ES2263173T3 - Derivados piperazino como antagonistas de neurokinina. - Google Patents

Derivados piperazino como antagonistas de neurokinina.

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ES2263173T3
ES2263173T3 ES97912827T ES97912827T ES2263173T3 ES 2263173 T3 ES2263173 T3 ES 2263173T3 ES 97912827 T ES97912827 T ES 97912827T ES 97912827 T ES97912827 T ES 97912827T ES 2263173 T3 ES2263173 T3 ES 2263173T3
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David J. Blythin
Xiao Chen
Richard J. Friary
Kevin D. Mccormick
John J. Piwinski
Neng-Yang Shih
Ho-Jane Shue
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I) EN LA CUAL LOS SIMBOLOS Z, R C , Y, M, U, AR 1 , N, X, R C''1 Y AR 2 CORRESPONDEN A LAS DESCRIPCIONES QUE FIGURAN EN LAS REIVINDICACIONES. DICHOS COMPUESTOS, ANTAGONISTAS DE LA NEUROQUININA, SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CRONICAS DE LAS VIAS AEREAS COMO POR EJEMPLO EL ASMA.

Description

Derivados piperazino como antagonistas de neurokinina.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiera a un género de compuestos útiles como antagonistas de los receptores de neurokinina. En particular, dichos compuestos pueden ser antagonistas del receptor de neurokinina-1 (NK_{1}). Algunos también pueden ser antagonistas de receptor de neurokinina-1 (NK_{1}) y antagonistas de receptor de neurokinina-2 (NK_{2}), es decir, antagonistas de receptores duales NK_{1}/ NK_{2}. Algunos además pueden ser antagonistas de receptor de neurokinina-2
(NK_{2}). Algunos también pueden ser antagonistas de receptor de neurokinina-3 (NK_{3}).
Los receptores de neurokinina se encuentran en el sistema nervioso y el sistema circulatorio y tejidos periféricos de mamíferos, y por lo tanto se encuentran involucrados en una variedad de procesos biológicos. Se espera que los antagonistas de los receptores de neurokinina en consecuencia sean útiles en el tratamiento o prevención de varios estados morbosos de mamíferos, por ejemplo, trastornos pulmonares como asma, tos, broncoespasmo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas e hiperactividad de los conductos respiratorios; trastornos de la piel y picazón, por ejemplo, dermatitis atópica, y eritema y roncha cutáneos; enfermedades inflamatorias de inflamación neurogénica, como artritis, migraña, nocicepción; enfermedades del SNC como ansiedad, émesis, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y psicosis; trastornos convulsivos, trastornos renales, incontinencia urinaria, inflamación ocular, dolor inflamatorio, y trastornos de la alimentación, como inhibición de la absorción de alimentos; rinitis alérgica, trastornos neurodegenerativos, psoriasis, enfermedad de Huntington, depresión, y diversos trastornos gastrointestinales, tales como la enfermedad de Crohn.
Además los antagonistas de los receptores NK_{3} son especialmente útiles en el tratamiento y prevención del asma, enfermedades y estados inflamatorios, tales como inflamación ocular, rinitis alérgica, eritema y roncha cutáneos, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedades del SNC tales como ansiedad y enfermedad de Parkinson.
Sumario de la invención
La invención se refiere compuestos de la fórmula:
1
en donde:
y es 1 a 3
cada R_{a} y R_{b} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido y alilo; o cuando R_{a} y R_{b} están unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros;
cada uno de R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, Cl, Br, I, F, -NO_{2}, -OR_{a}, -CN, -R_{a}R_{b},
2
con la condición de que R_{a} no es H en
3
o
3000
o cuando R_{1} y R_{2} están en carbonos adyacentes en un anillo, pueden formar
4
en donde n' es 1 ó 2;
cada R_{3} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, Cl, Br, I, F, -OR_{a}, -OCF_{3}, fenilo,
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R_{a},
--- O --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R_{a}, \hskip0,2cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b}, \hskip0,2cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X _{6} }}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b} \hskip0,2cm o \hskip0,2cm --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X _{7} }}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b'};
X_{6} es =S o =NR_{8};
R_{b'} es R_{b} ó -OR_{b};
R_{8} es R_{m}, -OR_{m}, -O(CH_{2})_{n10}-R_{k}- ó -O(CH_{2})_{n11}R_{n};
R_{m} es R_{a} o heteroarilo:
R_{k} es R_{m}, -OR_{m}, -SO_{3}H, -PO_{3}H, o
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b},
y n_{10} es 2-4;
R_{n} es CN o
7
y n_{11} es 1-4;
X_{7} es =O, =S, =NR_{a}, o =N-OR_{a};
Ar_{1} es
8
Ar_{2} es
9
Z es
10
11
m_{1} y m_{2} son independientemente 0 ó 1;
m_{3} es 1, 2 ó 3;
n_{6} es 0 a 2;
G es
12
n_{3} es 0 a 4;
X_{8} es -OR_{m}, -SR_{m}, halógeno, -O-(CH_{2})_{n10}-R_{k}, -O-(CH_{2})_{n11}-R_{n}, -S-(CH_{2})_{n10}-R_{k}, o -S-(CH_{2})n_{11}-R_{n};
R_{9} es H, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR_{a}R_{b}, -O-(CR_{a},R_{b})_{n7}-arilo, -O-(CR_{a},R_{b})_{n7}-arilo sustituido, -O-(CR_{a},R_{b})_{n7}-heteroarilo, -O-(CR_{a},R_{b})_{n7}-heteroarilo sustituido, -NR_{a}-(CR_{a}R_{b})_{n7}-heteroarilo, -NR_{a}-(CR_{a}R_{b})_{n7}-heteroarilo sustituido, -O-(CR_{a}R_{b})_{n7}-heterocicloalquilo, -O-(CR_{a}R_{b})_{n7}-heterocicloalquilo sustituido, -NR_{a}-(CR_{a}R_{b})_{n7}-arilo, -NR_{a}-(CR_{a}R_{b})_{n7}-arilo sustituido, -NR_{a}-(CR_{a}R_{b})_{n7}-heterocicloalquilo, o -NR_{a}(CR_{a}R_{b})_{n7}-heterocicloalquilo sustituido;
R_{h} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R_{a}, -C(O)NR_{a}R_{b}, -C(O)OR_{a}, -C(O)CH(N(R_{a})(R_{b}))-R, -SO_{2}R_{m}, -(CH_{2})_{n10}-R_{k},
-(CH_{2})_{n11}-R_{n},
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{NR _{a} }}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b} \hskip0,2cm o \hskip0,2cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{NOR _{a} }}
----- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b},
con la condición de que cuando R_{h} es -C(O)OR_{a}, R_{a} no es H;
R_{j} es -CN o -R_{a};
n_{7} es 0 a 4;
cada R_{e} y R_{f} es H,
n_{5} es 1 a 2;
cada R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido,
14
en donde X_{3} no es (H,H) cuando n_{3} es 1,
15
X_{3} es (H, H), =O, =NR_{d}, o =S;
n_{8} es 0, 1 ó 2; n_{9} es 1 ó 2;
R_{7} es
16
con la condición de que cuando Z es
17 
\vskip1.000000\baselineskip
la suma de m_{1} más m_{2} es 1 ó 2, G no es
18
con la condición de que cuando Z es
19 
\vskip1.000000\baselineskip
y cuando m_{1} es 0 ó 1 y m_{2} es 0, G no es
20 
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R_{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, Cl, Br, I, F, -OR_{a}, -OCF_{3}, fenilo,
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R_{a}, \hskip0,2cm --- O --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R_{a}, \hskip0,2cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b} 
\vskip1.000000\baselineskip
y con la condición de cuando Z es
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
G no es
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
o cualquiera de sus enantiómeros o diastereoisómeros,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todas las variables en las fórmulas anteriores, como Z, R_{1}, R_{2}, y R_{3}, tienen el mismo significado en toda la memoria, a menos que se especifique de otra forma.
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R_{e} y R_{f} son H, R_{6} es:
24
R_{g} es
25
cuando R_{a} no es H
26
260
Compuestos ilustrativos de la invención son los compuestos de la fórmula:
27
en donde G' se representa por las fórmulas siguientes:
28
29
30
compuestos de las fórmulas
31
32 
\newpage
donde G'' y G'' se seleccionan del grupo que consiste en:
33
en donde R_{6'} se selecciona del grupo que consiste en
34
o G'' y G''' se seleccionan del grupo que consiste en:
35 
\newpage
en donde R_{m'} se selecciona del grupo que consiste en
36
y en donde G'' también se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde G''' también se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\newpage
y compuestos de las fórmulas:
39
40
41
en donde R_{6'} es como se ha definido antes y en donde Ar' se selecciona del grupo que consiste en:
42
o cualquiera de sus estereoisómeros, incluyendo los enantiómeros, diastereoisómeros, sus formas endo, exo R o S o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a un método para inducir antagonismo de neurokinina, que comprende administrar una cantidad eficaz antagonista de neurokinina de un compuesto de fórmula I, a un mamífero que lo necesite.
La invención además se refiere a un método para tratar enfermedades crónicas de las vías respiratorias, como asma y alergias; enfermedades inflamatorias, como enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibrositos, osteoartritis, y artritis reumatoide; migraña; trastornos del sistema nervioso central, como émesis, depresión, psicosis, demencia, y enfermedad de Alzheimer; síndrome de Down; neuropatía; esclerosis múltiple; trastornos oftálmicos: conjuntivitis; trastornos autoinmunes; rechazo de injerto; lupus eritematoso sistémico; trastornos GI como enfermedad de Crohn, y colitis ulcerante; trastornos de la función de la vejiga; trastornos circulatorios, como angina; enfermedad de Raynaud; tos y dolor. En particular, la invención también se refiere a un método para tratar asma, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz anti-asma de un compuesto de fórmula I para dicho propósito.
Descripción detallada de la invención
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquilo significa una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El número de átomos de carbono puede ser representado por la expresión C_{x}-C_{y}. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{6}" representa un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
La expresión cicloalquilo C_{3}-C_{6} significa un cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término alquenilo significa un alquenilo saturado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El número de átomos de carbono ser representado por la expresión C_{x}-C_{y}. Por ejemplo, "alquenilo C-_{2}C_{6}" representa un alquenilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término alquinilo significa un alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El número de átomos de carbono puede ser representado por la expresión C_{x}-C_{y}. Por ejemplo, "alquinilo C_{2}-C_{6}" representa una cadena de alquinilo lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, una línea oscura negrita triangular (300) representa un enlace químico que viene por encima del plano de la página. Una línea de puntos triangular (400) representa un enlace químico que viene por debajo del plano de la página.
Como se utiliza en la presente memoria,
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por ejemplo, significa que R_{1}, R_{2}, y R_{3} pueden estar en cualquiera de los anillos del resto de naftilo anterior.
Los centros asimétricos existen en los compuestos de fórmula I de la invención. En consecuencia, los compuestos de fórmula I incluyen estereoisómeros, es decir, formas de enantiómeros, diastereoisómeros, endo y exo.
Todas dichas formas isómeras y sus mezclas se encuentran dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique de otra forma, los métodos de preparación descritos en la presente memoria pueden dar como resultado distribuciones de producto que incluyen todos los isómeros estructurales posibles, si bien se entiende que la respuesta fisiológica puede variar de acuerdo a la estructura estereoquímica. Los isómeros se pueden separar mediante medios convencionales, como cristalización fraccionada, cromatografía en placa preparativa o en columna sobre sílice, alúmina, o soportes de fase inversa o HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución).
Los enantiómeros se pueden separan cuando se apropiado, por derivatización o formación de sal con un reactivo ópticamente puro, seguido por la separación mediante uno de los métodos mencionados con anterioridad. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por cromatografía en un soporte quiral.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas, así como también solvatadas, incluyendo formas hidratadas, por ejemplo, el hemihidrato. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención.
Los compuestos de fórmula I que contienen un grupo básico, como -CH_{2}NH_{2}, forman sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son sales de adición de ácidos no tóxicas, formadas mediante la adición a un compuesto adecuado de la invención de aproximadamente una cantidad esteoquiométrica de un ácido mineral, como HCl, HBr, H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4} o de un ácido orgánico como acético,propiónico, valérico, oleico, palmítico, esteárico, laurico, benzoico, láctico, paratoluensulfónico, metanosulfónico, cítrico, maleico, fumárico, succínico, hidroxipropano sulfónico y similares, respectivamente.
Métodos generales de preparación
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante uno de los siguientes métodos generales. Como se utiliza en la presente, TA significa temperatura ambiente. A menos que se indique de otra forma, las variables en las fórmulas estructurales que se muestran a continuación son como se definen con anterioridad. Los materiales de partida y los reactivos que se usan en los métodos y ejemplos que se describen a continuación, son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos.
Como se utiliza en la presente, la expresión "fenilo sustituido" significa
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en donde R_{1}, R_{2}, y R_{3} son como se describen en la presente memoria.
"Sustituido" significa sustituido con R_{1}, R_{2}, y/o R_{3} como se describe en la presente memoria.
"Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo, o fluorenilo.
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a anillos de 4 a 6 miembros que comprenden 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-, -S- y-N(R^{6})-, siendo carbono los restantes miembros del anillo. Ejemplos de anillos de heterocicloalquilo son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo.
"Heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos sencillos o benzofusionados, de 5 a 10 miembros, que comprenden 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, y -N=. Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo sencillo son piridilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo benzofusionados son quinolinilo, tianaftenilo (es decir, benzotienilo) y benzofurazanilo. También están incluidos los N-óxidos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno. Se encuentran contemplados todos los isómeros posicionales, por ejemplo, 1-piridilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo.
Cuando los sustituyentes R_{2} y R_{3} forman un anillo y se encuentran presentes heteroátomos adicionales los anillos no incluyen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes o tres heteroátomos adyacentes. Los anillos típicos que se forman de esa manera son morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "BOC" significa t-butoxicarbonilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "Ph" significa fenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "síntesis paralela" significa la preparación de compuestos químicos individuales en forma de uno de un lote de, por ejemplo, 20, 30 o incluso 100 reacciones idénticas en habitualmente un solo sustrato, pero usando un reactivo diferente en cada recipiente. Dichos reactivos son siempre de la misma clase general, en este caso, ya sea ácidos carboxílicos o aminas orgánicas en cualquier juego de reacciones paralelas. Las condiciones utilizadas para cada reacción son idénticas a las descritas en los ejemplos, excepto que se emplea un trabajo simplificado, en general un lavado simple, con ácido o base si fuera apropiado, luego con agua. La presencia del producto es detectada por cromatografía de capa delgada (TLC), usando productos conocidos como patrones representativos. En general se efectúa una caracterización adicional por combinación de HPLC/MS. No se efectúa otra purificación en estos materiales antes de que sean sometidos a ensayos biológicos.
Como se utiliza en la presente memoria, cada R_{c} y R_{c'} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, fenilo no sustituido o sustituido y bencilo no sustituido o sustituido.
