deseado (2,9 milimoles, 83 por
ciento)
Paso
3
Una solución del producto del paso 2 (0,72 gramo,
2,9 milimoles) en benceno (12 mililitro) se trató con cloruro de
oxalilo (300 mililitros, 3,4 milimoles) y DMF (1 gota) a 0ºC. La
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el
residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (20 mililitros). A esta
suspensión se añadieron
1-[3,5-bis(trifluoro-metil)benzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina
(1,4 gramos, 2,9 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (14 mililitros) y
trietilamina (0,80 mililitro, 5,7 milimoles). La mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora y se añadió H_{2}O (100 mililitros). La
mezcia se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 y 25 mililitros). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mililitros),
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El material crudo se
purificó mediante cromatografia de gel de sílice, eluyéndose con
CH_{2}Cl_{2}:metanol (50:1) para obtener 0,64 gramo (0,91
milimol, 31 por ciento) del compuesto del encabezado como una espuma
incolora.
HRMS (FAB, M+H^{+}): m/e calculado para
[C_{32}H_{29}Cl_{2}F_{6}N_{4}O_{3}]+: 701,1521,
encontrado 701,1513.
A una solución de glicina BOC (0,918 gramo, 5,24
milimoles),
(+)-(3,5-dimetilbenzoil)-3-(R)-(3,4-diclorofenil)piperazina
(enantiómero B) (1,80 gramos, 4,95 milimoles) (preparado en el
Ejemplo 19), DEC (0,983 gramo, 5,13 milimoles), HOBT (0,687 gramo,
5,07 milimoles) y la base de Hünig (0,92 mililitro, 5,1 milimoles)
en CH_{2}Cl_{2} (100 mililitros) se dejó agitando durante 2,5
días. La mezcla de reacción se añadió a CH_{2}Cl_{2} (200
mililitros) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 veces 100
mililitros), salmuera (100 mililitros), se secó con MgSO_{4} y se
concentró. El material en bruto se trató con HCl saturado con MeOH
(25 mililitros) durante 10 horas y se concentró. El residuo
resultante se suspendió en NaOH 0,3 (150 mililitros) y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}, (3 veces 50 mililitros). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (50 mililitros), se secaron con
MgSO_{4}, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía
instantánea en gel de sílice, eluyéndose con 20:1:0,2 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/acuoso concentrado para proporcionar 0,95
gramo del producto del encabezado como un sólido blanco. HRMS (FAB,
M+H^{+}); m/e calculado [C_{31}H_{24}Cl_{2}N_{3}O_{2}]+:
420,1246 encontrado 420,1254.
Una solución de CH_{2}Cl_{2} (2,0 mililitros)
contiene el compuesto de amino del Ejemplo 21 (0,10 gramo, 0,23
milimol) y
1-carbetoxi-4-piperidona
(39 miligramos, 0,23 milimol) se trató con
NaBH(OAc)_{3} (63 miligramos, 0,32 milimol) y ácido
acético (15 mililitros, 0,26 milimol) y se dejó agitar durante la
noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 1 N de NaOH y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 mililitros, 3 veces). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con
MgSO_{4} y se cromatografiaron en gel de sílice eluyéndose con 5
por ciento de MeOH/CH_{2}Cl_{2} saturado con NH_{3} para
proporcionar 46 miligramos del producto del encabezado como un
sólido blanco. HRMS (FAB, M+H^{+}); m/e calculado
[C_{30}H_{38}Cl_{2}N_{3}O_{4}]+: 574,2239, encontrado
574,2250.
Empleando un método análogo a aquel descrito en
el Ejemplo 22 usando 3-metilciclohexanona, se obtuvo
el compuesto del encabezado. HRMS (FAB, M+H^{+}); m/e calculado
[C_{28}H_{36}Cl_{2}N_{3}O_{2}]^{+}: 516,2185,
encontrado 516,2199.
