ES2209342T3 - Compuestos de indoles sustituidos como inhibidores de cox-2. - Google Patents

Compuestos de indoles sustituidos como inhibidores de cox-2.

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ES2209342T3
ES2209342T3 ES99306991T ES99306991T ES2209342T3 ES 2209342 T3 ES2209342 T3 ES 2209342T3 ES 99306991 T ES99306991 T ES 99306991T ES 99306991 T ES99306991 T ES 99306991T ES 2209342 T3 ES2209342 T3 ES 2209342T3
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Kazunari Nakao
Rodney W. Stevens
Kiyoshi Kawamura
Chikara Uchida
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Abstract

La invención suministra un compuesto de la fórmula (I) o sus sales farmacológicamente aceptables en donde R{sup,1} es H o alquilo C{sub,1-4}; R{sup,2} es C (=L¿)R{sup,3} o SO{sub,2}R{sup,4}; Y es un enlace directo o alquileno C{sub,1-4}; L y L¿ son independientemente oxígeno o azufre; Q se selecciona entre lo siguiente: alquilo C{sub, 1-6}, alquilo C{sub, 1-4} sustituido con halo, cicloalquilo C{sub,3-7} opcionalmente sustituido, fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos, un grupo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R{sup,3} es -OR{sup,6}, -NR{sup,7}R{sup,8}, N(OR{sup,1})R{sup,7} o un grupo de la fórmula (II): Z es un enlace directo, O, S o NR{sup,5}; R{sup,4} es alquilo C{sub, 1-6}, alquilo C{sub, 1-4} sustituido con halo, fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos, R{sup,5} es alquilo C{sub,1-4} o alquilo C{sub,1-4} sustituido con halo; R{sup,6} es alquilo C{sub,1-4}, cicloalquilo C{sub,3-7}, alquilo C{sub,1-4} cicloalquilo C{sub,3-7}, alquilo C{sub,1-4} sustituido con halo, alquilo C{sub,1-4} fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; R{sup,7} y R{sup,8} se seleccionan cada uno entre lo siguiente: H, alquilo C{sub,1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C{sub,3-7} opcionalmente sustituido, alquil C{sub,1-4}cicloalquilo C{sub,3-7} opcionalmente sustituido y alquilo C{sub,1-4}fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; X se selecciona cada vez entre halo, alquilo C{sub,1-4}, alquilo C{sub,1-4} opcionalmente sustituido con halo, OH, alcóxido C{sub,1-4}, alcóxido C{sub,1-4} opcionalmente sustituido con halo, alquiltio C{sub,1-4}, NO{sub,2}, NH{sub,2}, di-(alquilo C{sub,1-4}-amino y CN; n es 0,1, 2 ó 3; Y r es 1, 2 ó 3.La invención también suministra una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una condición médica en la cual estén implicadas las prostaglandinas como agentes patógenos.

Description

Compuestos de indoles sustituidos como inhibidores de COX-2'.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos indoles sustituidos como agentes farmacéuticos. Esta invención se refiere específicamente a compuestos, composiciones y procedimientos para el tratamiento o el alivio de dolor e inflamación y otros trastornos asociados a la inflamación, tales como artritis.
Técnica antecedente
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se utilizan ampliamente para tratar el dolor y las señales y síntomas de artritis debido a su actividad analgésica y antiinflamatoria. Se acepta que los AINE comunes actúan bloqueando la actividad de la ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina G/H sintasa (PGHS), la enzima que convierte ácido araquidónico en prostanoides. Las prostaglandinas, especialmente la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}), que es el eicosanoide predominante detectado en afecciones inflamatorias, son mediadoras del dolor, fiebre y otros síntomas asociados a la inflamación. La inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas ha sido una diana terapéutica del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. El uso terapéutico de AINE convencionales está sin embargo limitado debido a los efectos secundarios asociados al fármaco, incluyendo ulceración y toxicidad renal con riesgo para la vida. Una alternativa a los AINE es el uso de corticosteroides, sin embargo, la terapia a largo plazo puede dar también como resultado graves efectos secundarios.
Recientemente, se identificaron dos formas de COX, una isoforma constitutiva (COX-1) y una isoforma inducible (COX-2), cuya expresión está regulada positivamente en los sitios de inflamación (Vane, J.R.; Mitchell, J.A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J. Willoughby, D.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Se cree que COX-1 desempeña un papel fisiológico y es responsable de la protección astrointestinal y renal. Por otro lado, COX-2 parece desempeñar un papel patológico y ser la isoforma predominante presente en afecciones inflamatorias. Se ha implicado un papel patológico para las prostaglandinas en una serie de estados patológicos humanos, incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, nefrotoxicidad, aterosclerosis, hipotensión, shock, dolor, cáncer y enfermedad de Alzheimer. Los AINE actualmente en el mercado inhiben ambas isoformas de COX, con poca variación de la selectividad, lo que explica sus efectos beneficiosos (inhibición de COX-2) y perjudiciales (inhibición de COX-1). Se cree que compuestos que inhiban selectivamente la biosíntesis de prostaglandinas mediante la intervención de la fase de inducción de la enzima inducible ciclooxigenasa 2 y/o mediante la intervención de la actividad de la enzima inducible ciclooxigenasa-2 sobre el ácido araquidónico proporcionarían una terapia alternativa para el uso de AINE o corticosteroides, porque dichos compuestos ejercerían efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados a la inhibición de COX-1.
Se describen benzofuranilureas heterociclilcarbonilo-sustituidas en la publicación de patente europea número EP 0 779 291 A1.
Son conocidos una serie de compuestos indol y se describen en diversas solicitudes de patente. Las publicaciones internacionales nº WO 96/37467, WO 96/37469, la publicación de patente del R.U. GB 2283745 y la publicación de EE.UU. nº 5510368 describen compuestos indol 2-metil-N-sustituidos como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula
1
o las sales farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R_{2} es C(=L')R^{3} o SO_{2}R^{4}; Y es un enlace directo o alquileno C_{1-4}, L y L' son independientemente oxígeno o azufre;
Q se selecciona de los siguientes:
(Q-a) alquilo C_{1-6},
(Q-b) alquilo C_{1-4} halo-sustituido.
(Q-c) cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, hidroxi y halo.
(Q-d) fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, S(O)_{m}R^{5}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, NR^{1}C(O)R^{5}, CN, alquil-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5}.
(Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno además de dicho heteroátomo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5}, y
(Q-f) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5};
R^{3} es -OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, N(OR^{1})R^{7} o un grupo de fórmula
2
Z es un enlace directo, oxígeno, azufre o NR^{5};
R^{4} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido, alquil C_{1-4}-OH, -NR^{7}R^{8}, fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxi C_{1-4} halo-sustituido;
R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} halo-sustituido;
R^{6} es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquil C_{1-4}-fenilo o fenilo, estando opcionalmente sustituido el resto fenilo con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquil (C_{1-4})tio, amino, dialquil (C_{1-4})amino y nitro;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil (C_{1-4})amino y dialquil (C_{1-4})amino,
(c) cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de hidroxi, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4},
(d) alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de hidroxi, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}, y
(f) alquil C_{1-4}-fenilo o fenilo, estando opcionalmente sustituido el resto fenilo con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquil (C_{1-4})tio, nitro, amino, dialquil (C_{1-4})amino y CN;
X se selecciona independientemente de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, alquil (C_{1-4})tio, nitro, amino, dialquil (C_{1-4})amino y CN;
m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2 ó 3; y r es 1, 2 ó 3.
Los compuestos indol de la presente invención exhiben inhibición de la actividad COX. Preferiblemente, los compuestos de esta invención exhiben actividad inhibidora frente a COX-2, teniendo los compuestos más preferibles selectividad por COX-2.
En consecuencia, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una afección médica en la que están implicadas prostaglandinas como patógenos, que comprende un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección médica en la que están implicadas como patógenos prostaglandinas, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición farmacéutica.
Las afecciones médicas en las que están implicadas como patógenos prostaglandinas incluyen el alivio del dolor, fiebre e inflamación de una serie de afecciones, incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de la parte baja de la espalda y de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis incluyendo artritis reumatoide, enfermedad articular degenerativa (osteoartritis), gota, espondilitis anquilosante, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil, bursitis, quemaduras, lesiones como consecuencia de procedimientos quirúrgicos y dentales.
Los compuestos y la composición farmacéutica de esta invención pueden inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y el crecimiento tumoral metastásico y, por tanto, pueden utilizarse en el tratamiento y/o la prevención de cánceres de colon, mama, piel, esófago, estómago, vejiga urinaria, pulmón e hígado. Los compuestos y la composición farmacéutica de esta invención se utilizaron en el tratamiento y/o la prevención de trastornos proliferativos mediados por ciclooxigenasa tales como los que ocurren en retinopatía diabética y angiogénesis tumoral.
Los compuestos y la composición farmacéutica de esta invención pueden inhibir la contracción de músculo liso inducida por prostanoides evitando la síntesis de prostanoides contráctiles, y por tanto pueden ser de uso en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos y en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson y para el tratamiento de pérdida ósea (tratamiento de osteoartritis), apoplejía, convulsiones, migraña, esclerosis múltiple, SIDA y encefalopatía.
En virtud de la actividad COX-2 y/o la especificidad por COX-2 frente a COX-1, dichos compuestos se probarán útiles como una alternativa para los AINE convencionales, particularmente cuando dichos AINE pueden estar contraindicados tales como en pacientes con úlceras (tales como úlceras pépticas y úlceras gástricas), gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones GI, hemorragia GI, trastornos de coagulación incluyendo anemia tales como hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas hemorrágicos; enfermedades renales; toma de anticoagulantes previa a cirugía.
Descripción detallada de la invención
Como se utiliza en la presente memoria, "halo" es fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo C_{1-4}" significa radicales saturados de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, es un ejemplo de "alcoxi halo-sustituido" clorometoxi, diclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-tricloroetoxi y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, es un ejemplo de "alcoxi" metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, es un ejemplo de "alquiltio" metilito, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, es un ejemplo de "dialquil (C_{1-4})amino" dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-propilamino, N-metil-N-butilamino, N-etil-N-propilamino y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, es un ejemplo de "alquil (C_{1-4})amino" metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, es un ejemplo de "HO-alquilo C_{1-4}" hidroximetilo, hidroxietilo (por ejemplo 1-hidroxietilo y 2-hidroxietilo), hidroxipropilo (por ejemplo 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo) y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, es un ejemplo de "alquil (C_{1-4})-OR^{5}" metoximetilo, metoxietilo (por ejemplo 1-metoxietilo y 2-metoxietilo), metoxipropilo (por ejemplo 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo y 3-metoxipropilo), etoximetilo, etoxipropilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, es un ejemplo de "alquileno C_{1-4}" metileno, etileno, trimetileno o tetrametileno, y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, es un ejemplo de "alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}" metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo halo-sustituido" designa un radical alquilo como se describe anteriormente sustituido con uno o más halos incluyendo clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalquilo C_{3-7}" significa radicales carbocíclicos de 3 a 7 átomos de carbono, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo aromático monocíclico de 5 miembros tiene habitualmente un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático monocíclico puede tener opcionalmente hasta tres átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo monocíclico de 5 miembros incluye tienilo, furilo, tiazolilo (por ejemplo 1,3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo), imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo 1,3,4-tiadiazolilo) y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, un ejemplo de un grupo aromático monocíclico de 6 miembros incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo (por ejemplo 1,3,5-triazinilo), tetrazinilo y similares.
Los compuestos preferidos de esta invención son aquellos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo; R^{2} es C(=L')R^{3} o SO_{2}R^{4}; Y es un enlace directo, metileno, etileno, trimetileno o tetrametileno; L y L' son oxígeno;
Q se selecciona de los siguientes:
(Q-c) cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, hidroxi y halo.
(Q-d) fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, S(O)_{m}R^{5}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, NR^{1}C(O)R^{5}, CN, alquil C_{1-4}-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5},
(Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros seleccionado de tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5}, y
(Q-f) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazinilo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5}.
R^{3} es -OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, N(OR^{1})R^{7} o un grupo de fórmula:
3
Z es un enlace directo, oxígeno o NR^{5};
R^{4} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquilo C_{1-4}-OH, -NR^{7}R^{8} o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxi C_{1-4} halo-sustituido;
R^{5} es alquilo C_{1-4} o CF_{3};
R^{6} es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o alquilo C_{1-4} halo-sustituido;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil (C_{1-4})amino y dialquil (C_{1-4})amino,
(c) cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de hidroxi, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4},
X se selecciona independientemente de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro y CN;
m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; y r es 1, 2 ó 3.