Los materiales de partida en los métodos que se describen a continuación son ya conocidos o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos. En particular, los siguientes compuestos son ya conocidos o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos: la diamina A, los compuestos de las fórmulas A, VI, VIII, X, XI, XIV, XVIII, XIX, XXa, A', XXV, y Z-H, así como también los ésteres de la fórmula XI y los compuestos de la fórmula
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Método 1
Si el grupo Ar_{2} es un grupo aromático sin sustituyentes I o Br, entonces se puede usar el siguiente método para preparar los productos intermedios útiles (IV):
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El acoplamiento catalizado con metal de transición de 2-cloropirazina con un reactivo de Grignard aromático en éter seco como disolvente, tal como THF, produce la pirazina sustituida con arilo de fórmula II'. El catalizador que se muestra, cloruro de [1,2-bis-(difenilfosfino)etano]-níquel^{II}, es un reactivo preferido para esta transformación. Cuando Ar_{2} no tiene sustituyentes halo, la reducción de un compuesto de fórmula II' por hidrogenación catalítica, usando, por ejemplo, acetato de paladio, preferiblemente en disolvente ácido acético, da como resultado la reducción preferencial del anillo de pirazina, dejando el anillo aromático no reducido, es decir, da como resultado un compuesto de fórmula II. Asimismo se puede usar Pd al 10% sobre carbono (Pd-C) en un disolvente de alcohol, preferiblemente metanol con o sin la adición de una pequeña cantidad (1 a 5 equivalentes) de ácido acético. Los tiempos de reacción de aproximadamente 1 a 24 horas en general son suficientes para esta reacción, que preferiblemente se efectúa a temperatura ambiente o levemente superior (hasta aproximadamente 50ºC), y usando de 1 a aproximadamente 6 atmósferas de presión de hidrógeno.
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Los productos intermedios de fórmula II también se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula II', incluso si el grupo Ar_{2} contiene átomos de halógeno, mediante la reducción usando un fuerte donador de ion hidruro, preferiblemente hidruro de litio y aluminio (LAH), o hidruro de diisobutil-aluminio (DIBAL-H) en un disolvente etéreo, como éter, THF o dimetoxietano (DME).
La alquilación selectiva de un compuesto de fórmula II es posible usando condiciones de baja temperatura. En consecuencia, la reacción de un compuesto de fórmula II con un haluro de aril-alquilo haluro sustituido de fórmula III, donde 1 es 0 a 2, da como resultado la formación del derivado 4-sustituido de fórmula IV. Las condiciones adecuadas incluyen el uso de un disolvente halogenado, como CH_{2}Cl_{2}, a baja temperatura. Las temperaturas adecuadas son de -78ºC inicialmente dejando que la mezcla de reacción se entibie en forma gradual hasta la TA si la reacción no se completa después de varias horas. La reacción es catalizada mediante la adición de una cantidad equivalente de una base orgánica, como trietilamina y diisopropiletilamina (base de Hünig).
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Método 2
Si el grupo Ar_{2} contiene uno o más átomos de halógeno en un anillo aromático y los otros grupos son como en el Método 1, entonces se prefiere una ruta alternativa para un compuesto de fórmula IV. Además, este método se puede usar para preparar compuestos en los cuales I es de 0 a 2. La mono-protección de la diamina de fórmula (A), preferiblemente con anhídrido BOC, u otros agentes conocidos para introducir el grupo protector 1-butiloxicarbonilo, en un disolvente de alcohol, como metanol, preferiblemente a aproximadamente -10ºC, produce un compuesto de fórmula V.
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Estos compuestos se usan para efectuar una reacción de aminación reductora con el aldehído de fórmula VI, para producir una amina de fórmula VII. (En las estructuras (A), (V), (VII) y (IX) en la presente memoria, R_{c} puede estar unido a cualquier posición entre los dos nitrógenos. En estructuras cíclicas como (IVA) que se muestra más adelante, R_{c} puede estar unido a cualquier posición cíclica disponible que esté ocupada por carbono, y que esté entre los dos nitrógenos).
Las condicionas adecuadas para este tipo de reacción incluyen el uso de un disolvente de alcohol, preferiblemente metanol o 2,2,2-trifluoroetanol, hechos levemente ácidos con un ácido orgánico débil, como ácido acético y un agente reductor conocido como favorecedor de las reacciones de aminación reductora, preferiblemente cianoborohidruro de sodio, NaBH_{3}CN.
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La reacción de un compuesto de fórmula VII con una \alpha-halocetona de fórmula VIII, en la cual Ar_{2} preferiblemente representa un anillo aromático halogenado, pero puede ser cualquiera de los anillos aromáticos reivindicados, en presencia de una base orgánica, como di-isopropil-etilamina, también conocida como base de Hünig, en un disolvente etéreo, como THF, da como resultado la formación de los productos intermedios de fórmula IX.
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La eliminación del grupo protector BOC, usando un catalizador ácido adecuado, como ácido trifluoroacético, seguido por una aminación reductora intramolecular, bajo condiciones como las descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula VII, conduce a la formación de compuestos de fórmula IVA.
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Método 3
Una ruta alternativa para compuestos de la invención en los cuales 1 es 0 a 2, es la siguiente. El acoplamiento estándar de un aminoácido N-protegido de fórmula X, en donde Ar_{2} es como se describe anteriormente, con un derivado de éster de aminoácido
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(R' es alquilo C_{2}-C_{4}, con preferencia, el éster etílico de fórmula XI, (Et en las fórmulas de la presente memoria significa etilo), produce un dipéptido de fórmula XII. Un grupo protector adecuado es BOC, si bien también se pueden usar muchos otros. También se pueden usar otros ésteres del aminoácido. Se pueden aplicar técnicas de acoplamiento estándares, siendo un ejemplo el uso de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y una carbodiimida soluble en agua, como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (DEC), en un disolvente no hidroxílico como CH_{2}Cl_{2}, DMF, o una mezcla de los dos disolventes anteriores. La reacción se efectuada, con preferencia, a TA o inferior, y lleva de 1 a 40 horas para la finalización, dependiendo de los sustratos.
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La eliminación del grupo protector bajo condiciones estándares, seguido por el tratamiento del producto con una base, da como resultado la ciclización a la dicetopiperazina de fórmula XIII. Las condiciones adecuadas para la eliminación del grupo BOC ejemplificado son bien conocidas en la técnica, e incluyen la catálisis por ácido trifluoroacético (TFA). Una base adecuada para la ciclisación es la sal metálica alcalina de un alcohol en el mismo alcohol usado como disolvente. Por ejemplo, se puede usar una solución de etóxido de sodio en etanol. La temperatura es preferiblemente alrededor de TA, pero puede ser levemente superior o inferior, en la escala 0ºC a aproximadamente 40ºC. La reacción en general se completa dentro de algunas horas. Los tiempos de reacción adecuados son de 1 a 24 horas.
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La reducción de la dicetopiperazina de fórmula XIII a un compuesto de fórmula II se puede lograr preferiblemente con un fuerte agente reductor de hidruro, como LAH, o una solución de hidruro de sodio y bis(2-metoxi-etoxi)aluminio en tolueno (también conocida como Red-Al®), o el complejo BH_{3}S(CH_{3})_{2}. Los disolventes adecuados para esta reacción son DMF y otros éteres de superior punto de ebullición, ya que la reacción se efectúa a temperaturas elevadas, de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 110ºC, preferiblemente aproximadamente 90ºC.
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Alternativamente, un compuesto de fórmula II se puede preparar mediante el esquema que se muestra a continuación (J. Med. Chem., 9, 181 (1991). Como se utiliza en la presente memoria, L es cualquier residuo de éster fácilmente disponible, como alquilo C_{1}-C_{7}, con más preferencia metilo o etilo.
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Un compuesto de fórmula II puede convertirse en un compuesto de fórmula IV mediante los procesos descritos en el Método 1 anterior o el Método 6 que se describe a continuación.
Método 4
Los productos intermedios de fórmula IV o IVA, formados mediante cualquiera de los métodos anteriores, pueden ser procesados adicionalmente de la siguiente forma. Se usará un compuesto de fórmula IVA en los Esquemas. La reacción de un compuesto de fórmula IVA con un halo-ácido, activado, en general el haluro de ácido de fórmula XIV, en la cual Hal representa Cl, Br ó I, produce el derivado acilado de fórmula XV, es decir, m es 1. Se usa una base orgánica para recoger el haluro de hidrógeno formado en la reacción, siendo las bases adecuadas trietilamina (TEA) y Base de Hünig. Los medios de reacción adecuados incluyen disolventes halogenados, como cloruro de metileno y cloroformo. La reacción se efectúa preferiblemente a baja temperatura, por lo menos inicialmente. Las temperaturas adecuadas se encuentran en la región de -50ºC a -80ºC. Más adelante en la reacción puede ser conveniente dejar que la mezcla se entibie a aproximadamente TA, para asegurar la finalización de la reacción.
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La reacción de las amidas halogenadas de fórmula XV con una amina de fórmula Z-H da como resultado la formación de los productos de fórmula XVI, que son compuestos de la invención en los cuales X es O y m es 1. Los compuestos de fórmula XVI han sido modificados para demostrar el hecho que estos productos podrían haber sido preparados a partir de compuestos de fórmula IVA, así como también a partir de IV. Los disolventes adecuados para esta reacción son hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno, y una base orgánica está presente para absorber el H-Hal formado. Las bases apropiadas incluyen Base de Hünig. La reacción se efectúa TA o alrededores, siendo una temperatura adecuada en general en el intervalo de 0ºC a 40ºC. La reacción se completa dentro de 1 a 48 horas.
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Método 5
Los compuestos de fórmula XVI donde y \neq 0, se pueden convertir en otros compuestos de la invención de fórmula XVII, mediante la reducción bajo condiciones controladas.
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Los agentes reductores adecuados para efectuar esta transformación incluyen el complejo sulfuro de borano-dimetilo, así como también otros reactivos menos selectivos, como LAH, (suponiendo que no se encuentra presente ningún otro grupo reactivo con LAH). Red-Al®, y diborano en éter. Las temperaturas eficaces para que el complejo sulfuro de borano-dimetilo reduzca compuestos de fórmula XVI, varían desde TA a la temperatura de reflujo de la solución del reactivo en THF (aproximadamente 80ºC).
Método 6
Los productos intermedios de la fórmula XVIII pueden ser selectivamente. acilados acoplando con un ácido de la fórmula XIX. Se pueden aplicar técnicas de acoplamiento estándares, por ejemplo el uso de HOBT, una carbodiimida soluble en agua, como DEC, y una base orgánica, como Et_{3}N, en un disolvente no hidroxílico, como CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura de aproximadamente -20ºC inicialmente. Se puede dejar que la mezcla se entibie hasta TA para completar la reacción. El producto de reacción es la amida de fórmula XX.
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Los compuestos de la fórmula XX, pueden ser más acilados usando un haluro ácido de fórmula XIV. La reacción se efectúa, preferiblemente a aproximadamente -78ºC, durante un período de 1 a 12 horas, en un disolvente halogenado, como cloruro de metileno o disolvente similar. Se usa una amina terciaria orgánica para absorber el H-Hal producido en la reacción. Las aminas adecuadas incluyen trietilamina y Base de Hünig. Como se utiliza en la presente, Hal significa Cl, Br ó I.
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Los compuestos de fórmula XXI, es decir, m es 1 en fórmula I, y = 1 - 3, I = 0 - 2, se pueden usar para posterior reacción sin aislamiento. Se añade una base orgánica adicional, por ejemplo, base de Hünig, a la mezcla, seguido por Z-H a, o alrededor de -78ºC. La reacción se completa dejando que la mezcla se entibie hasta TA durante toda la noche, produciendo los compuestos de fórmula XXII después de tratamiento y purificación por métodos estándares.
Si el grupo X_{4}, en Z es -O-, entonces la reacción de Z-H con XXI se lleva a cabo preferiblemente después del aislamiento de XXI añadiendo NaH o una base similar, a una solución de Z-H (en donde X_{4} es -O-) en un disolvente de éter (por ejemplo, THF) a, o cerca de TA, bajo N_{2}. Después de aproximadamente 24 horas de agitación, se añade XXI en un disolvente como THF, y la mezcla se deja agitar a TA durante 2 a 24 horas, seguido por tratamiento y purificación por cromatografía de desarrollo rápido, para obtener el producto de fórmula XXII, en donde X_{4}
es -O-
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Los compuestos de fórmula XXII, en la cual y = 1 - 3, se pueden convertir en otros productos de fórmula XXIII, mediante reducción bajo condiciones controladas.
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Los agentes reductores adecuados para efectuar esta transformación incluyen el complejo sulfuro de borano-metilo, así como también otros reactivos menos selectivos, como LAH, Red-Al®, y diborano en éter, u otros disolventes no reactivos, como THF. Usando el complejo sulfuro de borano-metilo en THF, a la temperatura de reflujo de la solución, que es aproximadamente 80ºC, la reacción se completa en aproximadamente 2 horas a 48 horas, dependiendo del sustrato preciso.
Algunos de los sustratos Z-H para la reacción de alquilación, se sintetizaron a partir del compuesto diamino (A) por conversión inicial al derivado (B) protegido con t-Boc, seguido por la eliminación del grupo bencilo por hidrogenolisis sobre un catalizador adecuado, como Pd(OH)_{2}, para producir el derivado (C) protegido con t-BOC. La elaboración posterior de (C) puede lograrse por ya sea alquilación o alquilación reductora, dependiendo de la disponibilidad de los reactivos para estas reacciones.
La reacción del producto intermedio (C) con un aldehído o cetona (D) bajo las condiciones de aminación reductora, como en metanol y en presencia de NaBH_{3}CN, con suficiente AcOH (ácido acético) presente como para permitir que la reacción proceda a un índice adecuado, produce la amina (E), de la cual el grupo t-BOC puede ser eliminado con HCl 4N en dioxano, seguido por basificación, por ejemplo, con una solución acuosa de NaOH, para producir el compuesto de fórmula (F).
El mismo producto, (Ea), se puede preparara partir de (C), por alquilación con el haluro derivado (G) en el cual "Hal" es Cl, Br ó I. También son posibles otros grupos eliminables activados para este reactivo, como mesilatos o tosilatos. El reactivo es preferiblemente primario, pero la reacción a menudo también puede ser realizada aceptablemente para derivados secundarios.
El producto de la alquilación, (Ea), puede tratarse como se describe con anterioridad, para producir el reactivo (Fa) que representa una de las formas preferidas de Z, que puede usarse para convertir un compuesto de fórmula XXI en un compuesto de fórmula XXII.
El producto intermedio (C) (que se muestra a continuación) también puede ser modificado por acilación, por ejemplo con un haluro ácido de fórmula (H), para producir el producto intermedio (I), en el cual n_{3} \neq 0. La eliminación del grupo protector BOC, como se describe con anterioridad, conduce a la amina (J), que representa una de las formas preferidas de Z, Ésta se puede usar para convertir un compuesto de fórmula (XXI) en un compuesto de la invención, como se describe anteriormente.
