ES2209187T3 - Compuestos a base de derivados de resveratol. - Google Patents
Compuestos a base de derivados de resveratol.Info
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Abstract
Las composiciones de la invención son esencialmente ésteres de resveratrol, monómeros y/o oligómeros. Aplicaciones como principios activos en el campo terapéutico, cosmético o dietético.
Description
Compuestos a base de derivados de
resveratrol.
La invención se refiere a compuestos a base de
derivados de resveratrol que presentan principalmente una gran
estabilidad al aire y a la luz.
El resveratrol (3, 5,
4'4-trihidroxiestilbeno) existe bajo la forma cis o
trans y se presenta en forma de monómero o como oligómero que
contiene generalmente de 2 a 4 porciones monómeras.
En lo que sigue de la descripción y en las
reivindicaciones se utilizará el término "ORs" para designar
tanto el monómero como los oligómeros.
El estudio de las propiedades del resveratrol ha
permitido poner en evidencia actividades biológicas de interés. Se
han comunicado así efectos cardiovasculares y anticancerígenos (M.
Jang y otros, Science 275, 218-220
(1997)).
La utilización práctica de los ORs se hace
difícil por el dificultoso acceso, selectivamente, a esos
extractos, a partir de las fuentes vegetales que los contienen.
También lo es por su inestabilidad, debida a los grupos fenólicos
que contienen, y su carácter hidrosoluble, que plantea problemas de
miscibilidad con numerosos excipientes utilizados generalmente en
terapéutica, cosmética y en el campo alimentario, que presentan por
el contrario propiedades liposolubles.
Para resolver estos problemas, los inventores han
puesto a punto métodos extractivos que conducen a extractos
enriquecidos en ORs y han utilizado agrupamientos protectores de
las funciones fenólicas, que permiten a la vez conferir una
estabilidad satisfactoria al resveratrol monómero y oligómero y
hacerles liposolubles, presentando esos agrupamientos la ventaja de
ser eliminables in vivo.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto
proporcionar compuestos a base de derivados de monómeros y/o
oligómeros de resveratrol cuyos agrupamientos protectores pueden
ser fácilmente eliminados para liberar el principio activo cuando
se desee.
Tiene por objeto también proporcionar un proceso
de obtención de esos compuestos, así como de los monómeros y/o
oligómeros de partida.
La invención tiene además por objeto las
aplicaciones de esos compuestos en diversos campos, en especial en
terapéutica, en cosmética y en el sector agroalimentario.
Los compuestos de la invención están
caracterizados porque son esencialmente a base de ésteres de
resveratrol monómeros y/u oligómeros, teniendo los monómeros por lo
menos un grupo éster de fórmula
-O-CO-A, y estando formados los
oligómeros por porciones monómeras unidas por enlaces
carbono-carbono, o éter, y/o por monómeros
reticulados por grupos
-O-CO-R-CO-O-
- -
- representando A un radical alquilo de por lo menos dos átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un radical arilo, salvo el radical fenilo en el caso de un compuesto de resveratrol monómero, aralquilo o aralquileno (S. Nonomura y otros. Chem. Abstr., vol. 60, N° 4 extracto N° 4240c, 1964), y
- -
- representando R un radical alquileno de 0 a 10 átomos de carbono, saturado o insaturado, y/o un radical arileno que tiene de 1 a 3 ciclos y/o un radical heterocíclico, y los diastereoisómeros de esas porciones.
Estos compuestos pueden conservarse durante un
largo período sin alteración, principalmente durante por lo menos 2
años en condiciones normales de conservación (temperatura de 10 a
22°C, en un envase que les proteja de la luz, higrometría
40-50%).
En un modo de realización de la invención los
compuestos son a base de monómeros y/u oligómeros de resveratrol
que tienen por lo menos un grupo
-O-CO-A.
En un grupo preferido A representa un radical de
ácido graso saturado o insaturado.
En el caso de insaturación, los dobles enlaces
son con ventaja cis, lo que corresponde al caso más frecuente en
los productos naturales. Con productos obtenidos más especialmente
por síntesis o semisíntesis, los enlaces son trans.
Entre los ácidos grasos que convienen para la
aplicación de la invención, se citarán los ácidos butírico C4:O;
valérico C5:O; hexanoico C6:O; sórbico,
C6:2(n-2); láurico C12:O; palmítico C16:O,
esteárico C18:0, oleico, C18:1(n-9);
linoleico, C18:2 (n-6); linolénico,
C18:3(n-6); \alpha linolénico,
C18:3(n-3), araquidónico,
C20:4(n-3); eicosapentaenoico
C20:5(n-3); y docosahexaenoico,
C22:6(n-3).
Los ácidos grasos en C16 y más son especialmente
apropiados para las aplicaciones de cosmética. Estos ácidos grasos
se extraen, por ejemplo, de microalgas.
En otro grupo preferido, A representa un grupo
arilo, salvo, como se ha indicado antes, el radical fenilo en el
caso de un compuesto de resveratrol monómero.