Son compuestos preferidos adicionales de esta invención aquellos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{2} es C(=O)R^{3} o SO_{2}R^{4}; Y es un enlace directo o metileno;
Q se selecciona de los siguientes:
(Q-c) cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con metilo, etilo o hidroxi,
(Q-d) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, nitro y amino,
(Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros seleccionado de tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi, CF_{3}O-, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo, y
(Q-f) un grupo aromático monocíciclo de 6 miembros seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi, CF_{3}O-, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo;
R^{3} es -OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, N(OR^{1})R^{7} o un grupo de fórmula:
4
Z es oxígeno o NR^{5};
R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, amino, metilamino, dimetilamino o fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi o CF_{3}O-;
R^{5} es metilo, etilo o propilo;
R^{6} es metilo, etilo, propilo, butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o CF_{3};
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno,
(b) metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, metoxietilo, metoximetilo, etoximetilo o metoximetilo,
X es F, Cl, Br, metilo, etilo, isopropilo, CF_{3}, metoxi, nitro o CN, n es 0 ó 1; y r es 2.
También son compuestos preferidos de esta invención aquellos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno o metilo; R^{2} es C(=O)R^{3} o SO_{2}R^{3}; Y es un enlace directo;
Q se selecciona de los siguientes:
(Q-c) ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo o cicloheptilo,
(Q-d) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, CF_{3}O-, nitro y amino,
(Q-e) tienilo o furilo, estando opcionalmente sustituidos tienilo y furilo con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi, CF_{3}O-, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo, y
(Q-f) piridilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo. CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi, CF_{3}O-, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo;
R^{3} es -OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, N(OR^{1})R^{7} o un grupo de fórmula:
5
Z es oxígeno o NR^{5};
R^{4} es metilo, etilo o propilo, CF_{3}, hidroxietilo, hidroxipropilo, amino o fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi o CF_{3}O-;
R^{5} es metilo, etilo o propilo;
R^{6} es metilo, etilo, propilo, butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o CF_{3};
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno,
(b) metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, metoxietilo o metoximetilo,
X es F, Cl, Br, metilo o metoxi; y n es 1.
Entre estos, los compuestos preferidos de esta invención son aquellos de fórmula (I) en la que Q se selecciona de los siguientes:
(Q-c) ciclohexilo,
(Q-d) fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, metoxi, nitro o CF_{3},
(Q-e) furilo opcionalmente sustituido con metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo, y
(Q-f) piridilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi o CF_{3}O-;
R^{3} es -OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, N(OR^{1})R^{7} o un grupo de fórmula:
6
Z es oxígeno o NR^{5};
R^{4} es metilo, etilo, propilo o fenilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo;
R^{5} es metilo o etilo;
R^{6} es metilo, etilo o propilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno;
(b) metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, metoxietilo o metoximetilo.
X es F, Cl o Br y n es 1.
Los compuestos preferidos adicionales de esta invención son aquellos de fórmula (1) en la que Q es ciclohexilo, clorofenilo, bromofenilo, metilfenilo, nitrofenilo, hidroximetilfurilo, metilpiridilo, cloropiridilo o metoxipiridilo,
R^{3} es metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, propilamino, isobutilamino, metoxietilamino, dimetilamino, dietilamino, -N(CH_{3})C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})C_{3}H_{7}, isopropilamino, -N(OH)CH_{3}, -N(OCH_{3})CH_{3}, -N(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})CH_{3}, 4-morfolina o 4-metilpiperazinilo;
R^{4} es metilo, propilo o metilfenilo; y X es F o Cl.
Los compuestos individuales preferidos de esta invención son:
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)carbamato de metilo;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)carbamato de etilo;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]carbamato de etilo;
N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbamato de etilo;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)urea;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]urea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-etilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-propilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-isobutilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-(2-metoxietil)urea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-4-morfolincarboxamida;
N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N-hidroxi-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-isopropilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N,N-dimetilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N,N-dietilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-etil-N-metilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metil-N-propilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-4-metil-1-piperazincarboxamida;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-hidroxi-N-metilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]-N-hidroxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(ciclohexilcarbonil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-metil-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-metoxi-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)propanosulfonamida;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-4-metilbencenosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-[2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-(2-benzoil-6-fluoro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida; y
N-[5-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida.
Los compuestos individuales más preferidos de esta invención son:
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)carbamato de etilo;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)urea;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]urea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-etilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-propilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-isobutilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-(2-metoxietil)urea;
N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N-hidroxi-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-isopropilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N,N-dimetilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N,N-dietilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metil-N-propilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-hidroxi-N-metilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-metil-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-metoxi-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)propanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-[2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-(2-benzoil-6-fluoro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida; y
N-[5-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida.
Los compuestos individuales más preferidos son:
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)urea;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]urea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metansulfonamida; y
N-[2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-1H-indol-3-il]metanosulfonamida.
Síntesis general
Puede preparase un compuesto de fórmula general (I) mediante cualquier procedimiento sintético aplicable a compuestos de estructura relacionada conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos representativos como se describen a continuación en la presente memoria son ilustrativos de la invención en que, a menos que se indique otra cosa, L, Q, X, Y, R^{1}, R^{2} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
7
En una realización, se prepara un compuesto de fórmula (IV) según las etapas de reacción expuestas en el esquema 1.
\newpage
Esquema 1
Procedimiento A
8
Procedimiento B
9
En el esquema 1, B es hidrógeno o un grupo protector adecuado, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo, fenilsulfonilo o p-toluenosulfonilo o similares. El grupo R^{1}, R^{6}, X, Y, Q y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
Por ejemplo, en el procedimiento A o en la etapa 1 del procedimiento B, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula R^{6}OC(O)-A, estando definido A de tal modo que el compuesto R^{6}OC(O)-A es, por ejemplo, un cloruro de ácido carboxílico, un ácido carboxílico, un éster de ácido carboxílico, un anhídrido de ácido carboxílico o similares. En el presente ejemplo, cuando un compuesto de fórmula R^{6}OC(O)- es, por ejemplo, un cloruro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico, los reactantes pueden calentarse conjuntamente en ausencia o presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, 1,2-dicloroetano o similares. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de base. Se selecciona una base preferida de, por ejemplo, hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario pueden emplearse temperaturas menores o mayores. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 a minutos a 5 horas, sin embargo pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos, si es necesario.
Como alternativa, cuando un compuesto de fórmula R^{6}OC(O)-A es, por ejemplo, un ácido carboxílico, la amida intermedia obtenida a partir del procedimiento A o bien la etapa 1 del procedimiento B puede prepararse fácilmente tratando el ácido carboxílico necesario con un compuesto de fórmula (II) en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), N,N'-diciclohexilcarbodiimidazol (DCC), carbonildiimidazol, éster dietílico del ácido cianofosfónico o similares. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen acetona, acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano o piridina. O, por ejemplo, en condiciones de reacción de tipo Mitsunobu. Un reactivo de condensación adecuado en la reacción de Mitsunobu es un azodicarboxilato de dialquilo C_{1-4} en presencia de una triarilfosfina, por ejemplo azodicarboxilato de dietilo en presencia de trifenilfosfina. Los disolventes inertes a la reacción de elección incluyen tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida, benceno, tolueno o similares. La temperatura de reacción está preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo 0 a 100ºC, pero si es necesario pueden adoptarse temperaturas menores o mayores. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos si es necesario.
En la etapa 2 del procedimiento B, la amida intermedia (el grupo B es un grupo protector adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R^{1}-D, en la que D se selecciona de un grupo desplazable adecuado, por ejemplo un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometanosulfoniloxi, metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi. Preferiblemente, la presente reacción se realiza en presencia de una base adecuada, por ejemplo un alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano o piridina. Las temperaturas de reacción están preferiblemente en el intervalo de -100 a 250ºC, habitualmente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutosa 5 horas, sin embargo pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos si es necesario.
Cuando el grupo B es un grupo protector adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria, el grupo B puede retirarse mediante una serie de procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase "Protection of the Amino Group" en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc., 1991, pág. 309-405).
Puede prepararse también un compuesto de fórmula (IV) según la etapa de reacción expuesta en el esquema 2.
Esquema 2
10
En el esquema 2, X, Y, Q, R^{1}, R^{6} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria. El compuesto de fórmula (V) (amida) se utiliza sólo con fines ilustrativos, y no se pretende que limite el alcance de la presente invención. Así, por ejemplo, se trata un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula M-Y-Q en un disolvente inerte a la reacción. En un compuesto de fórmula M-Y-Q, M se define de tal modo que el compuesto de fórmula M-Y-Q es, por ejemplo, el correspondiente reactivo de Grignard o metal alcalino, por ejemplo M puede ser cloruro de magnesio (Q-Y-MgCl), bromuro de magnesio (Q-Y-MgBr) o yoduro de magnesio (Q-Y-MgI), litio (Q-Y-Li), potasio (Q-Y-K) o sodio (Q-Y-Na). Los reactivos de Grignard o metal alcalino adecuados pueden prepararse fácilmente in situ antes del uso a partir de los materiales de partidaapropiados mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, dietiléter, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, benceno, tolueno, hexano o ciclohexano, o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están preferiblemente en el intervalo de -100 a 150ºC, habitualmente en el intervalo de -70ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de -40ºC a temperatura ambiente, pero si es necesario pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas, sin embargo pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos si es necesario.
El compuesto de fórmula (V) es fácilmente accesible mediante procedimientos sintéticos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, los cuales se describen adecuadamente en los ejemplos adjuntos no limitativos.
En otra realización, los compuestos de fórmula (VI), los compuestos de fórmula (VII) y los compuestos de fórmula (IX) en los que R^{1}, R^{6}, R^{8}, X, Y, Q, n y r son como se han definido en la presente memoria y B es un grupo protector adecuado como anteriormente en la presente memoria, se preparan según las etapas de reacción expuestas en el esquema 3.
Esquema 3
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12
13
Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula HNR^{7}R^{8}, un compuesto de fórmula HN(OR^{1})R^{7} o un compuesto de fórmula (VIII). Los reactantes pueden calentarse conjuntamente en ausencia o presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, 1,2-dicloroetano, diclorometano, acetonitrilo, dioxano, N,N-dimetilformamida o similares. Si es necesario, la reacción se realiza en presencia de base. Se selecciona una base preferida de, por ejemplo, un hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o una amida tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario pueden empelarse temperaturas menores o mayores. Los tiempos de reacción son en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos si es necesario.
Cuando el grupo B es un grupo protector adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria, si es necesario el grupo B puede retirarse mediante una serie de procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase "Protection of the Amino Group" en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc., 1991, pág. 309-405).
En otra realización, los compuestos de fórmula (X) y los compuestos de fórmula (XI), en la que R^{8}, X, Y, Q y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria y B es un grupo protector adecuado como anteriormente en la presente memoria, se preparan según las etapas de reacción expuestas en el esquema 4.
Esquema 4
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15
Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula M-OCN, o un compuesto de fórmula R^{6}NCO. En un compuesto de fórmula M-OCN, M se define de tal modo que el compuesto de fórmula M-OCN es, por ejemplo, el correspondiente reactivo de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo M puede ser sodio o potasio.
Los reactantes pueden calentarse conjuntamente en ausencia o presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, 1,2-dicloroetano, diclorometano o similares. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario pueden emplearse temperaturas menores o mayores. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos si es necesario.
Cuando el grupo B es un grupo protector adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria, el grupo B puede retirarse mediante una serie de procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase "Protection of the Amino Group" en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc., 1991, pág. 309-405).
\newpage
En otra realización, se prepara un compuesto de fórmula (XIII) según las etapas de reacción expuestas en el esquema 5.
Esquema 5
Procedimiento A
16
Procedimiento B
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En el esquema 5, B es hidrógeno o un grupo protector adecuado, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo o similares. El grupo Q, X, R^{1} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
Por ejemplo, en el procedimiento A o en la etapa 1 del procedimiento B, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula R^{4}SO_{2}-A, en la que A se define de tal modo que el compuesto R^{4}SO_{2}-A es, por ejemplo, un cloruro de ácido sulfónico, un anhídrido de ácido sulfónico o similares. En el presente ejemplo, cuando un compuesto de fórmula R^{4}SO_{2}-A es, por ejemplo, un cloruro de ácido sulfónico, los reactantes pueden calentarse conjuntamente en ausencia o presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, 1,2-dicloroetano o similares. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de una base. Se selecciona una base preferida de, por ejemplo, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una amida tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario pueden emplearse temperaturas menores o mayores. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos, si es necesario. En las condiciones de reacción descritas anteriormente en la presente memoria, el indol intermedio puede aislarse en forma del intermedio sulfonilamino monosustituido o bien sulfonilamino disustituido, o mezclas de los mismos, y como tal se utiliza preferiblemente en la siguiente etapa sin aislamiento.
