ES2209238T3 - Composicion farmaceutica oral. - Google Patents

Composicion farmaceutica oral.

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ES2209238T3 ES98963579T ES98963579T ES2209238T3 ES 2209238 T3 ES2209238 T3 ES 2209238T3 ES 98963579 T ES98963579 T ES 98963579T ES 98963579 T ES98963579 T ES 98963579T ES 2209238 T3 ES2209238 T3 ES 2209238T3
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Claude Aleman
Philippe Bastard
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Thierry Breul
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Synthelabo SA
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Abstract

Solución acuosa a base de clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3 -trifluorometilfenil)-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (clorhidrato de SR 57746) caracterizada porque comprende: - una cantidad no nula de beta-CD inferior o igual a 50 mg/ml; - una cantidad de clorhidrato de SR 57746 (en mg/ml) inferior o igual a la décima parte de la cantidad de beta-CD expresada en mg/ml; - un ácido o un tampón farmacéuticamente aceptable para garantizar un pH inferior o igual a 3 debiendo entenderse que para una cantidad de beta-CD que quede comprendida entre 30 y 50 mg/ml, la cantidad de clorhidrato de SR 57746 debe verificar la ecuación: cantidad de clorhidrato de SR 57746 (mg/ml)>= [((cantidad de beta-CD (mg/ml))/10)- 3]