Empleando un método análogo a aquel descrito en
el Ejemplo 22 usando ciclohexanona, se obtuvo el compuesto del
encabezado. HRMS (FAB, M+H^{+}); m/e calculado para
[C_{27}H_{34}Cl_{2}N_{3}O_{2}]+: 502,2028, encontrado
502,2025.
Empleando un método análogo a aquel descrito en
el Ejemplo 22 usando cicloheptanona, se obtuvo el compuesto del
encabezado. HRMS (FAB, M+H^{+}); m/e calculado
[C_{28}H_{36}Cl_{2}N_{3}O_{3}]+: 516,2185, encontrado
516,2l77.
Empleando un método análogo a aquel descrito en
el Ejemplo 22 usando
4-ciano-4-fenilciclohexanona,
se obtuvo el compuesto del encabezado. HRMS (FAB, M+H^{+}); m/e
calculado [C_{34}H_{37}Cl_{2}N_{4}O_{2}]+: 603,2294,
encontrado 503,2271.
Empleando métodos análogos a los descritos en los
Ejemplos 21 y 22 usando
(+,-)-(3,5-dimetilbenzoil)-3-(3,4-diclorofenil)-piperazina
(enantiómero B) del Ejemplo 18 y
4-fenilciclohexanona, se obtuvo el compuesto del
encabezado. HRMS (FAB, M+H^{+}); m/e calculado
[C_{33}H_{39}Cl_{2}N_{3}O_{2}]+: 578,2341, encontrado
578,2327.
Una solución de CH_{2}Cl_{2} enfriada (4
mililitros) que contenía
(+)-(3,5-dimetilbenzoil)-3-(3,4-diclorofenil)piperazina
(enantiómero B) del Ejemplo 19 (153 miligramos, 0,42 milimol) y la
base de Hünig (0,12 mililitro), 0,86 milimol) a -78ºC se trató con
cloruro de 3-cloropropionilo (0,040 mililitro, 0,42
milimol) y se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción luego se concentró al vacío y se resuspendió en
acetonitrilo (2 mililitros). A la mezcla de reacción se añadió
4-(2-ceto-1-bencimiaxolinil)piperidina
(104 miligramos, 0,48 milimol) y se dejó calentando durante la noche
a 70ºC. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice eluyéndose con 20:1:0 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/acuoso concentrado para proporcionar 104
miligramos del compuesto del encabezado como un sólido blanco
(rendimiento del 39 por ciento). HRMS (FAB, M+H^{+} m/e calculado
[C_{34}H_{38}Cl_{2}N_{5}O_{3}]+: 634,2352, encontrado
634,2351.
Empleando un método análogo a aquel descrito en
el Ejemplo 27 usando 4-bencilpiperidina, se obtuvo
el compuesto del encabezado. HRMS (FAB, M+H^{+}); m/e calculado
[C_{34}H_{40}Cl_{2}N_{3}O_{2}]+: 592,2498, encontrado
592,2494.
Empleando un método análogo a aquel descrito en
el Ejemplo 27 usando
1-bencil-piperazina, se obtuvo el
compuesto del encabezado. HRMS (FAB, M+H^{+}); m/e calculado
[C_{33}H_{49}Cl_{2}N_{4}O_{2}]+: 593,2450, encontrado
593,2464.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando un método análogo a aquel descrito en
el Ejemplo 27 usando
4-hidroxi-4-fenilpiperidina,
se obtuvo el compuesto del encabezado. HRMS (FAB, M+H^{+}); m/e
calculado [C_{33}H_{38}Cl_{2}N_{3}O_{3}]+: 594,2290,
encontrado 594,2285.
