ES2209112T3 - Complejo de silicato de arginina-inositol y su utilizacion. - Google Patents
Complejo de silicato de arginina-inositol y su utilizacion.Info
- Publication number
- ES2209112T3 ES2209112T3 ES98905010T ES98905010T ES2209112T3 ES 2209112 T3 ES2209112 T3 ES 2209112T3 ES 98905010 T ES98905010 T ES 98905010T ES 98905010 T ES98905010 T ES 98905010T ES 2209112 T3 ES2209112 T3 ES 2209112T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- arginine
- silicate
- inositol
- complex
- bone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/04—Esters of silicic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de silicato de un complejo arginina-inositol, que comprende las etapas siguientes: a) combinar la arginina, una sal de silicato y el inositol, para formar una suspensión; b) calentar la suspensión para promover la formación de gel; c) permitir que cristalice el gel; d) mezclar los cristales, formados en la etapa (c), con un alcohol, para promover la cristalización; y e) recoger los cristales formados en la etapa (d).
Description
Complejo de silicato de
arginina-inositol y su utilización.
La presente invención se refiere a un complejo de
silicato de arginina y su utilización en la prevención y el
tratamiento de la ateroesclerosis, como un suplemento dietario y
para la promoción de la integridad estructural de huesos y
cartílagos.
La ateroesclerosis es una enfermedad compleja y
crónica, que implica la acumulación gradual de lípidos, colágeno,
fibras elásticas y proteoglicanos en la pared arterial. Los
procedimientos actuales de tratarla incluyen una dieta baja en
grasas, ejercicio y varias drogas que disminuyen el colesterol.
Aunque estos procedimientos pueden significar el retardo de la
progresión de la ateroesclerosis, ellos no son enteramente
satisfactorios.
Los proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPGs)
producidos por el endotelio vascular, se creen retardan la
migración, multiplicación y transición fenotípica de las células
vasculares de músculos lisos, las cuales juegan un papel central en
el proceso aterogénico, y en el mantenimiento de una superficie
luminal anticoagulante por la unión y activación de la
antitrombina III (Clowes et al., Nature,
265:625-626, 1997; Guyton et al., Circ. Res.,
46:625-634, 1980; Edelman et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA., 87:3773-3777,
1990).
Se ha demostrado que varios compuestos de
silicio, administrados oral o parenteralmente, inhiben la
hiperplasia íntima inducida por el colesterol (ateroesclerosis) en
conejos (Loeper et al., Athersclerosis,
33:397-408, 1979; Loeper et al., en
Biochemistry of Silicon and Related Problems, Plenum Press,
New York, 1978, páginas 281-296; Garson et al.,
J. Pharm. Sci., 60: 1113-1127, 1971). La
inyección o ingestión de compuestos de silicio, disponibles
nutricionalmente (por ejemplo el monometiltrisilanol, silicato de
lisina, silicato de sodio) previno el engrosamiento íntimo
característico y la fragmentación de las fibras elásticas arteriales
observadas en la ateroesclerosis. Adicionalmente, varios estudios
epidemiológicos informan que las admisiones dietarias aumentadas
de silicio se asocian con un riesgo reducido de enfermedades
coronarias del corazón en humanos (Schwarz et al., Lancet,
i:454-457, 1977; Schwarz et al., Lancet,
i:538-539; Bassler, Brit. Med. J., 1:919,
1978; Parr, Lancet i:1087, 1980).
Estudios en ratas jóvenes en crecimiento y pollos
muestran que la severa deficiencia de dietaria del silicio resulta
en estructuras anormales de huesos y articulaciones, aparentemente
debidas a la producción anormal de colágeno y de mucopolisacáridos
(Carlisle, J. Nutr. 106:478-484, 1976;
Carlisle, J. Nutr. 110:1046-1055, 1980). El
silicio promueve la síntesis del colágeno y los mucopolisacáridos
in vitro (Carlisle et al., Fed. Proc. 37:404, 1978;
Carlisle et al., Fed. Proc. 39:787, 1980). Los
procedimientos bioquímicos por los cuales el silicio logra este
efecto son desconocidos. La silicona se ha mostrado aumenta la
densidad mineral del hueso. Cuando se administra un compuesto de
organosilicio (monometiltrisilanol) a una mujer postmenopáusica,
por inyección a una dosis de 50 mg dos veces semanalmente, la
densidad femoral aumenta significativamente por un promedio de 4,7%
en 14 meses de administración (Eisinger et al., Magnesium
Res. 6:247-249, 1993). En ratas
ovariotomizadas, el ácido ortosilícico oral mostró un cambio del
hueso y un régimen aumentado de la formación del hueso (Hott et
al., Calcif. Tissue Int. 53:174-179,
1993).
El hueso y el cartílago son tejidos dinámicos en
animales tanto juveniles como adultos. En el hueso, los
osteoclastos solubilizan la matriz del hueso de hidroxiapatita y
degradan el colágeno, en tanto los osteoblastos reconstruyen
concurrentemente el hueso a través de la síntesis del colágeno y el
depósito de la hidroxiapatita. Análogamente, los condrocitos en el
cartílago degradan simultáneamente el colágeno y la matriz de
proteoglicano y los resintetizan. El impacto de la silicona en el
hueso y la formación del cartílago en animales adultos es
esencialmente desconocido. Sin embargo, es altamente probable que el
papel del silicio en el metabolismo del hueso y el cartílago se
limite a animales juveniles.
