ES2262496T3 - Complejo a base de acido ortosilicico biologicamente asimilable, que se presenta en forma solida, estable y concentrada, y procedimiento de preparacion. - Google Patents

Complejo a base de acido ortosilicico biologicamente asimilable, que se presenta en forma solida, estable y concentrada, y procedimiento de preparacion.

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ES2262496T3 ES00480090T ES00480090T ES2262496T3 ES 2262496 T3 ES2262496 T3 ES 2262496T3 ES 00480090 T ES00480090 T ES 00480090T ES 00480090 T ES00480090 T ES 00480090T ES 2262496 T3 ES2262496 T3 ES 2262496T3
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Abstract

Complejo a base de ácido ortosilícico, caracterizado porque el ácido ortosilícico es complejado con un polipéptido y porque dicho complejo se presenta en forma sólida, estable, concentrada y biológicamente asimilable.

Description

Complejo a base de ácido ortosilícico biológicamente asimilable, que se presenta en forma sólida, estable y concentrada, y procedimiento de preparación.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un complejo a base de ácido ortosilícico biológicamente asimilable, que se presenta en forma sólida, estable y concentrada, y a un procedimiento de preparación de dicho complejo.
Estado de la técnica
El silicio es un elemento esencial de la vida. A la vez tiene una función estructural en calidad de elemento constitutivo de los complejos proteínas-glicosaminoglicanos de la matriz de los tejidos conjuntivos, y una función metabólica en el crecimiento y la osteogénesis (favorece el procedimiento de mineralización del hueso). El silicio es por lo tanto indispensable para un desarrollo normal de los huesos y de los tejidos conjuntivos. Se ha demostrado asimismo que el silicio en forma de ácido ortosilícico Si(OH)_{4} tenía una importante afinidad para los iones Al^{3+} y favorecía su eliminación. Podría oponerse por ello a los efectos tóxicos del aluminio en los huesos y el cerebro, en particular en el caso de enfermedades neurológicas degenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Estos datos sugieren que una aportación puntual de silicio puede revelarse útil, en período de crecimiento por ejemplo, o en ciertas situaciones patológicas.
Pero también es importante evitar situaciones de carencia en este elemento: varios trabajos efectuados en el humano han demostrado que el contenido de silicio disminuye con la edad, en la piel y en las paredes arteriales, principalmente a causa de la disminución de la absorción gastrointestinal del silicio en el transcurso de los años.
El gran problema del metabolismo del silicio viene de la dificultad en asimilarlo. Aunque el silicio sea un elemento muy abundante, existe en estado natural esencialmente en forma de minerales insolubles en agua (óxidos cristalinos (sílices y silicatos) o amorfos (arcillas, ópalos,...), que no constituyen una fuente de silicio asimilable por el orga-
nismo.
Asimismo, el silicio tal como se presenta en la alimentación, es decir en su mayoría en forma de aluminosilicatos o de sílice, es poco biodisponible. Las técnicas actuales de purificación y de refinado de los productos vegetales (cereales y fibras alimenticias constituyen la fuente principal de silicio), que tienden a eliminar las partes ricas en silicio (las envolturas), han reducido además esta aportación.
Ahora parece que una forma biológicamente activa de silicio debe ser hidrosoluble, y que esta solubilidad depende de la cantidad de grupos OH libres (función silanol) presentes en el átomo de silicio. En la sangre y los líquidos extravasculares, el silicio está presente de manera fisiológica en forma hidratada de ácido ortosilícico (Si(OH)_{4}), no disociado al pH del organismo, y casi totalmente en forma libre. Por otro lado, unos estudios han demostrado que únicamente el ácido ortosilícico monómero u oligómero (muy poco polimerizado), es capaz de atravesar la barrera intestinal (P. Creach, J.Adrian, Méd. et Nut. 1990, 26(2)).