En otro grupo más, A representa un grupo
aralquilo o aralquileno, siendo el grupo alquilo o alquilen más
especialmente en C1 a C8, principalmente en C1 a C4. Se citará en
especial el grupo bencilo o estirilo.
En otro modo de realización de la invención, los
compuestos son a base de monómeros y/o de oligómeros de resveratrol
reticulados por medio de puentes
-O-CO-R-CO-O-.
En esta estructura R representa un radical
alquilen de 0 a 10 átomos de carbono, saturado o insaturado, y/o un
radical arileno que tiene de 1 a 3 ciclos y/o un radical
heterocíclico.
Ésteres reticulados ventajosos comprenden, como
sustituto de R, un radical de un diácido elegido entre los ácidos
málico, malónico, glutárico, ftálico, de un cloruro de diácidos,
como el dicloruro de tereftalohilo, el dicloruro de sucinilo, el
dicloruro de sebacohilo y el dicloruro de adipohilo, un anhídrido o
también un isocianato como el diisocianato de tolueno o de
hexametileno.
De una manera ventajosa, estos compuestos
reticulados forman microcápsulas o masas esponjosas.
La invención tiene también por objeto un proceso
de obtención de los ésteres definidos anteriormente.
Este proceso está caracterizado porque comprende
la reacción de monómeros y/o de oligómeros de resveratrol con, como
agentes de acilación, compuestos de fórmula
A-CO-O-A1, ó
A1-O-CO-R-CO-O-A1,
donde
- -
- A representa un radical alquilo de por lo menos dos átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un radical arilo, aralquilo o aralquileno,
- -
- R representa un radical alquilen de 0 a 10 átomos de carbono, saturado o insaturado, y/o un radical arileno que tiene de 1 a 3 cidos y/o un radical heterociclico,
- -
- A1 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un radical alcohilo en C1 a C8, o arilo, un grupo -CO-A, o isocianato, no pudiendo representar A y Al un radical fenilo ni un átomo de doro en A-CO-O-A1.
Las reacciones de esterificación con ácidos se
hacen generalmente a temperatura ambiente, en presencia de un
agente de activación. Se citará, por ejemplo, la
dicidohexilcarbodiimida (DCC) y el terbutildoroformiato.
Las esterificaciones con los derivados de ácido
se efectúan ventajosamente según la reacción de Schotten Baumann, en
medio acuoso alcalino.
Estas reacciones conducen a la obtención de
compuestos esterificados en forma esponjosa que se aíslan de la
mezcla de la reacción y que se purifican para aplicaciones
ulteriores previstas.
Cuando se utilizan diácidos o sus derivados, se
forma una emulsión de tipo (E/H) por dispersión, con agitación, de
una solución acuosa alcalina de los monómeros y/u oligómeros de
resveratrol en un disolvente orgánico no miscible con agua, después
se añade el agente de reticulación
A1-O-CO-R-CO-O-A1
en solución en dicho disolvente orgánico no miscible, o, como
variante, se forma una emulsión del tipo (H/E) por dispersión, con
agitación, de una solución orgánica que contiene dicho agente de
reticulación en una solución acuosa de monómeros y/u oligómeros de
resveratrol, a la que se añade un agente alcalino en solución
acuosa para ajustar el pH de la fase dispersante a
9-11,5 aproximadamente.
Se utilizan los agentes emulsionantes a razón del
2 al 15% en peso aproximadamente, con relación al peso de la
dispersión, en especial del 3 al 8% aproximadamente.
Los agentes apropiados corresponden a los
habitualmente utilizados, como los comercializados con la marca
Span® (alcoholes hexílicos esterificados) o Tween® (ésteres de
ácidos grasos y de sorbitol con óxido de etileno).
Según las cantidades relativas de las fases
acuosas y orgánicas y del emulsionante, se forma una emulsión del
tipo H/E o E/H.
Se realiza la agitación de manera que se
homogeneice rápidamente las soluciones acuosas y orgánicas, por
ejemplo utilizando una barra magnética a 500-1000
vueltas/minuto o una hélice a 800-2000
vueltas/minuto. La duración de esta etapa es generalmente del orden
de 30 minutos.
La reticulación se produce en la superficie de
contacto de las gotitas de la emulsión.
Se recuperan los ésteres reticulados formados,
por ejemplo, por centrifugación. Los productos lavados y secados se
presentan en forma de polvo fluido.
Los ésteres formados pueden recuperarse también
por dilución de la mezcla de reacción con ayuda de uno o varios
disolventes, decantación y/o centrifugación, y lavado.
La observación al microscopio muestra que las
gotitas se presentan en forma de partículas sensiblemente esféricas,
de tamaño homogéneo.
Su diámetro puede variar de 25 a 300 \mum
aproximadamente según las condiciones utilizadas para su
obtención.
En el caso de microcápsulas que contienen
principios activos, se añaden estos últimos preferentemente en la
fase acuosa u orgánica en la que son solubles.