En la etapa 2 del procedimiento B, la amida intermedia (el grupo B es un grupo protector adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R^{1}-D en la que D se selecciona de un grupo desplazable adecuado, por ejemplo un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometanosulfoniloxi, metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi. Preferiblemente, la presente reacción se realiza en presencia de una base adecuada, por ejemplo un alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano o piridina. Las temperaturas de reacción están preferiblemente en el intervalo de -100 a 250ºC, habitualmente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, pero si es necesario pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas, sin embargo pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos si es necesario.
Cuando el grupo B es un grupo protector adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria, el grupo B puede retirarse mediante una serie de procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase "Protection of the Amino Group" en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc., 1991, pág. 309-405). En estas condiciones de reacción, ocurre simultáneamente una fácil escisión de uno de los grupos sulfonilo del intermedio sulfonilamino disustituido.
Puede prepararse también un compuesto de fórmula (XIII) según la etapa de reacción expuesta en el esquema 6.
Esquema 6
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En el esquema 6, X, Q, R^{1}, R^{4} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria. El compuesto de fórmula (XIV) (amida) se utiliza sólo con fines ilustrativos, y no se pretende que limite el alcance de la presente invención. Por tanto, por ejemplo, se trata un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula M-Y-Q en un disolvente inerte a la reacción. En un compuesto de fórmula M-Y-Q, M se define de tal modo que el compuesto de fórmula M-Y-Q es, por ejemplo, el correspondiente reactivo de Grignard o metal alcalino, por ejemplo M puede ser cloruro de magnesio (Q-Y-MgCl), bromuro de magnesio (Q-Y-MgBr) o yoduro de magnesio (Q-Y-MgI), litio (Q-Y-Li), potasio (Q-Y-K) o sodio (Q-Y-Na). Los reactivos de Grignard o metal alcalino adecuados pueden prepararse fácilmente in situ antes del uso a partir de los materiales de partida apropiados mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen dietiléter, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, benceno, tolueno, hexano o ciclohexano, o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están preferiblemente en el intervalo de -100 a 150ºC, habitualmente en el intervalo de -70ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de -40ºC a temperatura ambiente, pero si es necesario pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas, sin embargo pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos si es necesario.
El compuesto de fórmula (XIV) es fácilmente accesible mediante procedimientos sintéticos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, los cuales se describen adecuadamente en los ejemplos adjuntos no limitativos.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (II) mediante una serie de procedimientos sintéticos conocidos por los expertos en la técnica. Lo siguientes ejemplos representativos como se describen a continuación en la presente memoria son ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (II) en la que B, X, Y, Q y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria, es fácilmente accesible a partir del 2-aminobenzonitrilo (XV) apropiado como se ilustra en el esquema 7 (por ejemplo, véase E.E. García, L.E. Benjamín y R. Ian Fryer, J. Heterocycl. Chem. 10, 51 (1973)).
Esquema 7
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Así, se hace reaccionar el 2-aminobenzonitrilo (XV) necesario con un compuesto de fórmula (XVI) en la que Y y Q son como se han definido anteriormente en la presente memoria y E es halo, preferiblemente yodo, bromo o cloro, en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, un alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dioxano o tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción están preferiblemente en el intervalo de -40ºC a 250ºC, habitualmente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, pero si es necesario pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es en general de varios minutos a un día, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas, sin embargo pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos si es necesario.
Como alternativa, puede prepararse un compuesto de fórmula (II) en la que X, Y Q y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria y B es hidrógeno según las etapas de reacción descritas en el esquema 8.
Esquema 8
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Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II) puede prepararse a partir del compuesto nitro necesario de fórmula (XVIII) mediante reducción en presencia de un agente reductor adecuado mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, cloruro de estaño (II) en etanol (F.D. Bellamy y K. Ou, Tetrahedron Lett., 25, 839 (1984)), hierro-cloruro de amonio en etanol acuoso (K. Ramadas y N. Srinivasan, Synth. Commun. 22 3189 (1992)) o cinc o hierro en polvo en ácido acético (E. Wertheim, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 160 (1943)) o mediante hidrogenólisis catalítica. Los catalizadores preferidos son, por ejemplo paladio sobre carbón o níquel Raney (C.F.H. Allen y J. Vanallan, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 63 (1955)). El compuesto nitro de fórmula (XVIII) es fácilmente accesible mediante procedimientos sintéticos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, los cuales se describen adecuadamente en los ejemplos adjuntos no limitativos.
El material de partida de las fórmulas de las síntesis generales anteriormente citadas puede obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La preparación de dichos materiales de partida se describe en los ejemplos adjuntos no limitativos, que se proporcionan sólo con fines de ilustración. Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos análogos, o modificaciones de los mismos, a los descritos a continuación en la presente memoria.
Los productos a los que se dirigen las síntesis generales anteriormente citadas y se ilustran en los ejemplos experimentales descritos a continuación en la presente memoria pueden aislarse mediante procedimientos estándar, y la purificación puede conseguirse por medios convencionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como destilación, cristalización o técnicas de cromatografía.
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria contienen uno o más centros asimétricos y pueden existir en diversas formas estereoisoméricas. La presente invención contempla todos dichos posibles estereoisómeros, así como sus formas racémicas y resueltas, enantioméricamente puras y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden formar sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son aquella que forman sales de adición no tóxicas, tales como, pero sin limitación, sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, acetato, benzoato, besilato, citrato, fumarato, glucuronato, hipurato, lactato, tartrato, sacarato, succinato, maleato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, fosfato y pamoato (concretamente 4,4'-metilen-bis-(3-hidroxi-2-naftoato)). Las sales de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante técnicas convencionales.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden formar cationes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los cationes no tóxicos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, poniendo en contacto dicho compuesto con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo (sodio, potasio, calcio y magnesio) en agua o un disolvente orgánico apropiado tal como etanol, isopropanol, mezclas de los mismos o similares.
Se incluyen también en el alcance de esta invención bioprecursores (también denominados profármacos) de los compuestos de fórmula (I). Un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) es un derivado químico del mismo que se convierte fácilmente de nuevo en el compuesto original de fórmula (I) en sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) se convierte de nuevo en el compuesto original de fórmula (I) después de administrar el bioprecursor a, y absorberse por, un sujeto mamífero, por ejemplo un sujeto humano. Cuando los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden formar solvatos tales como hidratos, dichos solvatos se incluyen en el alcance de esta invención.
Es un ejemplo de profármaco del compuesto de fórmula (I) un compuesto de fórmula (I) en la que la 1ª posición del anillo indol está sustituida con un grupo seleccionado de hidroximetilo, -C(O)-alquilo C_{1-4}, -C(O)-NH_{2})CH- (alquilo C_{1-4}), -C(O)-fenilo, -CH_{2}-alquil C_{1-4}-O-C(O)-alquilo C_{1-4}, -alquil C_{1-4}-piridilo y -CH_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}.
Otro ejemplo de profármaco del compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I) en la que el grupo carboxilo está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-alquil C_{1-4}-O-C(O)-alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-alquil C_{1-4}-O-C(O)-N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CH_{2}C(O)-N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CH_{2}-alquil C_{1-4}-O-C(O)-O- alquilo C_{1-4}, etil-OH y CH_{2}CO_{2}H.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica a mamíferos. En general, estos compuestos se administran lo más deseablemente a seres humanos a dosis en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal al día, aunque aparecerán necesariamente variaciones dependiendo del peso, sexo y estado del sujeto que se está tratando, del estado patológico que se está tratando y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0,01 mg a 10 mg por kg de peso corporal al día, en dosificación única o dividida, es el empleado más deseablemente en seres humanos para el tratamiento de las enfermedades anteriormente citadas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías anteriores previamente indicadas, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis única o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, concretamente pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas masticables, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes líquidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de 5% a 70% en peso, preferiblemente de 10% a 50% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dipotasio y glicina junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como poli(vinilpirrolidona), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de formación de comprimidos. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensione acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes y, si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a pH > 8) si es necesario, y hacerse primero isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede realizarse preferiblemente mediante cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal o vaginal del ingrediente activo. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente (por ejemplo 10ºC a 32ºC) pero líquido a la temperatura rectal, y se fundirá en el recto o la vagina liberando el ingrediente activo. Dichos materiales son polietilenglicoles, manteca de cacao y cera de supositorios.
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas masticables formuladas de manera convencional.
Combinación con otros fármacos
Los compuestos de fórmula I serían útiles para el tratamiento de la inflamación en un sujeto, y para el tratamiento de otros trastornos asociados a la inflamación tales como analgésico en el tratamiento del dolor y del dolor de cabeza, o como antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, las combinaciones de la invención serían útiles para tratar artritis incluyendo, pero sin limitación, artritis incluyendo artritis reumatoide, espondiloartopatías, artritis de gota, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Dichas combinaciones de la invención serían útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis y afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Las combinaciones de la invención serían también útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa, y para la prevención de cáncer colorrectal. Las combinaciones de la invención serían útiles para crear inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, dolores de cabeza de migraña, periarteritis nodular, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, poliomiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón producida después de lesión, isquemia miocárdica y similares. Las combinaciones serían también útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como enfermedad de Alzheimer y demencia. Las combinaciones de la invención son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios perjudiciales. Estas composiciones serían también útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de las dificultades respiratorias, síndrome de shock endotóxico, aterosclerosis y lesión del sistema nervioso central como resultado de apoplejía, isquemia y traumatismo.
Los compuestos de fórmula (I) serán útiles como un sustituto parcial o completo de AINE convencionales en preparaciones en las que se coadministran actualmente con otros agentes o ingredientes. Por tanto, la invención comprende composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por COX-2 como se han definido anteriormente que comprenden una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) y uno o más ingredientes tales como otro mitigador del dolor incluyendo acetaminofeno o fenacetina; un potenciador incluyendo cafeína; un antagonista de H_{2}, aluminoma o hidróxido de magnesio, simeticona; un decongestivo incluyendo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levodesoxiefedrina; un antitusivo incluyendo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; una prostaglandina incluyendo misoprostol, enprostilo, rioprostilo, ornoprotol o rosaprostol; un diurético; un antihistamínico sedante o no sedante; agentes anticancerosos tales como angiostatina y endostatina; agentes anti-Alzheimer tales como donepezilo y clorhidrato de tacrina; e inhibidores de TNF-\alpha tales como etanercept.
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Estos inhibidores de ciclooxigenasa pueden utilizarse además en combinación con inhibidores de óxido nítrico descritos en el documento WO 96/28145.
La invención comprende también composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por COX-2 como se han definido anteriormente, que comprenden una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes antiulcerosos y/o prostaglandinas, que se describen en el documento WO 97/11701.
Las prostaglandinas útiles incluyen misoprostol, +/- 11\alpha, 16-dihidroxi-16-metil-9-oxoprost-13E-en-1-oato de metilo; enisoprost y 7-[2B-[6-(1-ciclopenten-1-il)-4-hidroxi-4-metil-1E,5E-hexadienil]- 3\alpha-hidroxi-5-oxo-1R,1\alpha-ciclo-
pentil]-4Z-heptenoato de metilo. Las prostaglandinas dentro del alcance de la invención incluyen también arbaprostil, enprostil, rioprostol, nocloprost, mexiprostil, ornoprostol, dimoxaprost, tiprostanida y rosaprostol.
Los presentes compuestos pueden utilizarse también en coterapias, parcial o completamente en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, tal como junto con estereoides, inhibidores de 5-lipooxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de hidrolasa LTA_{4}.
Se describe un ejemplo de LTB_{4} en el documento WO 97/29774. Los inhibidores de LTB_{4} adecuados incluyen, entre otros, ebseleno, Bay-x-1005 de Bayer, el compuestoCGS-25019C de Ciba Geigy, el compuesto ETH-615 de Leo Denmark, el compuesto LY-293111 de Lilly, el compuesto ONO-4057 de Ono, el compuesto TMK-688 de Terumo, los compuestos LY-213024, 264086 y 292728 de Lilly, el compuesto ONO-LB457 de Ono, el compuesto SC-S3228 de Searle, calcitrol, los compuestos LY-210073, LY223982, LY233469 y LY255283 de Lilly, el compuesto ONO-LB-448 de Ono, los compuestos SC-41930, SC-50605 y SC-51146 de Searle y el compuesto SKF-104493 de SK&F. Preferiblemente, los inhibidores de LTB_{4} se seleccionan de ebseleno, Bay-x-1005 de Bayer, el compuesto CGS-25019C de Ciba Geigy, el compuesto ETH-61S de Leo Denmark, el compuesto LY-293111 de Lilly, el compuesto ONO-4057 de Ono y el compuesto TMK-688 de Terumo.
Se describe un ejemplo de inhibidores de 5-LO en el documento WO 97/29776. Los inhibidores de 5-LO adecuados incluyen, entre otros, masoprocol, tenidap, zileutón, pranlukast, tepoxalina, rilopirox, clorhidrato de flezelastina, fosfato de enazadrem y bunaprolast.