La presencia en el átomo de silicio de grupos OH libres está también estrechamente ligada a su función biológica. Estas funciones silanoles pueden efectivamente establecer enlaces covalentes o hidrógenos con las amidas, el agua, los alcoholes, cetonas, ésteres. Así, en los medios biológicos se pueden formar enlaces con los fosfolípidos de las membranas, las proteínas, los glicosaminoglicanos o los polisacáridos.
Es por lo tanto necesario de concebir una aportación en silicio de manera que este elemento se encuentre en forma de ácido silícico o una forma lo más semejante posible.
El ácido ortosilícico monómero en solución es relativamente estable hasta una concentración de aproximadamente 10^{-4} Mol.l^{-1}, pero cuando la concentración aumenta, las moléculas de Si(OH)_{4} se asocian para constituir oligómeros y polímeros de ácido ortosilícico (formación de enlaces siloxanos Si-O-Si) hasta formar soluciones coloidales o geles de sílice, formas poco solubles o insolubles en agua, para las cuales la biodisponibilidad del silicio es muy baja. La aportación de ácido ortosilícico en forma de soluciones muy diluidas estables, no concuerda bien con una suplementación diaria en silicio, y hace particularmente imposible su incorporación, a dosis suficientemente altas, en nutrientes, composiciones dietéticas, cosméticas o terapéuticas.
Se dispone actualmente, como fuentes de silicio biológicamente activo concentrado, de compuestos organosilícicos que presentan numerosos grupos hidróxilos libres, que pueden presentarse en forma de soluciones o en forma sólida (patentes EP 0 289 366 y FR 2 761 074).
Se dispone asimismo de soluciones más concentradas de ácido ortosilícico químicamente estabilizado por un pH muy ácido que se opone a la polimerización por hidrólisis de funciones siloxanas Si-O-Si (patente JP 58176115).
\newpage
La patente WO 95/21124 propone asimismo unas preparaciones concentradas de ácido ortosilícico estabilizado por un compuesto estabilizante. El ácido ortosilícico en solución es complejado con la colina, pero una estabilización completamente satisfactoria puede ser obtenida solamente con el mantenimiento de un pH fuertemente ácido.
Tales soluciones ácidas no permiten obtener una asimilación óptima porque durante la ingestión, las condiciones de pH no son mantenidas (pH fisiológico). Una parte importante del ácido ortosilícico polimeriza antes de haber sido asimilado.
Se ha utilizado asimismo, en el marco de un estudio médico, ácido silícico coloidal en aplicación tópica combinada con una toma oral, para mejorar el estado de las pieles viejas, de cabellos frágiles y de uñas quebradizas (Lassus A., Journal of International Medical Research 1993, 21; 209-215). Sin embargo, la biodisponibilidad de esta forma es baja debido a la presencia de numerosos enlaces siloxanos.
Exposición de la invención
Por eso, la presente invención tiene por objetivo proponer una forma de ácido ortosilícico asimilable, concentrada y estable.
Además, para ser asimilable por vía oral, el ácido ortosilícico debe ser soluble y químicamente estable a los diferentes pH fisiológicos es decir en medio ácido, neutro o ligeramente alcalino. Por eso, otro objetivo de la presente invención es la obtención de una forma de ácido ortosilícico estable a estos diferentes pH.
Por último, otro objetivo era obtener una forma sólida que puede ser incorporada en composiciones dietéticas, cosméticas o terapéuticas, así como en los complementos nutricionales, que se presentan en formas no acuosas: cápsulas, granulados o tabletas destinadas a ser administradas por vía oral.
Estos objetivos pueden ser alcanzados complejando el ácido ortosilícico con un polipéptido que tiene una función estabilizante estableciendo enlaces de hidrógenos con el ácido ortosilícico, lo que impide la formación de enlaces siloxanos Si-O-Si y la polimerización del ácido ortosilícico.
Se obtiene así una forma sólida (polvo) de ácido ortosilícico estable que puede, después de su ingestión, solubilizarse en los líquidos biológicos para formar una especie soluble de ácido ortosilícico asimilable y biológicamente activo (monómero u oligómero).