Además, pueden llevarse a cabo otras variaciones estructurales de Z como se definen con anterioridad a través de esta misma secuencia de reacciones. En el esquema de reacción que se muestra a continuación, en la definición genérica de Z, G está representado por el grupo bencilo en (A), que es posteriormente elaborado por las secuencias de reacción descritas, y X_{4} es -NHR_{5}-. Por lo tanto, la estructura (A) puede observarse en forma de una representativa de varias de los restos Z descritos.
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Método 6a
Un producto intermedio útil para ciertas variaciones en el grupo Z es el compuesto (K). Éste se puede preparara partir de (XXI) y la amina protegida (L). El material de partida para este proceso es la amina (M) protegida con N-Boc, que puede ser convertida en (L) mediante técnicas estándares que implican la formación de la exima usando hidrocloruro de hidroxilamina en piridina, seguido por reducción con hidrógeno sobre níquel Caney en solución en etanol. La eliminación del grupo protector de (K), bajo condiciones descriptas previamente, da como resultado la amina (N).
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El uso de este producto intermedio bajo condiciones de acilación, en condiciones controladas, da como resultado la reacción en el átomo de nitrógeno del anillo, para producir productos tales como (O). Se puede usar el haluro ácido, por ejemplo cloruro (P), o se puede usar una reacción de acoplamiento con un ácido carboxílico bajo condiciones esencialmente similares a las descritas anteriormente usando reactivo de carbodiimida soluble en agua, por
ejemplo.
A veces el material de partida (N) se proporciona en forma de una sal, como la sal con HCl. En este caso, es necesario añadir una base terciaria orgánica, como base de Hünig para producir la amina libre.
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La alquilación de (N) se puede efectuar con un reactivo que contiene halógeno adecuado, por ejemplo, para producir (Q). Para esta conversión se pueden usar reactivos tales como (G).
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En algunos casos, uno de los grupos -C(R_{e})(A_{F})- puede ser un grupo carbonilo con la excepción de que el carbono en el carbonilo no puede estar directamente unido al átomo de nitrógeno, ya que estos productos son amidas que se describen con anterioridad
Bajo ciertas circunstancias específicamente donde por lo menos uno de los grupos R_{e} y R_{f} en el átomo de carbono que ha de unirse directamente al nitrógeno del anillo es H, entonces se puede efectuar una reacción de alquilación reductora, como se describe previamente, para producir el compuesto de la invención (R). El reactivo utilizado para esta conversión es (D), un aldehído (si Re = H) o cetona.
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Además, se pueden llevar a cabo otras variaciones estructurales de Z a través de la misma secuencia de reacciones. En el esquema de reacción anterior, en la definición genérica de Z, G se representa por el grupo BOC en (M) o (M'), que es posteriormente tratado por las secuencias de reacciones descritas, y X_{4} es -NHR_{5}. Por lo tanto, la estructura (A) puede observarse en forma de una representativa de varios de los restos Z descritos.
Método 7
Los derivados acilados de fórmula XX del Método 6 se pueden reducir a los derivados de cadena alquílica saturada de fórmula IVA.
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El proceso para realizar esta conversión es el mismo que se describe en el Método 6 para la conversión de un compuesto de fórmula XXII en un compuesto de fórmula XXIII. El reactivo de preferencia es el complejo sulfuro de borano-metilo.
Un compuesto de fórmula IVA se puede convertir en un compuesto objeto de fórmula XVI como se describe previamente.
Una ruta alternativa para los compuestos de estructura (XXII) también se inicia con el compuesto (XVIII). La reacción inicial con un reactivo grupo protector de amina, preferiblemente anhídrido BOC, preferiblemente a temperaturas a aproximadamente -20ºC a 0ºC, produce el derivado de N-t-butiloxicarbonilo de la fórmula XXVIII.
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Como antes, la reacción se produce preferiblemente en el átomo de nitrógeno más alejado del grupo Ar_{2}. La reacción de este producto intermedio con un reactivo de estructura (XIV) como se describe con anterioridad, conduce al haloderivado (XXIX). La reacción de (XXIX) con Z-H, nuevamente como se describe anteriormente, produce el producto intermedio (XXX), que puede ser desprotegido para producir (XXXI). Los reactivos adecuados incluyen ácido trifluoroacético y HCl.
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La reacción de (XXXI) con un ácido carboxílico (XIX) bajo condiciones de acoplamiento tales como se describen anteriormente, conduce a los productos de fórmula (XXII).
Método 7a
La síntesis de los compuestos de la invención en donde el grupo aromático pendiente Ar_{2}, o el grupo aromático colgante Ar_{2} y su cadena lateral, están localizados en la posición de anillo alterno a los compuestos de fórmula XXII (es decir, compuestos de la fórmula C que se muestra a continuación), se puede preparar usando compuestos de fórmula XXVIII del método 7 como materiales de partida. El acoplamiento de los compuestos de fórmula XXVIII con cualquiera de los ácidos
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bajo condiciones de acoplamiento estándares, por ejemplo usando HOBT, Et_{3}N, y DEC en CH_{2}Cl_{2}, produce el producto intermedio (A). La eliminación del t-BOC u otro grupo protector bajo condiciones estándares libera la amina libre (B). La acilación de (B) y posterior reacción con Z-H transcurre como se describe en el Método 6 para la conversión de (XX) vía (XXI) a (XXII) para producir el compuesto (C) de la invención.
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Método 8
Un método para introducir un grupo, R_{c}, en la cadena lateral de un compuesto de la invención, comienza con un compuesto previamente preparado de fórmula (XX). Éste puede acoplarse con un aminoácido derivado adecuadamente protegido de fórmula (XXXII), en el cual el grupo t-BOC se usa en forma de un grupo protector representativo. Se prefiere el uso de un agente de acoplamiento relativamente reactivo, como BOP-Cl de fórmula (XXXIII), y la reacción se efectúa bajo condiciones de acoplamiento estándares bien conocidas por una persona especializada en la técnica. Las condiciones adecuadas incluyen el uso de CH_{2}Cl_{2} y/o DMF como disolvente, con trietilamina o base de Hünig, y una temperatura entre 0ºC inicialmente y TA. Las condiciones de trabajo habituales producen el producto intermedio protegido de fórmula (XXXIV).
En el caso de (XXXIV), en el cual el grupo N-protector es t-BOC, las condiciones habituales para la eliminación de dicho grupo se pueden usar para liberar la función amina. Diversas concentraciones de CF_{3}CO_{2}H en CH_{2}Cl_{2} en general serán suficientes. En algunos sustratos, una solución bastante diluida (por ejemplo 2 N) será suficiente, mientras que en otros casos puede ser necesaria una solución más concentrada, hasta TFA puro. Además, se pueden emplear otros grupos N-protectores y eliminar mediante métodos bien conocidos en la técnica. Un ejemplo es el uso del N-Cbz, que puede ser eliminado bajo condiciones ácidas o hidrogenolíticas. El resultado de la desprotección es la amina producto intermedio de la fórmula (XXXV).
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La conversión del producto intermedio de la fórmula (XXXV) en compuestos de la invención se lleva a cabo luego mediante un proceso de alquilación reductora.
Se puede introducir en la molécula un grupo Z, en donde X_{4} es -NHR_{5} en el producto final, usando un aldehído o cetona, en cuya molécula el grupo previamente mencionado está presente en el átomo de carbono que se va a unir al grupo amino de la fórmula (XXXV). Un ejemplo de dicho producto intermedio es un compuesto de la fórmula (XXXVI).
77
si bien los expertos en la técnica reconocerán que se pueden usar otros grupos Z en lugar de XXXVI.
Después de la reacción, este grupo llega a ser el grupo Z de los compuestos de la invención, es decir, el grupo "Y-NH" que se muestra en los compuestos de la fórmula (XXXVII) a continuación.
78
es equivalente al grupo "Z" que se muestra en el sumario de la invención. Las condiciones para este procedimiento de aminación reductora son conocidas en la técnica, y se ejemplifican mediante el uso de NaBH_{3}CN en MeOH, con la adición de varios equivalentes de ácido acético. En general, la reacción se efectúa a TA y se deja reaccionar durante toda la noche.
El producto se aísla mediante medios estándares, como descomposición de exceso de reactivo con H_{2}O y extracción del producto en un disolvente orgánico como CH_{2}Cl_{2} o una mezcla de Et_{2}O y CH_{2}Cl_{2}.
Usando procedimientos similares a los descritos anteriormente, o usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, se pueden producir todos los compuestos de fórmula I de la invención. Por ejemplo, se pueden obtener compuestos de la invención de fórmula I, en donde el resto R_{c} está en varios carbonos del anillo de piperazina.
La actividad in vitro e in vivo de los compuestos de fórmula I se puede determinar mediante los siguientes procedimientos.
Procedimiento in vitro para identificar la actividad NK_{1}
Los compuestos de ensayo se evalúan para determinar su capacidad para inhibir la actividad del agonista de NK_{1} Sustancia P en el vaso deferente aislado de cobayas. Los vasos deferentes recientemente cortados se extirpan de cobayas Hartley machos (230 - 350 g) y se ponen ene suspensión en 25 ml de baños de tejido que contienen solución Henseleit de Kreb calentada hasta 37ºC, y constantemente aireada con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Los tejidos se ajustan a 0,5 g y se los deja equilibrar durante un período de 30 minutos. Los vasos deferentes se exponen a una estimulación de campo eléctrico (Estimulador Grass S48) cada 60 segundos a una intensidad que hará que al tejido se contraiga 80% de su capacidad máxima. Todas las respuestas se registran isométricamente por medio de un transductor de desplazamiento de fuerza Grass (FT03) y un registrador electrónico Harvard. La sustancia P potencia las contracciones estimuladas - inducidas por el campo eléctrico del vaso deferente de los cobayas. En estudios no emparejados, todos los tejidos (control o tratados con fármaco) se exponen a concentracionesacumulativas de sustancia P (1 X 10^{-10}
M - 7 X 10^{-7} M). Se dan log concentraciones simples de los compuestos de evaluación, para separar tejidos y dejarlos equilibrar durante 30 minutos antes de que se genere una curva concentración de sustancia P - respuesta. Se usan por lo menos 5 tejidos separados para cada control y concentración de fármaco individual para cada ensayo de fármaco.
La inhibición de la sustancia P se demuestra por un desplazamiento hacia la derecha de su curva concentración - respuesta. Estos cambios se usan para determinar el valor pA_{2}, que se define como el log negativo de la concentración molar del inhibidor que requeriría usar dos veces más de agonista para producir una respuesta elegida. Este valor se usa para determinar la potencia antagonista relativa,
Ensayo de NK_{2} en tráquea aislada de hámster
La metodología y caracterización generales de las respuestas de tráqueas de hámster a agonistas de neurokinina como proporcionante de un ensayo de monorreceptor NK_{2} se encuentran en C. A. Maggi et al., Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435, y J. L. Ellis et al., J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95.
La monitorización continua de la tensión isométrica continuo se logra con transductores de desplazamiento de fuerza Grass FT-03 conectados a preamplificadores Buxco Electronic insertados en un Graphtec Linearcorder Modelo WR 3310. Hámsteres machos Charles River LAK:LVG (SYR), 100 - 200 g peso alimentados, son aturdidos mediante un golpe brusco en la cabeza, se asegura la pérdida del reflejo corneal y los hámsteres se sacrifican por toractomía, y corte del corazón. Los segmentos de tráquea cervical se retiran y llevan a un tampón Krebs a temperatura ambiente, pH 7,4, aireado con 95% de O_{2} - 5% de CO_{2} gaseoso y se limpian de tejido adherente. Los segmentos se cortan en segmentos de anillo de 3 - 4 mm de largo. Los anillos traqueales se suspenden de los transductores y se anclan en baños de órgano cubiertos con 15,0 ml de agua, por medio de ganchos de acero inoxidable y seda 6-0. Se llenan los baños con tampón Krebs, pH 7,4, se mantienen a 37ºC, y se airean continuamente con 95% O_{2} - 5% de CO_{2} gaseoso. Los anillos traqueales se colocan bajo una tensión inicial de 1,0 g, y se los deja un período de 90 min de equilibrio con cuatro estimulaciones de NKA 1 \muM, lavado y ciclos de recuperación a intervalos de 20 min. El pretratamiento con vehículo de 30 min va seguido por adiciones acumulativas de dosis crecientes de NKA (3 nM - concentración final 1 \muM, a intervalos de 5 minutos entre las adiciones). La respuesta de NKA final es seguida por un lavado de 15 minutos y período de recuperación. El pretratamiento de 30 minutos con un compuesto de evaluación o su vehículo va seguido por adiciones acumulativas de dosis crecientes de NKA (3 nM - concentración final 10 \muM si fuera necesario a intervalos de 5 minutos entre adiciones). La respuesta de NKA final va seguida por una estimulación con carbacol 1 mM, para obtener una respuesta de tensión máxima en cada tejido.
Las respuestas de los tejidos a NKA son registradas como desplazamientos de pluma positivos sobre línea de base, y convertidos en tensión en gramos por comparación con pesos estándares Las respuestas se normalizan como % de la tensión de tejido máxima. Las DE_{50} se calculan para NKA a partir de las respuestas a las dosis de NKA para tejidos tratados y de control, y se comparan. Se consideran activos los compuestos de ensayo que resultan en una relación agonista/dosis \geq 2 a una concentración de escrutinio de 1 \muM (es decir, pA_{2} \geq 6,0). Se obtiene más datos de respuesta a la dosis para compuestos activos, de manera que se puede calcular un pA_{2} estimado aparente. El pA2 se calcula ya sea por estimación de K_{i}, como lo describe Furchgott (donde pA_{2} = - Log K_{i}, R. F. Furchgott, Pharm. Rev. 7[1995] 183), o por Análisis del diagrama de Shild (O. Arunlakshana & H. O. Shild, Br. J. Pharmacol. 14 [1959] 48) si los datos son suficientes.
Efecto de los antagonistas de NK_{1} sobre la fuga microvascular en vías respiratorias inducida por la sustancia P, en cobayas
Se realizan estudios en cobayas Hartley machos que varían en peso de 400 - 650 g. A los animales se les da alimentos y agua ad libitum. Los animales se anestesian por inyección intraperitoneal de dialuretano (que contiene 0,1 g/ml de ácido dialilbarbitúrico, 0,4 g/ml de etilurea, y 0,4 g/ml de uretano). La tráquea se canula justo por debajo de la laringe, y se ventilan los animales (V_{T} = 4 ml, f = 45 respiraciones/min) con un respirador de roedores Harvard. Para la inyección de las fármacos se canula la vena yugular.