Se describe un ejemplo de inhibidores de hidrolasa LTA_{4} en el documento WO 97/29774. Los inhibidores de hidrolasa LTA_{4} adecuados incluyen, entre otros, RP-64966 de Rhone-Poulenc Rorer.
La administración de la presente invención puede ser con fines de prevención o bien tratamiento. Los procedimientos y composiciones utilizados en la presente memoria pueden utilizarse solos o junto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica de la prevención o el tratamiento de angiogénesis. Como alternativa, los procedimientos y composiciones descritos en la presente memoria pueden utilizarse como terapia auxiliar. A modo de ejemplo, el inhibidor de ciclooxigenasa 2 puede administrarse solo o junto con otros agentes antineoplásicos u otros agentes inhibidores del crecimiento u otros fármacos o nutrientes.
Existe un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, para evaluación clínica y en desarrollo preclínico que podrían seleccionarse para tratamiento de la angiogénesis por quimioterapia de combinación de fármacos. Dichos agentes antineoplásicos entran dentro de varias categorías principales, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes misceláneos. Como alternativa, pueden utilizarse otros agentes antineoplásicos, tales como inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP) tales como inhibidores de MMP-13 incluyendo batiastat, marimastat, AG-3340 de Agouron Pharmaceuticals y R0-32-3555 de Roche, o inhibidores \alpha, \beta.
Una primera familia de agentes antineoplásicos que puede utilizarse en combinación un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 consiste en agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste en 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar de sodio, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentilcitosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanidina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, F0-152 de Daiichi Seiyaku, isopropilpirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprima, metotrexato, MZPES de Wellcome, norespermidina, NSC- 127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, PALA de Werner-Lambert, pentostatina, piritrexima, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIG de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de proteína tirosina quinasa, UFT de Taiho y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos que pueden utilizarse en combinación con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste en 254-S de Shionogi, análogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, fosfato de estramustina de sodio, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsulfamo, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que puede utilizarse en combinación con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste en 4181-A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivados de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina 1, C-1027 de Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-Al de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1, esperamicina-A1b, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludina, kazusamicina, kesarirodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-Ol de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-2S204 de Yoshitomi y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden utilizarse en combinación con el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 consiste en una familia miscelánea de agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que consiste en \alpha-caroteno, en \alpha-difluorometilarginina, acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, anfetinila, amsacrina, angiostat, anquinomicina, antineplastón AIO, antineoplastón A2, antineoplastón A3, antineoplastón A5, antineoplastón AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, avarol, bacarina, batracilina, benflurón, benzotripto, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-IO de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, clorhidrato de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHH-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, contracán, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, dihematoporfirinéter, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63718 de Glaxo, grifolán NMF-5N, hexadecilfosfocolina, H0-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuak, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp., L-623 de American Cyanamid, leucoregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LU-186641 de Lilly, MAP de NCI (EE.UU.), maricina, MDL-27048 de Merrel-Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-aciladas, nafazotrom, NCU-190 de Taisho, derivados de nocodazol, normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, octreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, pancratistatina, paceliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, efamolporfirina, probimana, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de Seapharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, estipoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topostina, TT-82 de Teijin, UCN-O1 de Kyowa-Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, Ucrania, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas e YM-534 de Yamanouchi.
Son ejemplos de agentes radioprotectores que pueden utilizarse en la quimioterapia de combinación de esta invención AD-5, adcnona, análogos de amifostina, detox, dimesna, 1-102, MN-159, deshidroalaninas N-aciladas, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, ketoprofeno transdérmico, naburnetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido dismutasa Enzon.
Los procedimientos para la preparación de los agentes antineoplásicos descritos anteriormente pueden encontrarse en la bibliografía. Los procedimientos para la preparación de doxorubicina, por ejemplo, se describen en las patentes de EE.UU. nº 3.590.028 y nº 4.012.448. Los procedimientos para preparar inhibidores de metaloproteasas de matriz se describen en los documentos EP 780386, WO 97/20824, WO 96/15096. Los procedimientos para preparar análogos de SOD se describen en el documento EP 524.101. Los procedimientos para preparar \alpha, \beta-inhibidores se describen en el documento WO 97/08174.
Además, el inhibidor selectivo de COX-2 puede administrarse junto con otros agentes antiinflamatorios para una máxima seguridad y eficacia, incluyendo AINE, inhibidores selectivos de COX-1 e inhibidores de la ruta del leucotrieno, incluyendo inhibidores de 5-lipooxigenasa. Los ejemplos de AINE incluyen indometacina, naproxeno, ibuprofeno, derivados de ácido salicílico tales como aspirina, diclofenac, ketorolaco, piroxicam, meloxicam, ácido mefenámico, sulindaco, tolmetina de sodio, zomepiraco, fenoprofeno, fenilbutazona, oxifenbutazona, nimesulida, zaltoprofeno y letodolaco.
Procedimiento para evaluar las actividades biológicas
La actividad de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se demostró mediante los siguientes ensayos:
Ensayos in vitro Ensayo COX-1 basado en células humanas
Se diluyó 1/10 en volumen sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos con una solución de citrato de sodio al 3,8%. El plasma rico en plaquetas inmediatamente obtenido se lavó con cloruro de sodio 0,14 M que contenía Tris-HCl 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1,2 mM. Las plaquetas se lavaron después con tampón de plaquetas (tampón Hanks (exento de Ca) que contenía 0,2% de BSA y Hepes 20 mM). Finalmente, las plaquetas humanas lavadas (HWP) se suspendieron en tampón de plaquetas a la concentración de 2,85 x 10^{8} células/ml y se almacenaron a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP (alícuotas de 70 \mul, 2,0 x 10^{7} células/ml finales) se dispuso en una placa de cultivo de fondo en U de 96 pocillos y se añadieron alícuotas de 10 \mul de CaCl_{2} 12,6 mM. Las plaquetas se incubaron con A23187 (10 \muM finales, Sigma) con compuesto de ensayo (0,1-100 \muM) disuelto en DMSO (concentración final; menos de un 0,01%) a 37ºC durante 15 min. La reacción se detuvo mediante la adición de EDTA (7,7 mM final) y se cuantificó TxB2 en el sobrenadante utilizando un kit de radioinmunoensayo (Amersham) según el procedimiento del fabricante.
Ensayo COX-2 basado en células Inhibición de la actividad COX-2 después de la inducción de COX-2 por hIL-I\beta
El ensayo de COX-2 basado en células humanas se llevó a cabo como se ha descrito anteriormente (Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). Se lavaron células endoteliales humanas confluentes de la vena umbilical (HUVEC, Morinaga) en una placa de cultivo de fondo en U de 96 pocillos con 100 \mul de RPMI1640 que contenía un 2% de FCS, y se incubó con hIL-1\beta (concentración final 300 U/ml), R&D Systems) a 37ºC durante 24 horas. Después de lavar, las HUVEC activadas se estimularon con A23187 (concentración final 30 \muM) en tampón Hanks que contenía 0,2% de BSA, Hepes 20 mM y compuesto de ensayo (0,1 nM - 100 \muM) disuelto en DMSO (concentración final: menos de un 0,01%) a 37ºC durante 15 min. Se cuantificó 6-ceto-PFG1\alpha, un metabolito estable de PGI_{2}, en el sobrenadante después de una adecuada dilución utilizando un kit de radioimunoensayo (Amersham) según el procedimiento del fabricante.
Inhibición de COX-2 durante la fase de inducción
Se lavaron células endoteliales humanas confluentes de la vena umbilical (HUVEC, Morinaga) en una placa de cultivo de fondo en U de 96 pocillos con 100 \mul de RPMI1640 que contenía un 2% de FCS y compuesto de ensayo (0,1 nM - 100 \muM) disuelto en DMSO (concentración final, menos de un 0,01%), y se incubó con hIL-1\beta (concentración final 300 U/ml, R&D Systems) a 37ºC durante 24 horas. Después de lavar, las HUVEC activadas se estimularon con A23187 (concentración final 30 \muM) en tampón Hanks que contenía 0,2% de BSA y Hepes 20 mM a 37ºC durante 15 min. Se cuantificó 6-ceto-PFG1\alpha, un metabolito estable de PGI_{2}, en el sobrenadante después de una adecuada dilución utilizando un kit de radioimunoensayo (Amersham) según el procedimiento del fabricante.
Ensayos in vivo Edema en pata de ratas inducido por carragenina
Se hicieron ayunar durante una noche ratas Sprague-Dawley macho (de 5 semanas, Charles River Japan). Se dibujó una línea utilizando un rotulador por encima del tobillo de la pata trasera derecha y se midió el volumen de pata (V0) mediante desplazamiento de agua utilizando un pletismómetro (Muromachi). Se administró por vía oral a los animales vehículo (0,1% de metilcelulosa o 5% de Tween 80) o bien un compuesto de ensayo (2,5 ml por 100 g de peso corporal). Una hora después, se inyectó después a los animales por vía intradérmica \lambda- carragenina (0,1 ml de una suspensión al 1% p/v en solución salina, Zushikagaku) en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch,, 25, 1629, 1975) y tres horas después se midió el volumen de la pata (V3) y se calculó el aumento de volumen (V3-V0). Puesto que la inhibición máxima obtenible con AINE clásicos es de 60-70%, se calcularon los valores de DE_{30}.
Ulceración gástrica en ratas
Se evaluó la ulcerogenicidad gástrica del compuesto de ensayo mediante una modificación del procedimiento convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol. 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977). Se les administró por vía oral a ratas Sprague-Dawley macho (de 5 semanas, Charles River Japan), en ayunas durante una noche, vehículo (0,1% de metilcelulosa o 5% de Tween 80) o bien un compuesto de ensayo (1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas después, los animales se sacrificaron por dislocación cervical. Los estómagos se retiraron y se inflaron con una solución de formalina al 1% (10 ml). Los estómagos se abrieron mediante incisión a lo largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que mostraron al menos una úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluyendo equimosis), se calculó la incidencia de ulceración. Los animales no tuvieron acceso a comida ni agua durante el experimento.
Análisis de datos
Se utilizaron los paquetes de programas informáticos SYSTAT (SYSTAT, Inc.) y StartView (Abacus Concepts, Incl) para Macintosh. Se ensayaron las diferencias entre el grupo tratado con compuesto de ensayo y el grupo control utilizando ANOVA. Los valores de CI_{50}(CI_{30}) se calcularon a partir de la ecuación parala curva de regresión lineal logarítmica de concentración (dosis) frente a porcentaje de inhibición.
Algunos compuestos preparados en los ejemplos de trabajo como se describen en la presente memoria se ensayaron después mediante estos procedimientos, y mostraron valores de CI_{50} de 0,001 \muM a 10 \muM con respecto a la inhibición de COX-2.
También los compuestos más preferidos anteriormente citados se ensayaron por estos procedimientos, y mostraron valores de CI_{50} de 0,001 \mum a 0,5 \muM con respecto a la inhibición de COX-2.
La selectividad por COX-2 puede determinarse por la relación en términos de valor de CI_{50} de inhibición de COX-1 a inhibición de COX-2. En general, puede decirse que un compuesto que muestra una relación de inhibición de COX-1/COX-2 de más de 2 tiene una buena selectividad por COX-2.
Algunos compuestos preparados en los ejemplos mostraron una relación de inhibición de COX-1/COX-2 de más de 10.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula (I). Estas descripciones detalladas entran dentro del alcance de la invención y sirven para ejemplificar los procedimientos sintéticos generales anteriormente descritos que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan sólo con fines ilustrativos.
Ejemplos
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitativos en los que, a menos que se indique otra cosa, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación de disolvente se llevó a cabo utilizando un rotavapor a presión reducida con un baño de hasta 60ºC; las reacciones se controlaron mediante cromatografía en capa fina (tlc) y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados no están corregidos (el polimorfismo puede dar como resultado diferentes puntos de fusión); la estructura y la pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron mediante al menos una de las siguientes técnicas: tlc (placas de gel de sílice Merck 60F prerrecubiertas), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN) o microanálisis. Los rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo utilizando gel de sílice Merck 60 (malla ASTM 230-400). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL GX 270) utilizando cloroformo (99,9% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) deuterado como disolvente a menos que se indique otra cosa, respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales utilizadas son: s= singlete, d= doblete, dd= doble doblete, t= triplete, c= cuartete, m= multiplete y a= ancho, etc.
Ejemplo 1 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il-carbamato de metilo
Etapa 1
4-Cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo
Procedimiento A
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% p/p en aceite mineral, 2,75 g, 68,7 mmol) en porciones durante 10 min a una solución de 2-amino-4-clorobenzonitrilo (10,0 g, 65,5 mmol) en DMF (30 ml) enfriada a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a 0ºC y después se añadió lentamente cloroformiato de etilo (6,6 ml, 68,7 mmol). Después de agitar durante una hora adicional a esta temperatura, la mezcla se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con dietiléter (250 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron consecutivamente con agua (500 ml), salmuera (500 ml) y después se secaron (MgSO_{4}). La retirada del disolvente proporcionó 15,85 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos.