Más allá de la excelente estabilidad de la forma sólida concentrada, una importante característica de la invención radica en su capacidad para permanecer estable durante el paso del tracto gastrointestinal, y esto a pesar de la existencia de diferentes pH fisiológicos favorables a su polimerización. Todo esto se explica por el tipo particularmente fuerte de interacción que existe entre el silicio y el polipéptido. Durante su disolución, el complejo entre la cadena polipeptídica y las funciones OH llevadas por el átomo de silicio persiste; la cohesión de este complejo está ligada a la formación de un conjunto de enlaces débiles (hidrógeno) y probablemente a una organización estructural de la cadena polipeptídica.
Se debe destacar que en la perspectiva de preparar formas de liberación retardada, péptidos con actividad farmacológica han sido asociados a minerales naturales que contienen silicio, o a minerales sintéticos a base de ácido silícico (patente BE. nº 778.239). La característica común a todos los compuestos silícicos utilizados es que forman una suspensión coloidal apropiada para servir de soporte a los péptidos; resulta evidente que el problema técnico abordado no tiene ninguna relación con el de la presente invención.
Descripción de la invención
El objetivo de la presente invención es por lo tanto proponer un complejo a base de ácido ortosilícico biológicamente asimilable caracterizado porque el ácido ortosilícico está complejado con un polipéptido y porque se presenta en forma sólida, estable y concentrada.
El objetivo de la presente invención es proponer asimismo un procedimiento de preparación de dicho complejo a base de ácido ortosilícico, que comprende las etapas siguientes:
-
el polipéptido es disuelto en 1 volumen de agua destilada,
-
el pH es ajustado entre 2 y 4,
-
se añade bajo agitación, en una proporción entre 1/4 de volumen y 1 volumen, un alcohol soluble en agua, preferentemente el etanol,
-
un precursor hidrolizable de ácido ortosilícico, preferentemente un tetraalcoxisilano es introducido gota a gota,
-
la mezcla es mantenida bajo agitación hasta la hidrólisis completa del precursor, y
-
el alcohol y el agua son evaporados.
Se obtiene así un complejo ácido ortosilícico-polipéptido que se presenta en forma de un sólido pulverulento ligeramente coloreado, con un contenido en silicio que puede alcanzar hasta 10%. Preferentemente, el contenido en silicio está comprendido entre 1 y 5%.
Según un modo de realización ventajoso, el polipéptido es un hidrolizado de proteínas de origen animal o vegetal.
En efecto, los polipéptidos obtenidos después de una hidrólisis forzada, han resultado ser los más apropiados para la realización de los objetivos de la invención.
Los polipéptidos de alto peso molecular, y en particular algunas proteínas, han resultado ser mediocres estabilizantes. Quizás, esto se explica por la estructura terciaria de estas proteínas que no es favorable para una disposición estabilizante con el ácido ortosilícico.
Según un modo preferido de realización de la invención, el polipéptido es un hidrolizado de colágeno, tal como el colágeno de cerdo o de pescado.
En efecto, entre los hidrolizados de proteínas de origen animal, el hidrolizado de colágeno es especialmente apropiado en la medida en que el colágeno posee una estructura particularmente favorable a la formación de un complejo con el ácido ortosilícico. El silicio está por otra parte fuertemente asociado al colágeno in vivo (Carlisle EM, The Science of Total Environment, 1988, vol.73, 95-106).
Por último, otro objetivo de la presente invención es proponer composiciones cosméticas o farmacéuticas así como un complemento nutritivo que comprende, en asociación con cualquier excipiente apropiado, dicho complejo.
Entre las numerosas utilizaciones de estas composiciones y complemento nutritivo se pueden citar: los casos de carencia en silicio, la necesidad de una aportación aumentada en la mujer embarazada, el niño en período de crecimiento o en las personas de edad entre las cuales la capacidad de asimilación de silicio es disminuida al mismo tiempo que la fijación de los tejidos, la regeneración y el reforzamiento de la piel, el pelo, las uñas, la prevención y el tratamiento de las enfermedades tales como la osteoporosis o la aterosclerosis.
