ES2220060T3 - Compuestos de sulfonilbenceno como agentes antiinflamatorios/analgesicos. - Google Patents

Compuestos de sulfonilbenceno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.

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ES2220060T3 ES99921043T ES99921043T ES2220060T3 ES 2220060 T3 ES2220060 T3 ES 2220060T3 ES 99921043 T ES99921043 T ES 99921043T ES 99921043 T ES99921043 T ES 99921043T ES 2220060 T3 ES2220060 T3 ES 2220060T3
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Tomoki Pfizer Pharm. Inc. Cntr. Res. Nagoy KATO
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Tomomi Pfizer Pharmaceuticals Inc. NONOMURA
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxolinilo, tiolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, pirrolinilo o furanona, donde el 4-(sulfonil)fenilo y el fenilo 4-sustituido presentes en la fórmula (I) están unidos a átomos de anillo del Anillo A adyacentes entre sí; R1 es arilo o heteroarilo, estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, alcoxi C1-4, alquil(C1- 4)carbonilo, hidroxi, nitro, ciano y amino, con la condición de que cuando A es pirazol, R1 es heteroarilo; R2 es alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4 o amino.

Description

Compuestos de sulfonilbenceno como agentes antiinflamatorios/analgésicos.
Esta invención se refiere a compuestos y a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasas. Los compuestos de esta invención inhiben la biosíntesis de las prostaglandinas mediante la intervención de la acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento o alivio de la inflamación y de otros trastornos inflamatorios asociados, tales como la artritis, en los mamíferos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos.
Técnica anterior
Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) se usan ampliamente en el tratamiento del dolor y de los signos y síntomas de la artritis, a causa de su actividad analgésica y anti-inflamatoria. Se acepta que los AINE comunes actúan mediante el bloqueo de la actividad de la ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina G/H sintasa (PGHS), la enzima que convierte el ácido araquidónico en prostanoides. Las prostaglandinas, especialmente la prostaglandina E2 (PGE_{2}), que es el eicosanoide predominante detectado en las afecciones inflamatorias, son mediadores del dolor, la fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. La inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas ha sido un objetivo terapéutico del descubrimiento de fármacos anti-inflamatorios. Sin embargo, el uso terapéutico de los AINE convencionales está limitado debido a los efectos secundarios asociados con estos fármacos, incluyendo ulceraciones amenazadoras para la vida y toxicidad renal. Una alternativa a los AINE es el uso de corticoesteroides, pero sin embargo, la terapia a largo plazo también puede producir efectos secundarios graves.
Recientemente, se han identificado dos formas de COX, una isoforma constitutiva (COX-1) y una isoforma inducible (COX-2) cuya expresión está regulada positivamente en los sitios de inflamación (Vane, J. R.; Mitchell, J. A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D. A. Proc. Natl. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Se cree que la COX-1 juega un papel fisiológico y que es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otra parte, la COX-2 parece jugar un papel patológico y ser la isoforma predominante presente en las afecciones inflamatorias. Se ha implicado un papel patológico de las prostaglandinas en varios estados de enfermedad humanos, incluyendo la artritis reumatoide y la osteoartritis, pirexia, asma, reabsorción ósea, enfermedades cardiovasculares, dismenorrea, parto prematuro, nefritis, nefrosis, aterosclerosis, hipotensión, choque, dolor, cáncer y enfermedad de Alzheimer. Los AINE presentes actualmente en el mercado inhiben las dos isoformas de la COX con una pequeña variación en la selectividad, lo que explica sus efectos beneficiosos (inhibición de la COX-2) y perjudiciales (inhibición de la COX-1). Se cree que los compuestos que pudieran inhibir selectivamente la biosíntesis de las prostaglandinas mediante la intervención de la fase de inducción de la enzima inducible COX-2 y/o mediante la intervención de la actividad de la enzima COX-2 sobre el ácido araquidónico, proporcionarían una terapia alternativa al uso de los AINE o de los corticoesteroides, ya que tales compuestos ejercerían efectos anti-inflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de la COX-1.
Se ha descrito una diversidad de compuestos de sulfonilbenceno que inhiben la COX en publicaciones de patentes (WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO 96/03387, WO 97/727181,
WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501, WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317,
WO 95/15318, WO 97/13755, EP 0799523, EP 418845 y EP 554829). Especialmente, la Publicación Internacional Número WO 97/11704 describe compuestos de pirazol sustituidos con arilo opcionalmente sustituido.
El documento WO 98/11080 describe nuevos derivados de 3,4-diariloxazolona. Derivados de hidrazina se describen en el documento WO 98 22442, Callaghan, Patrick D. et al: "Synthesis of 1H-4,1,2-benzothiadizines from substituted N-acetyl-N-aryl-N'-thioaroylhydrazines" J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1975), (14), 1386-90, 
\hbox{US 4 259 504}
DE 23 10 446, US 3 839 325, US 3 896 145, EP 0 743 304 y DE 22 17 284. Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
A es un heterociclo de cinco eslabones, parcialmente insaturado o insaturado, o un grupo carbocíclico de cinco eslabones parcialmente insaturado o insaturado, donde el 4-(sulfonil)fenilo y el fenilo 4-sustituido presentes en la fórmula (I) están unidos a átomos de anillo del Anillo A adyacentes entre sí;
R^{1} es arilo o heteroarilo, estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, alquilC_{1-4}carbonilo, hidroxi, nitro, ciano y amino, con la condición de que cuando A es pirazol, R^{1} es heteroarilo;
R^{2} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4} o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, ciano, nitro, cianoalquilo C_{1-4}, carboxi, alcoxiC_{1-4}carbonilo, aminocarbonilo, N-alquilC_{1-4}aminocarbonilo, N,N-di-alquilC_{1-4}aminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N,N-diarilaminocarbonilo, N-alquil C_{1-4}-N-arilaminocarbonilo, arilo, ariloxi, ariloxi-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxi-alquilo C_{1-4}, morfolino-carbonilo, alcoxiC_{1-4}aminocarbonilo o alquilC_{1-4}car-
bonilamino; o dos de R^{3}, R^{4} y R^{5} se toman conjuntamente con átomos a los que están unidos y forman un anillo de
4-7 eslabones;
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, N,N-di-alquilamino C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi, aminoalquilo C_{1-4} y N,N-di-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; y
m y n son independientemente 1, 2, 3 ó 4.
Los compuestos de sulfonilbenceno de la presente invención presentan inhibición de la actividad COX. Los compuestos preferibles de esta invención presentan actividad inhibidora contra la COX-2, teniendo los compuestos más preferibles selectividad por la COX-2.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una afección médica en la que están implicadas las prostaglandinas como patógenos, que comprende un compuesto de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de una afección médica en la que están implicadas las prostaglandinas como patógenos, en un mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición farmacéutica.
Las afecciones médicas en las que están implicadas las prostaglandinas como patógenos incluyen el alivio del dolor, fiebre e inflamación de una diversidad de afecciones incluyendo la fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y de cuello, dismenorrea, cefaleas, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedad degenerativa de las articulaciones (osteoartritis), gota, espondilitis anquilosante, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil, bursitis, quemaduras y lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales.
Los compuestos y la composición farmacéutica de esta invención pueden inhibir transformaciones neoplásticas celulares y el crecimiento de tumores metastáticos y, por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento y/o prevención de cánceres en el colon, mama, piel, esófago, estómago, vejiga urinaria, pulmón e hígado. Los compuestos y la composición farmacéutica de esta invención se usaron en el tratamiento y/o prevención de trastornos proliferativos mediados por ciclooxigenasa, tales como los que se producen en la retinopatía diabética y la angiogénesis tumoral.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención pueden inhibir la contracción del músculo liso inducido por prostanoides mediante la prevención de la síntesis de prostanoides contráctiles y, por lo tanto, pueden ser de utilidad en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos, y en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, y para el tratamiento de la pérdida de hueso (tratamiento de la osteoartritis), accidentes cerebrovasuclares, ataques, migraña, esclerosis múltiple, SIDA y encefalopatía.
En virtud de la actividad COX-2 y/o la especificidad por la COX-2 con respecto a la COX-1, tales compuestos resultarán útiles como una alternativa a los AINE convencionales, particularmente cuando tales AINE pueden estar contraindicados, tales como en pacientes con úlceras (tales como úlceras pépticas y úlceras gástricas), gastritis, enterotis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con historial recurrente de lesiones GI, hemorragias GI, trastornos de la coagulación incluyendo anemia, tal como hipoprotombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragias; enfermedad renal; y antes de la cirugía de toma de anticoagulantes.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula:
2
o una sal del mismo, en la que R^{2} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4} o amino; R^{8} es, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, N,N-di-alquilamino C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, N,N-di-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o hidroxi-alquilo C_{1-4}; y m es 2, 3 ó 4, con la condición de que R^{8} no es cloro ni trifluorometilo.
Descripción detallada de la invención
Según se usa en este documento, el término "halo" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Según se usa en este documento, el término "alquilo C_{1-4}" significa radicales saturados de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
Según se usa en este documento, el término "alquilo halo-sustituido" se refiere a un radical alquilo según se ha descrito anteriormente, sustituido con uno o más halogénos incluyendo, pero sin limitación, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares.
Según se usa en este documento, el término "alquenilo C_{2-5}" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 5 átomos de carbono que incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.