Se usa la técnica del colorante azul de Evans (Danko, G. y otros, Pharmacol. Commun., 1, 203 - 209) para medir la fuga microvascular de las vías respiratorias (AML). Se inyecta intravenosamente azul de Evans (30 mg/kg), seguido 1 minuto más tarde, por inyección i.v. de la sustancia P (10 \mug/kg). Cinco minutos más tarde se abre el tórax y se pasa dentro de la aorta una aguja de calibre 13 con punta roma. Se hace una incisión en el atrio derecho, y se expulsa sangre arrastrando 100 ml de salmuera a través del catéter aórtico. Se extraen los pulmones y la tráquea en bloque, y luego se secan con papel de filtro la tráquea y los bronquios y se pesan. Se extrae el azul de Evans por incubación del tejido a 37ºC durante 18 horas en 2 ml de formamida en tubos cerrados con tapón. La absorbancia de los extractos con formamida del colorante se mide a 620 nm. La cantidad de colorante se calcula por interpolación a partir de una curva patrón de azul de Evans en el intervalo 0,5 - 10 \mug/ml en formamida. La concentración de colorante se expresa como ng de colorante por mg de peso húmedo de tejido. Los compuestos de ensayo se pusieron en suspensión en ciclodextrano como vehículo y se administraron i.v. antes de la sustancia P.
Medición de la actividad NK_{2} in vivo
Cobayas machos Hartley (400 - 500 g) con acceso ad lib, a alimentos y agua. se anestesian con una inyección intraperitoneal de 0,9 ml/kg dialuretano (que contiene 0,1 g/m de ácido dialilbarbitúrico, 0,4 g/ml de etilurea, y 0,4 g/ml de uretano). Después de la inducción de un plano quirúrgico de anestesia, se implantan cánulas venosas traqueal, esofagal, y yugular, para facilitar la respiración mecánica, la medición de la presión esofagal, y la administración de las fármacos, respectivamente.
Los cobayas se colocan dentro de un pletismógrafo de cuerpo completo, y se conectan los catéteres a puertos de salida en la pared del pletismógrafo. Se mide el caudal de aire usando un transductor de presión diferencial (Validyne, Northridge CA, modelo MP45-1, variación \pm 2 cm de H_{2}O) que mide la presión a través de una malla de red de alambre que cubre un agujero de 2,54 cm (1 pulgada) en la pared del pletismógrafo. La señal del caudal de aire se integra eléctricamente en una señal proporcional al volumen. La presión transpulmonar se mide como la diferencia de presión entre la tráquea y el esófago, usando un transductor de presión diferencial (Validyne, Northridge, CA, modelo MP45-1, variación \pm 20 cm de H_{2}O). Las señales de volumen, caudal de aire, y presión transpulmonar se monitorizan por medio de un ordenador de análisis pulmonar (Buxco Electronics, Sharon, CT, modelo 6), y se usan para la derivación de la resistencia pulmonar (R_{L}) y elasticidad dinámica de pulmón (C_{Dyn}).
Broncoconstricción debida a NKA
Se administran dosis crecientes por vía i.v. de NKA a intervalos de medio log (0,01 - 3 \mug/kg), permitiendo la recuperación a los valores mecánicos pulmonares de la línea base entre cada dosis. La broncoconstricción máxima se produce dentro de los 30 segundos después de cada dosis de agonista. La respuesta de la dosis se detiene cuando C_{Dyn} se reduce 80 - 90% del valor de la línea base. Se obtiene una curva dosis - respuesta a NKA en cada animal. Los compuestos de ensayo se suspenden en ciclodextrano como vehículo y se les administra i.v. 5 minutos antes de la inhibición de la respuesta a la dosis de NKA.
Para cada animal, se construyen las curvas de dosis - respuesta a NKA representan do gráficamente el porcentaje de aumento de R_{L} o disminución de C_{Dyn}, frente al log dosis de agonista. Las dosis de NKA que aumentaron R_{L} en 100% (R_{L} 100) o disminuyeron C_{Dyn} en 40% (C_{Dyn} 40) de los valores de línea de base, se obtienen por log interpolación lineal de las curvas dosis - respuesta.
Ensayo(s) de unión al receptor de neurokinina
Células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con las regiones codificadoras de neurokinina humana 1 (NK_{1}) de los receptores de neurokinina 2 (NK_{2}) humanos se cultivan en medio esencial mínimo de Dulbecco suplementado con suero de ternero fetal al 10%, aminoácidos no esenciales 0,1 mM, glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de penicilina y estreptomicina y 0,8 mg de G418/ml a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de CO_{2}.
Las células se desprenden de frascos T-175 con una solución estéril que contiene EDTA 5 mM en salmuera con tampón de fosfato. Las células se recogen por centrifugación y se lavan en medios RPMI a 40ºC durante 5 minutos. El sedimento se vuelve a suspender en Tris-HCl (pH 7,4) que contiene fosforamidón 1 \muM y 4 \mug/ml de quimostatina, a una densidad celular de 30 x 10^{6} células/ml. La suspensión se homogeneiza luego en un aparato Brinkman Polytron (ajuste 5) durante 30 - 45 segundos. El homogeneizado se centrifuga a 800 x g durante 5 minutos a 4ºC, para recoger las células no rotas y los núcleos. El sobrenadante se centrifuga en un aparato Sorvall RC5C a 19.000 rpm (44,00 x g) durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento se vuelve a suspender, se retira una parte alícuota para una determinación de proteína (BCA) y se lava nuevamente. El sedimento resultante se conserva -80ºC.
Para ensayar la unión al receptor, se añaden 50 \mul de [^{3}H]-substancia P (9-Sar, 11-Met [02]) (actividad específica 41 Ci/mmol) (Dupont-NEN) (0,8 nM para el ensayo NK-1), o [^{3}H]-Neurokinina (actividad específica 114 Ci/mmol) (Zenca) (1,0 nM para el ensayo NK-2) a tubos que contienen tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) con MnCl_{2} 1 mM y seroalbúmina bovina al 0,2%), y DMSO o compuesto de ensayo. Se inicia la unión mediante la adición de 100 \mul de membrana (10 - 20 \mug) que contiene el receptor humano NK-1 ó NK-2 en un volumen final de 200 \mul. Después de 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene por filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C que han sido preimpregnados en polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavan 2 veces con 3 ml de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) Los filtros se añaden a 6 ml de cóctel de líquido de centelleo Ready-Safe y se cuantifican por espectrometría de centelleo de líquidos en un contador RackBeta LKB 1219. Se determina la unión no específica mediante la adición de CP-99994 1 \muM (NK_{1}), o 1 SR-48968 \muM (NK_{2}) (ambos sintetizados por el Departamento de Química de Schering-Plough Research Institute). Los valores de la CI_{50} se determinan a partir de curvas de unión de competición, y los valores K_{i} se determinan de acuerdo con Cheng y Prusoff, usando el valor determinado experimentalmente de 0,8 nM para el receptor NK_{1}, y 2,4 nM para el receptor NK_{2}.
Para todos los compuestos de la invención, la unión a NK_{1} está en un intervalo de aproximadamente 0 - 100% de inhibición a una concentración de 1 \muM. Para todos los compuestos de la invención, la unión a NK_{2} está en un intervalo de aproximadamente 0 - 100% de inhibición a una concentración de 1 \muM. Debe entenderse que aunque la unión a NK para ciertos compuestos de la invención es tan baja como 0% a una concentración de 1 \muM, a concentraciones superiores se espera que estos compuestos tengan actividad de inhibición de la unión a NK.
El K_{i} de un compuesto es la concentración a la cual el compuesto causó 50% de inhibición de NK_{1} ó de NK_{2}. Para los compuestos de la invención que tienen una inhibición superior al 50% de NK_{1}, se determinaron los K_{i} para NK_{1}. Los valores de K_{i} para NK_{1} para dichos compuestos cayeron dentro de un intervalo de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 1 \muM.
Para los compuestos de la invención que tienen una inhibición superior al 50% de NK_{2}, se determinaron los K_{i} para NK_{2}. Los K_{i} para NK_{2} para dichos compuestos cayeron dentro de un intervalo de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 1 \muM.
Los compuestos de la invención exhiben actividad antagonista de NK_{1} y NK_{2} en grados variables, es decir, ciertos compuestos tienen fuerte actividad antagonista de NK_{1}, pero actividad antagonista de NK_{2} más débil. Otros son fuertes antagonistas de NK_{2}, pero antagonistas de NK_{1} más débiles. Ciertos compuestos tienen fuerte ambas actividades antagonistas de NK_{1} y NK_{2}. Algunos compuestos también pueden ser antagonistas de NK_{3}.
Muchos compuestos de la invención tienen un centro asimétrico, y por lo tanto existen en forma de un par de enantiómeros. En dichos casos, un enantiómero puede tener diferente actividad biológica que el otro. Por ejemplo, un enantiómero puede tener una fuerte actividad NK_{1} y débil actividad NK_{2}, mientras que el otro enantiómero tiene débil actividad NK_{1} y fuerte actividad NK_{2}.
Se ha encontrado que ciertos compuestos de la invención son antagonistas de los receptores tanto NK_{1} como NK_{2}, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de estados causados o agravados por la actividad de los receptores NK_{1}
y NK_{2}.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en formas de dosificación oral convencionales, como cápsulas, comprimidos, polvos, grageas, suspensiones o soluciones o en formas farmacéutica inyectable, como soluciones, suspensiones o polvos para reconstitución. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar con excipientes y aditivos convencionales, usando técnicas de formulación bien conocidas. Los excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen cargas, aglutinantes, disgregantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, agentes saborizantes, espesantes, agentes colorantes, emulsionantes, y similares químicamente compatibles y no tóxicos.
La dosis diaria de un compuesto de la invención para el tratamiento de asma, tos, broncoespasmo, enfermedad inflamatoria, migraña, nocicepción y trastornos gastrointestinales es de aproximadamente 0, 1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente 0,5 a aproximadamente 5 mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el intervalo de dosificación es por lo tanto de aproximadamente 1 a aproximadamente 1500 mg de fármaco por día, preferiblemente aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg administrados en una dosis única o 2 - 4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, es determinada por el médico encargado, y depende de la potencia del compuesto administrado, la edad, el peso, el estado y la respuesta del paciente.
La invención que se describe en la presente memoria se ilustra por los siguientes ejemplos. Las vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas dentro del campo de la invención serán evidentes para los expertos en la
técnica.
Ejemplo 1 2-(3,4-diclorofenil)piperazina A. Síntesis del compuesto racémico
Se sintetizó 2-(3,4-diclorofenil)piperazina de acuerdo con el método publicado en J. Med. Chem. 9, 181, 1966.
A. Método general para la síntesis de derivados de 2-aril-piperazina 
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79 
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R^{1} = Cl, H, u otros sustituyentes, es decir, OCH_{3}, CF_{3}, Br, I, F, etc.
R^{2} = Cl, H, u otros sustituyentes, es decir, OCH_{3}, CF_{3}, Br, I, F, etc.
\newpage
B. Resolución de 2-(3,4-diclorofenil)piperazina
Etapa 1
Una solución de 2-(3,4-diclorofenil)piperazina (36,05 g, 0,156 mol) en CH_{3}OH (200 mL) se trató con una solución que contenía dos equivalentes de N-acetil-L-leucina (54,02 g, 0,312 mol) y se calentó hasta que se disolvió todo el material. Se añadió EtOAc (2,2 L) a esta solución, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. La fase de disolvente se decantó de la sal precipitada, y se concentró a vacío. Este procedimiento se repitió usando 37,88 g de 2-(3,4-diclorofenil)piperazina (0,164 mol) y 56,68 g de N-acetil-L-leucina (0,327 mol).
Etapa 2
Las sales concentradas de ambas fases de disolvente de la etapa 1 se combinaron y calentaron en metano) (550 mL) hasta que se disolvió todo el material. Se añadió EtOAc (2,75 L) a esta solución, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. La fase de disolvente se decantó de la sal precipitada y se concentró a vacío, para dar aproximadamente 95 g de sal de piperazina (72% ee de enatiómero A).
Etapa 3
La sal de la fase de disolvente de la etapa 2 se disolvió en una solución de H_{2}O (800 mL) y amoniaco acuoso (400 mL), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 400 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron con MgSO_{4}, y se concentraron, para dar 37 g de la base libre de piperazina. La base libre se recristalizó tres veces en hexano (890. 600, y 450 mL), para dar 16 g de piperazina (> 99.9% ee de enantiómero A).
[\alpha]_{D}^{24 . 7^{o}C} = -45.0º(MeOH).
Etapa 4
Las sales precipitadas de la etapa 1 se reunieron y calentaron en metanol (220 mL) hasta que se disolvió todo el material. Se añadió EtOAc (2,2 L) a esta solución, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. La fase de disolvente se decantó de la sal precipitada y se secó a vació, para dar aproximadamente 43 g de sal de piperazina (93% ee de enantiómero B).
Etapa 5
Una porción de 12,3 g de sal (75% ee de enantiómero B) preparada mediante un procedimiento análogo al de la etapa 4, se disolvió en NaOH 0,5 M (400 mL), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 155 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron con MgSO_{4} y se concentraron, para dar 3,72 g de la base libre de piperazina. La base libre se recristalizó dos veces en de hexano (90 y 70 mL), para dar 2,1 g de piperazina (98% ee de enanatiómero B).
C. Procedimiento analítico para medir la pureza enantiomérica de piperazina
La pureza enantiomérica de la piperazina se midió por análisis HPLC quiral, del derivado de di-terc.butoxicarbonil-piperazina. El derivado de di-terc.butoxicarbonilo se preparó añadiendo una pequeña muestra de piperazina (base libre o sal) (aproximadamente 2 mg) a dicarbonato de di-terc.butilo (aproximadamente 1 mg) y metanol (0,5 mL), y calentando a 80ºC durante 1 hora. Si la muestra de piperazina es una sal, también se añade trietilamina (20 \muL). El derivado se analizó por HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución), usando una columna ChiralPak AD, eluyendo con hexano - alcohol isopropílico 95:5.
Ejemplo 2 (+,-)-[3,5-Dimetilbenzoil]-3- (3,4-diclorofenil)piperazina 
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80
A una solución enfriada de CH_{2}Cl_{2} (600 mL) que contenía 2-(3,4-diclorofenil)piperazina (6,934 g, 30 mmol), ácido 3,5-dimetilbenzoico (4,55 g, 30 mmol) y N-hidroxibenzotriazol monohidrato (4,05 g, 30 mmol) a -20ºC, se añadieron Et_{3}N (4,2 mL, 30 mmol), y N,N-dimetilaminopropiletilcarbodiimida (DEC) (5,86 g, 30 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo -20ºC durante una hora, y gradualmente se calentó a TA durante toda la noche. Después de agitar 22 horas, se completó la reacción, y se añadió CH_{2}Cl_{2} (200 mL). La solución orgánica se lavó con salmuera (150 mL, 3 veces), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró bajo vacío para dar 8,2 g de producto bruto. El producto se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/Hexano, para dar un sólido amarillo claro (6,3 g, 17,34 mmol, 57,8%). P.f.: 139 - 141ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos (abreviadamente en las tablas FAB MS, por la expresión inglesa fast atom bombardment mass spectrum) [M+1]^{+35}Cl 363,1.