El objetivo de los ejemplos siguientes es ilustrar de manera no limitativa la presente invención.
Ejemplo 1 Obtención de un polvo de ácido ortosilicíco a 1,5% en silicio por medio de una gelatina alimenticia hidrolizada de origen porcino
Se disuelven 90 g de hidrolizado de proteínas porcinas bajo agitación en 250 ml de agua destilada. El pH se ajusta entre 3 y 4 con una solución de ácido clorhídrico 6 N. Se añaden a continuación lentamente, bajo agitación, 270 ml de etanol absoluto. Se obtiene una solución amarilla anaranjada homogénea, muy ligeramente opalescente. Se añade después tetraetoxisilano (11,25 g) a la mezcla gota a gota bajo agitación. La solución es mantenida bajo agitación hasta la hidrólisis total del precursor. El alcohol y el agua son evaporados a continuación bajo presión reducida. Se obtienen 92 g de un sólido pulverulento ligeramente coloreado (amarillento), cuyo contenido residual en agua es próximo a 5,5%.
Ejemplo 2 Obtención de un polvo de ácido ortosilicíco por medio de un hidrolizado de proteínas de trigo
Se disuelven 180 g de hidrolizado de proteínas de trigo bajo agitación, en 500 g de agua destilada. Se añaden 400 ml de etanol absoluto. Con la ayuda de una solución de ácido clorhídrico diluido, el medio es acidificado.
Se añaden a continuación 23 g de tetraetoxisilano a la mezcla, gota a gota bajo agitación. La solución es mantenida bajo agitación hasta la hidrólisis completa del tetraetoxisilano. El etanol y el agua son eliminados después por destilación bajo presión reducida. Se obtiene un sólido ligeramente coloreado, que puede ser molido para formar un polvo perfectamente soluble en agua con un contenido en silicio de aproximadamente 2,5%.
Ejemplo 3 Estudio de estabilidad
Este estudio fue realizado a 37°C (\pm3°C) en soluciones acuosas con 0,075% de Si al pH estomacal (1,2) y al pH 7,5 (pH intestinal). El criterio de estabilidad es la solubilidad del silicio.
\newpage
pH 1,2 pH 7,5
Contenido de Si soluble a t0 (g/Kg) 0,75 0,75
Contenido de Si soluble a t+8h (g/Kg) 0,75 0,6
Contenido de Si soluble a t+24 h (g/Kg) 0,7 0,45 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Prueba de difusión en el duodeno
Se mide y se compara la asimilación, al nivel de la pared duodenal, de varias formas de silicio en solución acuosa (0,6% de Si): una solución obtenida por disolución de un polvo de ácido ortosilícico estabilizado por un polipéptido de colágeno, una solución que comprende ácido ortosilícico no estabilizado y una solución de silicato de
sodio.
Se sacrifican unas ratas Sprague Dawley por inyección intracardíaca de pentotal disódico. Inmediatamente después, el duodeno de cada rata es extraído, vaciado y lavado con una solución de NaCl (0,9%). Después de la introducción de aproximadamente exactamente 1 ml de las soluciones de ingrediente activo, los órganos son ligados con hilo de algodón y puestos en 10 ml de una solución isotónica tamponada a 37°C. En diferentes momentos del estudio, se extrae y se filtra 1 ml de la solución isotónica tamponada. La concentración en silicio soluble se estima por absorción atómica.