Según se usa en este documento, el término "alquinilo C_{2-5}" significa radicales hidrocarbonados lineales o ramificados que tienen un triple enlace que incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo y similares.
"Arilo" es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o bifenilo.
"Heteroarilo" significa piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), tetrazol, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofuranilo o indolilo.
Según se usa en este documento, el término "carbocíclico de cinco eslabones parcialmente insaturado o insaturado" significa radicales con forma de anillo aromático o no aromático, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopent-1,3-dienilo, oxociclopentenilo y similares.
Los ejemplos de "heterociclo de cinco eslabones parcialmente insaturado o insaturado" son tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxolinilo, tiolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, furanona y similares.
Los compuestos preferidos de esta invención son los de la fórmula (I) en la que A es un heterociclo de cinco eslabones parcialmente insaturado o insaturado.
Son otros compuestos preferidos de esta invención, aquellos de la fórmula (I) en la que A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxolinilo, tiolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, pirrolinilo o furanona.
Los compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula (I) en la que A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo o furanona; y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, ciano, nitro, cianoalquilo C_{1-4}, carboxi, alcoxiC_{1-4}carbonilo, aminocarbonilo, N-alquilC_{1-4} aminocarbonilo, N,N-di-alquilC_{1-4}aminocarbonilo, morfolino-carbonilo, alcoxiC_{1-4}aminocarbonilo o alquil(C_{1-4})carbonilamino.
Entre éstos, son compuestos preferidos de esta invención los de la fórmula (I) en la que A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o furanona;
R^{1} es fenilo o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazol, quinolilo, isoquinolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo e indolilo, estando el fenilo o el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, alquilC_{1-4}carbonilo, alcoxiC_{1-5}carbonilo, hidroxi, nitro, ciano y amino;
R^{2} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquenilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, ciano, nitro, cianoalquilo C_{1-4}, carboxi, alcoxiC_{1-4}carbonilo, aminocarbonilo, morfolino-carbonilo, alcoxiC_{1-4}aminocarbonilo o alquil(C_{1-4})carbonilamino; y
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o hidroxi; y
m y n son independientemente 1 ó 2.
Son otros compuestos preferidos de esta invención aquellos de la fórmula (I) en la que A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o furanona;
R^{1} es fenilo o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo e indolilo, estando el fenilo o el heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilC_{1-4}carbonilo o alcoxiC_{1-4}carbonilo;
R^{2} es metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} fluoro-sustituido, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, ciano, nitro, cianoalquilo C_{1-4},carboxi, alcoxiC_{1-4}carbonilo, morfolino-carbonilo, alcoxiC_{1-4}aminocarbonilo o alquil(C_{1-4})carbonilamino; y
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o hidroxi.
Además, son otros compuestos preferidos de esta invención los de la fórmula (I) en la que A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o furanona;
R^{1} es fenilo o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzo[b]tienilo y benzo[b]furilo, estando el fenilo o el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, metoxilo, acetilo, etilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo;
R^{2} es metilo, fluorometilo o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metilcarbonilo, ciano, nitro, cianometilo, cianoetilo, carboxi, metoxilcarbonilo, etoxicarbonilo, morfolinocarbonilo, metoxiaminocarbonilo o metilcarbonilamino; y
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, metilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminometilo, aminometilo, aminoetilo o hidroxi.
Entre éstos los compuestos preferidos de esta invención son los de la fórmula (I) en la que A es oxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o furanona;
R^{1} es fenilo o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo y benzofurilo, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con cloro o metilo;
R^{2} es metilo, fluorometilo o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, ciano, cianometilo, carboxi, etoxicarbonilo, morfolinocarbonilo, metoxiaminocarbonilo o metilcarbonilamino; y
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, hidroximetilo, etoxi, trifluorometilo, metoximetilo, metilaminometilo, aminometilo o hidroxi.
Además, son compuestos preferidos de esta invención aquellos de la fórmula (I) en la que
A es pirazolilo o furanona;
R^{1} es heteroarilo seleccionado entre tienilo, furilo, oxazolilo y tiazolilo;
R^{2} es metilo o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, metilo o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi; y
m y n son 1.
Son compuestos individuales de esta invención:
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tienil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(benzo[b]furan-2-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(3-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(3-tienil)fenil]-4-ciano-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(4-piridil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(3-piridil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(3-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(5-pirimidil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-4-(2-pirrolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(2-benzotienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(5-acetiltiofeno-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(3-pirrolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(3-metil-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(sulfamoilfenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo;
4-[3-(cianometil)-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[3-(hidroximetil)-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-furil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(5-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(5-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(5-cloro-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
3-[4-(3-tienil)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona;
3-[4-(2-tienil)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona;
3-[4-(3-furil)fenil]-4-[4-metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol;
2,3-dimetil-1-[4-(3-furil)fenil]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol;
1-[4-(3-furil)-3-metilfenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[3-cloro-4-(3-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-(4-bifenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[4-(2-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-tienil)fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-pirrolil)fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[[4-(1-terc-butoxicarbonil)-2-pirrolil]fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-tiazolil)fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(2-tienil)fenil]oxazol;
4-[4-(2-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(2-tienil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-[4-(2-furil)fenil]-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirrol;
1-[4-(3-furil)fenil]-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
2-[4-(3-furil)fenil]-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
2-bifenil-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[4-(2-furil)fenil]-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
2-[4-(2-furil)fenil]-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
2-[4-(2-furil)fenil]-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[4-(fluorometilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-4-ciano-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-hidroximetil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol;
3-cianometil-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol;
5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
5-[4-(1-imidazolil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
ácido 5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico;
2-[4-(2-furil)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno;
2-[4-(3-furil)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno;
4-[5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)-3-metoxifenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[3-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[4-(5-oxazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(5-oxazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)-2-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-2-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[2-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metoxifenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(5-oxazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-(4-sulfamoilfenil)-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo;
4-[4-ciano-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[4-cloro-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
5-[2-fluoro-4-(2-furil)fenil]-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-2-metilfenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
4-{4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
2-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
2-{4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
4-[5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(triclorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-[5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosufonamida;
4-{4-[1-[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-2-metil-1,3-tiazol;
2-fluoro-4-[5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-5-metil-1,3-tiazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-fluorofenil}-1,3-tiazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil}-1,3-tiazol;
4-{4-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1-2-metoxifenil}-1,3-tiazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metoxifenil}-1,3-oxazol;
4-{2-cloro-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil}-1,3-oxazol;
4-{2-metoxi-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
4-{2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{4-[1-[3-hidroximetil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-[5-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[3-metoxi-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{2-cloro-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-{2-metoxi-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
2-fluoro-4-[5-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{2-fluoro-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-{2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
ácido 1-[3-etoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil[-1H-pirazol-3-carboxílico;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-hidroximetil-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(4-morfolinacarbonil)-1H-pirazol;
N-metil-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida;
N,N-dimetil-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-metoxi-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
5-[4-(2-furil)fenil]-1-[3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
2-fluoro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-fluorobencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-cloro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-fluoro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
[5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-metilfenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbencenosulfonamida;
2-cloro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-metilbencenosulfonamida;
[5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-metoxifenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metoxibencenosulfonamida;
2-cloro-4-[5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1-[4-(4-tiazolil)fenil-1H-pirrol;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1H-pirrol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(4-tiazolil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-fluoro-4-[2-[4-(4-tiazolil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-[5-[4-(2-furil)fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)fenil]metanol;
5-[4-(2-furil)fenil]-1-[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
5-[4-(2-furil)fenil]-1-[3-(metoximetil)-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
clorhidrato de N-[5-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)bencil]-N-metilamina;
clorhidrato de [5-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)fenil]metanamina;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol;
4-ciano-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol;
N-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1H-pirazol-4-il]acetamida;
4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona;
5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona;
2-fluoro-4-[5-oxo-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida;
4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol;
4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol;
4-{5-metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazol}bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-{5-metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil}bencenosulfonamida;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-4-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol;
2-fluoro-4-[5-[3-hidroxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[3-metoxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[4-(1,3-tiazol-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-fluoro-4-[4-metil-2-[4-(4-tiazolil)fenil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-[3-cloro-5-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-cloro-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona;
4-[5-oxo-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida;
5,5,-dimetil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona;
2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-tiazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
2-fluoro-4-[5-metil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida;
5-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol;
4-[3-metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida;
3-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol;
2-fluoro-4-[3-metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol-4-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[2-metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol-4-il]bencenosulfonamida;
3-(difluorometil)-2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; y
2-fluoro-4-[5-[3-etil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
Son compuestos individuales más preferidos:
2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
3-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{2-cloro-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil}-1,3-tiazol;
4-[5-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfamida;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metoxifenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-{4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metoxifenil}-1,3-tiazol;
4-{2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
2-fluoro-4-[5-oxo-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida; y
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(4-tiazolil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol.
Además, se seleccionan intermedios preferidos de esta invención entre
clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina;
clorhidrato de 3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina;
clorhidrato 3-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina;
clorhidrato de 2-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina;
clorhidrato de 2-metil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina;
clorhidrato de 3-metil-4-sulfamoilfenilhidrazina;
clorhidrato de 2-metil-4-sulfamoilfenilhidrazina;
clorhidrato de 2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina;
clorhidrato de 3-metoxi-4-sulfamoilfenilhidrazina;
clorhidrato de 3-hidroximetil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina; y
clorhidrato de 3-metil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina.