Los monómeros y/u oligómeros de resveratrol, ORs
en forma abreviada, utilizados en la etapa de esterificación pueden
obtenerse a partir de diversas fuentes vegetales. Se citarán las
vitáceas, umbelíferas, mirtáceas, dipterocarpáceas, ciperáceas,
gnetáceas, leguminosas, gramíneas, seríceas, hemodoráceas,
musáceas, poligonáceas, pináceas, cupresáceas, cesalpiniáceas,
poáceas y solanáceas.
De manera ventajosa se utilizan monómeros y/u
oligómeros de resveratrol como los obtenidos por extracción, con
ayuda de agua y/o un disolvente orgánico, a partir de escobajos de
la vid.
El procedimiento de obtención de los monómeros y
de los oligómeros de resveratrol, que es utilizado también por la
invención, comprende las etapas de:
- -
- extracción por adición, a escobajos de vid, de agua y/o de disolvente(s) orgánico(s), sometiendo el conjunto a un tratamiento tal como maceración/lixiviación, ultrasonidos o microondas,
- -
- deslipidación antes o después de la etapa de extracción con ayuda de un disolvente de tipo éter de petróleo, hexano o cloroformo,
- -
- extracción suplementaria del extracto recuperado por un disolvente orgánico del tipo acetato de etilo o éter etílico,
- -
- concentración del extracto bruto obtenido y, sí se desea, su liofilización.
El porcentaje de resveratrol y de oligómeros en
el extracto bruto depende estrechamente de la cepa utilizada y,
para una cepa dada, del método de extracción y de los disolventes
utilizados.
Según una disposición particularmente
interesante, teniendo en cuenta el enriquecimiento en ORs que
permite conseguir, se somete el extracto bruto a una etapa de
purificación por cromatografía. Una técnica especialmente
satisfactoria corresponde a la cromatografía de partición
centrífuga (CPC). Esta técnica es descrita principalmente por A.P.
FOUCAULT, Ed. Centrifugal Partition Chromatography. Chromatographic
Science Series, Marcel Dekker Inc., 1995, 68 o W.D. CONWAY, Ed.
Countercurrent Chromatography apparatus theory and applications, VCH
Publishers Inc., 1990.
La CPC está basada en la partición de los solutos
entre dos fases líquidas no miscibles preparadas por mezcla de dos
o varios disolventes o soluciones. Una de las dos fases se mantiene
estacionaria mediante una fuerza centrífuga.
Los disolventes, sus proporciones y el caudal
elegidos dependen estrechamente a la vez de la estabilidad de la
fase estacionaria en el seno de la columna de CPC y de la presión
real.
Se han obtenido resultados con buen rendimiento
con la mezcla hexano/acetato de etilo/etanol/agua con, por ejemplo,
proporciones respectivas de 6/48/11/42 ó 4/5/3/3.
No obstante, es posible también no utilizar
hexano o sustituir por lo menos uno de dichos disolventes por un
disolvente equivalente con la condición de modificar sus
proporciones.
Así, el hexano puede ser sustituido por carburos
saturados, incluso insaturados, apolares y no miscibles con el
agua, como por ejemplo el heptano, el ciclohexano, o también
disolventes clorados como el cloroformo.
Igualmente, se podrá utilizar en lugar del
acetato de etilo, disolventes carbonilados o carboxilados, como la
acetona, la metiletilcetona, la metilisobutilcetona, la
metilterbutilcetona.
También podrán utilizarse otros alcoholes
distintos al etanol en la mezcla antes definida, como por ejemplo
el metanol, el n-propanol, el
propan-2-ol, el
n-butanol, el
butan-2-ol.
El agua puede ser reemplazada, por lo menos en
parte, incluso en su totalidad, por acetonitrilo.
El experto en la materia elegirá así el
disolvente o los disolventes más apropiados según la naturaleza del
extracto purificado sometido a la CPC.
Gracias a la invención, se dispone así de
extractos brutos y de fracciones enriquecidas que tienen, como
componentes mayoritarios, resveratrol y/u oligómeros de este
último, como lo muestran los cromatogramas a los que se hace
referencia en los ejemplos. Estos diferentes extractos, tanto brutos
como enriquecidos, entran también como tales en el marco de la
invención.
La utilización de etapas de separaciones
suplementarias de CPC permite aislar de esos extractos enriquecidos
el resveratrol monómero por una parte y el resveratrol en forma de
oligómeros por otra. Estas separaciones pueden efectuarse en las
fracciones enriquecidas a partir de un extracto bruto o en el propio
extracto bruto utilizando mezclas de disolventes apropiados según
las proporciones que convengan para la separación buscada.
La obtención de los ORs conforme a la invención
permite disponer de productos de gran interés en numerosos
campos.
La presencia de los grupos ésteres introducidos
confiere una estabilidad al aire y a la luz a las estructuras de
resveratrol. De manera ventajosa, estos grupos son eliminables
únicamente cuando se ponen en las condiciones en que esos
compuestos deben actuar, lo que permite explotar las propiedades, en
especial antirradicales y antioxidantes del resveratrol, en
condiciones óptimas.