Description

Composición farmacéutica oral.
La presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica oral bebestible conteniendo clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil-4-(3-trifluorometilfenil)1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Más en particular, la invención se refiere a una composición bebestible de clorhidrato de 1-[2-(2-neftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)1,2,3, 6-tetrahidropiridina en solución acuosa con \beta-cliclodextrina con un pH ácido.
La 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil) 1,2,3,6-tetrahidropiridina, en lo sucesivo designada por su número de código SR 57746, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en especial su clorhidrato, han sido descritos en EP 0 101 381 a título de agentes anoxeríticos y, como consecuencia, como agentes anti-depresivos (US 5 026 176), antiestreñimiento (US 5 109 005), neurotrópicos (US 5 270 320), anti-radicales libres (US 5 292 745), cardioprotectores (US 5 378 709) y como agentes útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrópica (WO 97/15304).
En algunos de estos documentos se indica que el SR 57746 puede ser administrado bajo formas farmacéuticas adecuadas, comprendiendo la forma de complejo con ciclodestrinas. Sin embargo, no se ha descrito nunca ningún complejo de este tipo.
La reducida solubilidad en el agua del SR 57746 y de sus sales, especialmente del clorhidrato (0,03 mg/ml) así como la inestabilidad de las soluciones acuosas formadas de esta manera, constituyen un serio problema para la administración y el almacenamiento de las soluciones que contienen este compuesto. Este problema se manifiesta de una manera aún más importante cuando se trata de preparar una solución acuosa bebestible que pueda ser fácilmente ingerida por pacientes que adolezcan de problemas de deglución.
Unos estudios previos realizados con los solubilizantes clásicos, comprendiendo las ciclodextrinas (en lo sucesivo designadas CD) han conducido por lo general, ya sea a una solubilización insuficiente, ya sea a una degradación parcial del SR 57746. Por ejemplo, se han obtenido unos resultados decepcionantes con la 2-hidroxipropil-\beta-CD, la \alpha-CD y la \gamma-CD. Los derivados metilados (como, por ejemplo) la RAMEB-CD, del inglés "randomized methilated \beta-CD") parecían permitir la obtención de resultados interesantes pero por el momento su utilización no ha sido autorizada por las farmacopeas europea y americana.
Se ha hallado ahora que resulta posible solubilizar grandes cantidades de clorhidrato de SR 57746, obteniéndose soluciones acuosas estables, utilizando la \beta-ciclodextrina, resultando mejorada esta solución con pH ácidos.
Más en particular, ha podido comprobarse que los componentes que siguen, en cantidades relativamente determinadas, permiten obtener soluciones acuosas estables en el tiempo, incluso en condiciones extremas de temperatura.
Así, la presente invención tiene por objeto una solución acuosa a base de clorhidrato 1-[2-(2-naftil)etil3-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3, 6-tetrahidropiridina (clorhidrato de SR 57746) caracterizada por comprender:
-
una cantidad no nula de \beta-ciclodextrina (\beta-CD) inferior o igual de 50 mg/ml;
-
una cantidad no nula de clorhidrato de SR 57746 (en mg/ml) inferior o igual a una décima parte de \beta-CD expresada en mg/ml;
-
un ácido o un tampón farmacéuticamente aceptable para garantizar un pH inferior o igual a 3;
debiendo entenderse que para una cantidad de \beta-CD que oscile entre 30 y 50 mg/ml, la cantidad de clorhidrato de SR 57746 debe verificar la ecuación:
\text{cantidad de clorhidrato de SR 57746} \ (mg/ml) \geq \left[\frac{cantidad \ de \ \beta-CD \ (mg/ml)}{10}-3\right]
El clorhidrato de SR 57746 puede preparar se siguiendo los métodos que se describen en EP 101 381 o WO 98/28273.
La \beta-CD que se utiliza de acuerdo con la invención es una \beta-CD adecuada a las pruebas de las farmacopeas europea y americana.
Los ácidos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención son, por ejemplo, los ácidos acético, cítrico, tártrico, ascórbico, láctico, succínico, fumárico.
Estos ácidos pueden ser utilizados directamente o incluyéndolos en unos sistemas tampón.
Unos ejemplos de tampones que pueden ser utilizados de acuerdo con la invención son los sistemas ácido acético/
acetato de sodio o potasio; ácido tártrico/tartrato de sodio o potasio; ácido láctico/lactato de sodio o potasio; y ácido ascórbico/ascorbato de sodio o potasio.
Para la preparación de la solución que constituye objeto de la invención, el ácido cítrico, bajo forma hidratada o no hidratada, especialmente el ácido cítrico monohidratado, resulta particularmente ventajoso.
De acuerdo con un aspecto preferente, la presente invención se refiere a una solución acuosa a base de clorhidrato de 1-[2-(2-neftil)etil]-4-(3 -trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahdropiridina (clorhidrato de SR 57746) que se caracteriza por comprender:
-
una cantidad no nula de \beta-CD inferior o igual a 50 mg/ml
-