Síntesis general
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por una diversidad de rutas sintéticas. Los siguientes ejemplos representativos, como se describen en lo sucesivo, son ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de forma alguna. A menos que se indique otra cosa, A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente en este documento.
1) Síntesis del Compuesto (I) mediante la Formación del Anillo A
El compuesto (I) puede sintetizarse por una diversidad de procedimientos de formación del anillo A
Pirazol 
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3 
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Cuando A es un anillo de pirazol, el pirazol (Ia) puede prepararse a partir de una 1,3-dicetona apropiada o sus equivalentes (2 ó 3) y fenilhidrazina (4), como se muestra en el Esquema I.
Esquema I
4 
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En la etapa 1, la cetona (1) se trata con una base (por ejemplo, NaOMe, NaH y Me_{3}Si_{2}NLi, preferiblemente 
\hbox{NaOMe,}
donde Me representa metilo) y un agente acilante (por ejemplo, éster o equivalente de éster tal como acilimidazol, dialquilamida y dialquilacetal), en un disolvente tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, metanol, diclorometano y metil terc-butil éter, para formar la 1,3-dicetona (2) o el equivalente 1,3-dicetona (3) (G^{1} es OH o NR_{2}: R = alquilo C_{1-4}). X en el esquema I es R^{1}, cloro, bromo u OH.
En la etapa 2, la 1,3-dicetona (2) o el equivalente 1,3-dicetona (3) se trata con la sal (tal como el clorhidrato, bromhidrato, sulfato y oxalato) o la base libre del derivado de hidrazina (4) en un disolvente prótico anhidro tal como etanol o ácido acético, a la temperatura de reflujo, durante 2 a 20 horas, para producir el compuesto de pirazol (Ia).
Los materiales de partida (1) se pueden adquirir en el mercado o pueden prepararse por el procedimiento descrito en Aust. J. Chem., 1977, 30, 229 y Heterocycles, 1990, 31, 1951, que se incorporan como referencia. El pirazol regioisomérico (Ia') también puede prepararse a partir de la correspondiente 1,3-dicetona (5) o el equivalente de 1,3-dicetona (6) y fenilhidrazina (7), que es bien conocida en la técnica.
Furanona
La furanona (Ib) puede prepararse a partir de aril bromometil cetona (8) y ácido aril acético (9).
Esquema II
5 
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Como se muestra en el Esquema II, una aril bromometil cetona (8) sustituida de forma apropiada se hace reaccionar con un ácido arilacético apropiadamente sustituido (9) en un disolvente tal como acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetoxietano y éter dietílico, en presencia de una base tal como trietilamina y diisopropiletilamina, y después se trata con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) para producir la furanona (Ib). La \alpha-bromometilcetona (8) puede obtenerse fácilmente mediante la halogenación de la correspondiente acetofenona, que es bien conocida en la técnica.
La furanona (Ib) también puede prepararse por la reacción de \alpha-hidroxi cetona (10) con (11) (X=OH) en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida y meto-p-toluenosulfonato, y el tratamiento adicional con una base tal como DBU.
Imidazol
El imidazol (Ic) puede prepararse mediante la reacción de amidina (14) y \alpha-halocetona (15) seguido por la deshidratación como se muestra en el Esquema III.
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Esquema III
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6 
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En la etapa 1, la reacción del nitrilo sustituido (12) con fenilamina primaria (13) en presencia de reactivos de alquilaluminio, tales como trimetilaluminio, trietilaluminio, cloruro de dietilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de disolventes inertes, tales como tolueno, benceno y xileno, proporciona la amidina (14).
En la etapa 2, la reacción de amidina (14) con \alpha-halocetona (15) (donde X es bromo o cloro) en presencia de una base, tal como bicarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico y bicarbonato potásico, o aminas terciarias impedidas tales como N,N'-diisopropiletilamina en presencia de disolventes inertes tales como isopropanol, acetona y dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC durante 30 minutos a 2 días, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC durante 30 minutos a 8 horas, da el 4,5-dihidroimidazol (16).
El 4,5-dihidroimidazol obtenido (16) puede deshidratarse en presencia de un catalizador ácido tal como el ácido 4-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácidos minerales (tales como el ácido clorhídrico), para formar el imidazol 1,2-disustituido (Ic) de esta invención (etapa 3). Son disolventes adecuados para esta etapa de deshidratación, por ejemplo, el tolueno, xileno o benceno. Un compuesto de (Ic) donde R^{2} es amino, puede prepararse usando un compuesto de (Ic) en el que R^{2} es metilo, por ejemplo, por el procedimiento de Huang (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.).
En algunos casos, el intermedio (16) no puede aislarse fácilmente. La reacción, bajo las condiciones descritas anteriormente, se desarrolla para dar el Imidazol (Ic) directamente.
Pirrol
El pirrol puede prepararse por el procedimiento de Paal-Knorr, que es bien conocido en la técnica (esquema IV).
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Esquema IV
7
La preparación de la 1,4-dicetona adecuada (19) por la reacción de Stetter (para un informe acerca de la reacción de Stetter, véase Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1976, 15, 639), seguida por calentamiento con las aminas apropiadas (20) en la condensación de Paal-Knorr, da el pirrol (Id). La reacción de Stetter del benzaldehído sustituido (17) con la cetona \alpha,\beta-insaturada (18) usando el catalizador de sal de tiazolio en presencia de bases tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina, da la 1,4-dicetona (19). Son disolventes adecuados para esta reacción el metanol, etanol o isopropanol. La reacción puede realizarse a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC durante 15 minutos a 2 días, preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC durante 30 minutos a 1 día. La condensación de la 1,4-dicetona (19) con arilamina (20) en presencia de un catalizador ácido tal como el ácido 4-toluenosulfónico, da el pirrol (Id). Son disolventes adecuados para esta etapa de condensación, por ejemplo, el tolueno, xileno o benceno. Un compuesto de (Id) en el que R^{2} es amino, puede prepararse mediante el uso de un compuesto de (Id) en el que R^{2} es metilo, por ejemplo, mediante el procedimiento de Huang (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.).
Como alternativa, el pirrol (Id) puede prepararse como se muestra en el Esquema V.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema V
8
En la etapa 1, puede prepararse una aldimina (23) mediante la condensación de deshidratación de un benzaldehído (21) con una anilina (22) en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; y alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol. Entre estos disolventes, serían preferibles los alcoholes. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de 5ºC a 200ºC, preferiblemente de la temperatura ambiente a 150ºC, durante un período de 10 minutos a 20 horas, más preferiblemente de 1 hora a 15 horas.
En la etapa 2, puede prepararse un anilinonitrilo (24) mediante la adición de cianuro de hidrógeno a la aldimina (23), preparada como se describe en la etapa 1. La reacción puede realizarse mediante la reacción de la aldimina (23) con cianuro de trimetilsililo (TMS-CN) en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de estaño y cloruro de cinc, en un disolvente inerte tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, benceno y cloruro de metileno, preferiblemente éter dietílico y tetrahidrofurano. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de 5ºC a 200ºC, preferiblemente de la temperatura ambiente a 150ºC, durante un período de 10 minutos a 50 horas, más preferiblemente de 1 hora a 20 horas.
En las etapas 3 y 4, el pirrol (Id) puede prepararse mediante la reacción del anilinonitrilo (24), preparado como se ha descrito en la etapa 2, con un aldehído o cetona \alpha,\beta-insaturado (25) para obtener un compuesto de pirrolidina (26), que después puede deshidratarse y deshidrogencianarse.
En la etapa 3, la reacción puede realizarse mediante la reacción del anilinitrilo (24) con un aldehído o cetona \alpha,\beta-insaturado (25) en presencia de una base, tal como amida de litio, amida sódica, amida potásica, bis(trimetilsilil)amida de litio y metóxido sódico, preferiblemente bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente inerte tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, benceno y cloruro de metileno, preferiblemente éter dietílico y tetrahidrofurano. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de -78ºC a 100ºC, preferiblemente de -78ºC a temperatura ambiente, durante un período de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 15 horas.
En la etapa 4, los pirroles (Id) pueden prepararse mediante la deshidratación u deshidrogencianación del compuesto de pirrolidina (26). Esto puede conseguirse mediante calentamiento del producto bruto obtenido por evaporación del disolvente del producto de la etapa 3, o mediante calentamiento del material bruto obtenido por la extracción, a una temperatura de 80ºC a 250ºC, en presencia o ausencia de un disolvente, después de terminar la reacción de la etapa 3. Sería un disolvente adecuado tolueno, xileno, diglima, éter difenílico, dimetilformamida o similares.
Oxazol
El oxazol (Ie) puede prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos del Esquema VI.
Esquema VI
9
En la etapa 1, la cetona (29) puede prepararse mediante la reacción del haluro de ácido (27) con haluro de
4-sulfobencilo (preferiblemente X = Cl o Br) (28) en presencia de un metal tal como cinc y magnesio, preferiblemente cinc, en un disolvente inerte tal como 1,2-dimetoxietano, dioxano, éter dietílico, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, benceno y tolueno, a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de la temperatura ambiente a 50ºC, durante un período de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 15 horas. En esta reacción puede usarse un catalizador adecuado, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio. En la etapa 2, la \alpha-carboniloxi cetona (31) puede prepararse mediante la reacción de cetona (29), preparada como se ha descrito anteriormente, con un ácido carboxílico apropiado (30) en presencia de acetato de plomo (IV) y acetato de manganeso (III), en presencia o ausencia de un disolvente, pero cuando se usa un disolvente, el disolvente adecuado sería benceno, tolueno y xileno. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de la temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente de 50ºC a 120ºC, durante un período de 10 minutos a 30 horas, más preferiblemente de 1 hora a 15 horas.