La inocuidad de los derivados de la invención les
hace especialmente interesantes para todas las aplicaciones que
implican una administración o un uso por el hombre o los
animales.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto la
utilización de los compuestos de ésteres antes definidos para la
fabricación de medicamentos.
Esos medicamentos pueden contener también otros
principios activos, en particular productos de efecto protector
frente a reacciones de oxidación. Se citará, por ejemplo, el
\beta caroteno o la vitamina E.
Los preparados farmacéuticos fabricados según la
invención son utilizables principalmente en tratamientos
antitumorales o vasoprotectores.
Como formas de administración, se ha recurrido a
formas apropiadas para la vía oral, como píldoras, tabletas,
cápsulas de gelatina o gotas. Estos preparados contienen con
ventaja aproximadamente de 50 a 200 mg de equivalente de
composición por unidad de toma, preferentemente de 100 a 150 mg
aproximadamente.
Se hacen otras formas galénicas para una
administración por vía cutánea, subcutánea, intradérmica,
intramuscular o intravenosa, en especial de geles, soluciones y
otros.
Los compuestos de la invención son utilizables
también con ventaja para la elaboración de preparados
cosméticos.
Estos preparados están caracterizados porque
contienen también por lo menos un compuesto de la invención en una
proporción que permite disponer de una cantidad eficaz de ORs y que
comprende en asociación los excipientes que permiten su
aplicación.
Las propiedades liposolubles conferidas a estos
preparados por la presencia de los grupos ésteres permiten
incorporarlos fácilmente a los productos utilizados clásicamente en
cosmética.
Los preparados de la invención se presentan en
forma de crema, pomada, emulsión, gel, liposomas, loción. Contienen
aproximadamente del 0,2 al 5% de producto activo.
Los compuestos de la invención son utilizables
también en el campo de la alimentación. Las propiedades
antirradicales de los ORs que contienen aseguran una mejor
conservación de los alimentos.
Son utilizables como aditivos para diversos
productos tales como bebidas y productos lácteos.
Se puede utilizarlos también en forma de pastas,
granulados o geles en diversos dulces.
En diferentes aplicaciones los compuestos
reticulados de la invención son utilizables además como vectores de
principios activos. Éstos son retenidos en la masa esponjosa de
los compuestos reticulados o están contenidos en las
microcápsulas.
Las microcápsulas pueden contener productos
activos en terapéutica humana o animal, o utilizables en el campo
de la alimentación, en especial en dietética.
La encapsulación permite liberarse del carácter
liposoluble o hidrosoluble del producto y de diversos
\hbox{inconvenientes} que puede presentar para las
aplicaciones previstas. Facilita también el acceso a los sitios de
actuación y permite administrar principios activos que hasta ahora
suscitaban problemas a este respecto y/o protegerlos
provisionalmente hasta su llegada al sitio de actuación.
La invención se ilustrará a continuación mediante
ejemplos de preparación de ésteres de ORs y de utilización para la
elaboración de medicamentos y de preparados cosméticos.
En estos ejemplos se hace referencia a las
figuras 1 a 5 que representan:
- las figuras 1 a 4 los perfiles de cromatografía
líquida de alta eficacia (CLAE) de extractos de ORs según la
invención,
- la figura 5 el espectro de RMN ^{1}H del
perhexanoato de resveratrol.
Se utilizan los protocolos siguientes:
Se recogen los escobajos de vid correspondientes
a una cepa dada y, después de haberlos lavado y secado, se les
somete a una etapa de trituración.
Se añade a 100 g de escobajos triturados de 400 a
1000 ml, por ejemplo 800 ml, de agua destilada y/o de uno o varios
disolventes orgánicos.
Se utiliza, por ejemplo: agua; agua/acetona: 3/2
ó 1/1; metanol, etanol; agua/etanol: 1/1; agua/acetato de etilo:
1/1; etanol/acetona: 1/1; agua/etanol/acetona: 2/1/1, 1/2/1 ó
1/1/2.
Se somete el conjunto a los ultrasonidos,
aplicándolos en general durante aproximadamente de 30 minutos a 3
horas.
Se filtra a continuación la mezcla y después se
la concentra.
Se efectúa una deslipidación antes o después de
esta etapa de extracción. A este efecto, se extrae con un
disolvente como éter de petróleo, hexano o cloroformo.
Este extracto es sometido a su vez a otra etapa
de extracción por lo menos. Se utiliza acetato de etilo o éter
etílico a razón de 3 a 5 veces 100 ml.
A continuación el producto obtenido es
concentrado, recobrado por el agua, liofilizado y conservado en
forma de polvo. Se dispone así de un extracto bruto de ORs.
Se verifica la actividad antirradical y
antioxidante de los extractos obtenidos con fines de selección de
las condiciones operacionales.
