ES2244043T3 - Composicion liofilizada de mp52 humana de factor morfogenetico oseo. - Google Patents
Composicion liofilizada de mp52 humana de factor morfogenetico oseo.Info
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Abstract
Una composición liofilizada estable MP52 humana de proteínas morfogenéticas óseas en la que se pueden prevenir la coloración y la contracción de MP52 durante el almacenamiento y la agregación en la redisolución. La composición se obtiene mezclando MP52 con manitol en una proporción en peso de 1:5 a 1:50 seguido de la liofilización.
Description
Composición liofilizada de MP52 humana de factor
morfogenético óseo.
La presente invención se refiere a una
composición liofilizada de MP52 humana de factor morfogenético óseo,
y a un procedimiento de preparación de la misma. Más
específicamente, esta invención se refiere a una composición
liofilizada que contiene MP52 humana de factor morfogenético óseo y
manitol, y a un procedimiento para la preparación de la misma.
El ADNc de MP52 humana de factor morfogenético
óseo se aisló por primera vez en 1994 como un factor relacionado con
la osteogénesis, clasificado como una superfamilia de
TGF-\beta (Biochem. Biophy. Res. Comm., Vol. 204,
nº 2, 1994). Entonces, una tecnología de ingeniería genética
avanzada ha hecho posible preparar MP52 humana de factor
morfogenético óseo sin menoscabar su actividad morfogenética ósea
(documento WO96/33215). La MP52 humana de factor morfogenético óseo
se almacena en estado liofilizado. Sin embargo, tiene como
inconveniente que se produce una reducción del volumen (contracción)
durante el almacenamiento, y se produce la cohesión de los polvos en
el momento de la reconstitución.
Con vistas a superar los problemas descritos
anteriormente, se usan aminoácidos, sacáridos y alcoholes
polihidroxilados para BMP-2, que es una proteína
clasificada según la misma superfamilia TGF-\beta
y que tiene propiedades muy cercanas a la MP52 humana de factor
morfogenético óseo (documento JP-A nº HEI
6-508777 = US 5.597.897). El documento EP 0567391
describe un sistema de suministro de TGF-\beta
biodegradable, para la regeneración ósea. Tal sistema contiene
TGF-\beta estabilizado en una composición mediante
un tampón de ácido orgánico, al que se le han añadido componentes
adicionales. El documento
EP-A-0597101 describe una
preparación de anticuerpo monoclonal humano estabilizada. El
documento US 5.464.614 describe una composición estabilizada de
superóxido dismutasa (SOD), que contiene, como aditivos,
ciclodextrina y un azúcar o un alcohol de azúcar.
Por lo tanto, se intentó la aplicación de
aditivos, conocidos de la técnica anterior, a la MP52 humana de
factor morfogenético óseo, pero no se pudieron superar los problemas
anteriores. Descrito específicamente, se observó cohesión en el
momento de la reconstitución incluso si se añadió un aminoácido
neutro o básico, tal como alanina, valina o lisina, a la MP52 humana
de factor morfogenético óseo en una cantidad de 0,5 hasta 2,5%,
antes de la liofilización. Cuando se añadió un sacárido, tal como
sacarosa o dextrano, en una cantidad de 0,5 hasta 1%, seguido de la
liofilización, se observó desarrollo del color hasta verde
amarillento pálido y una connotación del producto liofilizado.
Cuando se añadió un alcohol polihidroxilado, tal como sorbitol, en
una cantidad de 0,5 hasta 1%, seguido de la liofilización, la MP52
humana de factor morfogenético óseo se disolvió en el período de la
liofilización, lo que hizo imposible preparar un producto
liofilizado.
Se ha realizado una intensa investigación con
vistas a superar los problemas descritos anteriormente. Como
resultado, se ha encontrado que cuando se añade manitol a MP52
humana de factor morfogenético óseo, seguido de la liofilizaición,
no se observa ni la coloración ni la contracción durante el
almacenamiento del producto liofilizado, y no se produce cohesión en
el momento de la reconstitución, conduciendo a la realización de la
presente invención.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
una composición liofilizada de MP52 humana de factor morfogenético
óseo, que contiene MP52 humana de factor morfogenético óseo y
manitol. Como MP52 humana de factor morfogenético óseo, se usa
preferiblemente, en la presente invención, MP52 humana de factor
morfogenético óseo (que se puede denominar en lo sucesivo
"rhMP52") que se ha preparado mediante tecnología de ingeniería
genérica descrita en el documento WO96/33215. Como manitol, se usa
preferiblemente el prescrito como D-manitol en la
Farmacopea Japonesa. La MP52 humana de factor morfogenético óseo y
el manitol se mezclan preferiblemente en una relación en peso de
1:5-50.