El oxazol (Ie) puede prepararse mediante calentamiento de la \alpha-carboniloxi cetona (31) en un ácido alquilcarboxílico inferior tal como el ácido acético, el ácido fórmico y el ácido propiónico, en presencia de acetato amónico, formiato amónico y carbonato amónico, preferiblemente acetato amónico.
Como alternativa, la \alpha-carboniloxi cetona (31) puede prepararse a partir de la correspondiente \alpha-hidroxi cetona (32) o \alpha-halo cetona (33) mediante la reacción con un haluro de ácido o ácido carboxílico apropiado, en presencia de una base tal como piridina y trietilamina, en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno y cloroformo, a una temperatura de -10ºC a 100ºC. La correspondiente \alpha-hidroxi cetona (32) o \alpha-halo cetona (33) puede prepararse mediante oxidación de la cetona (29) mediante el uso de diacetato de yodobenceno, o mediante halogenación de la cetona usando bromo, cloro y N-bromosuccinimida, en presencia de un disolvente inerte tal como 1,2-dimetoxietano, dioxano, éter dietílico, tetrahidrofurano, benceno y tolueno. Un compuesto de (Ie) en el que R^{2} es amino, puede prepararse mediante el uso de un compuesto de (Ie) en el que R^{2} es metilo, por ejemplo, por el procedimiento de Huang (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.).
El oxazol regioisomérico puede prepararse a partir del correspondiente haluro del ácido sulfonilbenzoico y haluro de bencilo.
Tiofeno
Los análogos de tiofeno pueden prepararse como se muestra en el esquema VII
Esquema VII
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El acoplamiento de Suzuki de 2,3-dihalotiofeno (VII-1) con ácido 4-(aril o heteroaril)fenilborónico, seguido por el segundo acoplamiento con ácido 4-(R^{2}-tio)fenilborónico, proporciona 2-[4-(aril o heteroaril)fenil]-3-[4-(metiltio)fenil]tiofeno. El tiofeno obtenido (VII-3) puede oxidarse por procedimientos conocidos en la técnica, para dar los análogos de metilsulfonilo (VII-4).
Como alternativa, en esta reacción pueden usarse los otros reactivos arilmetálicos tales como el reactivo de Grignard, reactivo de arilcinc, reactivo de arilestaño o reactivo de arilsililo, en lugar del ácido arilborónico.
La reacción del ácido arilborónico con 2,3-dihalotiofeno puede realizarse en un disolvente tal como benceno, tolueno, dimetoxietano, dimetilformamida, preferiblemente dimetoxietano, típicamente en presencia de una base tal como hidróxido potásico, hidróxido de talio, trietilamina, bicarbonato sódico o una combinación de agua y disolvente solo, preferiblemente agua y dimetoxietano. El catalizador puede seleccionarse de los empleados típicamente para la denominada reacción de Suzuki (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio y dicloro bis(trifenilfosfina)paladio. La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 20 a 160ºC, normalmente de 60 a 130ºC durante un período de 10 minutos a 5 días, normalmente de 30 minutos a 15 horas.
Isoxazoles
Cuando A es un anillo de isoxazol, los derivados de isoxazol (If), (Ig) e (Ig') pueden prepararse a partir de las oximas apropiadas (40) y (47) como se muestra en el esquema VIII y IX.
3,4-Difenilisoxazoles
La síntesis de 3,4-difenilisoxazol se muestra en el esquema VIII.
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Esquema VIII
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En la etapa 1, la cetona (39) puede prepararse a partir del haluro de bencilo (37) y el haluro de ácido (38), de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 de la síntesis de oxazol (Esquema VI).
En la etapa 2, la oxima (40) puede obtenerse mediante tratamiento de la cetona (39) con clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de una base tal como acetato sódico, en un disolvente inerte tal como agua, metanol, etanol, i-propanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico o una mezcla de los disolventes descritos anteriormente, preferiblemente una mezcla de agua y etanol. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 50ºC a la temperatura de reflujo, durante un período de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 15 horas.
En la etapa 3, el 4,5-dihidroisoxazol (41) puede prepararse mediante C-acilación de la oxima (40), seguido por ciclación espontánea. esta reacción puede realizarse mediante la reacción de la oxima (40) con un haluro de acilo, anhídrido de ácido, N-acilimidazol y carboxamida, en presencia de una base tal como amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida sódica y bis(trimetilsilil)amida potásica, preferiblemente diisopropilamida de litio, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, benceno y cloruro de metileno, preferiblemente éter dietílico y tetrahidrofurano, a una temperatura de -78ºC a 100ºC, preferiblemente de -78ºC a la temperatura ambiente, durante un período de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 15 horas.
En la etapa 4, el isoxazol (42) puede obtenerse mediante la deshidratación del dihidroisoxazol (41) usando ácido. Esto puede conseguirse mediante calentamiento del dihidroisoxazol (41) con un ácido, tal como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico y el ácido polifosfórico, en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno, diglima, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o similares, a una temperatura de 40ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 50ºC a 100ºC, durante un período de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 15 horas.
En la etapa 5, la sulfona (43a) puede prepararse mediante la oxidación del sulfuro (42a). Esta reacción puede realizarse con un oxidante, tal como mCPBA, ácido peracético, peróxido de hidrógeno y oxone®, en un disolvente inerte tal como cloroformo, tetraclorocarbono, diclorometano, ácido acético, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de -20ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 0ºC a 50ºC, durante un período de 15 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 15 horas.
En la etapa 6, la sulfonamida (43b) puede prepararse después de la reacción del isoxazol (42b) con ácido clorosulfónico, a una temperatura de -78ºC a 100ºC, preferiblemente de -78ºC a 70ºC, durante un período de 15 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 15 horas, vertiendo la mezcla de reacción en una mezcla de hielo y amoniaco concentrado.
En la etapa 7, el isoxazol (If) puede obtenerse mediante la reacción de acoplamiento cruzado del isoxazol (43) como se describe en lo sucesivo.
El isoxazol regioisomérico puede prepararse a partir del correspondiente haluro de 4-metiltiobenzoílo y haluro de 4-bromobencilo.
4,5-Difenilisoxazoles
La síntesis de 4,5-difenilisoxazol se muestra en el esquema IX.
Esquema IX
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En la etapa 1, la cetona \alpha,\beta-insaturada (46) puede prepararse mediante la reacción aldólica del benzaldehído (44) con la cetona (45), seguido por la eliminación \beta, en presencia de una base, tal como carbonato potásico, carbonato sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida potásica, bis(trimetilsilil)amida sódica, piperidina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), preferiblemente piperidina, en un disolvente inerte tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno y dimetilsulfóxido, preferiblemente benceno y tolueno. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de -78ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, durante un período de 15 minutos a 50 horas, preferiblemente de 1 hora a 30 horas.
En la etapa 2, la oxima (47) puede obtenerse a partir de la cetona (46) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 en la sección de 3,4-difenilisoxazol.
En la etapa 3, el isoxazol (48) puede prepararse mediante el tratamiento de la oxima (47) con una mezcla de yodo y yoduro potásico en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, DBU, carbonato potásico, carbonato sódico, hidrógeno carbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico y su solución acuosa en un disolvente apropiado tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, dimetil sulfóxido y N,N-dimetilformamida, preferiblemente tetrahidrofurano. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, durante un período de 15 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 15 horas.
En la etapa 4, la sulfona (49a) puede obtenerse a partir del sulfuro (48a), de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5, en la sección de 3,4-difenilisoxazol.
En la etapa 5, la sulfonamida (49b) puede obtenerse a partir del isoxazol (48b), de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6, en la sección de 3,4-difenilisoxazol.
En la etapa 6, los isoxazoles (Ig) e (Ig') pueden obtenerse respectivamente a partir de los isoxazoles (49a) y (49b), mediante la reacción de acoplamiento cruzado descrita más adelante.
Tiazol
Esquema X
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El tiazol puede prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos del Esquema X. En la etapa 1, la cetona (52) puede prepararse mediante acilación de Friedel Crafts. El haluro de ácido (50) (preferiblemente X = Cl o Br) se trata y se hace reaccionar con R^{2}-tiobenceno (51) y un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, cloruro de titanio (IV) y cloruro de estaño (IV), en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, nitrobenceno, diclorobenceno, clorobenceno y disulfuro de carbono, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente de la temperatura ambiente a 50ºC durante aproximadamente 10 minutos a 30 horas, preferiblemente durante 1 hora a 20 horas. En la etapa 2, la \alpha-bromocetona (53) puede prepararse mediante la reacción de la cetona (52) con bromo, en un disolvente inerte tal como el ácido acético, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dioxano y éter dietílico. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de la temperatura ambiente a 150ºC, preferiblemente de 0ºC a 100ºC durante un período de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 5 horas. En la etapa 3, el anillo de tiazol puede prepararse mediante la reacción de \alpha-bromocetona (53) con la tioamida (54) en un disolvente inerte tal como etanol, metanol, dioxano, tolueno, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 50ºC a la temperatura de reflujo, durante un período de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 20 horas. En la etapa 4, el sulfonilbenceno (Ih) puede prepararse mediante la oxidación del compuesto de sulfuro (55). Esta reacción puede realizarse con un agente oxidante tal como mCPBA, ácido peracético, peróxido de hidrógeno y oxone®, preferiblemente mCPBA, en un disolvente inerte tal como tetraclorocarbono, diclorometano, cloroformo y ácido acético, a una temperatura de -20ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 0ºC a 50ºC, durante un período de 10 minutos a 30 horas, preferiblemente de 1 hora a 20 horas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que A es distinto del grupo heterocíclico o carbocíclico mencionado anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos conocidos.