En la figura 1 se ha representado el cromatograma
en CLAE de un extracto de acetato de etilo obtenido, después de un
tratamiento de 2 h con ultrasonidos, de 100 g de escobajos
triturados (cepa Merlot) en 800 ml de agua/acetona: 3/2 y
deslipidación por éter de petróleo. La elución ha sido realizada
con A: H_{2}O/TFA; 100/0,0025 (TFA = ácido trifluoracético) y B:
MeOH/TFA 100/0,0025 según el gradiente.
| min. | A | B |
| 0 | 100 | 0 |
| 120 | 0 | 100 |
Como variante, se actúa como se ha indicado
antes, pero se sustituye el tratamiento con ultrasonidos por el de
microondas.
Se procede a una deslipidación, en las
condiciones antes dadas, antes o después de la etapa de
maceración-lixiviación.
En una columna abierta se introducen 100 g de
escobajos de vid triturados, preparados como se ha indicado antes,
y luego aproximadamente 1 a 2 l de disolvente.
Se utilizan mezclas de agua destilada/disolventes
orgánicos como por ejemplo la mezcla agua/acetona: 3/2. Se deja la
mezcla de escobajos triturados/disolvente durante 10 a 20 h y luego
se recupera el extracto que se concentra hasta 100 ml en el caso de
un extracto que contenga por lo menos 100 ml de agua, o en seco si
se trata de un extracto que contenga exclusivamente uno o varios
disolventes orgánicos, siendo recobrado el residuo por 100 ml de
agua.
Se efectúa una deslipidación antes o después de
esta etapa de extracción como se ha descrito anteriormente.
El extracto obtenido sufre a continuación una
etapa de extracción con acetato de etilo o éter etílico como se ha
indicado anteriormente para la preparación de extractos por
ultrasonidos o microondas.
Los rendimientos en extractos brutos preparados
son en general superiores al 0,5% del peso en seco de los escobajos
de partida, y pueden alcanzar el 1 al 1,5% según las condiciones de
extracción utilizadas y el origen de los escobajos.
La figura 1 muestra el cromatograma de CLAE de un
extracto bruto, tal como se obtuvo según el ejemplo 1, que contiene
mayoritariamente resveratrol y catequina en proporciones
prácticamente equivalentes.
Se inyecta en CPC 1 g de este extracto, disuelto
en 4 ml de fase estacionaria.
Se utiliza un aparato SANKI modelo
LLB-M fabricado y comercializado por la empresa
Sanki Engineering (Kyoto, Japón).
- Velocidad de giro: 0-2000
vueltas/minuto
- Capacidad de la columna: 230 ml
- Presión máxima: 60 x 10^{5} Pa.
- Material del rotor: polifenilenosutfuro
(PPS)
- Disco de partición: serie de discos
- Célula de partición: 2136
- Longitud de las células: 15 mm.
Las fases estacionaria y móvil son
respectivamente las fases inferior y superior recuperadas después
de agitación y decantación de la mezcla de hexano/acetato de
etilo/etanol/agua: 6/48/11/42, dada la utilización de la técnica
en modo ascendente en este ejemplo.
La velocidad de giro se fija en 1100
vueltas/minuto, el caudal en 2 ml/minuto y la presión es de 34 x
10^{5} Pa.
En estas condiciones, la fracción enriquecida en
resveratrol y oligómeros es recogida rápidamente, ya que los ORs
son eluídos en los 30 primeros minutos. La figura 2 representa el
cromatograma de CLAE registrado a partir de esta fracción
enriquecida en ORs. Se recuperan así 120 mg de ORs, es decir un
enriquecimiento del orden de 8.
Se separan en modo ascendente los 120 mg de ORs
recuperados en el ejemplo 2, disueltos en 2 ml de fase
estacionaria. La fase estacionaria constituye la fase inferior de
la mezcla hexano/acetato de etiloletanol/agua 4/5/3/3 y la fase
móvil la fase superior de esa misma mezcla. La velocidad de giro es
de 1100 vueltas/minuto, el caudal de 2 ml/minuto y la presión de 44
x 10^{5} Pa. En estas condiciones, la fracción enriquecida en
resveratrol es recogida después de 150 minutos de elución y la
enriquecida en oligómeros de resveratrol después de 240
minutos.
Los enriquecimientos de las fracciones de
resveratrol monómero por un lado (7 mg) y de oligómeros por otro
(20,5 mg) son entonces respectivamente del orden de 17 y 6. Se
deduce de ello un nuevo enriquecimiento en ORs del orden de
4,5.
El enriquecimiento con relación al extracto bruto
de partida es así de aproximadamente 36.
El análisis en CLAE muestra un porcentaje de
resveratrol del orden del 81% (t_{R} = 55,6 min.), es decir 5,7
mg de resveratrol puro, así como los porcentajes en oligómeros de
resveratrol del orden de 31% (t_{R} = 48,5 min.) y 53% (t_{R}
= 63,8 min.), es decir 17,2 mg de oligómeros purificados.