La composición según la presente invención se
puede preparar liofilizando una disolución de mezcla acuosa de MP52
humana de factor morfogenético óseo y manitol mediante un método
convencional. Descrito específicamente, la composición de la
presente invención está disponible añadiendo una cantidad
predeterminada de manitol a una disolución acuosa de MP52 humana de
factor morfogenético óseo purificada, mezclándolos, filtrando la
disolución de mezcla acuosa resultante, rellenando un vial estéril
con el filtrado, y llevando a cabo la liofilización.
La composición de la presente invención se
administra a un paciente en una cantidad eficaz para el tratamiento
terapéutico, después de ser disuelta en agua destilada para
inyección o en ácido débil (alrededor de pH 3), por ejemplo, una
disolución de ácido clorhídrico o un tampón de ácido cítrico, cuando
se use.
La cantidad preferida de manitol incorporado en
la composición de la presente invención se determinó mediante un
ensayo de estabilidad. El ensayo de estabilidad se realizó según el
método descrito en la instrucción para el procedimiento de operación
estándar preparado basándose en la Farmacopea Japonesa XIII, en el
que se observaron o se midieron propiedades tales como el aspecto y
la claridad de la disolución, la electroforesis y el contenido de
agua al comienzo del ensayo y 3 meses más tarde, y la formación ósea
ectópica después de 6 meses.
Como resultado, no se observaron cambios en las
propiedades tales como el aspecto y la claridad de la disolución, al
comienzo del ensayo y 3 meses más tarde. A partir de los resultados
de la medida de la electroforesis y del contenido de agua, la
preparación que contiene manitol, en la relación en peso descrita
anteriormente, fue estable tanto al comienzo del ensayo como 3 meses
más tarde.
Se afirma que el contenido de agua preferido de
un producto liofilizado es generalmente 2% o menor. A partir de los
hallazgos anteriores, se juzgó que se prefiere como producto
farmacéutico una composición de MP52 humana de factor morfogenético
óseo que contiene manitol en una cantidad de 5 hasta 50 mg,
deseablemente 10 mg, por 1 mg de MP52 humana de factor morfogenético
óseo.
Además, se midió la formación ósea ectópica de
cada una de las composiciones liofilizadas de MP52 humana de factor
morfogenético óseo, las cuales contienen 10, 25 y 50 mg de manitol,
respectivamente, después de almacenarlas durante 6 meses. Como
resultado, se observó formación ósea ectópica a partir de cualquier
composición, independientemente de la temperatura de almacenamiento
o de la cantidad de manitol. Basándose en los resultados de ensayo
descritos anteriormente, se ha confirmado que la adición de manitol
a MP52 humana de factor morfogenético óseo, antes de la
liofilización, no tiene los efectos adversos sobre la MP52 humana de
factor morfogenético óseo, y que la composición resultante permanece
estable durante un período de tiempo prolongado.
La presente invención se describirá en lo
sucesivo de forma más específica mediante los siguientes
ejemplos.
Ejemplo
1
A 1 mg/ml de una disolución acuosa de rhMP52
purificada, que se ha obtenido mediante el procedimiento de
preparación descrito en el documento WO96/33215, se añadió
D-manitol de la Farmacopea Japonesa, en una cantidad
de 10, 25 y 50 mg, respectivamente, y se mezclaron. Después de que
la mezcla resultante se filtró a través de un filtro de membrana de
0,22 \mum, se llenaron viales de forma estéril con porciones de 1
ml del filtrado así obtenido. Se liofilizaron, con lo que se preparó
una composición de la presente invención en forma de un producto
farmacéutico.
Ejemplo
2
Se rellenó una botella de vial (hermética al
aire, transparente) con la composición liofilizada de rhMP52
obtenida en el Ejemplo 1, y se almacenó a 2-8ºC,
25ºC y 40ºC, respectivamente. Se evaluó la estabilidad basándose en
los siguientes criterios, después de un almacenamiento de tres
meses. Los criterios para la evaluación fueron los siguientes:
(Aspecto): La composición que permaneció en forma
de una torta blanca y que no estaba coloreada se juzgó que "no
cambió".