El papel nutricional del silicio es apoyar la
síntesis adecuada de los mucopolisacáridos, proteoglicanos y
colágeno (Schwarz et al., Nature
239:333-334, 1972; Carlisle, Science,
178:619-621, 1972; Carlisle, J.
Nutr., 106:478-484, 1976, Schwarz, en
Biochemistry of Silicon and Related Problems, Plenum Press,
New York, 1978, páginas 207-230). La nutrición
óptima del silicio puede promover la producción de los HSPGs
protectores por las células endoteliales.
La arginina, un aminoácido esencial, es el
precursor biosintético para el óxido nítrico (NO) producido por el
endotelio vascular (Moncada, New Engl. J. Med.,
329:2002-2012, 1993). Este NO ejerce efectos
vasodilatadores, antiateroescleróticos y antitrombóticos, y la
producción endotelial deficiente en este NO, no juega un papel
patogénico prominente en la ateroesclerosis, hipertensión y
diabetes (Calver et al., J. Hypertension, 10:
1025-1031, 1992; Cooke et al., Arterioscler.
Thromb., 14:653-655, 1994; Rubanyi, en
Cardiovascular Significance of
Endothelium-Derived Vasoactive Factors, Futura
Publishing Co., Inc., New York, 1991, páginas
xi-xix). En algunos, aunque no en todos, los
estudios clínicos, la administración parenteral u oral de la
arginina ha aumentado la síntesis del NO vascular (Drexler et
al., Lancet, 338. 1546-1550 1991). En
modelos de animales de hipertensión, la suplementación de la
arginina ha moderado el aumento en la presión sanguínea (Chen et
al., J. Clin. Invest., 88: 1559-1567,
1991; Laurant et al., Clin. Exp. Hyperten.,
17:1009-1024, 1995). Así, bajo al menos
algunas circunstancias, la disponibilidad de la arginina puede ser
una limitación del régimen para la producción del NO. Un estudio
clínico recientemente publicado indica que la arginina oral puede
aumentar el relajamiento dependiente del endotelio en personas
jóvenes hipercolesterolémicas (Creager et al., J. Clin.
Invest. 90:1248-1253 1992; Clarkson et
al., J. Clin. Invest., 97:1989-1994,
1996) que es indicativo de la eficiencia aumentada de la
producción del NO vascular.
Existe una necesidad constante de agentes
terapéutico/profilácticos, capaces de prevenir o retardar la
progresión de la ateroesclerosis y promover la formación del hueso
y el cartílago. La presente invención se dirige a estas
necesidades.
Una realización de la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un complejo de
silicato de arginina-inositol, que comprende las
etapas siguientes:
- a)
- combinar la arginina, una sal de silicato y el inositol, para formar una suspensión;
- b)
- calentar la suspensión para promover la formación de un gel;
- c)
- permitir que el gel cristalice;
- d)
- mezclar los cristales, formados en la etapa (c), con un alcohol, para promover la cristalización; y
- e)
- recoger los cristales formados en la etapa (d).
Preferiblemente, la sal de silicato es el
silicato de potasio. Ventajosamente, el calentamiento se realiza a
unos 95ºC. El procedimiento puede además comprender repetir la
etapa (d), antes de recoger los cristales. En un aspecto de esta
modalidad preferida, los cristales se recogen por filtración.
Preferiblemente, el alcohol que promueve la cristalización es el
etanol.
La presente invención también suministra un
complejo de silicato de arginina-inositol, por el
procedimiento descrito anteriormente.
Otra modalidad de la invención se refiere a la
utilización del complejo de silicato de
arginina-inositol en la preparación de un
medicamento para prevenir o inhibir la ateroesclerosis en un
mamífero, preferiblemente humano. Preferiblemente, el medicamento
puede ser administrado por vía parenteral u oral. Ventajosamente,
la cantidad efectiva está entre 250 mg y 2.050 mg; más
ventajosamente, la cantidad efectiva está entre 500 y 1.000 mg. Para
el hombre promedio de 70 kg, esto es igual a una dosis entre 3,6 y
14 mg/kg (250-2500 mg) y entre aproximadamente 7,1
y 14 mg/kg (500 mg-1.000 mg), respectivamente.
Todavía otra realización de la invención se
refiere a un procedimiento para suplementar la dieta de la arginina,
que comprende administrar a un individuo el complejo descrito
anteriormente.
La presente invención también proporciona un
complejo de silicato de arginina- inositol, donde la relación de la
arginina al silicato al inositol es de aproximadamente 3:3:1.
Otra realización de la presente invención se
refiere a la utilización del complejo de silicato de
arginina-inositol, descrito anteriormente, para
suplementar la arginina dietaria.
Otra modalidad de la invención es la utilización
del complejo de silicato de arginina-inositol en la
preparación de un medicamento para prevenir la desmineralización de
huesos o la degradación de cartílagos en un individuo que lo
necesite, en el que se administra una cantidad que inhibe la
desmineralización efectiva del hueso o la degradación de cartílagos
del complejo de silicato de arginina, descrito anteriormente.