Ejemplo 3 (+,-)-Bromoacetil-2-(3.4-diclorofenil)-4-(3.5-dimetilbenzoil)piperazina
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A una solución enfriada de (+,-)-[3,5-dimetilbenzoil]-3,4-diclorofenil)piperazina (11,5 g, 31,65 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) a 0ºC, se añadió base de Hünig (4,5 g, 35 mmol) y bromuro de bromoacetilo (6,4 g, 31,65 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante toda la noche bajo N_{2}. Después de finalizar la reacción, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (400 mL) y se lavó con salmuera (300 mL, 2 veces), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de [NH_{4}OH / MeOH (1:9)] /98% de CHCl_{2} para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (7,1 g, 47,3%), P.f.: 77 - 79ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl, ^{79}Br 482,9, 484,9.
Ejemplo 4 (+)-[3.5-dimetilbenzoil]-3(R)-(3.4-diclorofenil)piperazina (Enantiómero B)
82
El compuesto del epígrafe se preparó mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 2, usando (-)2(R)-(3,4-diclorofenil)piperazina en lugar de (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)piperazina, P.f.: 97 - 100ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos[M+1]^{+35}Cl 363,1;
[\alpha]_{D}^{22 . 5^{o}C} = +87.2º(MeOH).
Ejemplo 5 (-)-Bromoacetil-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina (Enantiómero B)
83
El compuesto del epígrafe se preparó mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 3, usando (+)-[3,5-dimetilbenzoil]-3(R)-(3,4-diclorofenil)piperazina (Enantiómero B) (Ejemplo 4) en lugar de (+,-)-[3,5-dimetilbenzoilj-3-(3,4-diclorofenil)-piperazina, P.f.: 68 - 71ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos[M+1]^{+35}Cl ^{79}Br 482,9, 484,8;
[\alpha]_{D}^{21 . 8^{o}C} = -45.6º(MeOH).
Ejemplo 6 5-Amino-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (F)
84
Etapa 1
A una solución de (+,-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (3,9 g, 35,7 mmol) en DME (100 mL) a 0ºC, se añadió lentamente una solución de LAH/THF 1M (180 mL, 180 mmol) bajo N_{2}. Después de la adición, la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas, y luego se enfrió a TA. El exceso de LAH se enfrió lentamente con solución de Na_{2}SO_{4} saturada (50 mL), mientras que se mantenía el recipiente de reacción bajo N_{2} en un baño de acetona-hielo seco a -78ºC. Después de agitar durante toda la noche, se separó por filtración un sólido blanco, y el filtrado se acidificó con HCl 1 M en éter, luego se concentró para dar el compuesto 2 en forma de un sólido pardo (3,5 g, 26,6 mmol, 75%) como sal HCl, Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 96.
Etapa 2
A una suspensión de compuesto 2 (3,93 g, 29,8 mmol) (obtenido de dos lotes) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) se añadió base de Hünig (5,6 g, 29,8 mmol). A esta solución de compuesto 2 se añadió lentamente una solución de t-BOC anhídrido (6,5 g, 29,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a TA bajo N_{2}. Después de agitar a TA durante toda la noche, la mezcla de reacción se lavó con agua (100 mL, 2 veces), se secó con Na_{2}SO_{4}, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad bajo vacío, para dar el compuesto 3 (5,5 g. 28,17 mmol, 94,5%) en forma de un líquido pardo. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 196,4.
Etapa 3*
A una suspensión amarilla enfriada de Hg(OAc)_{2} (9 g, 28,2 mmol) en H_{2}O (30 mL) y THF (23 mL) a 0ºC, se añadió gota a gota el compuesto 3 (5,5 g, 28,17 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 horas, y seguido por la adición de NaBH_{4} 0,5 M en NaOH 3 N (30 mL). La mezcla se volvió negra, y se dejó reposar. El líquido sobrenadante se decantó y extrajo con éter (70 mL, 2x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar un aceite pardo claro (5,5 g). El material bruto se separó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30%/ Hexano, para dar el compuesto (A) en forma de un aceite (2 g, 9,37 mmol, 33%), Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 214,4 y compuesto (B) en forma de un aceite (1,5 g, 7 mmol, 25%), Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 214,4. *H. Firouzubadi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 1983), página
914.
Etapa 4
A una solución de cloruro de oxalilo (2,1 g, 16,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (90 mL) a -78ºC, se añadió DMSO (1,9 g, 24,3 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadió por canulación una solución de compuesto (B) (1,73 g, 8,1 mmol) y Et_{3}N (8,2 g, 81 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (50 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas, luego se la dejó calentar hasta TA. Después de que se completó la reacción, se añadió EtOAc (300 mL) y la solución resultante se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 200 mL), salmuera (200 mL), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, para dar el compuesto (D) en forma de un aceite pardo, Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+}
212,1.
Etapa 5
Una mezcla de compuesto (D) (1,7 g, 8 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,56 g, 8 mmol) en piridina (6 mL) se calentó a 100ºC (temperatura del baño de aceite) durante 8 horas. Después de que se completó la reacción se eliminó el exceso de piridina, para dar un residuo que se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 mL), se lavó con salmuera (50 mL. 3 veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el derivado oxima del compuesto (D) en forma de una goma parda (1,6 g, 7 mmol), Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 227,3.
Etapa 6
A una suspensión de níquel Raney (5 g, lavado con EtOH absoluto 3 veces) en EtOH absoluto (40 mL) se añadió el derivado oxima del compuesto (D) (1,56 g, 6,89 mmol). La mezcla se hidrogenó a 0,276 MPa (49 psi) en un agitador por sacudidas Parr durante 24 horas. Después de finalizar, se separó por filtración el níquel Raney (advertencia: riesgo de incendio), y el filtrado se concentró, para dar un aceite que se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), lavado con NaHCO_{3} saturado (50 mL, 2 veces), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar el compuesto del epígrafe (F) en forma de un aceite (1,0 g, 0,47 mmol), Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 213,2.
Ejemplo 7 5-[[2(R)-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2 oxoetil]amino]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxilato de 1,1-dimetiletilo, diastereómeros
85
A una solución del producto intermedio bromoacetamida (del Ejemplo 5) (0,8 g, 1,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 mL) se añadió una solución de compuesto (F) (Ejemplo 6) (0,9 g. 4,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10.mL) y base de Hünig (0,21 g, 1,65 mmol). Después de agitar a TA durante toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 mL), y se lavó con salmuera (50 mL x 3), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, para producir un sólido pardo (1 g). El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre ge de sílice (120 g), eluyendo con 4% de [NH_{4}OH /MeOH (1:9)] /96% de CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto del epígrafe (G) en forma de un sólido color canela (0,73 g, 1,18 mmol, 72%), Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{\text{*}35}Cl 615,1.
Ejemplo 8 2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]amino)acetil]piperazina, diastereisómeros
86
A una solución del compuesto (G) (Ejemplo 7) (0,54 g, 0,88 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 mL) se añadió una solución HCl 4M /dioxano (2,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas, y el exceso de HCl y los disolventes se evaporaron, para dar el compuesto del epígrafe (H) en forma de su sal.2HCl (0,51 g, 0.88 mmol), Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 515,4.
Ejemplo 9 2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(fenilmetil)azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]amino]acetil]piperazina, diastereisómeros
87
Una mezcla de compuesto (H) (Ejemplo 8) (0,2 g, 0,34 mmol), base de Hünig (0,15 g, 1,2 mmol) y bromuro de bencilo (58 mg, 0,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se agitó a TA durante 2 días. Después de que la reacción se completó, se añadió CH_{2}Cl_{2} (30 mL), y la mezcla se lavó con agua (30 mL, 2 veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, para dar un sólido gomoso pardo (0,2 g). El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con 5% de[(NH_{4}OH /CH_{3}OH)(1:9)] 95% de CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. P.f.: 69 - 71ºC, Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{\text{*}35}Cl 605,0; Espectro de masas de alta resolución [M+H]^{+} calculado para C_{34}H_{39}N_{4}O_{2}Cl_{2} 605,2450; Hallado 605,2449.
Ejemplo 10 2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(fenilmetii)azabiciclo[2,2,1]heptan-il]amino]acetil]piperazina, diastereisómeros A y B
El compuesto que se obtuvo del Ejemplo 9 se separó en una columna de YMC-fenilo, eluyendo con CH_{3}OH:H_{2}
OO:TFA (60:40:0,1%) con un caudal de 0,8 mL/minuto. Se desdobló en dos compuestos con tiempos de retención 7,78 minutos (diestereisómero A) y 9,35 minutos (diastereisómero B). Ambos diastereisómeros son sólidos blancos después de evaporar el disolvente.
Ejemplo 11 2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(fenilmetil)azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]amino]acetil]piperazina, enantiómeros 1 y 2
El diastereisómero B que se obtuvo del Ejemplo 10 se separó en una columna ChiralPak AD (Daicel), eluyendo con hexano:CH_{3}OH:EtOH:Et_{2}N (20:40:40:0,1) con un caudal de 0,6 mL/minuto. Se desdobló en dos enantiómeros con tiempos de retención 10,97 minutos (enantiómero 1) y 12,49 minutos (enantiómero 2). Ambos enantiómeros son sólidos después de evaporar el disolvente.
Ejemplo 12 2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(fenilmetil)azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]amino}acetil]piperazina, enantiómeros 3 y 4
El diastereisómero A que se obtuvo del Ejemplo 10 se separó en una columna ChiralPak AD (Daicel), eluyendo con hexano:CH_{3}OH:EtOH:Et_{2}N (20:40:40:0,1) con un caudal de 0,6 mL/min. Se desdobló en dos enantiómeros con tiempos de retención 14,91 minutos (enantiómero 3) y 17,98 minutos (enantiómero 4). Ambos enantiómeros son sólidos blancos después de evaporar el disolvente.
Ejemplo 13 2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(4-acetiaminofenilmetil)azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]amino] acetil]piperazina, diastereisómeros 
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88 
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Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 9, usando el compuesto del Ejemplo 8 y con cloruro de 4-acetamidobencilo reemplazando al bromuro de bencilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice. P.f.: 110 - 112ºC. Espectro de masas de alta resolución (abreviadamente a veces HR MS por la expresión inglesa high resolution spectrum mass). Calculado para C_{36}H_{42}N_{5}O_{3}Cl_{2} 662,2885. Hallado 662,2674.
Ejemplo 14 N-[4-[[5-[[2-[2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metil-2-tiazolil]acetamida (diastereisómeros)
89
Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 9, usando el compuesto del Ejemplo 8, y con 2-acetamido-4-clorometiltiazol reemplazando al bromuro de bencilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de cromatografía sobre gel de sílice. P.f.: 135 - 137ºC. MS de alta resolución [M+H]^{+} Calculado para C_{33}H_{39}N_{6}O_{3}SCl_{2} 669.2181. Hallado 668,7186.
Ejemplo 15 2-[3-[2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S), 4(S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-5-carboxilato de (-)-1,1-dimetiletilo 
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90
Parte 1
A una solución de (+)-[3,5-dimetilbenzoil]-3(R)-(3,4-diclorofenil)piperazina (Enantiómero B) (Ejemplo 4) (20,7 g, 57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (320 mL) a -78ºC, se añadió cloruro de 3-bromopropionilo (9,8 g, 57 mmol) y Et_{3}N (5,76 g, 57 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 4 horas, se añadieron cloruro de 3-bromopropionilo (0,5 ml, 4,96 mmol) y Et_{3}N (0,5 ml, 4 mmol) adicionales. Una porción del material (40 mL) se trató diluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y lavando con agua, en forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, para dar el producto intermedio A de bromopropionilo como se muestra anteriormente. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos
[M+1]^{+35}Cl 498,9, 500,9.
Parte 2
El resto del producto de la reacción anterior se evaporó sin lavado con agua, para dar un sólido pardo (25 g, 50,5 mmol) que se redisolvió en EtOH absoluto (200 mL) y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución enfriada se añadió (1S,4S)-N-t-BOC-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano (9,0 g, 45,5 mmol) y Et_{3}N (4,1 g, 40,4 mmol). La solución se agitó durante toda la noche a TA. Después de que se completó la reacción, el EtOH se eliminó por evaporación, el residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (500 mL) y se lavó con salmuera (300 mL, 3x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, para dar un producto bruto de color canela (30 g). El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (400 g), eluyendo con 3% de [[NH_{4}OH:CH_{3}OH) (1:9)]/ 97% de CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino (15.5 g, 25,1 mmol, 55%), P.f.: 78 - 82ºC. Espectro de masas con FAB [M+1]^{+35}Cl 615,1.
[\alpha]_{D}^{22^{o}C}(MeOH) = -51.1º.
Ejemplo 16 Sal hidrocloruro de (-)-1-[3-[(1S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxopropil]-2(R)-(3,4-diclorofenil-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina
91
A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 15 (14,5 g, 23,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) a TA se añadió solución de HCl 4M/dioxano (58,8 mL, 235,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas, y el exceso de ácido y disolventes se eliminaron por evaporación, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro, 15,5 g; P.f.: 60 - 64ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 515,2;
[\alpha]_{D}^{22^{o}C}(MeOH) = -34.4º.
Ejemplo 17 [2-[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]-2-oxo-1(R)-feniletil]carbamato de 1,1-dime-tiletilo (Enantiómero B)
92
A una solución del compuesto del Ejemplo 16 (0,3 g, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se añadió base de Hünig (0,23 g, 1,8 mmol), N-t-BOC-D-fenilglicina (0,13 g, 0,51 mmol), HOBT (69 mg, 0,51 mmol), y DEC (98 mg, 0,51 mmol). Después de agitar durante toda la noche a TA, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se lavó con agua (30 mL, 3 veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, para dar un producto bruto (0,4 g). El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (40 g), eluyendo con 3% de [(NH_{4}OH-CH_{3}OH) (1:9)] /97% de CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,25 g, 0,33 mmol, 65%), P.f.: 120 - 122ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos[M+1]^{+35}Cl 748,3.
Ejemplo 18 Dihidrocloruro de 2-[(R)-amino(fenil)acetil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetil-benzoil)-1-piperazinil]-3- oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano, (Enantiómero B) 
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93 
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A una solución del compuesto del Ejemplo 17 (0,20 g, 0,267 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL), se añadió una solución HCl 4M-dioxano (3 mL, 12 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una hora. Los disolventes y el exceso de HCl se evaporaron, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,19 g, 0,267 mmol), P.f.: >210ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos[M+1]^{+35}Cl 721,56.
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Ejemplo 19
Se prepararon un número de N-t-BOC-D- o derivados de L-aminoácidos del producto del Ejemplo 16 de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 17, usando N-t-BOC-D-aminoácidos, o N-t-BOC-L-aminoácidos en lugar de N-tBOC-D-fenilglicina.
94
95
Ejemplo 20
Los N-t-BOC-D- o derivados de L-aminoácidos que se listan en el Ejemplo 19 se convirtieron en los correspondientes derivados de D- o L-aminoácidos de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 18.