2) Síntesis del Compuesto (I) mediante Reacción de Acoplamiento Cruzado
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse usando el procedimiento de Kharash, Negishi, Stille o Suzuki et. al., que son bien conocidos en la técnica. En general, los compuestos biarílicos se sintetizan por varias reacciones de acoplamiento cruzado catalíticas a partir de haluros de arilo o triflatos y reactivos arilmetálicos, [por ejemplo, reactivo de Grignard (la denominada reacción de Kharasch), reactivo de arilcinc (la denominada reacción de Nagishi), reactivo de arilestaño (la denominada reacción de Still), reactivo de arilboro (la denominada reacción de Suzuki), reactivo de arilsililo, etc. (artículo periodístico mostrado citado aquí; S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303]. Estos procedimientos pueden aplicarse a la preparación del compuesto (I). El compuesto (I) puede prepararse a partir de los correspondientes haluros de arilo o triflatos (II) y el reactivo arilmetálico (34), como se muestra en el esquema XI.
Esquema XI
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(donde X es haluro o triflato, y M es ácido borónico, éster borónico, haluro de cinc, haluro de magnesio o grupos de trialquil estaño).
La reacción del ácido aril o heteroarilborónico (34) con un triflato o haluro de arilo (II) puede realizarse en un disolvente tal como benceno, tolueno, dimetoxietano, dimetilformamida, preferiblemente dimetoxietano, típicamente en presencia de una base tal como hidróxido potásico, hidróxido de talio, trietilamina, bicarbonato sódico o una combinación de agua y disolvente solo, preferiblemente agua y dimetoxietano. El catalizador puede seleccionarse entre los empleados típicamente para la denominada reacción de Suzuki (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio y dicloro bis(trifenilfosfina)paladio). La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 20 a 160ºC, normalmente de 60 a 130ºC, durante un período de 10 minutos a 5 días, normalmente de 30 minutos a 15 horas.
La reacción del haluro de aril o heteroarilcinc (34) con un triflato o haluro de arilo (II) puede realizarse en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico y dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano. El catalizador puede seleccionarse entre los empleados típicamente para la denominada reacción de Negishi (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)níquel, diclorobis(trifenilfos-fina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, n-BuLi, diclorobis(1,1-bis(difenilfosfina)ferroceno)paladio y diclorobis(1,4-bis(difenilfosfina)butano)paladio). La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 20 a 160ºC, normalmente de 20 a 130ºC, durante un período de 10 minutos a 5 días, normalmente de 30 minutos a 15 horas.
La reacción del reactivo de aril o heteroarilestaño (34) con un triflato o haluro de arilo (II), puede realizarse en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno y dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano y 1,4-dioxano y, si es necesario, se usa una sal tal como cloruro de litio, hidróxido amónico o bromuro de cobre (I). El catalizador puede seleccionarse entre los empleados típicamente para la denominada reacción de Stille (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio y dicloro bis(trifenilfosfina)paladio). La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 20 a 160ºC, normalmente de 20 a 130ºC, durante un período de 10 minutos a 5 días, normalmente de 30 minutos a 15 horas.
La reacción del reactivo de Grignard heteroarilo o arilo (34) con un triflato o haluro de arilo (II), puede realizarse en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno y dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. El catalizador puede seleccionarse entre los empleados típicamente para la denominada reacción de Kharasch (por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)níquel, diclorobis(1,4-bis(difenilfosfina)butano)níquel y diclorobis(1,2-bis(difenilfosfina)etano)níquel). La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 20 a 160ºC, normalmente de 20 a 130ºC, durante un período de 10 minutos a 5 días, normalmente de 30 minutos a 15 horas.
Como será evidente para un especialista en la técnica, el compuesto (I) puede obtenerse a partir de la reacción del compuesto (III) o (IV) y el compuesto (36) como se muestra en el esquema XII,
\newpage
Esquema XII
15
En la etapa 1, la reacción del haluro de arilo (II) y el reactivo de boro (35) (G^{2} es H o B(alquilo C_{1-4})_{2}) en un disolvente apropiado tal como dimetoxietano y tetrahidrofurano en presencia de un catalizador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio y una base tal como acetato potásico o trietilamina, en condiciones de calentamiento (por ejemplo, 80ºC a 100ºC) durante un período de 2 horas a 20 horas, proporciona el producto de éster de ácido borónico (III).
El éster de ácido borónico (III) puede hidrolizarse por un catalizador ácido, tal como ácido 4-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o ácidos minerales (tales como el ácido clorhídrico), en un disolvente tal como tetrahidrofuranotolueno, éter dietílico, benceno o una combinación de agua y disolvente solo, para formar el ácido borónico (IV).
El compuesto biarilo (I) puede prepararse a partir del éster de ácido borónico (III) o el ácido borónico (IV) y triflatos o haluros de arilo (36) en presencia de un catalizador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio y una base tal como fosfato potásico, trietilamina, bicarbonato sódico y carbonato sódico, en condiciones de calentamiento (por ejemplo, 60ºC a 150ºC) durante 2 horas a 20 horas. Los disolventes adecuados para esta reacción de acoplamiento son, por ejemplo, benceno, tolueno, dimetoxietano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una combinación de agua y disolvente solo, preferiblemente agua y dimetoxietano. El material de partida (II), donde X es haluro o triflato, puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en la síntesis 
\hbox{general
1)}
, como es evidente para los especialistas en la técnica.
Los materiales de partida de las síntesis generales mencionadas anteriormente pueden obtenerse por procedimientos convencionales conocidos para los especialistas en la técnica. La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los ejemplos adjuntos no limitantes que se proporcionan solo con fines ilustrativos. Como alternativa, los materiales de partida requeridos pueden obtenerse por procedimientos análogos, o modificaciones de los mismos, a los descritos más adelante.
Los productos que se tratan en la síntesis general mencionada anteriormente y se ilustran en los ejemplos experimentales de este documento, pueden aislarse por procedimientos convencionales y la purificación puede conseguirse por procedimientos convencionales conocidos para los especialistas en la técnica, tales como destilación, cristalización o técnicas cromatográficas.
Ciertos compuestos descritos en este documento contienen uno o más centros asimétricos y pueden existir en diversas formas estereoisoméricas. La presente invención contempla todos tales estereoisómeros posibles así como sus formas racémicas y enantioméricamente puras resueltas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden formar sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son las que forman sales de adición no tóxicas tales como, pero sin limitación, las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, acetato, benzoato, besilato, citrato, fumarato, glucuronato, hipurato, lactato, tartrato, sacarato, succinato, maleato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, fosfato y pamoato (es decir, 4,4'-metileno-bis-(3-hidroxi-2-naftoato)). Las sales de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por técnicas convencionales.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden formar cationes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los cationes no tóxicos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) pueden prepararse por técnicas convencionales, por ejemplo, poniendo en contacto dicho compuesto con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo apropiado (sodio, potasio, calcio y magnesio) en agua o en un disolvente orgánico apropiado tal como etanol, isopropanol, mezclas de los mismos o similares.
Dentro del alcance de esta invención también se incluyen bioprecursores (también denominados pro-fármacos) de los compuestos de la fórmula (I). Un bioprecursor de un compuesto de la fórmula (I) es un derivado químico del mismo que se convierte fácilmente en el compuesto parental de fórmula (I) en sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) se convierte de nuevo en el compuesto parental de fórmula (I) después de que el bioprecursor se ha administrado y ha sido absorbido por un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano. Cuando los compuestos de la fórmula (I) de esta invención pueden formar solvatos tales como hidratos, tales solvatos se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la fórmula (I) de esta invención pueden administrarse mediante las vías oral, parenteral o tópica a los mamíferos. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable a los seres humanos en dosis que varían entre 0,01 mg y 100 mg por kg de peso corporal y por día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso, sexo y estado del sujeto a tratar, del estado de enfermedad a tratar y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, de la forma más deseable, en los seres humanos se emplea un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0,1 mg a 10 mg por kg de peso corporal y por día, en una sola dosis o en dosis divididas, para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles, diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre un 5% y un 70% en peso, preferiblemente entre un 10% y un 50% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón, preferiblemente, el almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidina, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a pH > 8) si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intra-articular, intra-muscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se puede conseguir fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede realizarse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la practica farmacéutica convencional.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del ingrediente activo. estas composiciones pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante que sea sólido a temperatura ambiente (por ejemplo de 10ºC a 32ºC), pero líquido a la temperatura rectal y que se funda en el recto o en la vagina para liberar el ingrediente activo. Tales materiales son polietilenglicoles, manteca de cacao, supositorios y ceras.
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una forma convencional.