Aún otra modalidad de la invención es la
utilización del complejo de silicato de
arginina-inositol en la preparación de un
medicamento, para impedir la desmineralización de huesos o la
degradación de cartílagos en un individuo. Preferiblemente, la ruta
de administración es la parenteral u oral.
La presente invención también suministra la
utilización del complejo de silicato de
arginina-inositol en la preparación de un
medicamento para tratar trastornos en huesos o cartílagos en un
individuo que lo necesite, en el que se puede administrar una
cantidad efectiva del complejo de silicato de arginina, antes
descrito. En un aspecto de esta modalidad preferida, este trastorno
del hueso es la osteoporosis, osteogénesis imperfecta o fracturas
del hueso. Preferiblemente, el trastorno del cartílago es la
osteoartritis, artritis inflamatoria, un tendón desgarrado o un
ligamento desgarrado. Ventajosamente, la administración es
parenteral u oral.
Aún otra modalidad de la invención es la
utilización del complejo de silicato de
arginina-inositol en la preparación de un
medicamento, para tratar trastornos de huesos o cartílagos en un
individuo.
Otra modalidad de la invención es una formulación
farmacéutica que se opone a la desmineralización de huesos y que
inhibe la degradación de cartílagos, la cual comprende una cantidad
efectiva terapéuticamente del complejo de silicato de arginina,
antes descrito; y su portador o diluyente, farmacéuticamente
aceptable.
La utilización el complejo de silicato de
arginina-inositol en la preparación de un
medicamento para aliviar los efectos patológicos de la osteoporosis,
osteogénesis imperfecta, fracturas de huesos, osteoartritis,
artritis inflamatoria y otros trastornos de huesos y cartílagos, en
que el compuesto activo puede ser administrado a este mamífero en
una cantidad suficiente para oponerse a la desmineralización del
hueso y para inhibir la degradación del cartílago.
La presente invención proporciona un complejo de
silicato de arginina, producido por la combinación de la arginina,
una sal de silicato y el inositol, un procedimiento para su
síntesis y su empleo como un suplemento nutricional, para la
prevención y tratamiento de la ateroesclerosis y para promover la
integridad estructural del hueso y el cartílago. Aunque el producto
aquí descrito contiene la arginina, silicato e inositol, se nombra
a través de la especificación como el "silicato de
arginina".
El silicato de arginina se sintetiza por la
reacción de la arginina (base libre), el silicato de potasio y el
inositol, como se describe en el Ejemplo 1. El complejo resultante
es soluble completamente y suministra el silicato en una forma
biodisponible, la cual tendrá una buena disponibilidad nutricional.
Los silicatos son típicamente insolubles en soluciones acuosas. Sin
embargo, la utilización del inositol en la síntesis del complejo
que contiene el silicato de arginina, hace al complejo soluble en
soluciones acuosas. En contraste, el silicato de arginina
sintetizado en la ausencia del inositol fue insoluble en soluciones
acuosas. Este efecto de solubilización inesperado del inositol es de
importancia primordial en la utilización del complejo como una
fuente biodisponible de arginina y silicato. El inositol facilita
la solubilización del silicato de arginina, aumentando el enlace de
hidrógeno entre la arginina y el ácido silícico. Aunque otros
compuestos de polihidroxi, que incluyen, pero no se limitan a, el
manitol y sorbitol, se pueden también usar, se prefiere el
inositol. La biodisponibilidad del silicato se confirmó como se
describe en el Ejemplo 3. En una modalidad preferida, la relación
molar de la combinación de la arginina al silicato es de
aproximadamente 1:1 y la relación del inositol a la arginina y
silicato es de aproximadamente 1:3. Aunque el silicato de potasio se
usa como un reactivo, la utilización de otras sales de silicato, que
incluyen el silicato de sodio y el silicato de magnesio, está
también dentro del ámbito de la invención. La mezcla que resulta de
la combinación del inositol, sal de silicato y arginina, es una
suspensión altamente viscosa, la cual se clarifica por
calentamiento. En una modalidad preferida, la suspensión se calienta
entre alrededor de 80 y 100ºC, más preferiblemente a unos 95ºC,
hasta observar la clarificación. En este momento, se discontinúa el
calentamiento y agitación y se inicia la formación de gel. La
cristalización del complejo de silicato de arginina ocurre conforme
progresa la formación del gel. El volumen de cristal resultante se
dispersa y se mezcla con un alcohol por unos 30 minutos, para
efectuar la cristalización más completa y la recuperación de un
producto más puro. El contenido de metal pesado del producto final
fue menor de 5 ppm, que es considerado no detectable. El nivel del
hierro fue también muy bajo (10 ppm). Estos hallazgos indican que
el producto está virtualmente libre de tales contaminantes. Aunque
la utilización del etano para la cristalización del complejo del
silicato de arginina es preferido, también se considera la
utilización de otros alcoholes. Opcionalmente, una segunda etapa de
cristalización de alcohol se puede realizar. El producto final, un
complejo que contiene arginina, silicato e inositol, se recoge por
filtración, lavado y secado.