Aplicando directamente el método descrito en el
ejemplo 3 (duración de 4 h) al extracto bruto de partida utilizado
en el ejemplo 2, se consigue purificar el resveratrol (8 mg) y los
oligómeros de resveratrol (30 mg) de la misma forma.
Los resultados obtenidos de los cromatogramas de
CLAE son satisfactorios. En efecto, se obtienen dos fracciones, una
muy enriquecida en resveratrol (t_{R} = 56,1 min.) con un
porcentaje de 74,0, la otra muy enriquecida en oligómeros de
resveratrol (t_{R} = 48,9 min. y t_{R} = 64,2 min.) con un
porcentaje de 65,6.
Variante de obtención de fracciones enriquecidas
en ORs por CPC como las obtenidas en el ejemplo 1, a partir de un
extracto bruto que contiene mayoritariamente resveratrol.
La figura 3 representa el cromatograma de CLAE
del extracto bruto de ORs antes de su estudio por CPC.
Las condiciones de separación son idénticas a las
descritas en el ejemplo 2.
A partir de 1 g de extracto bruto de partida, se
recogen 200 mg de ORs enriquecidos al cabo de 40 minutos, es decir
un factor de enriquecimiento igual a 5.
El análisis en CLAE de la fracción enriquecida
correspondiente muestra un porcentaje de resveratrol.
(t_{R} = 54,6 min.) del 88%, es decir 176 mg de
resveratrol puro (factor de enriquecimiento del orden de 6).
El fraccionamiento del mismo extracto bruto de
partida (ejemplo 5), según el protocolo experimental utilizado en
el ejemplo 3 anterior, permite obtener un mejor enriquecimiento en
resveratrol puro.
En efecto, el cromatograma de CLAE (figura 4)
muestra una pureza del resveratrol así obtenido del 99% (t_{R} =
54,4 min.).
Se añade a 15 mg de resveratrol (6,58 x 10^{-5}
moles) en solución en 2,5 ml de piridina, en agitación y gota a
gota, 0,09 ml de cloruro de hexanohilo (88 mg; 6,58 x 10^{-4}
moles; 10 eq.).
Se agita el medio de reacción a temperatura
ambiente, al abrigo del aire (bajo un ligero flujo de nitrógeno) y
de la luz, durante 12 horas.
Después de concentrar a presión reducida, el
residuo es recobrado por 20 ml de cloroformo.
A continuación se lava la fase orgánica con dos
veces 50 ml de una solución 0,1 M de HCI, dos veces 50 ml de agua
destilada, dos veces 50 ml de una solución de Na_{2}CO_{3} y
luego dos veces 50 ml de agua destilada.
Se seca esta fase sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtra sobre vidrio fritado n° 4, se concentra con el
evaporador rotativo y se purifica por cromatografía preparadora en
capa gruesa de sílice.
La figura 5 representa el espectro de RMN
^{1}H.
Los análisis de los espectros de IR, RMN ^{1}H
y ^{13}C confirman la obtención del éster buscado.
Se disuelve un extracto liofilizado de ORs (30
mg; 1,32 x 10^{-4} moles) preparado según el ejemplo 1 en 5 ml de
piridina. Se añade a esta solución gota a gota 0,40 ml de cloruro
de palmitohilo (0,36 g; 1,32 x 10^{-3} moles; 10
eq.-resveratrol).
La mezcla en reacción se deja con agitación a
70°C bajo un ligero flujo de nitrógeno y al abrigo de la luz,
durante 3 horas.
Después de concentrar a presión reducida, se
trata el residuo como en el ejemplo 7. El producto así obtenido se
comprueba por espectrometría.
Se aplica el protocolo descrito en el ejemplo 8
utilizando 200 mg de extracto liofilizado de ORs (8,77 x 10^{-4}
moles) y 1,23 ml de cloruro de hexanohilo (1,18 g; 8,77 x
10^{-3} moles; 10 eq. -resveratrol).
Un análisis por espectrometría de IR y RMN
^{1}H confirma la obtención del éster buscado.
Con fuerte agitación se añaden 25 ml de
diclorometano a 250 mg de extracto liofilizado de ORs preparado
según el ejemplo 1 (1,10 x 10^{-3} moles), disueltos en 5 ml de
agua destilada.
Después se añaden 25 ml de una solución acuosa
tampón de fosfato ácido de sodio al 5% (pH # 10), 37 mg de sulfato
ácido de tetra-butilamonio (1,10 x 10^{-4} moles;
1/10 eq.-resveratrol) y 0,57 ml de cloruro de butirilo (0,58 g; 5,48
x 10^{-3} moles; 5 eq.-resveratrol).
La mezcla en reacción se deja 45 minutos con
fuerte agitación.
Al final de la reacción, la fase orgánica se
recupera y se lava con dos veces 15 ml de agua destilada, y luego
se evapora a presión reducida y se purifica por cromatografía
preparadora en capa gruesa de sílice.
El producto así obtenido es comprobado por
espectrometría.