(Claridad de la disolución): Una disolución que
tiene la composición disuelta en 1 ml de agua destilada para
inyección se juzgó que "no cambió" cuando fue incolora,
transparente y estaba libre de cohesión.
(Electroforesis): Se calculó la pureza de una
banda principal a partir de un porcentaje de área, después de
introducir una foto mediante un escáner de película que adopta la
transmisión usando una película roja, y después hallar el % de la
densidad óptica integrada (IOD), de cada banda.
(Contenido de agua): El contenido de agua de la
composición se midió mediante un medidor de la microhumedad.
Como resultado, con respecto a las propiedades,
la composición de la presente invención permaneció sin cambio en el
aspecto y en la claridad de la disolución, mientras que se observó
cohesión en un producto liofilizado de rhMP52 solo. Como resultado
de la electroforesis, cada composición mostró buena estabilidad
(%).
En la Tabla 1 se muestran los resultados de la
medida del contenido de agua (%), tabla la cual muestra que no hay
un gran cambio en el contenido de agua (%) entre las composiciones.
La Tabla 1 muestra que, comparado con el producto compuesto
solamente de rhMP52, el contenido de agua de cada una de las
composiciones según la presente invención es menor en el momento de
la preparación o después del almacenamiento y, por lo tanto, no se
produce fácilmente la contracción.
| 3 meses más tarde | ||||
| Composición | Inicial | 2-8ºC | 25ºC | 40ºC |
| rhMP52 sola | 9,7% | 9,2% | 7,6% | 7,8% |
| + Manitol, 10 mg | 1,6% | 1,6% | 1,4% | 1,2% |
| + Manitol, 25 mg | 0,9% | 0,7% | 0,6% | 0,5% |
| + Manitol, 50 mg | 0,6% | 0,5% | 0,4% | 0,4% |
Ejemplo
3
Un vial (1 mg/vial), que contiene la composición
de rhMP52 obtenida en el Ejemplo 1, se almacenó a 4ºC y a 25ºC
durante 6 meses, respectivamente, y después se añadió al vial 1 ml
de agua destilada para inyección, con lo que se preparó una
disolución para administración. La disolución así preparada se
administró intramuscularmente a un ratón ICR (adquirido de Nippon
Crea Co., Ltd.), en una cantidad de 20 \mug/20 \mul. Dos semanas
más tarde, se observó la presencia o ausencia de formación ósea
ectópica mediante fotografía con rayos X blandos (n = 2). Los
resultados se muestran en la Tabla 2.
| Composición | 4ºC | 25ºC |
| rhMP52 sola | Se observó foe* | Se observó foe |
| + Manitol, 10 mg | Se observó foe | Se observó foe |
| + Manitol, 25 mg | Se observó foe | Se observó foe |
| + Manitol, 50 mg | Se observó foe | Se observó foe |
| foe: formación ósea ectópica |
El producto liofilizado de MP52 humana de factor
morfogenético óseo implica el problema de que está coloreado o de
que se contrae durante el almacenamiento, y se cohesiona en el
momento de la reconstitución. La composición liofilizada según la
presente invención, sin embargo, está exenta de tales problemas. La
MP52 humana de factor morfogenético óseo, en la composición
liofilizada de la presente invención, permanece estable, y no se
observa cambio sustancial en la pureza, en el contenido de agua y en
la formación ósea ectópica, incluso después de un largo período de
tiempo. De este modo, la presente invención es aplicable al campo
del producto farmacéutico.
Claims (4)
1. Una composición reconstituida de MP52 humana
de factor morfogenético óseo derivada de una composición
liofilizada, que comprende una mezcla de MP52 humana de factor
morfogenético óseo con manitol en una relación de mezclamiento en el
intervalo de 1:5-50 (relación en peso).
2. La composición reconstituida según la
reivindicación 1, en la que dicha MP52 humana de factor
morfogenético óseo se ha producido mediante tecnología de ingeniería
genética.
3. Un procedimiento para la preparación de una
composición reconstituida de MP52 humana de factor morfogenético
óseo derivada de una composición liofilizada, que comprende añadir
manitol a una disolución acuosa de MP52 humana de factor
morfogenético óseo purificada, en una cantidad para dar una relación
de mezclamiento de MP52 humana de factor morfogenético óseo a
manitol en el intervalo de 1:5-50 (relación en
peso), y después liofilizar la disolución mezclada resultante, y
reconstituir la composición liofilizada.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en
el que dicha MP52 humana de factor morfogenético óseo se ha
producido mediante tecnología de ingeniería genética.
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