El silicato de arginina puede ser usado tanto
como una fuente de la arginina como aminoácido esencial y como una
fuente de silicato, ambos de los cuales ejercen efectos
antiateroescleróticos. La administración oral de este compuesto
entrega la arginina y el silicato en sitios apropiados de acción. El
silicato de arginina es útil como un agente terapéutico y
preventivo para la ateroesclerosis y puede también ser suministrado
como un suplemento dietario para mantener un estado
antiaterogénico. Así, la administración del silicato de arginina
tiene un efecto profiláctico al igual que terapéutico. El silicato
de arginina es altamente soluble en agua y suministra buena
disponibilidad nutricional de tanto la arginina como el silicato.
Además, para suministrar el silicato, el complejo de silicato de
arginina es también un buen suplemento dietario para el aminoácido
esencial, la arginina.
El complejo de silicato de arginina de la
invención, promueve la formación de hueso y cartílago en un
mamífero que lo necesite, particularmente en humanos. El silicio
nutricional biodisponible, en la forma del complejo de silicato de
arginina, descrito aquí, también aumenta la densidad del hueso e
impide la desmineralización del mismo. En una modalidad preferida,
el complejo se puede administrar profilácticamente, para impedir la
desmineralización del hueso y la degradación del cartílago. El
complejo para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, la
cual resulta de la desmineralización del hueso, en mujeres
postmenopáusicas. El complejo se usa para impedir o tratar cualquier
trastorno de desmineralización del hueso, que incluye la
osteoporosis y la osteogénesis imperfecta. El complejo de silicato
de arginina también se usa como un auxiliar en el tratamiento de
fracturas del hueso. Por ejemplo, un individuo con una fractura del
hueso se trata enyesando en combinación con la administración oral
del complejo de silicato de arginina de la invención, para promover
la recuperación más rápida de la fractura. Esto disminuye el tiempo
que un individuo debe usar el enyesado, en situaciones donde se
aplique éste. El complejo de silicato de arginina puede también ser
usado para tratar las fracturas de "adhesión en fresco", en
las cuales no ha ocurrido una separación real del hueso.
Según todavía otra modalidad preferida, el
complejo de silicato de arginina se usa para tratar o prevenir la
osteoartritis y la artritis inflamatoria.
Según todavía otra modalidad preferida, el
complejo de silicato de arginina se puede administrar a un
individuo con cartílagos o tendones desgarrados, solo o después de
la cirugía, para repasar las áreas dañadas. Promoviendo la formación
del cartílago, el complejo de silicato de arginina disminuye el
tiempo de recuperación después de la cirugía.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados parenteralmente, oralmente, intravenosamente,
intrarterialmente, intramuscularmente o en cualquier otra forma
sistémica, en unidades de dosis apropiadas, como sea deseado. El
término de "parenteral", usado aquí, incluye las técnicas de
inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intrarterial, sin
limitación. Sin embargo, se prefiere la administración oral. Para
la administración oral, los compuestos pueden ser provistos como una
tableta, suspensión acuosa u oral, polvos o gránulos dispensables,
emulsión cápsulas duras o suaves, jarabe o elíxir. Las
composiciones intentadas para la utilización oral se pueden preparar
de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en el arte, para la
fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones
pueden contener uno o más de los siguientes agentes: endulzadores,
agentes de sabor, agentes de color, preservativos, solubilizadores,
agentes hidratantes, estabilizadores, colorantes, antioxidantes,
agentes de recubrimiento y diluyentes. Los agentes endulzadores y
agentes de sabor aumentarán la aceptabilidad de la preparación. Las
tabletas que contienen el silicato de arginina en mezcla con
excipientes no tóxicos, aceptables farmacéuticamente, solubles,
para la fabricación de tabletas, son aceptables. Tales excipientes
incluyen diluyentes inertes, tal como el carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio,
agentes de granulado y desintegración, tal como el almidón de maíz
o el ácido algínico; agentes aglutinantes, tal como el almidón,
gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tal como el estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser sin
recubrir o pueden ser recubiertas por técnicas conocidas, para
retardar la desintegración y la absorción en el tracto
gastrointestinal y así suministra una acción sostenida por un
período de tiempo mayor. Por ejemplo, se puede usar un material de
retardo, tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo, solos o con una cera.
Las formulaciones para la utilización oral pueden
también estar presentes como cápsulas de gelatina, en que el
ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo el carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas de gelatina suave, en que el ingrediente activo se mezcla
con agua o un medio de aceite, tal como el aceite de cacahuete,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden contener los
compuestos de la invención en mezcla con excipiente adecuados para
la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen
los agentes de suspensión, agentes de dispersión o de hidratación,
uno o más preservativos, uno o más agentes de color, uno o más
agentes de sabor y uno o más agentes endulzadores, tal como la
sacarosa o la sacarina.