Se añaden a un extracto liofilizado de ORs (250
mg; 1,10 x 10^{-3} moles), preparado según el ejemplo 1, 1,32 g
de ácido láurico (6,58 x 10^{-3} moles; 6 eq.-resveratrol) en
solución en 20 ml de 1,2-dicloroetano.
Después se disuelven 1,36 g de
diciclocarbodiimida (DCC) (6,58 x 10^{-3} moles; 6
eq.-resveratrol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano y se
añaden así a la solución antes preparada. Se añade a continuación
97 mg de 4-pirrolidinopirina (6,58 x 10^{-4}
moles; 6/10 eq.-resveratrol) disueltos en 1 ml de
1,2-dicloroetano,
La mezcla en reacción se deja con agitación
durante 2 horas, a temperatura ambiente, bajo un ligero flujo de
nitrógeno y al abrigo de la luz.
A continuación la fase orgánica se filtra y se
concentra a presión reducida.
El residuo es recobrado entonces por 25 ml de
hexano. Se filtra la solución hexánica y después se lava con dos
veces 50 ml de una solución de sosa 0,1 M, y después con dos veces
50 ml de agua destilada. Se concentra entonces la fase orgánica con
el evaporador rotativo.
El producto así obtenido es analizado por
espectrometría.
Se aplica el protocolo descrito en el ejemplo 11
utilizando 250 mg de extracto liofilizado de ORs (1,10 x 10^{-3}
moles) y 0,74 g de ácido sórbico (6,58 x 10^{-3} moles; 6
eq.-resveratrol) y cloroformo como disolvente orgánico.
Se disuelve un extracto liofilizado de ORs (50
mg; 2,19 x 10^{-4} moles), preparado según el ejemplo 1, en 5 ml
de una solución de fosfato ácido de sodio al 5% (pH # 10).
Se emulsiona esta solución en 20 ml de una
solución clorofórmica al 5% de trioleato de sorbitano (Span 85®)
agitando a 3000 vueltas/minuto durante 5 minutos.
A continuación se añade a la emulsión el agente
reticulante, el cloruro de tereftalohilo (89 mg; 4,39 x 10^{-4}
moles; 2 eq.-resveratrol), en solución en 15 ml de cloroformo.
Se mantiene la agitación durante 30 minutos. Al
final de la reacción, se centrifuga la mezcla de la reacción.
Se recupera la superficie de separación sólida,
se vuelve a poner en suspensión en 30 ml de cloroformo y se
centrifuga de nuevo.
Se repite la operación una vez con cloroformo y
dos veces con agua destilada. Se recupera el residuo de
centrifugación y se vuelve a poner en suspensión en 5 ml de agua
destilada. Las microcápsulas así preparadas se secan por
liofilización y se comprueban por microscopía óptica.
Se aplica el protocolo descrito en el ejemplo 13
utilizando 50 mg de extracto liofilizado de ORs (2,19 x 10^{4}
moles) y 0,09 ml de cloruro de sebacohilo (0,10 g; 4,38 x 10^{-4}
moles; 2 eq.-resveratrol).
Se aplica el protocolo descrito en el ejemplo 13
utilizando 50 mg de extracto liofilizado de ORs (2,19 x 10^{-4}
moles) y 0,06 ml de cloruro de adipohilo (80 mg; 4,38 x 10^{-4}
moles; 2 eq.-resveratrol).
Se hace una emulsión antisolar con propiedades
contra el envejecimiento cutáneo mezclando un filtro solar con un
éster preparado según la invención y excipientes para crema.
Ejemplo de
formulación
| Neo Heliopan E 1000® (isopropilmetoxicinamato y | 3% |
| etildiisopropilcinamato | |
| Perlaurato de ORs según el ejemplo 6 | 3% |
| Excipientes para crema E/H | resto |
- -
- Propileno glicol dicaprilatoldicarato + estearalconio hectorito + propileno carbonato (Miglyol 840 gel B®) 20,0%
- -
- Bis-digliceril caprilato/capratolisoestearato/hidroxiestearato adipato (Softisan 649®) 5,0%
- -
- Isostearil digliceril succinato (Imwitor) 780K® 5,0%
- -
- Aceite de parafina 8,0%
- -
- Parafina sólida 3,0%
- -
- Sulfato de magnesio 2,0%
- -
- Agua resto hasta el 100%
Se mezcla perlaurato de ORs preparado según el
ejemplo 11 con selenio y vitamina E;
- Perlaurato de ORs: 85 mg (correspondientes a 25
mg de ORs),
- Acetato de
DL-\alpha-tocoferol: 40 mg,
- Selenio: 50 mg
Se preparan cápsulas de gelatina a partir de 230
mg de perhexanoato de ORs (correspondientes a 100 mg de ORs),
preparados según el ejemplo 9, y de excipientes para una envoltura
gastrorresistente, como el acetoftalato de celulosa.