96
960 
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Ejemplo 21 Preparación de N-[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1 ]heptan-2-il}-2-oxo-1-feniletil]acetamida (Enantiómero B)
Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 17, pero usando N-acetil-D,L-fenilglicina en lugar de N-t-BOC-D-fenilglicina, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca, P.f.: 115 - 119ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos[M+1]^{\text{*}35}Cl 690,3.
Ejemplo 22 Carboxilato de (+,-)-1,1-dimetiletil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil}-2-oxoetil)ami- no]-1-piperidina 
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97
A una solución de N-t-butoxicarbonil-4-piperidona 1 (15 g, 75,3 mmol) en piridina (50 mL) se añadió hidroxilamina o HCl (5,23 g, 75,3 mmol). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 65ºC durante 1 hora Después de enfriar, se eliminó la piridina bajo presión reducida, y el residuo se secó bajo alto vacío durante toda la noche para dar un sólido. A este sólido se añadió agua (100 mL), y la mezcla se trató con ultrasonidos. El precipitado se filtró y se lavó con agua, luego se secó bajo alto vacío, para dar el derivado oxima del compuesto 1 (10,5 g, 65%); Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 215,3. La oxima (10 g, 46,67 mmol) se disolvió en EtOH absoluto (100 mL), seguido por la adición de Ni Raney (29 g, lavado con EtOH absoluto). La mezcla se hidrogenó en un agitador por sacudidas Parr a 0,345 MPa (50 psi) durante toda la noche. Después de que se completó la reacción, el Ni Raney se separó por filtración (advertencia: riesgo de incendio), y el filtrado se concentró para dar el compuesto 2 (9,2 g, 46 mmol, 98% de producto) en forma de un aceite, que se solidificó bajo secado a alto vacío. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 201,3.
A una solución del derivado bromoacetamida 3 (3,0 g, 6,2 mmol) (preparado en el Ejemplo 3) en CH_{2}Cl_{2} (62 mL) a -10ºC, se añadieron base de Hünig (1,2 mL, 6,82 mmol) y compuesto 2 (2,48 g, 12,39 mmol). La solución se calentó gradualmente hasta la TA durante toda la noche. Después de que se completó la reacción, se añadió CH_{2}Cl_{2} (300 mL), y la mezcla se lavó con salmuera (100 mL, 3 veces), se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, para dar un sólido amarillo claro que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (200 g), eluyendo con 5% de [NH_{4}OH/MeOH (1:9)]/95% de CH_{2}Cl_{2}, para dar 71% de producto del compuesto del epígrafe 4 en forma de un sólido blanco (2,66 g, 4.4 mmol), P.f.: 78 - 81ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 603,1: Calculado para C_{31}H_{40}N_{4}O_{4}Cl_{2}, C. 61,69; H, 6,68; N, 9,28; Ci, 11,74. Hallado: C, 61.33: H. 6.94: N, 9,17: Cl. 11.27.
Ejemplo 23 4-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-1-piperidincarboxilato de (-)- 1,1-dimetiletilo (Enantiómero B)
Empleando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 22, usando el compuesto de bromoacetamida quiral (preparado en el Ejemplo 5), se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, P.f.: 72 - 75ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos[M+1]^{+35}Cl 603,2;
[\alpha]_{D}^{22^{o}C} = -32.8º(MeOH).
Ejemplo 24 Dihidrocloruro de (+,-)-2-(3,4-Diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[(4-piperidinilamino)acetil]piperazina 
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98 
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A una solución de 4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-1-piperidincarboxilato de (+,-)-1,1-dimetiletilo (Ejemplo 22) (2,5 g, 4,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a 0ºC, se añadió HCl4 M -dioxano (10,35 mL, 4,14 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 horas, luego se calentó gradualmente hasta TA durante 3 horas. Después de que se completó la reacción, el exceso de HCl y disolvente se evaporaron, para dar un sólido amarillo pálido que se usó sin otra purificación. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos
[M+1]^{+35}Cl 503,1.
Ejemplo 25 Dihidrocloruro de (-)-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[(4-piperidinilamino)acetil]piperazina, (Enantiómero B)
Empleando un método análogo al descrito en el Ejemplo 24, pero usando el material quiral obtenido en el Ejemplo 23, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 503,2;
[\alpha]_{D}^{22 . 1^{o}C} = -38º(MeOH).
\newpage
Ejemplo 26
Un número de N-t-BOC-D- o derivados de L-aminoácidos del producto del Ejemplo 25 se preparó de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1 usando el compuesto del Ejemplo 25 y N-t-BOC-D-aminoácidos o N-t-BOC-L-aminoácidos en lugar de N-t-BOC-D-fenilglicina.
99 
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100 
\newpage
Ejemplo 27
Los N-t-BOC-D o derivados de L-aminoácidos que se listan en el Ejemplo 26 se convirtieron en los correspondientes derivados de D- o L-aminoácidos de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 18.
101
Ejemplo 28 2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[1-oxo-3-[5-fenilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]propil]piperazina
102
A una solución del compuesto que se obtuvo del Ejemplo 16 (206 mg, 0,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) se añadió base de Hünig (0,18 g, 1,4 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (70 mg, 0,39 mmol). La solución se agitó a TA bajo N_{2}.
Después de que se completó la reacción, la reacción se diluyo con CH_{2}Cl_{2} (40 mL), y se lavó con agua (30 mL, 3 veces), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró, para dar un sólido blanco. El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (40 g), eluyendo con 4% de [NH4OH:CH_{3}OH (1:9)] /96% de CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. P.f.: 93 - 95ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 655.2.
Ejemplo 29 5-1-Cianoimino)-1-metiltio]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano
103
Etapa 1
A una solución del compuesto del Ejemplo 16 (1,0 g, 1,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) se añadió base de Hünig (0,621 mL, 3,57 mmol). Después de agitar a TA durante 15 min, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 mL), se lavó con salmuera (30 mL, 3x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, para dar el compuesto A (0,7 g, 11,9 mmol, 70%), en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
Una mezcla del compuesto A (0,5 g, 0,85 mmol) en EtOH absoluto (5 mL)y dimetil-N-cianoditioimina (150 mg, 0,93 mmol) se calentó bajo N_{2} en un baño de aceite a 80ºC durante toda la noche. Después de finalizar, se burbujeó N_{2} a través de la solución de reacción y se eliminó EtOH por evaporación bajo presión reducida, para dar un aceite que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (100 g) eluyendo con 5% de [NH_{4}OH:CH_{3}OH (1:9)] /95% de CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, P.f.: 91 - 93ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 613,2.
Ejemplo 30 5-[1-(cianoimino)-1-fenilaminometil]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano
104
Una mezcla de compuesto B (Ejemplo 29) (0,2 g, 0,326 mmol) en K_{2}CO_{3} en DMF y anilina (0,06 mL. 0.652 mmol) se calentó bajo N_{2} a 80ºC en un baño de aceite. El producto se purificó.
Ejemplo 31 5-[1-(Cianoimino)-1-fenilmetilaminometil]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano
105
Una mezcla de compuesto B (Ejemplo 29) (0,2 g, 0,326 mmol) en K_{2}CO_{3} en DMF y bencilamina (0,071 mL, 0,652 mmol) se agitó bajo N_{2} a 80ºC. El producto se purificó.
Ejemplo 32 2(R)-(3.4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[6-fenilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-il]metilamino]acetil]piperazina 
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106 
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El compuesto del epígrafe se prepara de acuerdo con el esquema que se muestra antes, usando la cicloadición 1,3-dipolar intramolecular de nitronas a olefinas (Chem. Comm., 874 (1984)), produciendo las isovazolidinas policíclicas 1 y 2. El compuesto 1 se convierte en el compuesto 3 por hidrogenación del compuesto 1 y protección del nitrógeno con t-BOC anhídrido. El compuesto 3 se convierte en el compuesto del epígrafe 9 usando métodos análogos a los descritos en los Ejemplos 6, 7, 8 y 9.
Ejemplo 33 2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetiltbenzoil)-1-[[6-(fenilmetil)-6-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]amino]acetil]piperazina 
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107 
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El compuesto del epígrafe se prepara de acuerdo el esquema que se muestra arriba, usando la cicloadición 1,3-dipolar intramolecular de nitronas a olefinas (Chem. Comm., 874 (1984)), produciendo las isovazolidinas policíclicas 1 y 2. El compuesto 2 se convierte en el compuesto 3 por hidrogenación y protección del nitrógeno con anhídrido t-BOC. El compuesto 3 se convierte en el compuesto del epígrafe 9 usando métodos análogos a los descritos en los Ejemplos 6, 7, 8, y 9.
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Ejemplo 34 [1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil)-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo [2,2,1]heptan-2-il]carbonil-2-fenil]carbamato de metilo (enantiómero B)
A una solución de compuesto (1) del Ejemplo 20 (74 mg, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se añadió base de Hünig (56 \muL, 0,32 mmol) y cloroformiato de metilo (8 \muL, 0,103 mmol). La mezcla se agitó a TA durante toda la noche. Después de que la reacción se completó, se añadió CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se lavó con salmuera (2 mL, 3x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de [NH_{4}OH:CH_{3}OH] (1:9)/95% de CH_{2}Cl_{2}. El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco. Todos los otros productos análogos se prepararon mediante el método que se acaba de describir, usando reactivos de cloroformiato apropiados. Los datos físicos de estos compuestos se listan a
continuación.
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108 
\newpage
Ejemplo 35 N-[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]carbonil-2-feniletil]-N'-metilurea (enantiómero B)
Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 34, usando metilisocianato en lugar de cloroformiato de metilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. Todos los otros análogos se prepararon mediante el método de acuerdo al descrito en el Ejemplo 34, usando reactivos de isocianato apropiados. Los datos físicos de estos compuestos se listan en la siguiente tabla.
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109
Ejemplo 36 5-[3-[2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil)-3-oxopropil]-2-[2(R)-[[(metilamino)carbonil] amino]-1-oxo-3-(2-tienil)propil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (enantiómero B)
110
Empleando métodos análogos a los descritos para los Ejemplos 17, 18, 19, y 35, usando N-t-BOC-D-tienilalanina reemplazando a N-t-BOC-D-fenilglicina en el Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, P.f.: 120 - 130ºC. Espectro de masas de alta resolución [M+1]^{+25}Cl calculado: 725,2444, hallado 725,2452.
Ejemplo 37 2-[3-[2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil)-3-oxopropil]-5-[2-[[imino)metilamino)metil]amino]-1-oxo-3-(2-tienil)propil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
111
A una solución de compuesto 1 (del Ejemplo 20) (200 mg. 0,301 mmol) en etanol absoluto (EtOH) (2 mL) se añadieron hidroyoduro de 1,2-dimetil-2-tiopseudourea (77 mg. 0,33 mmol), Et_{3}N (126 \mul, 0,9 mmol) y N,N-dimetilpiridina (5 mg). La mezcla se llevó a reflujo durante 7 días. Después de que la reacción se completó, se evaporó el EtOH y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera (30 mL, 3 veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 9% de [NH_{4}O}H:CH_{3}OH] (1:9)/91% de CH_{2}Cl_{2.}. El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro, P.f.: 74 - 78ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl [M+1]^{+} 690,2.
Ejemplo 38 5-[3-[2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil)-3-oxopropil]-2-(2(R)-hidroxi-1-oxo-3-fenilpropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (enantiómero B) 
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112 
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Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 17, usando ácido D-(+)-3-fenil-láctico en lugar de N-t-BOC-D-fenilalanina, se obtuvo del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, P.f.: 90 - 95ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl [M+1]^{+} 663.
Ejemplo 39 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-2-(2(S)-hidroxi-1-oxo-3-fenilpropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (Enantiómero B) 
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113 
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Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 17, usando ácido L-(-)-3-fenil-láctico en lugar de N-t-BOC-D-fenilalanina, se obtuvo del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, P.f.: 100 - 105ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl [M+1]^{+} 663.
Ejemplo 40 2-[2(S)-(cianometoxi)-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (Enantiómero B) 
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114 
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A una solución del producto del Ejemplo 39 (129 mg, 0,195 mmol) en DMF seco (1,0 mL) a 0ºC, se añadió NaH al 60% (8,6 mg, 0,211 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 20 minutos, se añadió bromoacetonitrilo (15 mL, 0,211 mmol). Después de agitar a TA durante 2 horas, se enfrió la mezcla de reacción con agua (2 mL). La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) y se extrajo con salmuera (50 mL, 3 veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, para dar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 6% de [NH_{4}OH-CH_{3}OH] (1:9)/94% de CH_{2}Cl_{2}, para lograr el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, P.f.: 70 - 73ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 702.
Ejemplo 41 2-[2(R)-(Cianometoxi)-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2,1]heptano (Enantiómero B) 
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115 
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Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 40, usando el compuesto del Ejemplo 38 en lugar de compuesto del Ejemplo 39, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro, P.f.: 50 - 53ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl [M+1]^{+} 663.
Ejemplo 42 2-[2(R)-2-(Aminohidroxiimino)etoxi]-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3.5-dimetilbenzoil)-1-pi- perazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabicicio[2,2,1]heptano 
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116
A una solución del producto del Ejemplo 41 (98,0 mg, 0,113 mmol) en EtOH absoluto (3,5 mL), se añadió KOH-CH_{3}OH 1N (0,566 mL, 0,569 mmol), y a esto le siguió la adición H_{2}NOH\cdotHCl (39,2 mg. 0,569 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC durante 4 horas bajo N_{2}. Después de enfriar, los disolventes se evaporaron y el residuo e redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 mL), se lavó con NaHCO_{3} saturado (30 mL, 2 veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de [NH_{4}OH-CH_{3}OH] (1:9)/95% de CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto del epígrafe (40 mg 0,054 mmol, 48% producto) en forma de un sólido blanco, P.f.: 100 - 105ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 735.
Ejemplo 43 [1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]carbonil]-2-feniletil)metilcarbamato (enantiómero B) 
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117
A una solución del producto del Ejemplo 38 (100 mg. 0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se añadieron metilisocianato (12,5 \muL. 0,21 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (4,5 mg, 0,037 mmol). La mezcla se agitó a TA durante algunos días. Después de que se completó la reacción, se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de [NH_{4}OH-CH_{3}OH] (1:9)/95% de CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto del epígrafe (85 mg, 0118 mmol, 79%) en forma de un sólido blanco. P.f.: 60 - 62ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 720.
Ejemplo 44 [1(S)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]carbonil]-2-feniletil)metilcarbamato (enantiómero B) 
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Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 43, usando el compuesto del Ejemplo 39 en lugar del compuesto del Ejemplo 38, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco en 42% de producto después de la purificación por cromatografía de gel de sílice, P.f.: 87 - 90ºC. Espectro de masas de alta resolución [M+1]^{+35}Cl, calculado para C_{38}H_{44}N_{5}O_{5}Cl_{2} 720,2720; hallado, 720,2716.