Las suspensiones de aceite se pueden formular por
suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como el
aceite de araquís, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de
coco, o en un aceite mineral, tal como la parafina líquida. La
suspensión de aceite puede contener un agente espesador, tal como
la cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes
endulzadores, tal como aquéllos señalados anteriormente, y agentes
de sabor, pueden ser agregados para suministrar una preparación oral
aceptable. Estas composiciones pueden ser preservadas por un
antioxidante agregado, tal como el ácido ascórbico. Los polvos y
gránulos dispersables de la invención, adecuados para la
preparación de una suspensión acuosa, por la adición de agua,
suministran el ingrediente activo en mezcla con una agente
dispersante o hidratante, un agente de suspensión y uno o más
preservativos. Excipientes adicionales, por ejemplo agentes
endulzadores, de sabor y de color, pueden también estar presentes.
Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes
endulzadores, tal como el glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales
formulaciones pueden también incluir un emoliente, un preservativo,
un agente de sabor o de color. Para ayudar a formular las
composiciones de la presente invención, uno puede hacer referencia
al artículo Remington's Pharmaceutical Sciences, 15ª
Edición, Mack Publishing CO., Easton, PA.
Las preparaciones de silicato de arginina, para
la administración parenteral, pueden estar en la forma de una
preparación estéril inyectable, tal como una suspensión acuosa o
oleaginosa, estéril, inyectable. Esta suspensión se puede formular
de acuerdo con procedimientos bien conocidos en el arte, usando
agentes adecuados de dispersión o hidratación y agentes de
suspensión. La preparación estéril inyectable puede también ser una
solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente
no tóxico, aceptable parenteralmente, tal como una solución en el
1,3-butanodiol. Diluyentes adecuados incluyen, por
ejemplo, el agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de
cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se pueden
emplear convencionalmente como un solvente o medio de suspensión.
Para este propósito, cualquier aceite blando fijo puede ser
empleado, que incluyen los mono- o diglicéridos sintéticos. Además,
los ácidos grasos, tal como el ácido oléico, pueden similarmente
ser usados en la preparación de formulaciones inyectables.
Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de
la invención pueden comprender el complejo de silicato de arginina
combinado con uno o más compuestos, que exhiben una actividad
diferente, por ejemplo, un antibiótico u otro material activo
farmacológicamente.
La cantidad del silicato de arginina que se puede
combinar con el material portador, para producir una forma de dosis
sencilla, variará dependiendo del huésped tratado y la forma
particular de administración.
En una modalidad preferida, como agente
preventivo o terapéutico para la ateroesclerosis o trastornos del
hueso y el cartílago, el silicato de arginina se puede administrar
tres veces al día, en una cantidad que varía de 250 hasta 2500 mg.
En una modalidad particularmente preferida, los compuestos se
administran tres veces al día en una cantidad que varía de
aproximadamente 500 hasta 1000 mg. También se considera que los
compuestos pueden ser administrados una vez o dos veces al día, más
bien que tres veces, dependiendo de la severidad de la lesión
ateroesclerótica.
El silicato de arginina se sintetizó como se
describe en el siguiente ejemplo.
Se agregó arginina (3,8 g, 21,8 mmol) a una
solución agitada vigorosamente de inositol (1,25 g, 6,9 mmol) en
silicato de potasio (5 ml, 29,8ºBe, 8,3% de K_{2}O (0,52 g, 5,5
mmol), 20,8% de SiO_{2} (1,3 g, 21,8 mmol), que resulta en una
suspensión altamente viscosa. La suspensión se calentó a 95ºC. El
calentamiento y agitación se discontinuaron cuando la mezcla llegó a
ser clara y comenzó a formar un gel. La mezcla se dejó durante la
noche a la temperatura ambiente y se dejó cristalizar. El volumen
de cristales resultante se dispersó, se mezcló con etanol (5 ml) y
se dejó durante 30 minutos. Este procedimiento se repitió con otros
5 ml de etanol en los cristales resultantes y se dejó durante la
noche para completar la cristalización. El producto final de
silicato de arginina se recogió por filtración, se lavó con etanol
y se secó al vacío. La cantidad del producto fue de 7,7 g, obtenido
como un hidrato (111% de la masa total de los reactivos
usados).
Una muestra analítica, que se mantuvo bajo vacío
a 90ºC durante 1 hora, perdió el 11,5% de su masa debido a la
remoción del agua. El análisis elemental indicó: 25,13% de C, 6,24%
de H, 14,11% de N, 8,25% de Si (17,68% de SiO_{2}). El contenido
del potasio (5,4%) se determinó usando un equipo (HACH Co., Loveland
CO, Catálogo Nº 234394) basado en el procedimiento de
tetrafenilborato, bien conocido. Estos resultados están de acuerdo
con el contenido calculado de elementos en el producto de silicato
de arginina.
Los estudios de cinética en la solución acuosa
del producto de silicato de arginina indicaron la formación de un
complejo de silicato de arginina no disociable, como una función de
la concentración usada. La medición de la relación de las formas
disociadas a no disociadas del silicato de arginina se realizó
usando el equipo HACH (Catálogo nº. 24296-00) en el
cual la absorbencia a 452 nm es una función de la concentración del
silicomolibdato formado bajo condiciones ácidas y expresado como %
de sílice (SiO_{2}). Una solución acuosa del producto de silicato
de arginina (10 g/l) se diluyó en el momento apropiado a 0,5 g/l y
el contenido de sílice se midió usando el procedimiento HACH. El
nivel de la sílice en el momento 0 fue de 17,5%; en 1 hora fue de
11,8%; en 2 horas fue de 10,8%; y en 24 horas de 9,2%. En una
solución acuosa de 0,5 g/l de silicato de arginina, el nivel de la
sílice fue de 17,5% y fue estable después de 24 horas, confirmando
la solubilidad del producto.