una cantidad no nula de clorhidrato de SR 57746 (en mg/ml) inferior o igual a una décima parte de la cantidad de \beta-CD expresada en mg/ml
-
una cantidad de un ácido cítrico que puede variar entre 0,1 mg/ml y 200 mg/ml en el bien entendido de qué para una cantidad de \beta-CD que varíe entre 30 y 50 mg/ml, la cantidad de SR 57746 debe verificar la ecuación:
\text{cantidad de clorhidrato de SR 57746} \ (mg/ml) \geq \left[\frac{cantidad \ de \ \beta-CD \ (mg/ml)}{10}-3\right]
Las soluciones preferentes de acuerdo con la presente invención comprenden una cantidad de clorhidrato de Sr 57746 que puede variar entre 0,1 y 2 mg/ml.
De acuerdo con un aspecto preferente, las soluciones objeto de la invención comprenden una cantidad de \beta-CD que oscila entre 5 y 15 mg/ml.
De acuerdo con un aspecto particularmente preferido las soluciones que constituyen objeto de la invención comprenden una cantidad de clorhidrato de SR 57746 que oscila entre 0,1 y 1,1 mg/ml, una cantidad de \beta-CD comprendida entre 5 y 15 y una cantidad de ácido cítrico de entre 1 y 100 mg/ml, preferentemente entre 5 y 50 mg/ml, y ventajosamente de aproximadamente 10 mg/ml.
Entre estas soluciones, resultan más ventajosas las que comprenden 0,55 mg/ml o 1,1 mg/ml de clorhidrato de SR 57746, aproximadamente 10 mg/ml de \beta-CD y aproximadamente 10 mg/ml de ácido cítrico.
A través de ensayos de RMN de acoplamiento en 2 dimensiones, ha podido hallarse que el SR 57746 en agua, forma con la \beta-CD un complejo que comprende 2 moléculas de \beta-CD por una molécula de SR 57746.
La estoquiometría de este complejo ha sido confirmada por unos estudios de microcalometría de filtración en solución acuosa en presencia de ácido cítrico monohidratado a aproximadamente 10 mg/ml.
Ha podido igualmente hallarse que dos moléculas de \beta-CD encapsulan la molécula de SR 57746 en solución acuosa en las dos extremidades opuestas del compuesto SR 57746 y que cl complejo obtenido de esta manera no solamente es muy soluble, sino que resulta también muy estable en solución acuosa.
El complejo constituido entre una molécula de SR 57746 y dos moléculas de \beta-CD es nuevo y constituye un objeto ulterior de la presente invención.
La solución puede prepararse, siguiendo las técnicas usuales, mezclando en agua, según un orden cualesquiera, el clorhidrato de SR 57746, la \beta-CD y el ácido o el sistema tampón que en cada caso se haya elegido, en las cantidades previstas por la invención, y agitando la mezcla hasta la completa disolución de los elementos que la constituyen.
Seguidamente puede purificarse la solución, por ejemplo, por ultrafiltración, pasándola eventualmente por un autoclave, según las técnicas usuales, pudiendo después ser almacenada tal cual o distribuyéndola en unos recipientes mono o pluridosis.
La solución que constituye objeto de la presente invención puede ser utilizada bajo la forma de unidades de dosificación conteniendo una cantidad eficaz de principio activo.
Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica bebestible, en unidades de dosificación, caracterizada porque comprende una solución acuosa tal como se ha definido anteriormente, en la que el clorhidrato de SR 57746 se halla presente en una cantidad de entre 0,5 y 10 mg por unidad de dosificación, preferentemente entre 1 y 5 mg por unidad de dosificación.
\newpage
La solución y la composición objeto de la invención pueden eventualmente comprender agentes edulcorantes o aromatizadores para corregir el gusto.
Unas composiciones farmacéuticas particularmente ventajosas son las que se indican en el siguiente cuadro:
CUADRO I
Composiciones farmacéuticas en unidades de dosificación
Clorhidrato de SR 57746 2,2 mg 4,4 mg
\beta-CD 40 mg 40 mg
Ácido cítrico monohidratado 42 mg 42 mg
Agua \hskip1cm csp 4 ml 4 ml
Las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención, tanto si han sido pasadas por un autoclave como si no lo han sido, han demostrado ser muy estables en su almacenamiento, en las siguientes condiciones:
\bullet
una temperatura comprendida entre 5ºC y 40ºC;
\bullet
un almacenamiento de tres meses.
Las composiciones objeto de la invención, en unidades de dosificación, pueden ser acondicionadas de acuerdo con la práctica habitual, por ejemplo, en frascos de vidrio o de policarbonato, policloruro de vinilo, polietileno o polipropileno, cerrados por medio de tapones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, de elastómero de clorobutilo o bromobutilo, eventualmente teflonados o recubiertos, en su caso, con una cápsula apropiada.
Ejemplo Solución de SR 57746 a 0,5 mg/ml
Se mezclan a la temperatura ambiente, al aire libre o a resguardo del oxígeno o bajo una cobertura de nitrógeno, en un orden cualesquiera, 220 mg de clorhidrato de SR 57746 (que corresponden a 200 mg de SR 57746 base libre), 4 g de \beta-CD (Roquette Freres, de acuerdo con las pruebas de las farmacopeas europea y americana), 4,2 g de ácido cítrico monohidratado en 400 ml de agua y se agita hasta la completa disolución.
Se distribuyen 4 ml de solución en frascos de vidrio blanco de 9 ml; se cierran con tapones de elastómero de clorobutilo y se recubre el tapón con una cápsula de aluminio.