Ejemplo 45 2-[2(S)-Metoxi-1-oxo-3-fenilpropil]5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (Enantiómero B) 
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A una solución del producto del Ejemplo 39 (100 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 mL) a 0ºC se añadió NaH al 60% en aceite mineral (7,2 mg,_{} 0,18 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 20 minutos. Se añadió CH_{3}I (11 \muL. 0,18 mmol) y se continuó la agitación a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAC (100 mL) y se lavó con salmuera (30 mL. 2 veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, para dar un sólido. El producto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 6% de [NH_{4}OH-CH_{3}OH] (1:9)/95% de CH_{2}Cl_{2}. P.f.: 102 - 104ºC. Espectro de masas de alta resolución [M+1]^{+3S}Cl, calculado para C_{37}H_{43}N_{4}O_{4}Cl_{2} 677,2661; hallado, 677,2662.
Ejemplo 46 5-Hidroxi-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (5) y 5-hidroxi-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S)-1,1-dimetiletilo (1R,4R) (7) 
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120
La preparación de los compuestos (5) y (7) ha sido descrita en el Ejemplo 6 (etapas 1, 2, y 3), excepto por el uso de la (1S,4R) o (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (1a) o (1b) quiral como materiales de partida.
Ejemplo 47 5-[2-[2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]-1-(R),4(R)-2-azabiciclo[2.2.1]hepta- no-2-carboxilato de (exo)-1,1-dimetiletilo (enantiómero B) 
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121
A una solución del producto de compuesto (5) del Ejemplo 46 (1,1 g, 5,2 mmol) en THF (20 mL) se añadió NaH al 60% en aceite mineral (0,23 g, 5,7 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas, y se añadió gota a gota una solución del producto intermedio bromado (del Ejemplo, 5) en THF (5 mL) bajo nitrógeno. Después de agitar a TA durante toda la noche, se enfrió la mezcla de reacción con NH_{4}Cl saturado (100 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (70 mL, 3 veces), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo vacío, para dar un aceite pardo claro (3,8 g). El producto bruto se separó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (150 g), eluyendo con 2,5% de [NH_{4}OH/CH_{3}O)H] (1:9)/97,5% de CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto del epígrafe (2,6 g) en forma de un sólido amarillo claro, P.f.:
91 - 93ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 616. Espectro de masas de alta resolución calculado para C_{32}H_{40}N_{3}O_{5}Cl_{2} [M+1]^{+35}Cl 616,2345; hallado, 616,2340.
Ejemplo 48 Sal hidrocloruro de 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-1(R),4(R)-2-azabicicio[2,2,1]heptan-5-il]oxi]acetil]piperazina (enantiómero B) 
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122
A una solución del producto del Ejemplo 47 (2,5 g, 4,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se añadió HCl 4M/dioxano (10 mL). Después de agitar a TA durante 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (sal de HCl) en forma de un sólido amarillo claro (2.2 g, 4,05 mmol). Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{35}Cl, 516.
Ejemplo 49 
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123 
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Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 9, usando el compuesto del Ejemplo 48, y bromuro de bencilo o cloruro de bencilo sustituido, se prepararon los siguientes compuestos en forma de sólidos.
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124
Ejemplo 50 2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-2-(3-tienilmetil)-1(S),4(S)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]oxi]acetil]piperazina (enantiómero B) 
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125 
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El análogo (1S,4S) quiral [sal hidrocloruro 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-1(S),4(S)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]oxo]acetil]piperazina (enantiómero B)] se preparó mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos 47 y 48, usando el compuesto (7) del Ejemplo 46. A una solución de este compuesto (1S,4S) (0,17 g, 0,3 mmol) en CF_{3}CH_{2}OH (3 mL) se añadieron base de Hünig (35 mg) y 3-tiofenocarboxaldehído (50 mg, 0,45 mmol). Después de agitar a TA durante 2 horas, se añadió NaBH_{3}CN (37 mg, 0,6 mmol). Se continuó agitando la reacción durante 2 h a TA, luego se enfrió con NaHCO_{3} saturado (30 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 mL, 2 veces). Los extractos de CH_{2}Cl_{2} reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron, para dar un sólido gomoso bruto (0,17 g). Después de la purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (30 g) eluyendo con 3% de [NH_{4}OH/CH_{3}OH] (1:9)/97% de CH_{2}Cl_{2}, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. P.f.; 72 - 74ºC. Espectro de masas ^{35}Cl [M+1]^{+} calculado para C_{32}H_{36}N_{3}O_{3}Cl_{2}S 612,1854; hallado,
612,2502.
Ejemplo 51 
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126 
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Empleando métodos análogos a los descritos en los Ejemplos 9, 49 o 50, pero usando sal de HCl (1S,4S) quiral en lugar de sal de HCl (1R,4R) del Ejemplo 48, se obtuvieron los siguientes compuestos en forma de sólidos. Todos los compuestos se purificaron por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice.
127
Ejemplo 52 3-Exo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de 1,1-dimetilo (3) y 3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (4)
128
A una solución de N-bencil-3-oxo-8-azabiciclo[3,2,1]-octano (20 g, 93 mmol) en EtOAc (220 mL) se añadieron anhídrido t-BOC (24,2 g, 112 mmol) y 20 Pd(OH)_{2}/C (4 g). La mezcla se hidrogenolizó a 0,266 MPa (38,5 psi). Después de que se completó la reacción, se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado para dar un producto bruto sólido (21 g). El material bruto (19 g, 84 mmol) se disolvió en CH_{3}OH (100 mL) y se añadió NaBH_{4} (4,8 g, 127 mmol) en porciones a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC y se calentó gradualmente hasta TA. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió con ácido acético (8 mL) y se evaporó el CH_{3}OH. El residuo se redisovió en CH_{2}Cl_{2} (300 mL) y se lavó con solución de NaHCO_{3} saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un sólido. El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (400 g gel de sílice), eluyendo con EtOAc al 25%/hexano, para dar compuesto 3-exo (9,8 g, 43,1 mmol, 51,4%), y el compuesto 4-endo (5 g. 22 mmol, 26,2%) en forma de sólidos blancos.
Ejemplo 53 3-[2-[(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3.5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]-8-aza[3.2.1]octano-8-carboxilato de (exo)-1,1-dimetilo (enantiómero B) 
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129 
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Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 47, pero usando el compuesto (3) del Ejemplo 52 en lugar del compuesto (5) del Ejemplo 46, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca después de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, P.f.: 85 - 87ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl [M+1]^{+} 630.
Ejemplo 54 Sal hidrocloruro de 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3.5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-8-aza-[3.2.1]octan-3-il]oxi]acetil]piperazina (enantiómero B) 
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130 
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Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 48, pero usando el compuesto del Ejemplo 53 en lugar del producto del Ejemplo 47, se obtuvo el compuesto del epígrafe la sal hidrocloruro en forma de una espuma blanca. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl [M+1]^{+} 530.
Ejemplo 55 
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131 
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Usando métodos análogos a los descritos en los Ejemplos 9, 49 o 50 pero usando el producto del Ejemplo 54 en lugar del producto del Ejemplo 48, se obtuvieron los siguientes compuestos. Todos los compuestos que se listan a continuación fueron purificados por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice.
132
Ejemplo 56 (3-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]-8-aza[3,2.1]octano-8-carboxilato de endo)-1,1-dimetiletilo (enantiómero B)
133
Mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos 47 y 53, usando el compuesto (4) endo (Ejemplo 52) en lugar del compuesto (3) exo (Ejemplo 52), se preparó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido por purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, P.f.: 85 - 87ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} ^{35}Cl 630.
Ejemplo 57 Sal hidrocloruro de 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3.5-dimetilbenzoil)-1-[[[endo-8-aza-[3,2,1]octan-3-il]oxi]acetil]piperazina (enantiómero B)
134
Mediante un método análogo al del Ejemplo 48, usando el compuesto endo preparado en el Ejemplo 56, en lugar del compuesto exo (Ejemplo 47), se preparó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} ^{35}Cl 530.
Ejemplo 58 
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135 
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Mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos 9, 49, y 50 usando el compuesto endo preparado en el Ejemplo 57, en lugar del compuesto exo (Ejemplo 54), se prepararon los siguientes compuestos en forma de sólidos y se purificaron por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice.
136
Ejemplo 59 N-1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il]carbonil]-2-feniletil]metilsulfonamida (enantiómero B) 
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137 
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A una solución del producto del Ejemplo 16 (130 mg, 0,176 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,5 mL) se añadió base de Hünig (0,1 mL, 0,58 mmol) seguido por la adición de CH_{3}SO_{2}Cl (15 \muL, 0,194 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1,4 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se lavó con salmuera (50 mL, 3 veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un sólido. El producto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de [NH_{4}OH/ CH_{3}OH] (1:9)/95% de CH_{2}Cl_{2}, para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. P.f.: 110 - 115ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+} calculado para C_{37}H_{44}N_{S}O_{5}Cl_{2}S 740,2440; hallado, 740,2443.
Ejemplo 60 2-[2(R)-(Cianometilamino)-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3.5'-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil)-1(S)4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano 
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138 
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A una solución del producto del Ejemplo 16 (300 mg, 0,408 mmol) en THF (6 mL) se añadió Et_{3}N (0,199 mL, 1,43 mmol) seguido por la adición de BrCH_{2}CN (30 \mul, 0,428 mmol) y tamices moleculares 4 A. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 4 días. Después de enfriar, los tamices moleculares se separaron por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 mL), se lavó con salmuera (50 mL, 3 veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un sólido. El producto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de [NH_{4}OH / CH_{3}OH] (1:9)/95% de CH_{2}Cl_{2}, y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. P.f.: 87 - 90ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl [M+1]^{+} 701.
Ejemplo 61 2-[2(R)-[2-Aminohidroxiimino)etil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano 
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139 
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Empleando un método análogo al descrito para el Ejemplo 42, usando el compuesto de] Ejemplo 60 en lugar del producto del Ejemplo 41, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de la cromatografía de desarrollo rápido. P.f.: 75 - 78ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}C [M+1]^{+} calculado para C_{38}H_{46}N_{7}O_{4}Cl_{2} 734,2988; hallado 34,2989
Ejemplo 62 (+,-)-2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3.5-dimetilbenzoil)-1-[[[endo-2-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]amino]-acetil]piperazina (del enantiómero B)
Etapa 1
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140 
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Una mezcla de compuesto (D) del Ejemplo 6 (3,01 g, 14 mmol), bencilamina (1,56 mL. 14 mmol) y NaBH_{3}CN (1,76 g, 24 mmol) en CF_{3}CH_{2}OH (10 mL) se agitó a TA durante toda la noche bajo N_{2}. Después de que se completó la reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (150 mL), se lavó con solución de NaHCO_{3} saturado (150 mL, 2 veces), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó, para dar el producto en forma de un aceite pardo. Los productos se purificaron por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de NH_{3}-CH_{3}OH en CH_{2}Cl_{2}, para dar los productos endo, espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos^{ 35}Cl [M+1] 303,3 y exo, espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl [M+1] 303,3.
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Etapa 2
141
Una solución de compuesto endo de la etapa 1 (1,73 g, 5,4 mmol) en CH_{2}OH (40 ml) se mezcló con HCl 0,8 M (2 mL, 1,6 mmol) y 20% de Pd(OH)_{2}/C (0,6 g) y se hidrogenolizó a 0,345 MPa (50 psi) durante 4 días. Después de que se completó la reacción, el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó para dar el producto en forma de un aceite verde claro (1,2 g), que se usó en la próximo etapa sin purificación. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl
[M+1] 212,8.
Etapa 3
142
A una solución de derivado de bromoacetilo del Ejemplo 5 (1,94 g, 4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se añadió el compuesto endo de la etapa 2 (1,14 g, 5 mmol). La mezcla se agitó a TA durante toda la noche. Después de que se completó la reacción, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 mL), se lavó con salmuera (50 mL 4 veces), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, para dar el producto en forma de un aceite pardo. El producto se purificó por cromatografía de de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 3,5% de [NH_{4}OH-CH_{3}OH(1:9)]/96,5% de CH_{2}Cl_{2}, para dar el producto en forma de un sólido amarillo (1,4 g), P.f.: 96 - 98ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl
[M+1] 815,3.
Etapa 4
143
A una solución del producto de la etapa 3 (1,25 g, 2,03 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL), se añadió solución de HCl 4M-dioxano (6 mL, 24 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas, luego se evaporó el exceso de HCl, para dar un sólido amarillo (1,2 g). Espectro ^{35}Cl [M+1] 515,1.
Etapa 5
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144 
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Una mezcla del producto de la etapa 4 (0,15 g, 0,255 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL), base de Hünig (0,12 g, 0,9 mmol) y 4-clorometil-3,5-dimetil-isoxazol (37 mg 0,255 mmol) se agitó a TA durante 3 días bajo N_{2}. Después de finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 mL), se lavó con salmuera (30 mL, 3 veces), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó, para dar el producto en forma de un aceite pardo. El producto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de [NH_{4}OH-CH_{3}OH(1:9)]/95% de CH_{2}Cl_{2}, para dar un sólido amarillo (1,4 g), P.f. 78 - 80ºC: Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl [M+1] 624,2. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}: calculado para C_{33}H_{40}N_{5}O_{3}Cl_{3}: 624,2508: Hallado: 624,2506.
Ejemplo 63 [1(R)-[[endo-5-[[2-(2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-il]carbonil]-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (mezcla racémica del enantiómero B) 
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145 
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Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 17, usando N-t-BOC-D-fenilalanina en lugar de N-t-BOC-D-fenilglicina, y el producto del Ejemplo 62, etapa 4 en lugar del producto del Ejemplo 16, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, P.f.: 112 - 114ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}. Calculado para C_{41}H_{50}N_{5}O_{5}Cl_{2}: 762,3189; Hallado: 762,3188.
Ejemplo 64 Dihidrocloruro de endo-2-(2(R)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxietil]amino]-2-aza[2.2.1]heptano, (enantiómero B) 
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146 
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Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 18, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 63 en lugar del producto del Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro, p.f. > 200ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}: Calculado para C_{36}H_{42}N_{5}O_{3}Cl_{2}: 662,2665; Hallado: 662,2645.
Ejemplo 65 3-[(fenilmetil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (productos exo y endo) 
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A una solución del compuesto 2 del Ejemplo 52 (10 g, 44,4 mmol) en CF_{3}CH_{2}OH (50 mL) se añadió bencilamina (4,8 g, 44,4 mmol) y NaBH_{3}CN (5,7 g, 62,84 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 20 horas. Después de finalizar la reacción, el disolvente se separó y el residuo se redisolvió en EtOAc (200 mL), se lavó con solución de NaHCO_{3} saturado (150 mL, 2 veces), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, para dar el producto en forma de un aceite. El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (300 g), eluyendo con 2% de [(NH_{4}OH:CH_{3}OH) (1:9)]/98% de CH_{2}Cl_{2}, para dar producto endo,(3,6 g, 11,73 mmol, 25,6%) en forma de un sólido blanco. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 314,4, y el producto exo (3,6 g, 11,73 mmol, 25,6%) en forma de un aceite claro. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 313,3.