Se preparó una solución (8 g/l) de silicato de
arginina y, después de donar una línea básica de orina de 24 horas,
un voluntario humano consumió tres porciones de una copa
diariamente durante tres días. En el tercer día, de nuevo obtuvo una
orina de 24 horas. El ensayo de silicio reveló que la producción de
silicio en la orina había aumentado más de diez veces de la línea
básica. La cantidad de silicio en la orina del tercer día
correspondió a aproximadamente el 25% del silicio ingerido
diariamente de la solución de silicato de arginina. Esto demuestra
la buena biodisponibilidad del silicio en el silicato de arginina
solubilizado.
Mientras se han descrito modalidades particulares
de la invención en detalle, será evidente a los expertos en la
materia que estas modalidades son ejemplares, más bien que
limitantes, y el verdadero ámbito de la invención es aquél definido
en las reivindicaciones anexas.
Claims (17)
1. Procedimiento para la preparación de silicato
de un complejo arginina-inositol, que comprende las
etapas siguientes:
- a.
- combinar la arginina, una sal de silicato y el inositol, para formar una suspensión;
- b.
- calentar la suspensión para promover la formación de gel;
- c.
- permitir que cristalice el gel;
- d.
- mezclar los cristales, formados en la etapa (c), con un alcohol, para promover la cristalización; y
- e.
- recoger los cristales formados en la etapa (d).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la sal de silicato es el silicato de potasio.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 2, en el que el calentamiento se realiza a
aproximadamente 95ºC.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que además comprende repetir la etapa
(d), antes de recoger los cristales.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que los cristales se recogen por
filtración.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el alcohol, en la etapa (d),
es el etanol.
7. Complejo de silicato de
arginina-inositol, formado por el procedimiento
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
8. Complejo de silicato de
arginina-inositol, en el que la relación de la
arginina respecto al silicato al inositol es de aproximadamente
3:3:1.
9. Utilización de un complejo de silicato de
arginina-inositol según la reivindicación 7 o la
reivindicación 8, para la preparación de un medicamento para la
prevención o inhibición de la ateroesclerosis.
10. Utilización de un complejo de silicato de
arginina-inositol según la reivindicación 7 ó la
reivindicación 8, para la preparación de un medicamento para la
prevención o inhibición de la ateroesclerosis.
11. Utilización de un complejo de silicato de
arginina-inositol según la reivindicación 7 ó la
reivindicación 8, para la preparación de un medicamento para
prevenir la desmineralización del hueso o la degradación del
cartílago.
12. Utilización de un complejo de silicato de
arginina-inositol según la reivindicación 7 ó la
reivindicación 8, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del hueso o el trastorno de un cartílago.
13. Utilización según la reivindicación 12, en la
que el trastorno del hueso se selecciona de entre el grupo que
consiste en osteoporosis, osteogénesis imperfecta, fracturas del
hueso y en el que el trastorno del cartígalo es osteoartritis,
artritis inflamatoria, un tendón desgarrado o un ligamento
desgarrado.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, en la que la administración es por vía
parenteral o la oral.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 14, en la que el complejo de silicato de
arginina-inositol está comprendido entre
aproximadamente 250 y 2.500 mg.
16. Utilización según la reivindicación 15, en la
que el complejo de silicato de arginina-inositol
está comprendido entre aproximadamente 500 mg y 1.000 mg.