Como alternativa:
Procedimiento B
Se añadió cuidadosamente cloroformiato de etilo (35 ml, 0,37 mol) a una suspensión de 2-amino-4-clorobenzonitrilo (50 g, 0,33 mol) en una mezcla de piridina (40 ml, 0,50 mol) y diclorometano (500 ml) enfriada a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se enfrió durante una noche. La mezcla se vertió en HCl acuoso 2 N (300 ml) y se extrajo con diclorometano (300 ml x 2). La retirada del disolvente proporcionó 75 g de producto bruto en forma de sólidos amarillos pálidos. El sólido se lavó con el hexano mínimo, proporcionando 64 g (86%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,17 (1H, s a), 7,09 (1H, dd, J= 8,4, 1,8 Hz), 4,28 (2H, c, J= 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Etapa 2
3-Amino-2-benzoil-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% p/p en aceite mineral, 2,0 g, 50 mmol) a una solución de 4-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo (etapa 1, 10,8 g, 48 mmol) en DMF (50 ml) enfriada a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 min a 0ºC y después se añadió cuidadosamente 2-bromoacetofenona (9,9 g, 50 mmol). Después de agitar durante 15 h adicionales a 0ºC, la mezcla se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con dietiléter (500 ml x 2). Después de secar (MgSO_{4}) y retirar el disolvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:5), proporcionando 11,8 g (72%) del compuesto del título en forma de sólidos amorfos marrones.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,26 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,78-7,70 (2H, m), 7,54 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,50-7,39 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J= 1,8, 8,4 Hz), 5,78 (2H, s), 3,73 (2H, c, J= 7,0 Hz), 0,84 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Etapa 3
2-Benzoil-6-cloro-3-[(metoxicarbonil)amino]-1H-indol-1-carboxilato de etilo
Se añadió cloroformiato de metilo (0,40 ml, 5,3 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 3-amino-2-benzoil-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 2, 1,5 g, 4,4 mmol) y piridina (0,50 ml, 6,6 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de agitar durante 3 h, la mezcla se vertió en HCl acuoso 2 N (20 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, proporcionando 1,7 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos amorfos.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,52 (1H, s a), 8,27 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,02 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,80-7,73 (2H, m), 7,60-7,42 (3H, m), 7,32 (1H, dd, J= 1,8, 8,8 Hz), 3,85 (2H, c, J= 7,3 Hz), 3,78 (3H, s), 0,92 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Etapa 4
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)carbamato de metilo
Se añadió KOH acuoso 2 N (10 ml) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2-benzoil-6-cloro-3-[(metoxicarbonil)amino]-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 3, 680 mg, 1,7 mmol) en etanol (20 ml). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, proporcionando un residuo cristalino. La recristalización con acetato de etilo/hexano proporcionó 320 mg (57%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos.
P.f.: 186-190ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,25 (1H, s a), 8,23 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,21 (1H, s a), 7,82-7,77 (2H, m), 7,68-7,52 (3H, m), 7,29 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J= 1,8, 8,8 Hz), 3,81 (3H, s).
Ejemplo 2 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)carbamato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, excepto porque se utilizó cloroformiato de etilo en lugar de cloroformiato de metilo.
P.f.: 159-161ºC.
IR (KBr) v 1695, 1580, 1540, 1345, 1240, 1060, 920, 720 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,22 (1H, s a), 8,25 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,16 (1H, s a), 7,82-7,75 (2H, m), 7,68-7,50 (3H, m), 7,28 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 4,25 (2H, c, J= 7,3 Hz), 1,33 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 3 N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]carbamato de etilo
Etapa 1
3-amino-6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo (ejemplo 1, etapa 1) y 2-bromo-3'-metilacetofenona (R. Yveline, G. Gerard y M. Geroges, Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 1170).
TLC: Rf= 0,5 (25% de acetato de etilo en hexanos).
Etapa 2
3-amino-6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol
Se calentó a temperatura de reflujo durante 20 h una mezcla de 3-amino-6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 1, 6,4 g, 18 mmol), K_{2}CO_{3} (6,3 g, 45 mmol), EtOH (50 ml) y agua (30 ml). La mezcla se concentró, y después se añadió agua (30 ml) al residuo. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (80 ml x 2) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}). La retirada del disolvente proporcionó 4,3 g (84%) de sólidos amorfos marrones.
P.f.: 80-88ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,63 (1H, s a), 7,60-7,38 (5H, m), 7,23 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J= 1,8, 8,8 Hz), 5,56 (2H, s a), 2,45 (3H, s).
Etapa 3
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]carbamato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol (etapa 2) y cloroformiato de etilo.
P.f.: 154-157ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,20 (1H, s a), 8,29 (1H, s a), 8,22 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,61-7,53 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 7,28 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 4,24 (2H, c, J= 7,0 Hz), 2,46 (3H, s), 1,33 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Ejemplo 4 N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbamato de etilo
Etapa 1
3-amino-6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrlo (ejemplo 1, etapa 1) y 2-bromo-3'-cloroacetofenona (M. Kihara, M. Kashimoto y Y. Kobayashi, Tetrahedron, 1992, 48, 67-78).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,25 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,74 (1H, dd, J= 1,5, 2,2 Hz), 7,58 (1H, dt, J= 1,5, 7,7 Hz), 7,53 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,47-7,43 (1H, m), 7,37 (1H, d, J= 7,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J= 1,8, 8,4 Hz), 5,86 (2H, s a), 3,84 (2H, c, J= 7,0 Hz), 0,93 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Etapa 2
3-Amino-6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 3 a partir del 3-amino-6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-1- carboxilato de etilo (etapa 1)
P.f.: 99-102ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,78 (1H, t, J= 1,5 Hz), 7,68 (1H, ddd, J= 1,5, 1,8, 7,3 Hz), 7,55-7,44 (4H, m), 7,25 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J= 1,8, 8,8 Hz), 5,68 (2H, s a).
Etapa 3
N-[6-cloro-2-(3-clorbenzoil)-1H-indol-3-il]carbamato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol (etapa 2) y cloroformiato de etilo.
P.f.: 188-189ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,08 (1H, s a), 8,24 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,16 (1H, s a), 7,78 (1H, t, J= 1,8 Hz), 7,70-7,57 (2H, m), 7,50 (1H, t, J= 7,7 Hz), 7,32 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J= 1,8 y 9,2 Hz), 4,25 (2H, c, J= 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Ejemplo 5 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)urea
Etapa 1
3-amino-2-benzoil-5-cloroindol
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 3 a partir de 3-amino-2-benzoil-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo (ejemplo 1, etapa 2).
P.f.: 128-130ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,85-7,76 (2H, m), 7,64 (1H, s a), 7,59- 7,49 (4H, m), 7,22 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J= 1,8, 8,4 Hz), 5,60 (2H, s a).
Etapa 2
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)urea
Se añadió cianato de sodio (14 mg, 0,21 mmol) a una solución de 3-amino-2-benzoil-5-cloroindol (etapa 1, 60 mg, 0,21 mmol) en ácido acético (10 ml), y la mezcla se agitó durante 1,5 h a 90ºC. Después de enfriar, la mezcla se vertió en bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los sólidos residuales se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/1), proporcionando 10 mg (15%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos.
P.f.: 196-200ºC.
IR (KBr) v 1660, 1620, 1570, 1500, 1320, 1230, 920 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,12 (1H, s a), 8,22 (1H, m), 7,88-7,50 (6H, m), 7,40-7,28 (2H, m), 5,38 (2H, s a).
Ejemplo 6 N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]urea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 5 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol (ejemplo 3, etapa 2).
P.f. >280ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,84 (1H, s a), 8,96 (1H, s), 8,06 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,69-7,61 (2H, m), 7,45-7,36 (3H, m), 7,04 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 5,29 (2H, s a), 2,58 (3H, s).
Ejemplo 7 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-etilurea
Se añadió cloroformiato de fenilo (250 mg, 1,6 mmol) a una solución de 3-amino-2-benzoil-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 2 del ejemplo 1, 500 mg, 1,46 mmol) en diclorometano (10 ml) y piridina (1,0 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en HCl acuoso 2 N (10 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 2), se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionadno 650 mg de sólidos amorfos amarillos. Estos sólidos se disolvieron en piridina (20 ml) y después se añadió etilamina (70% en agua, 0,56 ml, 7,0 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con HCl acuoso 2 N (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Los sólidos residuales se purificaron mediantecromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/2), proporcionando sólidos amarillos. La recristalización con acetato de etilo/hexano proporcionó 160 mg (33%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos.
P.f.: 222-235ºC.
IR (KBr) v 1620, 1570, 1540, 1450, 1320, 1255, 1230 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,33 (1H, s a), 8,27 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,19 (1H, s a), 7,83-7,73 (2H, m), 7,67-7,52 (3H, m), 7,24 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 4,93 (1H, s a), 3,42-3,26 (2H, m), 1,20 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 98 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, excepto porque se utilizó metilamina (al 40% en agua) en lugar de etilamina.
P.f.: 270-275ºC.
IR (KBr) v 1660, 1620, 1570, 1540, 1500, 1320, 1230, 920 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,28 (1H, s a), 9,28 (1H, s a), 8,20-8,10 (1H, m), 7,91-7,80 (2H, m), 7,67-7,48 (3H, m), 7,43-7,33 (1H, m), 7,04-6,95 (1H, m), 6,13 (1H, s a), 2,85 (3H, s).
Ejemplo 9 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-propilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, excepto porque se utilizó propilamina en lugar de etilamina.
P.f.: 234-236ºC.
IR (KBr) v 1630, 1565, 1450, 1320, 1255, 1230 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,68 (1H, s a), 9,23 (1H, s a), 8,16 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,88-7,79 (2H, m), 7,64-7,48 (3H, m), 7,32 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 5,66 (1H, s a), 3,30-3,15 (2H, m), 1,68-1,50 (2H, m), 0,94 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 10 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-isobutilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, excepto porque se utilizó isobutilamina en lugar de etilamina.
P.f.: 235-238ºC.
IR (KBr) v 1630, 1560, 1320, 1255, 1230, 1060, 980, 930 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,02 (1H, s a), 9,23 (1H, s a), 8,28-8,10 (1H, m), 7,92-7,87 (2H, m), 7,70-7,47 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,10-6,94 (1H, m), 6,02 (1H, s a), 3,20-3,00 (2H, m), 1,91-1,71 (1H, m), 0,95 (6H, d, J= 6,6 Hz).
Ejemplo 11 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-(2-metoxietil)urea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, excepto porque se utilizó 2-metoxietilamina en lugar de etilamina.
P.f.: 208-212ºC.
IR (KBr) v 1630, 1565, 1450, 1320, 1250, 1100, 985 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,29 (1H, s a), 8,25 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,16 (1H, s a), 7,81-7,75 (2H, m), 7,64-7,51 (3H, m), 7,26 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J= 8,8,1,8 Hz), 5,29 (1H, s a), 3,59-3,46 (4H, m), 3,38 (3H, s).
Ejemplo 12 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-4-morfolincarboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, excepto porque se utilizó morfolina en lugar de etilamina.
P.f.: 168-170ºC.
IR (KBr) v 1630, 1580, 1540, 1480, 1320, 1250, 1120 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,27 (1H, s a), 8,37 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,06 (1H, s a), 7,82-7,75 (2H, m), 7,70-7,52 (3H, m), 7,28 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 3,82-3,75 (4H, m), 3,68-3,58 (4H, m).
Ejemplo 13 N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo (ejemplo 4, etapa 1) y dimetilamina.
P.f.: 214-221ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,02 (1H, s a), 8,37 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,05 (1H, s), 7,78 (1H, J= 1,8 Hz), 7,68 (1H, dt, J= 1,5, 1,5, 7,3 Hz), 7,59 (1H, ddd, J= 1,5, 1,8, 8,1 Hz), 7,47 (1H, t, J= 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J= 1,8, 9,2 Hz), 3,14 (6H, s).
Ejemplo 14 N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N-hidroxi-N- metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo (ejemplo 4, etapa 1) y clorhidrato de N-metilhidroxilamina.
P.f.: 205-206ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} + 3 gotas de DMSO-d_{6}) \delta 10,47 (2H, s a), 9,63 (1H, s), 8,35 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,81 (1H, s a), 7,73 (1H, d, J= 7,3 Hz), 7,56 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,48 (1H, t, J= 7,7 Hz), 7,00 (1H, dd, J= 1,5, 7,7 Hz), 3,27 (3H, s).