Las soluciones de ingredientes activos para el duodeno son llevadas a pH=8,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
Ácido ortosilícico complejado Silicato de Na Ácido ortosilícico no estabilizado
Tiempo % de Silicio que se ha Tiempo % de Silicio que se ha Tiempo % de Silicio que se ha
(min) difundido (min) difundido (min) difundido
0 0 0 0 0 0
23 1,55 24 0,83 24 0,67
31 2,07 28 0,91 28 0,99
39 2,59 34 1
53 3,5 52 1,38 48 1,16
57 3,76 56 1,47 56 1,54
60 1,55 60 1,75
65 4,28 66 1,67 68 1,86
73 5,8 70 1,75 70 2,08
74 4,87 74 1,83 74 2,13
82 5,39 86 2,07 85 2,54
90 6,2 90 2,15 90 2,67 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que la forma de ácido ortosilícico complejado con un polipéptido ha difundido 2 veces más que el ácido ortosilícico non estabilizado y 3 veces más que el silicato de sodio (estas últimas formas difunden muy poco). Sólo la forma compleja ha difundido y fue por consiguiente asimilada. Esto confirma que el ácido ortosilícico biológicamente asimilable debe ser soluble en agua y estable al pH de los tejidos.
\newpage
Ejemplo 5 Complemento nutritivo destinado a favorecer el crecimiento de los faneros, de las uñas y del pelo, que se presenta en forma de polvo para solución bebible 
\vskip1.000000\baselineskip
Proteínas vegetales 90 g
Vitamina E 100 mg
hierro 60 mg
Zinc 14 mg
Magnesio 450 mg
Silicio en forma de polvo de ácido silícico complejado con 1,5% de Si 70 mg
Excipientes (bicarbonato de sodio, sacarosa) csp 100 g 
\vskip1.000000\baselineskip
Este complemento se presenta en forma de un polvo para solución bebible en sobres de 7 g. La posología es de 1 sobre al día, es decir una aportación de 5 mg de silicio en forma de complejo de ácido silícico pulverulento con 1,5% en silicio (lo que corresponde a 0,33 g de complejo).
Ejemplo 6 Composición terapéutica cuyas indicaciones son las siguientes: osteoporosis, artrosis, arteriosclerosis de los miembros inferiores 
\vskip1.000000\baselineskip
Silicio en forma de polvo de ácido silícico complejado con 1,5% de Si 750 mg
Lactosa csp 100 g 
\vskip1.000000\baselineskip
Esta composición puede presentarse en forma de cápsulas de 0,33 g cada una, es decir 2,47 mg de silicio en forma de complejo de ácido silícico con 1,5% (es decir 0,165 g de complejo). La toma diaria recomendada es de 2 cápsulas.

Claims (6)

1. Complejo a base de ácido ortosilícico, caracterizado porque el ácido ortosilícico es complejado con un polipéptido y porque dicho complejo se presenta en forma sólida, estable, concentrada y biológicamente asimilable.
2. Complejo según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho polipéptido es un hidrolizado de proteínas de origen animal o vegetal.
3. Complejo según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque dicho polipéptido en un hidrolizado de colágeno, tal como el colágeno de cerdo o de pescado.
4. Procedimiento de preparación del complejo según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende las etapas siguientes:
-
el polipéptido es disuelto en un volumen de agua destilada,
-
el pH es ajustado entre 2 y 4,
-
se añade bajo agitación, en una proporción entre 1/4 de volumen y 1 volumen, un alcohol soluble en agua, preferentemente el etanol,
-
un precursor hidrolizable de ácido ortosilícico, preferentemente un tetraalcoxisilano es introducido gota a gota,
-
la mezcla es mantenida bajo agitación hasta la hidrólisis completa del precursor, y
-
el alcohol y el agua son evaporados.
5. Composición cosmética o farmacéutica, caracterizada porque comprende, en asociación con cualquier excipiente apropiado, un complejo a base de ácido ortosilícico biológicamente asimilable según una de las reivindicaciones 1 a 3.
6. Complemento nutricional, caracterizado porque incluye, en asociación con cualquier excipiente alimenticio apropiado, un complejo a base de ácido ortosilícico biológicamente asimilable según una de las reivindicaciones 1 a 3.
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