17. Formulación farmacéutica que se opone a la
desmineralización del hueso y que inhibe la degradación del
cartílago, comprendiendo dicha formulación:
- a)
- una cantidad efectiva terapéuticamente del complejo de la reivindicación 8; y
- b)
- un portador o diluyente de la misma farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/799,784 US5707970A (en) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | Arginine silicate complex and use thereof |
| US799784 | 1997-02-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2209112T3 true ES2209112T3 (es) | 2004-06-16 |
Family
ID=25176739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98905010T Expired - Lifetime ES2209112T3 (es) | 1997-02-12 | 1998-02-11 | Complejo de silicato de arginina-inositol y su utilizacion. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5707970A (es) |
| EP (1) | EP1007096B1 (es) |
| JP (1) | JP2001512443A (es) |
| KR (1) | KR20000070977A (es) |
| CN (1) | CN1182873C (es) |
| AT (1) | ATE251914T1 (es) |
| AU (1) | AU722975B2 (es) |
| BR (1) | BR9807675A (es) |
| CA (1) | CA2279233A1 (es) |
| DE (1) | DE69819016T2 (es) |
| DK (1) | DK1007096T3 (es) |
| ES (1) | ES2209112T3 (es) |
| HU (1) | HUP0001998A3 (es) |
| IL (1) | IL130925A0 (es) |
| PT (1) | PT1007096E (es) |
| WO (1) | WO1998034647A1 (es) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5707970A (en) | 1997-02-12 | 1998-01-13 | Nutrition 21 | Arginine silicate complex and use thereof |
| US20020068365A1 (en) * | 1998-07-28 | 2002-06-06 | Eric H. Kuhrts | Controlled release nitric oxide producing agents |
| AU2001281337A1 (en) * | 2000-07-24 | 2002-02-05 | Nutrition 21, Inc. | Arginine saccharate and use thereof |
| US6552074B2 (en) * | 2000-11-16 | 2003-04-22 | Fukumi Morishige | Arginine/ascorbic acid mixed powder as an oral supplement |
| TWI300947B (en) * | 2001-07-12 | 2008-09-11 | Semiconductor Energy Lab | Display device using electron source elements and method of driving same |
| AU2002360765C1 (en) * | 2001-12-20 | 2009-06-11 | Trivascular, Inc. | Advanced endovascular graft |
| US7147661B2 (en) * | 2001-12-20 | 2006-12-12 | Boston Scientific Santa Rosa Corp. | Radially expandable stent |
| US20040097467A1 (en) * | 2002-08-22 | 2004-05-20 | Vijaya Juturu | Arginine silicate inositol complex and use thereof |
| US6803456B1 (en) * | 2003-08-13 | 2004-10-12 | Rutherford Chemicals Llc | Process for the production of arginine-silicate complex |
| US7803178B2 (en) * | 2004-01-30 | 2010-09-28 | Trivascular, Inc. | Inflatable porous implants and methods for drug delivery |
| CA2558573A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Trivascular, Inc. | Modular endovascular graft |
| ES2323141T3 (es) * | 2004-08-12 | 2009-07-07 | Quest Pharmaceutical Services | Composiciones farmaceuticas para el suministro por liberacion controlada de compuestos biologicamente activos. |
| US7919620B2 (en) * | 2005-06-01 | 2011-04-05 | Coral Biotech Kabushiki Kaisha | Agent for suppressing blood pressure elevation |
| ITMI20060677A1 (it) * | 2006-04-06 | 2007-10-07 | Damor Farmaceutici | Profarmaci dell'arginina ad elevata attivita'terapeutica |
| CN101573127B (zh) * | 2006-09-21 | 2013-04-10 | 大黑俊树 | 硬组织再生促进剂 |
| ES2579229T3 (es) | 2007-03-13 | 2016-08-08 | Jds Therapeutics, Llc | Procedimientos y composiciones para la liberación sostenida de cromo |
| WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| GB0805279D0 (en) * | 2008-03-20 | 2008-04-30 | Univ Nottingham Trent | Food supplement |
| WO2012035364A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Creogen D.O.O. | Stabilized solution of ortho-silicic acid, its preparation and use |
| AU2012223282B2 (en) | 2011-03-01 | 2017-02-02 | Nutrition 21, Llc | Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders |
| US11191735B2 (en) | 2015-03-13 | 2021-12-07 | Nutrition 21, Llc | Arginine silicate for periodontal disease |
| US20170000809A1 (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Jds Therapeutics, Llc | Arginine silicate inositol for improving cognitive function |
| CN107835778B (zh) | 2015-07-13 | 2020-06-09 | 奥的斯电梯公司 | 阻遏装置抑制钥匙 |
| US20170135969A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Jds Therapeutics, Llc | Topical arginine-silicate-inositol for wound healing |
| AU2017217466A1 (en) | 2016-02-11 | 2018-08-23 | Nutrition 21, Llc | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
| GB2568849B (en) | 2016-09-01 | 2022-08-10 | Nutrition 21 Llc | Magnesium biotinate compositions and methods of use |
| CN113329680A (zh) | 2018-11-02 | 2021-08-31 | 营养21有限责任公司 | 用于改善视频游戏者认知功能的含有肌醇稳定的精氨酸硅酸盐复合物和肌醇的组合物 |
| GB2613672A (en) | 2019-12-16 | 2023-06-14 | Nutrition 21 Llc | Methods of production of aginine-silicate complexes |
| CA3237984A1 (en) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Nutrition21, LLC | Compositions and methods for treating or preventing myopathy in poultry |
| CN118206406B (zh) * | 2024-03-20 | 2025-08-15 | 山东农业大学 | 精氨酸硅酸盐肌醇络合物在提高作物果实品质中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3337403A (en) * | 1963-09-05 | 1967-08-22 | Hoffmann La Roche | Stable and palatable pharmaceutical compositions |