Ejemplo 15 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-isopropilurea
Se añadió cloroformiato de fenilo (250 mg, 1,6 mmol) a una solución de 3-amino-2-benzoil-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 2 del ejemplo 3, 500 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (20 ml) y piridina (1,0 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en HCl acuoso 2 N (10 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, proporcionando 550 mg de sólidos amorfos amarillos. Estos sólidos se disolvieron en piridina (20 ml) y se añadió después isopropilamina (0,5 ml, 5,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se vertió en HCl acuoso 2 N (50 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Los sólidos amorfos resultantes se disolvieron en EtOH y se añadió KOH acuoso 2 N (5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Los sólidos amorfos amarillos residuales se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1), proporcionando sólidos amarillos. La recristalización con acetato de etilo/hexano proporcionó 210 mg (50%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos.
P.f.: 265-266ºC.
IR (KBr) v 1620, 1560, 1325, 1255, 1225, 990, 920 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,34 (1H, s a), 8,82 (1H, s a), 7,90 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,84-7,76 (2H, m), 7,68-7,52 (3H, m), 7,39 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 6,77 (1H,d, J= 7,3 Hz), 3,80-3,62 (1H, m), 1,03 (6H, d, J= 6,6 Hz).
Ejemplo 16 N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N,N-dimetilurea
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 15, excepto porque se utilizó clorhidrato de dimetilamina en lugar de isopropilamina.
P.f.: 222-223ºC.
IR (KBr) v 1660, 1580, 1540, 1500, 1360, 1320, 1260, 1020, 920 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,09 (1H, s a), 8,40 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,01 (1H, s a), 7,86-7,77 (2H, m), 7,68-7,52 (3H, m), 7,25 (1H, d, J= 1 Hz), 7,06 (1H, dd, 8,8, 1,8 Hz), 3,14 (6H, s).
Ejemplo 17 N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N,N-dietilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15, excepto porque se utilizó dietilamina en lugar de isopropilamina.
P.f.: 196-198ºC.
IR (KBr) v 1640, 1580, 1480, 1340, 1260, 1020 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,11 (1H, s a), 8,40 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,00 (1H, s a), 7,81-7,74 (2H, m), 7,66-7,52 (3H, m), 7,23 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, 8,8, 1,8 Hz), 3,50 (4H, c, J= 7,3 Hz), 3,14 (6H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 18 N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-etil-N-metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15, excepto porque se utilizó N-etilmetilamina en lugar de isopropilamina.
P.f.: 159-161ºC.
IR (KBr) v 1650, 1620, 1580, 1540, 1480, 1320, 1255, 1020 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,08 (1H, s a), 8,39 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,05 (1H, s a), 7,85-7,78 (2H, m), 7,67-7,52 (3H, m), 7,23 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 3,51 (4H, c, J= 7,0 Hz), 3,12 (3H, s), 1,28 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Ejemplo 19 N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metil-N-propilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15, excepto porque se utilizó N-metilpropilamina en lugar de isopropilamina.
P.f.: 168-171ºC.
IR (KBr) v 1650, 1620, 1580, 1540, 1480, 1320, 1255, 1020 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,08 (1H, s a), 8,38 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,06 (1H, s a), 7,85-7,75 (2H, m), 7,66-7,49 (3H, m), 7,23 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 1,8 Hz), 3,42 (2H, t, J= 7 Hz), 3,13 (3H, s), 1,82-1,68 (2H, m), 1,02 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Ejemplo 20 N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15, excepto porque se utilizó N-(2-metoxietil)metilamina en lugar de isopropilamina.
P.f.: 66-72ºC.
IR (KBr) v 1650, 1580, 1535, 1480, 1340, 1255, 1120, 1010, 920 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,91 (1H, s a), 8,25 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,10 (1H, s a), 7,86-7,77 (2H, m), 7,67-7,50 (3H, m), 7,24 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 3,62 (4H, s), 3,41 (3H, s), 3,17 (3H, s).
Ejemplo 21 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-4-metil-1-piperazin-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15, excepto porque se utilizó diclorhidrato de 1-metilpiperazina en lugar de isopropilamina.
P.f.: 168-170ºC.
IR (KBr) v 1630, 1580, 1540, 1480, 1320, 1260 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,22 (1H, s a), 8,36 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,09 (1H, s a), 7,82-7,73 (2H, m), 7,68-7,50 (3H, m), 7,24 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, 8,8, 1,8 Hz), 3,70-3,60 (4H, m), 2,52-2,42 (4H, m), 2,35 (3H, s).
Ejemplo 22 N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-hidroxi-N-metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15, excepto porque se utilizó clorhidrato de N-metilhidroxilamina en lugar de isopropilamina.
P.f.: 208-214ºC.
IR (KBr) v 1610, 1565, 1500, 1460, 1330, 1225, 1170, 920 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,51 (1H, s a), 9,34 (1H, s a), 9,21 (1H, s), 8,37 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,88-7,80 (2H, m), 7,65-7,50 (3H, m), 7,33 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 3,28 (3H, s).
Ejemplo 23 N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15, excepto porque se utilizó clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en lugar de isopropilamina.
P.f.: 180-182ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,46 (1H, s a), 8,39 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,16 (1H, s a), 7,84-7,77 (2H, m), 7,68-7,52 (3H, m), 7,28 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 3,86 (3H, s), 3,24 (3H, s).
Ejemplo 24 N'-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo (ejemplo 3, etapa 1) y dimetilamina.
P.f.: 198-200ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,05 (1H, s a), 8,36 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,14 (1H, s a), 7,62-7,53 (2H, m), 7,46-7,38 (2H, m), 7,22 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 3,12 (6H, s), 2,45 (3H, s).
Ejemplo 25 N'-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]-N-hidroxi-N-metil-urea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo (ejemplo 3, etapa 1) y clorhidrato de N-metilhidroxilamina.
P.f.: 212-215ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,50 (1H, s a), 9,78 (1H, s a), 9,43 (1H, s a), 8,36 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,70-7,60 (2H, m), 7,50-7,30 (3H, m), 7,02 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 3,27 (3H, s), 2,45 (3H, s).
Ejemplo 26 N'-[6-cloro-2-(ciclohexilcarbonil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
Etapa 1
3-amino-6-cloro-2-(ciclohexilcarbonoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo (ejemplo 1, etapa 1) y 2-bromoacetilciclohexano (Lotfield, Schaad, J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 35).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,14 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J= 1,8 Hz), 5,66 (2H, a), 4,44 (2H, c, J= 7,0 Hz), 2,95-2,72 (1H, m), 2,00-1,10 (13H, m).
Etapa 2
N'-[6-cloro-2-(ciclohexilcarbonil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(ciclohexilcarbonil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina.
P.f.: 208-210ºC.
IR (KBr) v 3238, 2928, 1657, 1645, 1582, 1547, 1491, 1350 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,17 (1H, s a), 8,51 (1H, s a), 8,23 (1H, d, J= 8,9 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 0,7, 1,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J= 1,8, 8,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,25 (3H, s), 2,93 (1H, tt, J= 3,1, 11,5 Hz), 1,93-1,24 (10H, m).
Ejemplo 27 N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
Etapa 1
3-acetoximetil-2-(bromoacetil)furano
Se disolvió 3-acetoximetil-2-acetilfurano (1,7 g, 9,3 mmol, preparado según el procedimiento descrito en Acta Chemica. Scandinavia., 1990, 44, 916) en ácido acético (30 ml). Se añadió a la solución tribromuro de piridinio (3,3 g, 10,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0ºC y se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando 2,3 g (95%) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,54 (1H, d, J= 1,6 Hz), 6,65 (1H, d, J= 1,6 Hz), 5,38 (2H, s), 4,37 (2H, s), 2,09 (3H, s).
Etapa 2
2-[3-(acetoximetil)-2-furoil]-3-amino-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1, a partir de 4-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo (ejemplo 1, etapa 1) y 3-acetoximetil-2-(bromoacetil)furano (etapa 1).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,27 (1H, d, J= 1,3 Hz), 7,51 (1H, dd, J= 8,2 Hz), 7,43 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J= 2,0, 8,4 Hz), 6,60 (1H, d, J= 1,6 Hz), 5,50 (2H, s), 4,03 (2H, c, J= 7,1 Hz), 2,14 (3H, s), 1,03 (3H, t, J= 7,1 Hz). No se observó una señal debida a NH.
Etapa 3
N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15 (etapa 2) a partir de 2-[3-(acetoximetil)-2-furoil]-3-amino-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina.
P.f.: 221-222ºC.
IR (KBr) v 3329, 1663, 1576, 1545, 1491, 1475, 1412, 1352, 1263, 1056, 999, 972, 897, 775 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,22 (1H, s a), 9,40 (1H, s a), 8,57 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,69 (1H, d, J= 1,3 Hz), 7,36 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J= 2,0 y 8,9 Hz), 6,66 (1H, d, J= 1,5 Hz), 4,81 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,28 (3H, s). No se observó ninguna señal asociada al grupo OH.
Ejemplo 28 N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15 a partir de 2-[3-(acetoximetil)-2-furoil]-3-amino-6-cloro-1H-indol-1- carboxilato de etilo (ejemplo 27, etapa 2) y dimetilamina.
P.f.: 238ºC (se descompone).
IR (KBr) v 3335, 3126, 2937, 1645, 1618, 1557, 1564, 1483, 1414, 1344, 1259, 1190, 1059, 991 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,36 (1H, s a), 10,60 (1H, s a), 8,19 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J= 1,8 Hz y 8,9 Hz), 6,89 (1H, d, J= 1,8 Hz), 5,30 (1H, s a), 4,81 (2H, s a), 3,02 (6H, s).
Ejemplo 29 N'-[6-cloro-2-[(4-metil-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
Etapa 1
3-amino-6-cloro-2-[(4-metil-2-piridil)carbonil]-1H-indol-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo (ejemplo 1, etapa 1) y bromhidrato de 2-bromoacetil-4-metilpiridina (F.H. Case et al., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5842).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,46 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,22 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,51 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,24 (1H, dd, J= 1,8, 8,4 Hz), 7,20 (1H, d a, J= 4,8 Hz), 5,87 (2H, s a), 3,80 (2H, c, J= 7,0 Hz), 2,46 (3H, s), 0,90 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Etapa 2
3-amino-6-cloro-2-[(4-metil-2-piridinil)carbonil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 3 a partir de 3-amino-6-cloro-2-[(4-metil-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 1).
P.f.: 195-196ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,11 (1H, s a), 8,59 (1H, d, J= 5,1 Hz), 8,17 (1H, s), 7,52 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,33 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,29 (1H, d, J= 4,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J= 1,8, 8,4 Hz), 6,03 (2H, s a), 2,48 (3H, s).
Etapa 3
N'-[6-cloro-2-[(4-metil-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
Se añadieron piridina (0,55 ml) y cloroformiato de fenilo (0,26 ml, 2,10 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 3-amino-6-cloro-2-[(4-metil-2- piridinil)carbonil]-1H-indol (etapa 2, 400 mg, 1,40 mmol) en diclorometano (40 ml). Después de agitar durante 0,5 h, se añadió MeOH (1 ml) y después la mezcla resultante se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con HCl 2 N (50 ml x 2), bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). La fase orgánica se concentró, proporcionando 726 mg de residuo cristalino. El residuo se disolvió en piridina (10 ml) y después se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (571 mg, 7,01 mmol) a tempeatura ambiente. La mezcla se calentó a 110ºC durante 6 h y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (30 ml x 3) y se secó (MgSO_{4}). Después de retirar el disolvente, se recristalizaron los sólidos residuales con acetato de etilo, proporcionando 303 mg (58%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos.
P.f.: 199-200ºC.
IR (KBr) v 3271, 1699, 1614, 1591, 1574, 1545, 1487, 1350, 1205 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,93 (1H, s a), 11,31 (1H, s a), 8,62 (1H, d, J= 4,9 Hz), 8,57 (1H, d, J= 9,2 Hz), 8,21 (1H, t, J= 0,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J= 0,5 y 1,8 Hz), 7,35 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J= 1,8 y 9,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,28 (3H, s), 2,49 (3H, s).
Ejemplo 30 N'-[6-cloro-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
Etapa 1
3-amino-6-cloro-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-1- carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo (ejemplo 1, etapa 1) y bromhidrato de 2-(bromoacetil)-4-cloropiridina*.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,50 (1H, d, J= 5,5 Hz), 8,20 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,06 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J= 1,8, 5,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 1,8, 8,4 Hz), 6,06 (2H, s a), 3,86 (2H, c, J= 7,0 Hz), 0,96 (3H, t, J= 7,0 Hz).
\text{*}El bromhidrato de (2-bromoacetil)-4-cloropiridina se preparó de la manera siguiente:
4-cloro-2-piridincarbonitrilo: se añadió gota a gota cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (3,8 ml, 40,5 mmol) a una mezcla de N-óxido de 4-cloropiridina (5,00 g, 38,6 mmol) y cianuro de trimetilsililo (4,84 g, 46,3 mmol) en diclorometano (60 ml) enfriado a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió una solución acuosa al 30% de K_{2}CO_{3} (100 ml). El producto bruto se extrajo con diclorometano (100 ml x 2), los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, proporcionando 4-cloro-2-piridincarbonitrilo (5,35 g,100%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,63 (1H, d, J= 4,8 Hz), 7,72 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,55 (1H, dd, J= 1,8, 5,1 Hz).