Ejemplo 66 3-endo-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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El compuesto endo (3,6 g, 11,3 mmol) del Ejemplo 65 se disolvió en CH_{3}OH (100 mL) y se añadió Pd(OH)_{2}-C (0,76 g). La mezcla se hidrogenolizó a 0,310 MPa (45 psi) a TA durante 2 días. Se añadió Pd(OH)_{2}-C (0,76 g) adicional, y se continuó la hidrogenolisis a 0,310 MPa (45 psi) durante un día más. Después de que la reacción se completara, el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró para dar el producto en forma de un aceite, el cual se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (150 g), eluyendo con 5% de [(NH_{4}OH:CH_{3}OH) (1:9)]/95% de CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (1,9 g. 8,39 mmol, 74%). Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 227,1.
Ejemplo 67 3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]endo-amino]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de 1,1-dimetilo 
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A una solución del derivado de bromoacetilo del Ejemplo 5 (1,33 g, 2,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) y el compuesto endo del Ejemplo 66 (0,75 g, 3,3 mmol) se añadió base de Hünig (0,13 g, 2,75 mmol). La mezcla se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 mL), se lavó con agua (50 mL, 3x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, para dar el producto en forma de un sólido amarillo (1,9 g). El material bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (100 g, eluyendo con 3,5% de [NH_{4}O}H:CH_{3}OH)] (1:9)/ 96,5% de CH_{3}OH, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino (1, 5 g, 2,38 mmol, 87%). P.f.: 98 - 100ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+35}Cl 629,3.
Ejemplo 68 Hidrocloruro de 2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[8-azabiciclo-[3,2,1]octan-8-il]endo-amino]acetil]piperazina
150
A una solución del compuesto del Ejemplo 67 (1,46 g, 2,35 mol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL), se añadió HCl 4M/dioxano (10 ml, 40 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1 horas El disolvente y exceso de HCl se evaporaron, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco en producción cuantitativa. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+3S}Cl 529,4.
Ejemplo 69 3-Exo-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato 1,1-dimetiletilo
151
El compuesto del epígrafe se preparó en forma de su sal HCl de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 66, pero usando el producto obtenido en el Ejemplo 65 en lugar del producto endo del Ejemplo 65, con adición de HCl (0,5 equivalente) durante la hidrogenolisis. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+} 227,0.
Ejemplo 70 3-[[2-[2-(R)-(3,4-Diclorofenil)-2-oxoetil)exo-amino]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de 1,1-dimetilo 
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152
El compuesto del epígrafe se preparó mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 67, pero usando el compuesto obtenido del Ejemplo 69 en lugar del producto endo hecho en el Ejemplo 66. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos[M+1]^{+} ^{35}Cl 629,2.
Ejemplo 71 Hidrocloruro de 2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[8-azabiciclo-[3,2,1]octan-3-il]exo-amino]acetil]piperazina 
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El compuesto del epígrafe se preparó mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 68, pero usando el producto del Ejemplo 70 en lugar del producto endo del Ejemplo 67. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos [M+1]^{+ 35}Cl 529,3.
Ejemplo 72 [1(S)-[[Exo-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetil-benzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3,2,1]octan-8-il]carbonil]-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (enantiómero B) 
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Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 17, usando el producto del Ejemplo 71, y reaccionando con N-t-BOC-L-fenilalanina, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice. P.f.: 112 - 114ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}: Calculado para C_{42}H_{52}N_{5}O_{5}Cl_{2} 776,3346, Hallado: 776,3360.
Ejemplo 73 Dihidrocloruro de exo-8-(2(S)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3,2,1]octano, (enantiómero B)
155
Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 18, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 72 en lugar del producto del Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro, P.f.: > 200ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}: Calculado para C_{37}H_{44}N_{5}O_{3}Cl_{2} 676,2821, Hallado: 676,2825.
Ejemplo 74 [1(S)-[[Endo-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3.2.1]octan-8-il]carbonil]-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (enantiómero B)
156
Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 17, usando el producto del Ejemplo 67 y reaccionando con N-t-BOC-L-fenilalanina, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice. P.f.: 112 - 114ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}: Calculado para C_{42}H_{52}N_{5}O_{5}Cl_{2} 776,3346. Hallado: 776,3352.
Ejemplo 75 Dihidrocloruro de endo-8-(2(S)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3.2.1]octano, (enantiómero B)
157
Mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 18, usando el producto del Ejemplo 74 en lugar del producto del Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro, P.f.: > 200ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}: Calculado para C_{37}H_{44}N_{5}O_{3}Cl_{2} 676,2821, Hallado: 676,2816.
Ejemplo 76 [1(R)-[[exo-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3,2,1]octan- 8-il]carbonil]-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (enantiómero B) 
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Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 17, usando el producto del Ejemplo 71, y haciéndolo reaccionar con N-t-BOC-D-fenilalanina, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, P.f.: 112 - 114ºC, Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}: Calculado para C_{42}H_{52}N_{5}O_{5}Cl_{2} 776,3346, Hallado: 776,3357.
Ejemplo 77 Dihidrocloruro de exo-8-(2(R)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3,2,1]octano, (enantiómero B) 
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159 
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Mediante un método análogo al del Ejemplo 18, usando el producto del Ejemplo 76 en lugar del producto del Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro, P.f.: > 200ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}: Calculado para C_{37}H_{44}N_{5}O_{3}Cl_{2} 676,2821, Hallado: 676,2818.
Ejemplo 78 (+,-)-N-[4-[[Endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metil]-fenil]acetamida (del enantiómero B) 
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160
Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 62, usando cloruro de 4-aceto-aminobencilo en lugar de 4-clorometil-3,5-dimetil-isoxazol, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de cromatografía sobre gel de sílice, P.f.: 122 - 124ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}: Calculado para C_{36}H_{42}N_{5}O_{3}Cl_{2} 662,2655, Hallado: 662,2652.
Ejemplo 79 (+,-)-N-[3-[[Endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metil]-fenil]acetamida (del enantiómero B) 
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161
Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 62, usando cloruro de 3-aceto-aminobencilo en lugar de 3-clorometil-3,5-dimetil-isoxazol, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de cromatografía sobre gel de sílice, P.f.: 111 - 113ºC. Espectro de masas de alta resolución ^{35}Cl [M+1]^{+}: Calculado para C_{38}H_{42}N_{5}O_{3}Cl_{2} 662,2655, Hallado: 662,2658.
Ejemplo 80 Trans-2-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S).4(S)-2,5-diazabiciclo-[2,2,1]heptan-2-il]carbonil]-3-fenil-1-azetidincarboxilato de (+,-)-1,1-dimetiletilo (enantiómero B) 
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162 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 17, usando ácido trans-N-t-BOC-2-fenil-azetidina-carboxílico en lugar de N-t-BOC-D-fenil-glicina, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco después de cromatografía de gel de sílice, P.f.: 143 - 145ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl [M+1]^{+} 774.
Ejemplo 81 Dihidrocloruro de (+,-)-5-[3-[2(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-2-[(trans-3-fenil-2-azetidinil)carbonil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, (enantiómero B) 
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 18, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro, P.f.: 175 - 180ºC. Espectro de masas con bombardeo de átomos rápidos ^{35}Cl[M+1]^{+} 674.
\newpage
Ejemplo 82
Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos 6, 47, 48, 49, 50, usando el compuesto (A) del Ejemplo 6 en lugar del compuesto (5) del Ejemplo 46.
164
Ejemplo 83
Se preparó una serie de derivados de la sal hidrocloruro de (-)-1-[3-[(1S),4(S)-2.5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxopropil]-2-(R)-(3.4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-piperazina (del Ejemplo 16) como enantiómeros puros de acuerdo con los métodos descritos para el Ejemplo 9 o para el Ejemplo 50, pero usando reactivos apropiados en lugar de bromuro de bencilo (Ejemplo 9) o 3-tiofenocarboxaldehído (Ejemplo 50).
165
1650
Ejemplo 84
Se preparó una serie de derivados de bencilurea del producto del Ejemplo 16 de acuerdo con el siguiente esquema y su información espectral se lista a continuación.
166

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
167
en donde:
y es 1 a 3
cada R_{a} y R_{b} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido y alilo; o cuando R_{a} y R_{b} están unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros;
cada uno de R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, Cl, Br, I, F, -NO_{2}, -OR_{a}, -CN, -R_{a}R_{b},
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que R_{a} no es H en
\vskip1.000000\baselineskip
169
o
170
o cuando R_{1} y R_{2} están en carbonos adyacentes en un anillo, pueden formar
171
en donde n' es 1 ó 2;
cada R_{3} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, Cl, Br, I, F, -OR_{a}, -OCF_{3}, fenilo,
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R_{a},
--- O --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R_{a}, \hskip0,2cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b}, \hskip0,2cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X _{6} }}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b} \hskip0,2cm o \hskip0,2cm --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X _{7} }}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b'};
X_{6} es =S o =NR_{8};
R_{b'} es R_{b} o -OR_{b};
R_{8} es R_{m}, -OR_{m}, -O(CH_{2})_{n10}-R_{k}. o -O(CH_{2})_{n11}R_{n};
R_{m} es R_{a} o heteroarilo:
R_{k} es R_{m}, -OR_{m}, -SO_{3}H, -PO_{3}H, o
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b},
y n_{10} es 2-4;
R_{n} es CN o
174
y n_{11} es 1-4;
X_{7} es =O, =S, =NR_{a}, o =N-OR_{a};
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
175
n_{4} = 0 ó 1;
Ar_{2} es
176
Z es
177
m_{1} y m_{2} son independientemente 0 ó 1;
m_{3} es 1, 2 ó 3;
n_{6} es 0 a 2;
G es
178
179
n_{3} es 0 a 4;
X_{8} es -OR_{m}, -SR_{m}, halógeno, -O-(CH_{2})_{n10}-R_{k}, -O-(CH_{2})_{n11}-R_{n}, -S-(CH_{2})_{n10}-R_{k}, o -S-(CH_{2})n_{11}-R_{n};
R_{9} es H, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR_{a}R_{b}, -O-(CR_{a},R_{b})_{n7}-arilo, -O-(CR_{a},R_{b})_{n7}-arilo sustituido, -O-(CR_{a},R_{b})_{n7}-heteroarilo, -O-(CR_{a},R_{b})_{n7}-heteroarilo sustituido, -NR_{a}-(CR_{a}R_{b})_{n7}-heteroarilo, -NR_{a}-(CR_{a}R_{b})_{n7}-heteroarilo sustituido, -O-(CR_{a}R_{b})_{n7}-heterocicloalquilo, -O-(CR_{a}R_{b})_{n7}-heterocicloalquilo sustituido, -NR_{a}-(CR_{a}R_{b})_{n7}-arilo, -NR_{a}-(CR_{a}R_{b})_{n7}-arilo sustituido, -NR_{a}-(CR_{a}R_{b})_{n7}-heterocicloalquilo, o -NR_{a}(CR_{a}R_{b})_{n7}-heterocicloalquilo sustituido;
R_{h} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R_{a}, -C(O)NR_{a}R_{b}, -C(O)OR_{a}, -C(O)CH(N(R_{a})(R_{b}))-R, -SO_{2}R_{m}, -(CH_{2})_{n10}-R_{k},
-(CH_{2})_{n11}-R_{n},
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{NR _{a} }}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{NOR _{a} }}
----- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b},
con la condición de que cuando R_{h} es -C(O)OR_{a}, R_{a} no es H;
R_{j} es -CN o -R_{a};
n_{7} es 0 a 4;
cada R_{e} y R_{f} es H,
n_{5} es 1 a 2;
cada R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido,
181
en donde X_{3} no es (H,H) cuando n_{3} es 1,
182
X_{3} es (H, H), =O, =NR_{d}, o =S;
n_{8} es 0, 1 ó 2; n_{9} es 1 ó 2;
R_{7} es
183
con la condición de que cuando Z es
184 
\vskip1.000000\baselineskip
la suma de m_{1} más m_{2} es 1 ó 2, G no es
185
con la condición de que cuando Z es
186
y cuando m_{1} es 0 ó 1 y m_{2} es 0, G no es
187 
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R_{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, Cl, Br, I, F, -OR_{a}, -OCF_{3}, fenilo,
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R_{a}, \hskip0,2cm --- O --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R_{a} \hskip0,2cm o \hskip0,2cm --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- R_{b}
y con la condición de cuando Z es
189
G no es
190
o cualquiera de sus enantiómeros o diastereoisómeros,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde fenilo sustituido, bencilo sustituido, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido significan fenilo, bencilo, arilo, y heteroarilo sustituido con R_{1}, R_{2}, y/o R_{3} como se ha definido anteriormente;
arilo significa fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo o fluorenilo;
heterocicloalquilo significa un anillo de 4 a 6 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, y -N(R^{6})- siendo átomos de carbono el resto de miembros del anillo; y heteroarilo significa un anillo aromático sencillo o benzofusionado de 5 a 10 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-, -S- y -N=.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R_{e} o R_{f} es H y R_{6} es:
191
1900
-alquilo C_{1}-C_{6}, 1901 en donde X_{3} no es (H,H) cuando n_{3} es 1,
1902
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R_{g} es:
192
cuando R_{a} no es H
193
4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la fórmula
194
en donde G' se selecciona del grupo que consiste en
195 
\vskip1.000000\baselineskip
196
1960 
\vskip1.000000\baselineskip
197
1970
compuestos de las fórmulas:
198
1980
en donde G'' y G''' se selecciona del grupo que consiste en;
199 
\newpage
en donde R'_{6} se selecciona del grupo que consiste en:
200
o G' y G'' se seleccionan del grupo que consiste en
201
en donde R_{m}' se selecciona del grupo que consiste en:
202
y en donde G'' se selecciona también del grupo que consiste en:
203
y en donde G''' se selecciona también del grupo que consiste en:
204
y compuestos de la fórmula
205
2050 
\vskip1.000000\baselineskip
206
en donde R_{6}' es como se define anteriormente y en donde Ar' se selecciona del grupo que consiste en:
207
o cualquiera de sus esteroisómeros, incluyendo cualquier enantiómero, diastereoisómero, endo, exo, su forma R o S o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos representados por la fórmula:
208
en donde G_{a} se selecciona del grupo que consiste en:
209
2090
compuestos representados por la fórmula
210
en donde G_{c} se selecciona del grupo que consiste en:
211
y compuestos representados por la fórmula:
212
en donde G_{c} es como se ha definido antes.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antagonista de neurokinina de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un material vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para inducir antagonismo de neurokinina.
8. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos pulmonares; trastornos de la piel o picores; trastornos inflamatorias neurogénicos, trastornos del sistema nervioso central; síndrome de Down; neuropatías; esclerosis múltiple; trastornos oftálmicos; conjuntivitis; trastornos autoinmunes; rechazo de injertos; lupus eritematoso sistémico; trastornos gastrointestinales; trastornos de la función de la vejiga; trastornos circulatorios; enfermedad de Raynaud; tos o dolor.
9. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 6, que comprende mezclar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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