Se formula la composición siguiente:
| - | Gel de Carbopol® 934 P al 2% | 89,85 g |
| - | Para hidroxibenzoato de metilo sodado | 0,13 g |
| - | Para hidroxibenzoato de propilo sodado | 0,02 g |
| - | Labrafil® | 5 g |
| - | Perhexanoato de ORs preparado según el ejemplo 9 | 5 g |
| (correspondientes a 2,2 g de ORs). |
Claims (13)
1. Compuestos a base de derivados de resveratrol
caracterizados porque se trata esencialmente de ésteres de
resveratrol, monómeros y/u oligómeros, teniendo los monómeros por
lo menos un grupo éster de fórmula
-O-CO-A, y estando formados los
oligómeros por porciones monómeras unidas por enlaces
carbono-carbono, o éter, y/o de monómeros
reticulados por grupos
-O-CO-R-CO-O-,
- -
- representando A un radical alquilo de por lo menos dos átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un radical arilo, salvo el fenilo en el caso de un compuesto de resveratrol monómero, aralquilo o aralquileno, y
- -
- representando R un radical alquileno de 0 a 10 átomos de carbono, saturado o insaturado, y/o un radical arileno que tiene de 1 a 3 ciclos y/o un radical heterocíclico, y los diastereoisómeros de esas porciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque son esencialmente a base de ésteres
monómeros y/u oligómeros que tienen por lo menos un grupo
-O-CO-A.
3. Compuestos según la reivindicación 2,
caracterizados porque A representa un radical de ácido grado
saturado o insaturado, por ejemplo de ácido butírico; valérico,
hexanoico, sórbico, (áurico, palmítico; esteárico, oleico,
linoleico; linolénico, \alpha-linolénico,
araquidónico, eicosapentaenoico; y docosahexaenoico.
4. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque son esencialmente a base de monómeros
y/u oligómeros reticulados por intermedio de puentes
-CO-R-CO donde R representa un
radical alquileno de 0 a 10 átomos de carbono, saturado o
insaturado, y/o un radical arileno que tiene de 1 a 3 ciclos y/o un
radical heterocíclico.
5. Compuesto según la reivindicación 4,
caracterizado porque R es un radical de un diácido elegido
entre los ácidos málico, malónico, glutárico, ftálico, de un
cloruro de diácidos, como el dicloruro de tereftalohilo, el
dicloruro de succinilo, el dicloruro de sebacohilo y el dicloruro de
adipohilo, de un anhídrido, o también de un isocianato como el
diisocianato de tolueno o de hexametileno.
6. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 4 ó 5, caracterizados porque se presentan en
forma de microcápsulas.
7. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 4 ó 5, caracterizados porque se presentan
en forma de masa esponjosa.
8. Proceso de obtención de compuestos a base de
derivados de resveratrol, caracterizado porque comprende la
reacción de monómeros y/u oligómeros de resveratrol que emplean
como agentes de agitación compuestos de fórmula
A-CO-O-A1, o
A1-O-CO-R-CO-O-A1,
donde
- -
- A representa un radical alquilo de por lo menos dos átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un radical arilo, aralquilo o aralquileno,
- -
- R representa un radical alquileno de 0 a 10 átomos de carbono, saturado o insaturado, y/o un radical arileno que tiene de 1 a 3 ciclos y/o un radical heterocíclico,
- -
- A1 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un radical alcohilo en C1 a C8, o arilo, un grupo -CO-A, o isocianato, no pudiendo representar A y A1 respectivamente un radical fenilo y un átomo de doro en A CO-O-A1.
9. Proceso según la reivindicación 8,
caracterizado porque la esterificación se hace según la
reacción de Schotten Baumann, en medio acuoso alcalino.
10. Proceso según la reivindicación 8
caracterizado porque, cuando se utilizan diácidos o sus
derivados, se forma una emulsión de tipo (EM) por dispersión, con
agitación, de una solución acuosa alcalina de los monómeros y/u
oligómeros de resveratrol en un disolvente orgánico no miscible con
agua, después se añade el agente de reticulación,
A1-O-CO-R-CO-O-A1
en solución en dicho disolvente orgánico no miscible, o, como
variante, se forma una emulsión del tipo (H/E) por dispersión, con
agitación, de una solución orgánica que contiene dicho agente de
reticulación en una solución acuosa de monómeros y/u oligómeros de
resveratrol, al que se añade un agente alcalino en solución acuosa
para ajustar el pH de la fase dispersante a 9-11, 5
aproximadamente.
11. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque los monómeros
y/u oligómeros de resveratrol utilizados son los obtenidos por
extracción con ayuda de agua y/o un disolvente orgánico a partir de
escobajos de vid.
12. Aplicación de los ésteres según una de las
reivindicaciones 1 a 7, que contienen, si ha lugar, uno o varios
principios activos, en el campo de la cosmética o de la
dietética.
13. Utilización de los ésteres según una de las
reivindicaciones 1 a 7, que contienen, si ha lugar, uno o varios
principios activos, para preparar un medicamento.
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