| US4297349A (en) * | 1980-04-15 | 1981-10-27 | Sandoz, Inc. | Silicon-bearing carboxylic acids and amides |
| US4385052A (en) * | 1981-07-20 | 1983-05-24 | International Plant Research Institute, Inc. | Use of trialkylsilyl-6-aminonicotinamides for the treatment of psoriasis |
| FR2610522B1 (fr) * | 1987-02-06 | 1989-08-18 | Gueyne Jean | Produit therapeutique a base de derives organiques du silicium |
| US5250569A (en) * | 1991-04-22 | 1993-10-05 | Godfrey Science & Design, Inc. | Amino acid flavorings of aluminum astringent for oral use |
| US5622980A (en) * | 1993-08-17 | 1997-04-22 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of H2-antagonists |
| FR2745498A1 (fr) * | 1996-02-29 | 1997-09-05 | Giroux Jean Marc | Composition pur augmenter conjointement la tolerance biologique et l'efficacite amincissante des produits hyperproteines hypocaloriques destines au traitement de l'obesite |
| US5707970A (en) * | 1997-02-12 | 1998-01-13 | Nutrition 21 | Arginine silicate complex and use thereof |
-
1997
- 1997-02-12 US US08/799,784 patent/US5707970A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-11 WO PCT/US1998/002443 patent/WO1998034647A1/en not_active Ceased
- 1998-02-11 US US09/367,267 patent/US6156735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 HU HU0001998A patent/HUP0001998A3/hu unknown
- 1998-02-11 KR KR1019997007243A patent/KR20000070977A/ko not_active Withdrawn
- 1998-02-11 PT PT98905010T patent/PT1007096E/pt unknown
- 1998-02-11 DK DK98905010T patent/DK1007096T3/da active
- 1998-02-11 IL IL13092598A patent/IL130925A0/xx unknown
- 1998-02-11 JP JP53496698A patent/JP2001512443A/ja not_active Ceased
- 1998-02-11 AU AU62737/98A patent/AU722975B2/en not_active Ceased
- 1998-02-11 CN CNB988023695A patent/CN1182873C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-11 BR BR9807675-2A patent/BR9807675A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-11 ES ES98905010T patent/ES2209112T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 AT AT98905010T patent/ATE251914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 CA CA002279233A patent/CA2279233A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-11 EP EP98905010A patent/EP1007096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 DE DE69819016T patent/DE69819016T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-05 US US09/730,895 patent/US6344444B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001512443A (ja) | 2001-08-21 |
| WO1998034647A1 (en) | 1998-08-13 |
| US6156735A (en) | 2000-12-05 |
| DE69819016D1 (de) | 2003-11-20 |
| ATE251914T1 (de) | 2003-11-15 |
| CN1182873C (zh) | 2005-01-05 |
| HUP0001998A2 (hu) | 2000-10-28 |
| EP1007096A1 (en) | 2000-06-14 |
| BR9807675A (pt) | 2000-02-15 |
| US6344444B1 (en) | 2002-02-05 |
| PT1007096E (pt) | 2004-03-31 |
| DE69819016T2 (de) | 2004-04-29 |
| HUP0001998A3 (en) | 2002-01-28 |
| US5707970A (en) | 1998-01-13 |
| EP1007096B1 (en) | 2003-10-15 |
| DK1007096T3 (da) | 2003-12-01 |
| IL130925A0 (en) | 2001-01-28 |
| CA2279233A1 (en) | 1998-08-13 |
| AU6273798A (en) | 1998-08-26 |
| AU722975B2 (en) | 2000-08-17 |
| CN1246801A (zh) | 2000-03-08 |
| KR20000070977A (ko) | 2000-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU722975B2 (en) | Arginine silicate inositol complex and use thereof | |
| CA2312729C (en) | Use of 9-deoxy-2', 9-.alpha.-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f1 to treat peripheral vascular disease | |
| US8247398B2 (en) | Zinc complexes of natural amino acids for treating elevated copper caused toxicities | |
| JP2825654B2 (ja) | アレンドロナートによる歯周病の治療 | |
| ES2262496T3 (es) | Complejo a base de acido ortosilicico biologicamente asimilable, que se presenta en forma solida, estable y concentrada, y procedimiento de preparacion. | |
| JPH0137398B2 (es) | ||
| JPH07103033B2 (ja) | 経口投与のためのｎ―アセチルグルコサミン製剤 | |
| CA1337928C (en) | Topically applied gold organic complex | |
| JP2002501015A (ja) | リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品 | |
| WO1995007683A1 (en) | Composition containing phosphate derivatives | |
| JPH09505835A (ja) | 生物学的活性を有するケイ素を含む化合物とその利用 | |
| US20080274206A1 (en) | Stabilised Oxygen Releasing Composition | |
| MXPA99007232A (es) | Complejo de arginina-silicato-inositol y su uso | |
| CN100349574C (zh) | 牙周疾病用剂 | |
| CN100367948C (zh) | 三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯的纯立体异构体的制备和由其制成的药物 | |
| Marier et al. | Accumulation of skeletal fluoride and its implications | |
| CZ278799A3 (cs) | Arginin-silikát-inositolový komplex a jeho použití | |
| US4336251A (en) | Medicaments containing an organosilicon compound | |
| EP0721300A1 (en) | Substantive antimicrobial phosphates | |
| JPS5942318A (ja) | 製薬組成物、その製造法及び応用 | |
| RU2141824C1 (ru) | Способ лечения неврологических нарушений, связанных с хронической формой врожденной вирусной инфекции | |
| RU2199307C1 (ru) | Крем пироксифер, обладающий противовоспалительным и анальгезирующим действием | |
| NL7902233A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van niet-neoplastische obstructieve icterus. | |
| Abraham | The importance of bioactive silicates in human health | |
| US6586608B1 (en) | Lipidic calcium compounds and use for treatment of osteoporosis |