Combinación con Otros Fármacos
Los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles, pero sin limitación, en el tratamiento de la inflamación en un sujeto, y para el tratamiento de otros trastornos asociados con la inflamación, tales como, como un analgésico en el tratamiento del dolor y cefaleas, o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, las combinaciones de la invención serían útiles para tratar la artritis, incluyendo, pero sin limitación, la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosas, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Tales combinaciones de la invención serían útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis y afecciones cutáneas relacionadas tales como psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis. Las combinaciones de la invención también serían útiles para el tratamiento de afecciones gastrointestinales tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn, la gastritis, el síndrome del intestino irritable y la colitis ulcerosa, y para la prevención del cáncer colorrectal. Las combinación de la invención serían útiles en la creación de inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, migraña, cefaleas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón después de una lesión, isquemia de miocardio y similares. Las combinaciones también serían útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como la enfermedad de Alzheimer y la demencia. Las combinaciones de la invención son útiles como agentes anti-inflamatorios, tales como para el tratamiento de la artritis, con la ventaja adicional de tener significativamente menos efectos secundarios. Estas composiciones también serían útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome de choque por endotoxinas, aterosclerosis y lesiones del sistema nervioso central resultantes de accidentes cerebrovasuclares, isquemia y traumatismos.
Los compuestos de fórmula (I) serán útiles como sustitutos parciales o completos de los AINE convencionales en preparaciones en las que se co-administran actualmente con otros agentes o ingredientes. Así pues, la invención incluye composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por COX-2 como se han definido anteriormente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica del compuesto de fórmula (I) y uno o más ingredientes tales como otro agente para aliviar el dolor, incluyendo acetaminofeno o fenacetin; un potenciador, incluyendo la cafeína; un antagonista de H_{2}, aluminom o hidróxido de magnesio, simeticona, un descongestivo, incluyendo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levodesoxiefedrina; un antitusivo incluyendo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; una prostaglandina, incluyendo misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprotol o rosaprostol; un diurético; una antihistamina sedante o no sedante; agentes contra el cáncer tales como angiostatina y endostatina; agentes contra el Alzheimer tales como Doepezil y clorhidrato de Tacrine; y alfa inhibidores del TNF tales como Etanercept.
Además, estos inhibidores de la ciclooxigenasa pueden usarse en combinación con inhibidores del óxido nítrico descritos en el documento WO 96/28145.
Además, la invención incluye composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la COX-2 como se han definido anteriormente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica del compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes contra úlceras y/o prostaglandinas, que se describen en el documento WO 97/11701.
Las prostaglandinas útiles incluyen misoprostol, más-menos 11\alpha, 16-dihidroxi-16-metil-9-oxoprost 13E-en-1-oato de metilo; enisoprost y 7-[2B-[6-(1-ciclopenten-1-il)-4-hidroxi-4-metil-1E, 5E-hexadienil]-3\alpha-hidroxi-5-oxo 1R, 1\alpha-ciclopentil]-4Z-heptenoato de metilo. Las prostaglandinas dentro del alcance de la invención también incluyen arbaprostil, enprostil, rioprostol, nocloprost, mexiprostil, ornoprostol, dimoxaprost, tiprostanida y rosaprostol.
Los presentes compuestos también pueden usarse en co-terapias, parcial o completamente, en lugar de otros anti-inflamatorios convencionales, tales como junto con esteroides, inhibidores de la 5-lipooxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa.
Se describe un ejemplo de LTB_{4} en el documento WO97/29774. Los inhibidores de LTB_{4} adecuados incluyen, entre otros, ebselen, Bay-x-1005 de Bayer, compuesto CGS-25019C de Ciba Geigy, compuesto ETH-615 de Leo Denmark, compuesto LY-293111 de Lilly, compuesto ONO-4057 de Ono, compuesto TMK-688 de Terumo, compuestos
LY-213024, 264086 y 292728 de Lilly, compuesto ONO-LB457 de Ono, compuesto SC-S3228 de Searle, calcitrol, compuestos LY-210073, LY223982, LY233469 y LY255283 de Lilly, compuesto ONO-LB-448 de Ono, compuestos SC-41930, SC-50605 y SC-51146 de Searle, y compuesto SKF-104493 de SK&F. Preferiblemente, los inhibidores de LTB_{4} se seleccionan entre ebselen, Bay-x-1005 de Bayer, compuesto CGS-25019C de Ciba Geigy, compuesto ETH-615 de Leo Denmark, compuesto LY-293111 de Lilly, compuesto ONO-4057 de Ono y compuesto TMK-688 de Terumo.
En el documento WO97/29776 se describe un ejemplo de inhibidores de 5-LO. Los inhibidores de 5-LO adecuados incluyen, entre otros, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, clorhidrato de flezelastina, fosfato de enazadrem y bunaprolast.
En el documento WO97/29774 se describe un ejemplo de inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa. Los inhibidores adecuados de la LTA_{4} hidrolasa incluyen, entre otros, Rorer RP-64966 de Rhone-Poulenc.
La administración de la presente invención puede ser con fines preventivos o de tratamiento. Los procedimientos y composiciones usados aquí pueden usarse solos o junto con terapias adicionales conocidas para los especialistas en la técnica en la prevención o tratamiento de la angiogénesis. Cmo alternativa, los procedimientos y composiciones descritos aquí pueden usarse como terapia de ayuda. A modo de ejemplo, el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 puede administrarse solo o en combinación con otros agentes antineoplásticos, otros agentes inhibidores del crecimiento u otros fármacos o nutrientes.
Hay un gran número de agentes antineoplásticos disponibles para su uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo preclínico, que se seleccionarían para el tratamiento de la angiogénesis mediante quimioterapia de combinación de fármacos. Tales agentes antineoplásticos se incluyen dentro de varias categorías principales, particularmente, agentes de tipo de antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes diversos. Como alternativa, pueden usarse otros agentes anti-neoplásicos, tales como inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), tales como inhibidores de MMP-13, incluyendo batiastat, marimastat, AG-3340 de Agouron Pharmaceuticals y RO-32-3555 de Roche, o alfa, beta inhibidores.
Una primera familia de agentes antineoplásticos que pueden usarse en combinación con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 selectivo consta de agentes antineoplásticos de tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásticos antimetabolitos adecuados pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentil citosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropil pirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, nospermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurin, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de proteínas quinasas de tirosina, UFT de Taiho y uricitin.
Una segunda familia de agentes antineoplásticos que pueden usarse en combinación con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 selectivo consta de agentes antineoplásticos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásticos de tipo alquilante adecuados pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucil, budotitane, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina fosfato sódico, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, Iomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku NK-121, NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásticos que pueden usarse en combinación con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 selectivo consta de agentes antineoplásticos de tipo de antibióticos. Los agentes antineoplásticos adecuados del tipo de antibióticos pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por Taiho 4181-A, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina-1, C-1027 de Taiho, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-Al de Kyowa-Hakko, DC92-B de Kyowa-Hakko, ditrisarrubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-A1, esperamicina-A1b. FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, KM-5594 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American
Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatin, pirarrubicina, porotramicina, pirindamicina A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, sparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, esteffimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-2S024 de Yoshitomi y zorrubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásticos que pueden usarse en combinación con el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 consta de una familia diversa de agentes antineoplásticos seleccionados entre el grupo compuesto por alfa-caroteno, alfa-difluorometil-arginina, acitretin, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, anti-neoplaston AIO, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, Baccharin, batraciclina, benfluron, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, clorhidrato de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorosulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakut Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, H0-221 de Green Cross, hemoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuka, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp., L-623 de American Cyanamid, leucorregulina, Ionidamina, LU-23-ll2 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP de NCI(US), maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, octreótido, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglurnida, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, Stypoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, thaliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, Topostin, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ukrain, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas e YM-534 de Yamanouchi.
Los ejemplos de agentes radioprotectores que pueden usarse en la quimioterapia de combinación de esta invención son AD-5, adchnon, análogos de amifostina, detox, dimesna, 1-102, MN-159, deshidroalaninas N-aciladas, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, cetoprofeno transdérmico, naburnetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido disrrtutasa Enzon.
Los procedimientos de preparación de los agentes antineoplásticos descritos anteriormente pueden encontrarse en la bibliografía. Se describen procedimientos para la preparación de doxorrubicina, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nos. 3.590.028 y No. 4.012.448. Se describen procedimientos para preparar inhibidores de metaloproteasas de la matriz, en los documentos EP 780386, WO97/20824 y WO96/15096. Se describen procedimientos para preparar imitadores de SOD en el documento EP 524.101. Se describen procedimientos para preparar alfa,beta inhibidores en el documento WO97/08174.
Además, el inhibidor selectivo de COX-2 puede administrarse junto con otros agentes anti-inflamatorios para una máxima seguridad y eficacia, incluyendo AINE, inhibidores selectivos de COX-1 e inhibidores de la ruta de los leucotrienos, incluyendo inhibidores de la 5-lipooxigenasa. Los ejemplos de AINE incluyen indometacina, naproxeno, ibuprofeno, derivados del ácido salicílico tales como aspirina, diclofenac, cetorolac, piroxicam, meloxicam, ácido mefenámico, sulindac, tolmetin sódico, zomepirac, fenoprofeno, fenilbutazona, oxifenbutazona, nimesulida, zaltoprofeno y letodolac.
Procedimiento para evaluar las actividades biológicas
La actividad de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se demuestra por los siguientes ensayos.