Se prepararon los siguientes ejemplos de manera
análoga a los métodos descritos en el Ejemplo 27, usando piperidina
o un derivado de piperazina apropiado en vez de
4-(2-ceto-1-bencimiaxolinil)piperidina.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (5)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
y es de 1 a 3;
Ar_{1} es
Ar_{2} es
Z es
en donde p_{1} y p_{2} cada uno es
independientemente de 1 a 4 con la salvedad de que p_{1} y p_{2}
sumados juntos son de 2 a
6;
n_{3} es de 0 a 4;
cada R_{e} y R_{f} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, 5 500
alilo; o R_{e} y R_{f} tomados junto con el átomo de carbono al
cual están unidos, pueden formar un grupo carbonilo con la salvedad
de que no más de un grupo carbonilo está en el residuo
R_{g} es H,
R_{6} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
cada R_{a} y R_{b} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, 5 500
alilo; o cuando R_{a} y R_{b} están unidos al mismo nitrógeno,
entonces R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que comprende 1 átomo de
nitrógeno y 3 a 6 átomos de
carbono;
R_{1} y R_{2} son independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, C_{2}F_{5},
Cl, Br, I, F, NO_{2}, OR_{a}, CN, NR_{a}R_{b},
y 13 y donde R_{a} no es H en
14 o
15
o cuando R_{1} y R_{2} están en carbonos
adyacentes en un anillo, pueden formar 127 en donde
n' es 1 ó 2;
y cada R_{3} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, C_{2}F_{5},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{a},
---o---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{a},
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}---R_{b},
Cl, Br, I, F, OR_{a}, OCF_{3} o fenilo;y cuando Z es
R_{6} puede ser también 129
en donde X_{3} es 0, (H,H), NR_{d}, o S; o
R_{6} es heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo substituido, cuando n_{3} es de 0 a 4; o cuando
R_{e}, R_{f} se toman junto con el átomo de carbono al cual
están unidos, forman un grupo carbonilo y n_{3} es 1, R_{6}
puede también ser OR_{a} en donde R_{a} no es H, y R_{6} puede
también ser
-(NR_{a}, R_{b}), O-heteroarilo, heteroarilo substituido con O, O-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido con O, -NR_{a}-heteroarilo, heteroarilo substituido con -NR_{a}-, -NR_{a}-heterocicloalquilo, o heterocicloalcoalquilo substituido con -NR_{a}-;
-(NR_{a}, R_{b}), O-heteroarilo, heteroarilo substituido con O, O-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido con O, -NR_{a}-heteroarilo, heteroarilo substituido con -NR_{a}-, -NR_{a}-heterocicloalquilo, o heterocicloalcoalquilo substituido con -NR_{a}-;
en donde heteroarilo es un anillo aromático único
o benzocondensado de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3
heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste
en -O-, -S- y -N=, y heterocicloalquilo es un anillo de 4 a 6
miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, y
-N(R^{6})-, siendo los restante miembros del anillo átomos
de carbono.
2. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en
en donde
Z
o un compuesto seleccionado del grupo que
consiste
en
en donde Z
es
o un compuesto seleccionado del grupo que
consiste
en
en donde Z
es
\newpage
o un compuesto seleccionado del grupo que
consiste
en
en donde Z
es
o un compuesto seleccionado del grupo que
consiste
en
en donde Z
es
\newpage
o un compuesto seleccionado del grupo que
consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
3. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad antagonística efectiva de neuroquinina de un compuesto de
acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y un material
portador farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto de las reivindicaciones
1 ó 2 para preparar un medicamento útil para inducir antagonismo de
neuroquinina.
5. El uso de un compuesto de las reivindicaciones
1 ó 2, para preparar un medicamento útil para tratar enfermedades de
las vías respiratorias crónicas tales como asma, bronquioespasmo o
alergias; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad
inflamatoria del intestino, psoriasis, fibrositis, osteoartritis y
artritis reumatoide; migraña; trastornos del sistema nervioso
central tales como depresión, psicosis, demencia, y enfermedad de
Alzheimer; síndrome de Down; neuropatía; esclerosis múltiple;
trastornos oftálmicos, conjuntivitis; trastornos autoinmunes;
rechazo de injerto; lupus eritematoso sistémico; trastornos de GI
tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; trastornos de la
función de la vesícula; trastornos circulatorios tales como angina,
enfermedad de Raynaud; vómito, tos y dolor, que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1.
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