Claims (20)

1. Solución acuosa a base de clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3 -trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (clorhidrato de SR 57746) caracterizada porque comprende:
-
una cantidad no nula de \beta-CD inferior o igual a 50 mg/ml;
-
una cantidad de clorhidrato de SR 57746 (en mg/ml) inferior o igual a la décima parte de la cantidad de \beta-CD expresada en mg/ml;
-
un ácido o un tampón farmacéuticamente aceptable para garantizar un pH inferior o igual a 3
debiendo entenderse que para una cantidad de \beta-CD que quede comprendida entre 30 y 50 mg/ml, la cantidad de clorhidrato de SR 57746 debe verificar la ecuación:
\text{cantidad de clorhidrato de SR 57746} \ (mg/ml) \geq \left[\frac{cantidad \ de \ \beta-CD \ (mg/ml)}{10} -3\right]
2. Solución según la reivindicación 1 en la que el ácido farmacéuticamente aceptable se elige entre los ácidos acético, tártrico, ascórbico, láctico, succinico, fumárico o cítrico directamente, o incluidos en sistemas tampón.
3. Solución según la reivindicación 2 en la que el ácido farmacéuticamente aceptable es el ácido cítrico.
4. Solución según la reivindicación 3 en la que el ácido cítrico se halla presente en cantidades que oscilan entre 0,1 mg/ml y 200 mg/ml.
5. Solución según la reivindicación 1 caracterizada porque comprende una cantidad de clorhidrato de SR 57746 que puede oscilar entre 0,1 y 2 mg/ml.
6. Solución según la reivindicación 1 caracterizada porque comprende una cantidad de \beta-CD comprendida entre 5 y 15 mg/ml.
7. Solución según la reivindicación 1 caracterizada porque comprende una cantidad de clorhidrato de SR 57746 que oscila entre 0,1 y 1,1 mg/ml, una cantidad de \beta-CD comprendida entre 5 y 15 mg/ml y una cantidad de ácido cítrico que oscila entre 1 y 100 mg/ml.
8. Solución según la reivindicación 7 caracterizada porque comprende 0,55 mg/ml de clorhidrato de SR 57746, una cantidad de \beta-CD de aproximadamente 10 mg/ml y una cantidad de ácido cítrico de aproximadamente 10 mg/ml.
9. Solución según la reivindicación 7 caracterizada porque comprende 1,1 mg/ml de clorhidrato de SR 57746, una cantidad de \beta-CD de aproximadamente 10 mg/ml y una cantidad de ácido cítrico de aproximadamente 10 mg/ml.
10. Composición farmacéutica bebestible, en unidades de dosificación, caracterizada porque comprende la solución acuosa según la reivindicación 1, en la que el clorhidrato de SR 57746 se halla presente en una cantidad de entre 0,5 y 10 mg por cada unidad de dosificación.
11. Composición según la reivindicación 10, en la que el clorhidrato de SR 57746 se halla presente en una cantidad de entre 1 y 5 mg por cada unidad de dosificación.
12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende la solución acuosa según la reivindicación 2.
13. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende la solución acuosa según la reivindicación 3.
14. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende la solución acuosa según la reivindicación 4.
15. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende la solución acuosa según la reivindicación 5.
16. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende la solución acuosa según la reivindicación 6.
17. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende la solución acuosa según la
revindicación 7.
18. Composición farmacéutica bebestible, según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende 2,2 mg de clorhidrato de SR 57746, 40 mg de \beta-CD, 42 mg de ácido cítrico monohidrato y agua, siendo de 4 ml el volumen total de la composición.
19. Composición farmacéutica bebestible, según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende 4,4 mg de clorhidrato de SR 57746, 40 mg de \beta-CD, 42 mg de ácido cítrico monohidratado y agua, siendo el volumen total de la composición de 4 ml.
20. Complejo formado entre una molécula de SR 57746 y dos moléculas de \beta-CD.
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