Ensayos in vitro Ensayo de COX-1 basado en células humanas
Se diluyó a un volumen de 1/10 sangre periférica humana, obtenida de voluntarios sanos, con solución de citrato sódico al 3,8%. El plasma rico en plaquetas obtenido, inmediatamente se lavó con cloruro sódico 0,14 M que contenía Tris-HCl 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1,2 mM. Después las plaquetas se lavaron con tampón de plaquetas (tampón de Hanks (sin Ca) que contenía un 0,2% de BSA y Hepes 20 mM). Finalmente, las plaquetas humanas lavadas (HWP) se suspendieron en tampón de plaquetas a una concentración de 2,85 x 10^{8} células/ml y se almacenan a temperatura ambiente hasta el uso. La suspensión de HWP (alícuotas de 70 \mul, final 2,0 x 10^{7} células/ml) se puso en una placa de fondo en U de 96 pocillos y se añadieron alícuotas de 10 \mul de CaCl_{2} 12,6 mM. Las plaquetas se incubaron con A23187 (concentración final; 10 \muM, Sigma) con el compuesto de ensayo (0,1 - 100 \muM) disuelto en DMSO (concentración final; menor del 0,01%) a 37ºC durante 15 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de EDTA (concentración final; 7,7 mM) y se cuantificó el TxB_{2} en el sobrenadante mediante el uso de un equipo de radioinmunoensayo (Amersham) de acuerdo con el procedimiento del fabricante.
Ensayo de COX-2 basado en células humanas Inhibición de la actividad de COX-2 después de la inducción de COX-2 por hIL-1\beta
El ensayo de COX-2 basado en células humanas se realizó como se ha descrito previamente (Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). Se lavaron células endoteliales confluentes de vena umbilical humana (HUVEC, Morinaga) en una placa de fondo en U de 96 pocillos, con 100 \mul de RPMI1640 que contenía un 2% de FCS y se incubaron con hIL-1\beta (concentración final; 300 U/ml, R&D Systems) a 37ºC durante 24 horas. Después del lavado, las HUVEC activadas se estimularon con A23187 (concentración final; 30 \muM) en tampón de Hanks que contenía un 0,2% de BSA, Hepes 20 mM y compuesto de ensayo (0,1 nM - 100 \muM) disuelto en DMSO (concentración final; menor del 0,01%) a 37ºC durante 15 minutos. Se cuantificó la 6-ceto-PGF_{1\alpha}, el metabolito estable de la PGI_{2}, en el sobrenadante, después de una dilución adecuada, usando un equipo de radioinmunoensayo (Amersham) de acuerdo con el procedimiento del fabricante.
Inhibición de COX-2 durante la fase de inducción
Se lavaron células endoteliales confluentes de vena umbilical humana (HUVEC, Morinaga) en una placa con fondo de U de 96 pocillos, con 100 \mul de RPMI1640 que contenía un 2% de FCS y compuesto de ensayo (0,1 nM - 100 \muM) disuelto de DMSO (concentración final; menor del 0,01%) y se incubaron con hIL-1\beta (concentración final 300 U/ml, R&D Systems) a 37ºC durante 24 horas. Después del lavado, las HUVEC se estimularon con A23187 (concentración final 30 \muM) en tampón de Hanks que contenía un 0,2% de BSA y Hepes 20 mM a 37ºC durante 15 minutos. Se cuantificó la 6-ceto-PGF-_{1\alpha}, un metabolito estable de la PGI_{2}, en el sobrenadante, después de la dilución adecuada, usando un equipo de radioinmunoensayo (Amersham) de acuerdo con el procedimiento del fabricante.
Ensayos in vivo Edema de pata inducido por carragenano en ratas
Se dejaron en ayunas ratas Sprague-Dawley macho (de 5 semanas de edad, Charles Rives Japón) durante una noche. Usando un marcador, se trazó una línea encima del tobillo de la pata trasera derecha y se midió el volumen de la pata (V0) por desplazamiento de agua usando un pletismómetro (Muromachi). Los animales recibieron por vía oral vehículo (un 0,1% de hipromelosa o un 5% de Tween 80) o un compuesto de ensayo (2,5 ml por 100 ml de peso corporal). Una hora después, los animales recibieron una inyección intradérmica de \lambda-carragenano (0,1 ml de una suspensión al 1% p/v en solución salina, Zushikagaku) en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim Forsch., 25, 1629, 1975) y, tres horas después, se midió el volumen de la pata (V3) y se calculó el aumento de volumen (V3-V0). Como la inhibición máxima que se puede obtener con los AINE clásicos es del 60-70%, se calcularon los valores de DE_{30}.
Ulceración gástrica en ratas
La ulcerogenicidad gástrica del compuesto del ensayo se evaluó mediante una modificación del procedimiento convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al, J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977). Un grupo de ratas Sprague-Dawley macho (de 5 semanas de edad de Charles Rives Japón), mantenidas en ayunas durante una noche, recibieron por vía oral vehículo (hipromelosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas después, los animales se sacrificaron por dislocación cervical. Los estómagos se retiraron y se inflaron con una solución de formalina al 1% (10 ml). Los estómagos se abrieron cortando a lo largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que mostraron al menos una úlcera gástrica o una erosión hemorrágica (incluyendo equimosis), se calculó la incidencia de ulceración. Los animales no tuvieron acceso al alimento o al agua durante el experimento.
Análisis de los Datos
Se usaron los paquetes de programas estadísticos SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Cencepts, Inc.) para Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con compuesto de ensayo y el grupo de control se ensayaron usando ANOVA. Los valores CI_{50} (DE_{30}) se calcularon a partir de la ecuación para la línea de regresión logarítmica lineal de la concentración (dosis) frente al porcentaje de inhibición.
La mayoría de los compuestos preparados en los Ejemplos de Trabajo descritos en este documento, después se ensayaron por estos procedimientos y mostraron valores de CI_{50} de 0,001 \muM a 3 \muM con respecto a la inhibición de COX-2.
La selectividad de la COX-2 puede determinarse mediante la relación, en términos del valor de CI_{50}, de la inhibición de la COX-1 con respecto a la Inhibición de la COX-2. En general, puede decirse que un compuesto que muestra una relación de inhibición de COX-2/COX-1 mayor de 2 tiene una buena selectividad por la COX-2.
Algunos compuestos preparados en los Ejemplos mostraron relaciones de inhibición COX-2/COX-1 mayores de 5.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los procedimientos de la preparación de compuestos de fórmula (I). Estas descripciones detalladas están dentro del alcance de la invención y sirven para ejemplificar los procedimientos sintéticos generales descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan sólo con fines ilustrativos y no pretenden restringir el alcance de la presente invención.
Ejemplos
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique otra cosa: todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida con un baño de hasta 60ºC; las reacciones se controlaron mediante cromatografía de capa fina (tlc) y los tiempos de reacción solo se proporcionan con fines ilustrativos; los puntos de fusión (p.f.) indicados están sin corregir (el polimorfismo puede producir diferentes puntos de fusión); la estructura y la pureza de todos los compuestos aislados se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: tlc (placas precubiertas F-254 con gel de sílice 60 de Merck), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN) o espectroscopía infrarroja (IR). Los datos de IR se obtuvieron en un FTIR 8200 (Espectrómetro de SHIMAZU). Los rendimientos se proporcionan sólo con fines ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel de sílice 60 de Merck (malla 230-400 ASTM). Los datos del espectro de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz /espectrómetro JEOL JNM-LA 270) usando cloroformo deuterado (99,8% D), metanol (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) como disolvente, a menos que se indique otra cosa, con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho, etc.
Se usan las siguientes abreviaturas:
THF : tetrahidrofurano
CH_{2}Cl_{2} : diclorometano
NaHCO_{3} : bicarbonato sódico
HCl : cloruro de hidrógeno
MgSO_{4} : sulfato de magnesio
Na_{2}SO_{4} : sulfato sódico
DME : dimetoxietano
n-BuLi : n-butil-litio
DMF : dimetilformamida
Ejemplo 1 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tienil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 1)
Se añadió clorhidrato de (4-metilsulfonil-fenil)hidrazina (disponible comercialmente de Fisher Scientific USA)
(0,83 g, 3,7 mmoles) a una solución de 4,4,4-trifluoro-1-(4-(bromofenil)butano-1,3-diona (1 g, 3,39 mmoles), preparada de acuerdo con el procedimiento de J. Med. Chem., 1997, 40, 1347) en EtOH (15 ml). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 20 horas y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/1) para dar el compuesto del título (1,08 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,97 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,50-7,57 (m, 4H), 7,11 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 3,08 (s, 3H).
1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tienil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirrazol (etapa 2)
A una solución agitada de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirrazol (0,27 g, 0,6 mmoles) en DME (8 ml) se añadió ácido 3-tiofenborónico (0,09 g, 0,7 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,05 g,0,1 mmoles) y solución saturada de NaHCO_{3} (2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1). El sólido resultante se recristalizó con dicloroetano-hexano para dar el compuesto del título (0,171 g, rendimiento del 64%).
pf: 191-192ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,96 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,63 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,58 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 4, 1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 5, 4 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,70 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}N_{2}O_{2}F_{3}S: C, 56,24; H, 3,37; N, 6,25. Encontrado: C, 55,84; H, 3,49; N, 6,07.