2-acetil-4-cloropiridina: se añadió gota a gota durante 20 min una solución 2 M de MeMgI en éter (23 ml, 46,3 mmol) a una solución de 4-cloro-2-piridincarbonitrilo (5,35 g, 34,6 mmol) en benceno (50 ml) y éter (50 ml) enfriada a 0ºC. Después de 0,5 horas, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió HCl acuoso 2 M (100 ml). La mezcla se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (\sim80 ml) y la fase orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo/hexano (1:5), proporcionando 3,60 g (60%) de 2-acetil-4'-cloropiridina.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,59 (1H, d, J= 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J= 1,8, 5,1 Hz), 2,72 (3H, s).
Bromhidrato de 2-(bromoacetil)-4-cloropiridina: se preparó bromhidrato de 2-(bromoacetil)-4-cloropiridina a partir de 2-acetil-4-cloropiridina según el procedimiento de H. McKennis Jr., L.B. Turnbull, E.R. Bowman y E. Tamaki (en J. Org. Chem., 1963, 28, 383-387S).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,74 (1H, d, J= 5,5 Hz), 8,05 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J= 2,2, 5,5 Hz), 5,02 (2H, s).
Etapa 2
3-amino-6-cloro-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 3 a partir de 3-amino-6-cloro-2-[(4-cloro-2- iridinil)carbonil]-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 1).
P.f.: 234-235ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (1H, s a), 8,78 (1H, d, J= 5,5 Hz), 8,14 (1H, d, J= 2,2 Hz), 7,92 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J= 1,5, 5,1 Hz), 7,51 (1H, d, J= 1,8 Hz), 6,93 (1H, dd, J= 1,8, 8,8 Hz).
Etapa 3
N'-[6-cloro-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 29 a partir de 3-amino-6-cloro-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-1H-indol (etapa 2).
P.f.: 228-229ºC.
IR (KBr) v 3317, 1697, 1605, 1578, 1545, 1493, 1348, 1313, 1236, 775, 742 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,61 (1H, s a), 11,32 (1H, s a), 8,68 (1H, d, J= 4,9 Hz), 8,59 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,40 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J= 2,1 y 5,3 Hz), 7,38 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J= 2,0 y 9,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,29 (3H, s).
Ejemplo 31 N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 29 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol (ejemplo 4, etapa 2).
P.f.: 167-169ºC.
IR (KBr) v 3231, 1668, 1616, 1576, 1541, 1485, 1348, 1312, 1240, 920, 748 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,35 (1H, s a), 8,37 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,19 (1H, s a), 7,78 (1H, s a), 7,68 (1H, d a, J= 7,6 Hz), 7,58 (1H, d a, J= 8,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J= 7,6 Hz y 7,9 Hz), 7,29 (t, 1H, J= 1,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J= 1,8 y 8,9 Hz), 3,86 (3H, s), 3,23 (3H, s).
Ejemplo 32 N'-[6-cloro-2-[(4-metoxi-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
Etapa 1
3-amino-6-cloro-2-[(4-metoxi-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo (ejemplo 1, etapa 1) y bromhidrato de 2-(bromoacetil)-4-metoxipiridina*.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,42 (1H, d, J= 5,9 Hz), 8,22 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J= 2,9 Hz), 7,51 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,27-7,23 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J= 2,6, 5,9 Hz), 5,96 (2H, s a), 3,95 (3H, s), 3,84 (2H, c, J = 7,0 Hz), 0,95 (3H, t, J= 7,0 Hz).
\text{*} se preparó bromhidrato de 2-(bromoacetil)-4-metoxiridina de la manera siguiente:
4-metoxi-3-piridincarbonitrilo: el compuesto del título se preparó a partir de N-óxido de 4-metoxipiridina utilizando el procedimiento descrito para la preparación de 4-cloro-2-piridincarbonitrilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,51 (1H, d, J= 5,9 Hz), 7,22 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J= 2,5, 5,9 Hz), 3,91 (3H, s).
2-acetil-4-metoxipiridina: el compuesto del título se preparó a partir de 4-metoxi-2-piridincarbonitrilo utilizando el procedimiento descrito para la preparación de 2-acetil-4-cloropiridina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,49 (1H, d, J= 5,5 Hz), 7,58 (1H, d, J= 2,6 Hz), 6,98 (1H, dd, J= 2,6, 5,5 Hz), 3,91 (3H, s), 2,72 (3H, s).
Bromhidrato de 2-(bromoacetil)-4-metoxipiridina: el compuesto del título se preparó a partir de 2-acetil-4-metoxipiridina según el procedimiento de H. McKennis Jr., L.B. Turnbull, E.R. Bowman y E. Tamaki (en J. Org. Chem., 1963, 28, 383-387S).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (1H, d, J= 5,9 Hz), 7,66 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J= 2,6, 5,9 Hz), 5,03 (2H, s), 3,97 (3H, s).
\newpage
Etapa 2
N'-[6-cloro-2-[(4-metoxi-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 15 a partir de 3-amino-6-cloro-1-etoxicarbonil-2-[(4-metoxi-2- piridinil)carbonil]-1H-indol-1-carboxilato (etapa 1) y clorhidrato de N,O-dimetilhidro-
xilamina.
P.f.: 184-185ºC.
IR (KBr) v 3258, 1680, 1589, 1566, 1537, 1481, 1352, 1308, 1217, 1157, 1126, 1024 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 12,01 (1H, s a), 11,29 (1H, s a), 8,54- 8,57 (2H, m), 7,90 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,38 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 3,97 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,29 (3H, s).
Ejemplo 33 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,07 ml, 0,87 mmol) a una solución de 3-amino-2-benzoil-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 2 del ejemplo 1, 200 mg, 0,58 mmol) en piridina (5 ml). Después de agitar durante 72 h, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con dietiléter (100 ml). El extracto orgánico se lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso al 10% (50 ml), agua (50 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente, se disolvió el residuo (287 mg) en DMF (5 ml) y se añadió LiI (362 mg, 2,7 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC durante 5 h, se enfrió y se repartió entre agua (100 ml) y dietiléter (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml) y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:4), proporcionando el compuesto del sólido (59 mg, 29%) en forma de un polvo amarillo.
P.f.: 215-218ºC.
IR (KBr) v 1640, 1520, 1340, 1150 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,13 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,99 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,94-7,84 (2H, m), 7,72-7,52 (3H, m), 7,48 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J= 1,5, 8,8 Hz), 2,87 (3H, s).
Ejemplo 34 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 33 a partir de 3-amino-2-benzoil-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo (ejemplo 1, etapa 2) y cloruro de 1-propanosulfonilo.
P.f.: 164-167ºC.
IR (KBr) v 1620, 1510, 1340, 1320, 1240, 1145 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,94 (1H, s a), 8,31 (1H, s a), 8,20 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,88-7,76 (2H, m), 7,73-7,52 (3H, m), 7,35 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 3,10-2,98 (2H, m), 1,90-1,72 (2H, m), 0,94 (3H, t, J= 7,7 Hz).
Ejemplo 35 N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 33 a partir de 3-amino-2-benzoil-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo (ejemplo 1, etapa 2) y cloruro de p-toluenosulfonilo.
P.f.: 223-225ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,68 (1H, s), 8,18 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,09 (1H, s a), 7,68-7,38 (7H, m), 7,28 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J= 8,4, 1,8 Hz), 7,00 (2H, d, J= 8,4 Hz), 2,19 (3H, s).
IR (KBr) v 1640, 1600, 1520, 1340, 1320, 1240, 1160, 1090 cm^{-1}.
Ejemplo 36 N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 33 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 1 el ejemplo 3) y cloruro de metanosulfonilo.
P.f.: 164-166ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,66 (1H, s a), 8,40 (1H, s a), 8,11 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,65-7,58 (2H, m), 7,52-7,47 (2H, m), 7,36 (1H, d, J= 1,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J= 8,8, 1,8 Hz), 2,94 (3H, s), 2,48 (3H, s).
Ejemplo 37 N-[6-cloro-2-(3-nitrobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida
Etapa 1
3-amino-6-cloro-2-(3-nitrobenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo (ejemplo 1, etapa 1) y 2-bromo-3'-nitroacetofenona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,62-8,54 (1H, m), 8,38-8,28 (1H, m), 8,21 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,04 (1H, d, J= 7,7 Hz), 7,63 (1H, dd, J= 1,8, 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J= 1,8, 8,1 Hz), 6,03 (2H, s a), 3,88 (2H, c, J= 7,0 Hz), 0,94 (t, 3H, J= 7,0 Hz).
Etapa 2
N-[6-cloro-2-(3-nitrobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 33 a partir de 3-amino-6-cloro-2-(3-nitrobenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 1) y cloruro de metanosulfonilo.
P.f.: 209-212ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,64 (1H, s a), 8,52-8,46 (2H, m), 8,20 (1H, d, J= 7,7 Hz), 7,88-7,78 (2H, m), 7,52 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,22 (1H, dd, J= 8,4, 1,8 Hz), 2,69 (3H, s).
Ejemplo 38 N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida
Se añadieron piridina (0,32 ml, 4,04 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml, 2,02 mmol) a una solución de 3-amino-6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 1 del ejemplo 4, 507 mg, 1,25 mmol) en diclorometano (15 ml). Después de agitar durante 19 h, se añadieron piridina (1,3 ml, 16,2 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,32 ml, 4,04 mmol) adicionales, la mezcla se calentó a reflujo durante 17 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y HCl acuoso 2 M (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con HCl acuoso 2 M (100 ml x 2), bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml x 3) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:4), proporcionando el compuesto del título (532 mg, 74%) en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,30 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,80 (1H, s a), 7,62-7,26 (5H, m), 4,14 (2H, c, J= 7,0 Hz), 3,51 (6H, s), 1,07 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Etapa 2
N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida
Se añadió una solución de hidróxido de potasio (395 mg, 5,99 mmol) en agua (8 ml) a temperatura ambiente a una solución de 3-[bis(metilsulfonil)amino]-6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-1- carboxilato de etilo (etapa 1, 532 mg, 0,998 mmol) en etanol (15 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró aproximadamente a 10 ml, y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La retirada del disolvente mediante evaporación proporcionó un residuo cristalino que cristalizó con etanol/hexano, proporcionando 182 mg (48%) del compuesto del título.
P.f.: 196-197ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,68 (1H, s a), 8,35 (1H, s), 8,13 (1H, d, J= 9,2 Hz), 7,82-7,51 (4H, m), 7,39 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J= 1,9, 9,2 Hz), 2,98 (3H, s).
Ejemplo 39 N-[2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-1H-indol-3-il]metano-sulfonamida
Etapa 1
3-amino-2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo (ejemplo 1, etapa 1) y 2-bromo-3'-bromoacetofenona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,25 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,90 (1H, t, J= 1,8 Hz), 7,64-7,59 (2H, m), 7,54 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,34-7,26 (2H, m), 5,87 (2H, s a), 3,84 (2H, c, J= 7,0 Hz), 0,89 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Etapa 2
N-[2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-1H-indol-3-il)]metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 38 a partir de 3-amino-2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 1) y cloruro de metanosulfonilo.
P.f.: 184-185ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} + 2 gotas de DMSO-d_{6}) \delta 11,26 (1H, s a), 9,02 (1H, s a), 8,00 (1H, t, J= 1,6 Hz), 7,96 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,83 (1H, dt, J= 1,3, 1,3, 7,7 Hz), 7,75 (1H, ddd, J= 1,1, 1,8, 8,1 Hz), 7,48 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J= 7,7, 8,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J= 1,8, 9,2 Hz), 2,86 (3H, s).
Ejemplo 40 N-(2-benzoil-6-fluoro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida
Etapa 1
2-[(etoxicarbonil)amino]-4-fluorobenzonitrilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1 (procedimiento B) a partir de 2-amino-4-fluorobenzonitrilo.
TlC: Rf= 0,7 (25% de acetato de etilo en hexanos).
Etapa 2
3-amino-2-benzoil-6-fluoro-1H-indol-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 2-[(etoxicarbonil)amino]-4-fluorobenzonitrilo (etapa 1) y 2-bromoacetofenona.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,94 (1H, dd, J= 2,7, 10,3 Hz), 7,76- 7,72 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J= 5,5, 8,8 Hz), 7,51-7,39 (3H, m), 7,06 (1H, ddd, J= 2,7, 8,8, 10,3 Hz), 5,87 (2H, s a), 3,74 (2H, c, J= 7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J= 7,3 Hz).
Etapa 3
N-(2-benzoil-6-fluoro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 38 a partir de 3-amino-2-benzoil-6-fluoro-1H-indol-1-carboxilato de etilo (etapa 2) y cloruro de metanosulfonilo.
P.f.: 166-168ºC.
IR (KBr) v 3350, 3250, 1740, 1630, 1505, 1450, 1335, 1260, 1140, 960, 860 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,76 (1H, s a), 8,39 (1H, s a), 8,18 (1H, dd, J= 5,4, 10,1 Hz), 7,86-7,82 (2H, m), 7,69-7,58 (3H, m), 7,05-6,98 (2H, m), 2,97 (3H, s).
Ejemplo 41 N-[5-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida
Etapa 1
3-amino-5-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]benzonitrilo (K.O. Geolotte et al., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 1549) y 2-bromo-3'-cloroacetofenona (M. Kihara et al., Tetrahedron, 1992, 48, 67-78).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,15 (1H, dd, J= 10, 1 Hz), 7,75 (1H, t, J= 1,5 Hz), 7,60-7,43 (4H, m), 7,36 (1H, t, J= 8 Hz), 5,78 (2H, s a), 3,83 (2H, c, J= 7 Hz), 0,92 (3H, t, J= 7 Hz).
Etapa 2
N-[5-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 38 a partir de 3-amino-5-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1-etoxicarbonil- 1H-indol (etapa 1) y cloruro de metanosulfonilo.
P.f.: 220,5-221,2ºC.
IR (KBr) v 3340, 1640, 1520, 760, 730 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3} + 2 gotas de DMSO-d_{6}) \delta 11,15 (1H, s a), 8,89 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, d, J= 8 Hz), 7,60 (1H, d, J= 8 Hz), 7,53 (1H, t, J= 8 Hz), 7,41 (1H, d, J= 8 Hz), 7,33 (1H, d, J= 8 Hz), 2,86 (3H, s).
Las estructuras químicas de los compuestos preparados en los ejemplos 1 a 41 se resumen en las siguientes tablas.
(Tabla pasa a la página siguiente)
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TABLA
21
22
23

Claims (11)

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
24
o las sales farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R_{2} es C(=L')R^{3} o SO_{2}R^{4}; Y es un enlace directo o alquileno C_{1-4}, L y L' son independientemente oxígeno o azufre;
Q se selecciona de los siguientes:
(Q-a) alquilo C_{1-6},
(Q-b) alquilo C_{1-4} halo-sustituido.
(Q-c) cicloalquilo C_{3-7}opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, hidroxi y halo.
(Q-d) fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, S(O)_{m}R^{5}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, NR^{1}C(O)R^{5}, CN, alquilC_{1-4}-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5}.
(Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno además de dicho heteroátomo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5}, y
(Q-f) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5};
R^{3} es -OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, N(OR^{1})R^{7} o un grupo de fórmula
25
Z es un enlace directo, oxígeno, azufre o NR^{5};
R^{4} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido, alquil C_{1-4}-OH, -NR^{7}R^{8}, fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxi C_{1-4} halo-sustituido;
R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} halo-sustituido;
R^{6} es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquil C_{1-4}-fenilo o fenilo, estando opcionalmente sustituido el resto fenilo con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquil (C_{1-4})tio, amino, dialquil (C_{1-4})amino y nitro;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil (C_{1-4})amino y dialquil (C_{1-4})amino,
(c) cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de hidroxi, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4},
(d) alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de hidroxi, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}, y
(f) alquil C_{1-4}-fenilo o fenilo, estando opcionalmente sustituido el resto fenilo con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquil (C_{1-4})tio, nitro, amino, dialquil (C_{1-4})amino y CN;
X se selecciona independientemente de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, alquil (C_{1-4})tio, nitro, amino, dialquil (C_{1-4})amino y CN;
m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2 ó 3; y r es 1, 2 ó 3;
o los bioprecursores del mismo, en la que la primera posición del anillo indol está sustituida con un grupo seleccionado del grupo constituido por hidroximetilo, -C(O)-alquilo C_{1-4}, -C(O)-(NH_{2})CH-alquil C_{1-4}, -C(O)-fenilo, -CH_{2}-alquil C_{1-4}-O-C(O)-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piridilo y -CH_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}; o
en la que el grupo carboxilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-alquil C_{1-4}-O-C(O)- alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-alquil C_{1-4}-O-C(O)-N-(alquilo C_{1-4})_{2}, -CH_{2}C(O)-N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CH_{2}-alquil C_{1-4}-O-C(O)-O- alquilo C_{1-4}, etil-OH, y -CH_{2}CO_{2}H.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo; Y es un enlace directo, metileno, etileno, trimetileno o tetrametileno; L y L' son oxígeno;
Q se selecciona de los siguientes:
(Q-c) como se ha descrito anteriormente;
(Q-d) como se ha descrito anteriormente;;
(Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros seleccionado de tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5}, y
(Q-f) un grupo aromático monocíclico de 6 miembros seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazinilo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, amino, alquil (C_{1-4})amino, dialquil (C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}-OH y alquil C_{1-4}-OR^{5};
R^{4} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquilo C_{1-4}-OH, -NR^{7}R^{8} o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxi C_{1-4} halo-sustituido;
R^{5} es alquilo C_{1-4} o CF_{3};
R^{6} es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{5-7} o alquilo C_{1-4} halo-sustituido;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil (C_{1-4})amino y dialquil (C_{1-4})amino,
(c) cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de hidroxi, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}; y
X se selecciona independientemente de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro y CN.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que
R^{1} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{2} es C(=O)R^{3} o SO_{2}R^{4}; Y es un enlace directo o metileno;
Q se selecciona de los siguientes:
(Q-c) cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con metilo, etilo o hidroxi,
(Q-d) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} halo-sustituido, nitro y amino,
(Q-e) un grupo aromático monocíclico de 5 miembros seleccionado de tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi, CF_{3}O-, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo, y
(Q-f) un grupo aromático monocíciclo de 6 miembros seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo aromático monocíclico con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi, CF_{3}O-, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo.
R^{3} es -OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, N(OR^{1})R^{7} o un grupo de fórmula:
26
Z es oxígeno o NR^{5};
R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, amino, metilamino, dimetilamino o fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi o CF_{3}O-;
R^{5} es metilo, etilo o propilo;
R^{6} es metilo, etilo, propilo, butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o CF_{3};
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno,
(b) metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, metoxietilo, metoximetilo, etoximetilo o metoximetilo,
X es F, Cl, Br, metilo, etilo, isopropilo, CF_{3}, metoxi, nitro o CN;
n es 0 ó 1; y r es 2.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
R^{1} es hidrógeno o metilo; Y es un enlace directo;
Q se selecciona de los siguientes:
(Q-c) ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo o cicloheptilo,
(Q-d) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, CF_{3}O-, nitro y amino,
(Q-e) tienilo o furilo, estando opcionalmente sustituidos tienilo y furilo con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi, CF_{3}O-, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo, y
(Q-f) piridilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo. CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi, CF_{3}O-, amino, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno,
(b) metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, metoxietilo o metoximetilo,
X es F, Cl, Br, metilo o metoxi; y n es 1.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que
Q se selecciona de los siguientes:
(Q-c) ciclohexilo,
(Q-d) fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, metoxi, nitro o CF_{3},
(Q-e) furilo opcionalmente sustituido con metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo, y
(Q-f) piridilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, hidroxi, metoxi, etoxi o CF_{3}O-;
R^{3} es -OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, N(OR^{1})R^{7} o un grupo de fórmula:
27
Z es oxígeno o NR^{5};
R^{4} es metilo, etilo, propilo o fenilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo;
R^{5} es metilo o etilo;
R^{6} es metilo, etilo o propilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de los siguientes:
(a) hidrógeno;
(b) metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, metoxietilo o metoximetilo.
X es F, Cl o Br y n es 1.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que
Q es ciclohexilo, clorofenilo, bromofenilo, metilfenilo, nitrofenilo, hidroxiemtilofurilo, metilpiridilo, cloropiridilo o metoxipiridilo,
R^{3} es metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, propilamino, isobutilamino, metoxietilamino, dimetilamino, dietilamino, -N(CH_{3})C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})C_{3}H_{7}, isopropilamino, -N(OH)CH_{3}, -N(OCH_{3})CH_{3}, -N(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})CH_{3}, 4-morfolina o 4-metilpiperazinilo;
R^{4} es metilo, propilo o metilfenilo; y X es F o Cl.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)carbamato de metilo;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)carbamato de etilo;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]carbamato de etilo;
N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbamato de etilo;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)urea;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]urea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-etilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-propilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-isobutilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-(2-metoxietil)urea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-4-morfolincarboxamida;
N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N-hidroxi-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-isopropilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N,N-dimetilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N,N-dietilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-etil-N-metilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metil-N-propilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-4-metil-1-piperazincarboxamida;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-hidroxi-N-metilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]-N-hidroxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(ciclohexilcarbonil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-metil-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-metoxi-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)propanosulfonamida;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-4-metilbencenosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-[2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-(2-benzoil-6-fluoro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida; y
N-[5-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, seleccionado de:
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)carbamato de etilo;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)urea;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]urea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-etilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-propilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-isobutilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-(2-metoxietil)urea;
N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]-N-hidroxi-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N'-isopropilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N,N-dimetilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N,N-dietilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metil-N-propilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-hidroxi-N-metilurea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-metil-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-[(4-metoxi-2-piridinil)carbonil]-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)propanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
24N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metansulfonamida;
25N-[2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-1H-indol-3-il]metanosulfonamida.
26N-[2-benzoil-6-fluoro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida y
27N-[5-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, seleccionado de
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)urea;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]urea;
N'-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metilurea;
N'-[6-cloro-2-(3-hidroximetil-2-furoil)-1H-indol-3-il]-N-metoxi-N-metilurea;
N-(2-benzoil-6-cloro-1H-indol-3-il)metanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-1H-indol-3-il]metanosulfonamida;
N-[6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-1H-indol-3-il]metansulfonamida; y
N-[2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-1H-indol-3-il]metanosulfonamida.
10. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una afección médica en la que están implicadas como patógenos prostaglandinas, que comprende un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente inerte.
11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el alivio del dolor, fiebre e inflamación de una afección médica en un mamífero, en el que la afección médica se selecciona de fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de la parte baja de la espalda y de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis incluyendo artritis reumatoide, enfermedad articular degenerativa (osteoartritis), gota, espondilitis anquilosante, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil, bursitis, quemaduraso lesiones como consecuencia de procedimientos quirúrgicos o dentales.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AP9801302A0 (en) * 1997-07-23 2000-01-23 Pfizer Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents..
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
AU2592600A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
GB2350112A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active cycloalkyl ketones
KR100793668B1 (ko) 1999-12-08 2008-01-10 파마시아 코포레이션 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
PE20021017A1 (es) 2001-04-03 2002-11-24 Pharmacia Corp Composicion parenteral reconstituible
EP1465634B1 (en) 2001-12-12 2014-10-22 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary Department of Health and Human Services Methods for using adenosine receptor inhibitors to enhance immune response and inflammation
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
EP1505962A2 (en) * 2002-04-18 2005-02-16 Pharmacia Corporation Monotherapy for the treatment of parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
WO2005002293A2 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Vanderbilt University Cox-2-targeted imaging agents
JP2007516203A (ja) * 2003-07-09 2007-06-21 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
CA2562783A1 (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Vanderbilt University Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity
KR20070100269A (ko) * 2005-01-04 2007-10-10 노파르티스 아게 인간 ｆｐｐｓ의 ｘ-선 구조 및 ｆｐｐｓ 결합 화합물의선별을 위한 용도
CN101142185A (zh) 2005-01-19 2008-03-12 比奥里波克斯公司 用于炎症治疗的吲哚
WO2007149456A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Vanderbilt University Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of cox-2
WO2013059245A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
US9808443B1 (en) 2016-11-28 2017-11-07 King Saud University Cyclooxygenase inhibitors
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar HYALURONIC ACID-CONJUGATED DIPALMITOYL PHOSPHATIDYL ETHANOLAMINE IN COMBINATION WITH NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) FOR TREATING OR ALLEVIATING INFLAMMATORY DISEASES

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189054A (en) * 1990-11-02 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5145845A (en) * 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
WO1997013767A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-17 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft Mbh Heterocyclisch substituierte 1-indolcarboxamide als cyclooxygenase-2 inhibitoren

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Publication number Publication date
PT985666E (pt) 2004-03-31
CA2281426C (en) 2004-12-28
DE69912552T2 (de) 2004-09-23
CA2281426A1 (en) 2000-03-07
DE69912552D1 (de) 2003-12-11
EP0985666B1 (en) 2003-11-05
JP3256526B2 (ja) 2002-02-12
US6277878B1 (en) 2001-08-21
EP0985666A1 (en) 2000-03-15
JP2000086630A (ja) 2000-03-28
BR9905586A (pt) 2000-08-08
ATE253557T1 (de) 2003-11-15
DK0985666T3 (da) 2004-03-15

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