Ejemplo 2 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 (Etapa 2) usando ácido 3-tienilborónico en lugar de ácido 2-tienilborónico.
pf: 153,2-155ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,96 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,62 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,58 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}N_{2}O_{2}F_{3}S_{2}: C, 56,24; H, 3,37; N, 6,25. Encontrado: C, 56,14; H, 3,40; N, 6,27.
Ejemplo 3 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 (Etapa 2) usando ácido
2-furilborónico en lugar de ácido 2-tienilborónico.
pf: 195,5-196,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,68 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,57 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 4, 1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}N_{2}O_{3}F_{3}S 1/4 H_{2}O: C, 57,73; H, 3,58; N, 6,41. Encontrado: C, 57,89; H, 3,54; N, 6,30.
Ejemplo 4 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(benzo[b]furan-2-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 (Etapa 2) usando ácido 2-benzo[b]furilborónico en lugar de ácido 2-tienilborónico.
pf: 137-138ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,88 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,63-7,51 (m, 4H), 7,36-7,25 (m, 4H), 7,10 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{25}H_{17}N_{2}O_{3}F_{3}S 1/4 H_{2}O: C, 61,66; H, 3,62; N, 5,75. Encontrado: C, 61,72; H, 3,95; N, 5,42.
Ejemplo 5 4-[5-[4-(3-Tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 1)
Se añadió clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidrazina (disponible comercialmente de Maybridge Chemical Company Ltd.) (7,38 g, 33 mmoles) a una solución de 4,4,4-trifluoro-1-(4-bromofenil)butano-1,3-diona (8,85 g, 30 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento de J. Med. Chem., 1997, 40, 1347) en EtOH (120 ml). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 20 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por recristalización con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (9,1 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,93 (a, 2H).
4-[5-[4-(3-Tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida. (etapa 2)
A una solución agitada de 4-[5-(bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (0,22 g, 0,50 mmoles) en DME (6 ml) se añadió ácido tiofen-3-borónico (0,08 g, 0,6 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,05 g, 0,1 mmoles) y una solución saturada de NaHCO_{3} (2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:5). El sólido resultante se recristalizó con CH_{2}Cl_{2}-hexano para dar el compuesto del título (0,090 g, rendimiento del 40%).
pf: 205-207ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,00-7,98 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,67-7,58 (m, 4H), 7,52 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}N_{3}O_{2}F_{3}S_{2}: C, 53,44; H, 3,14; N, 9,35. Encontrado: C, 53,13; H, 3,40; N, 9,06.
Ejemplo 6 4-[5-[4-(3-Tienil)fenil]-4-ciano-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando 4-[5-[4-bromofenil]-4-ciano-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida en lugar de 4-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida.
pf: 201,5-202ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (s, 1H), 7,95 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,67 (ddd, J = 8, 2, 2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,36 (ddd, J = 8, 2, 2 Hz, 2H), 4,87 (a, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}N_{4}O_{2}S_{2} 1/2 H_{2}O: C, 57,82; H, 3,64; N, 13,48. Encontrado: C, 57,47; H, 3,68; N, 13,13.
Ejemplo 7 4-[5-[4-(4-Piridil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando ácido 4-piridilborónico en lugar de ácido 3-tienilborónico.
pf: 164-166ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,64 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,32 (s, 1H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{3}N_{4}O_{2}S 1/4 H_{2}O: C, 56,18; H, 3,48; N, 12,48. Encontrado: C, 56,07; H, 3,56; N, 12,10.
Ejemplo 8 4-[5-[4-(3-Piridil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando ácido 3-piridilborónico en lugar de ácido 3-tienilborónico.
pf: 138-140ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42 (d,
J = 9 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 6,30 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{3}N_{4}O_{2}S 1/10 H_{2}O: C, 56,52; H, 3,43; N, 12,56. Encontrado: C, 56,86; H, 3,83; N, 12,30.
Ejemplo 9 4-[5-[4-(5-Metil-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida Ácido 5-metil-2-tienilborónico (etapa 1)
A una solución agitada de 2-bromo-5-metiltiofeno (2,5 g, 14,1 mmoles) en THF (30 ml) se añadió n-BuLi (solución 1,55 M en hexano, 10,0 ml, 15,5 mmoles) a -78ºC bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió trimetilborato (1,83 g, 17,6 mmoles) a la mezcla y el residuo se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió HCl 2 N (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,36 g).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,45 (s, 2H), 7,09 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H).
4-[5-[4-(5-Metil-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando ácido 5-metil-2-tienilborónico en lugar de ácido 3-tienilborónico.
pf: 218-220ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,40 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 4, 1 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 54,42; H, 3,48; N, 9,07. Encontrado: C, 54,43; H, 4,67; N, 8,91.
Ejemplo 10 4-[5-[4-(3-Furil)fenil]-3-(trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando ácido 3-furilborónico (preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Org. Chem., 1984, 26, 5241), en lugar de ácido 3-tienilborónico.
pf: 163-165ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H), 4,90 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}N_{3}O_{3}F_{3}S: C, 55,43; H, 3,26; N, 9,70. Encontrado: C, 55,25; H, 3,30; N, 9,64.
Ejemplo 11 4-[5-[4-(5-Pirimidil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando ácido 5-pirimidinilborónico en lugar de ácido 3-tienilborónico.
pf: 220-222ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,20 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,64-7,49 (m, 9H), 7,35 (s, 1H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}F_{3}N_{5}O_{2}S 1/2 H_{2}O: C, 52,86; H, 3,33; N, 15,41. Encontrado: C, 52,91; H, 3,24; N, 15,06.
Ejemplo 12 4-[5-4-(2-Pirrolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando ácido (1-terc-butoxicar-
bonilpirrol-2-il)borónico (preparado de acuerdo con el procedimiento de Synthesis, 613 (1991)) en lugar del ácido
3-tienilborónico.
pf: 263-265ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 11,0 (s a, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60-7,55 (m, 4H), 7,50 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,24-7,21 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,48 (s, 1H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{15}F_{3}N_{4}O_{2}S 0,3 H_{2}O: C, 54,87; H, 3,59; N, 12,80. Encontrado: C, 54,63; H, 3,65; N, 12,59.
Ejemplo 13 4-[5-[4-(2-Benzotienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando ácido 2-benzotienil-borónico en lugar de ácido 3-tienilborónico.
pf: 223-225ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,00-7,82 (m, 7H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,45-7,37 (m, 4H), 7,33 (s, 1H).
Análisis Calculado para C_{24}H_{16}F_{3}N_{3}O_{2}S_{2} H_{2}O: C, 57,71; H, 3,23; N, 8,41. Encontrado: C, 57,45; H, 3,36; N, 8,36.
Ejemplo 14 4-[5-[4-(5-Acetiltiofeno-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando ácido 5-acetil-2-tienilborónico en lugar de ácido 3-tienilborónico.
pf: 212-214ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 2,25 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}S_{2} 1/10 H_{2}O: C, 53,56; H, 3,31; N, 8,52. Encontrado: C, 53,25; H, 3,40; N, 8,35.
Ejemplo 15 4-[5-[4-(3-Pirrolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4-[5-[4-(1-Triisopropilsililpirrol-3-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando ácido 1-(triisopropilsilil)pirrol-3-borónico (preparado de acuerdo con el procedimiento de Alejandro Alvarez et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 1653.) en lugar de ácido 3-tienilborónico.
4-[5-[4-(3-Pirrolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
A una solución agitada de 4-[5-[4-(1-triisopropilsililpirrol-3-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (0,50 g, 0,849 mmoles) en THF (13 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,00 M en THF, 0,85 ml, 0,85 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-metanol (20:1). El sólido resultante se recristalizó con CH_{2}Cl_{2}-hexano para dar el compuesto del título (0,070 g, rendimiento total del 30%).
pf: 262-264ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 11,0 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,49 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2 Hz, 1H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{15}F_{3}N_{4}O_{2}S: C, 55,55; H, 3,50; N, 12,96. Encontrado: C, 55,21; H, 3,68; N, 12,85.
Ejemplo 16 4-[5-[4-(3-Metil-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida Ácido 3-metil-2-tienilborónico (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9 usando 2-bromo-3-metiltiofeno.
4-[5-[4-(3-Metil-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo usando ácido 3-metil-2-tienilborónico en lugar de ácido 3-tienilborónico.
pf: 164-166ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{2}S_{2} 1/2 H_{2}O: C, 53,38; H, 3,63; N, 8,89. Encontrado: C, 53,42; H, 3,74; N, 8,92.
Ejemplo 17 1-[4-(sulfamoilfenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo 1-[4-Sulfamoilfenil]-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando 4-(4-bromofenil)-2,4-dicetobutirato de metilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Med. Chem., 1997, 40, 1347) en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-(4-bromofenil)butano-1,3-diona en la Etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,54-7,53 (m, 4H), 7,10 (ddd, J = 8, 2, 2 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,88 (a, 2H), 3,99 (s, 3H).
1-[4-(Sulfamoilfenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (etapa 2)
A una solución agitada de 1-[4-(sulfamoilfenil]-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (0,28 g, 0,65 mmoles) en DMF (3 ml) se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,02 g, 0,03 mmoles), ácido 3-tiofenborónico (0,09 g, 0,7 mmoles) y trietilamina (0,2 g, 1,95 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (2/1). El sólido resultante se recristalizó con diclorometano-hexano para dar el compuesto del título (0,15 g, rendimiento del 53%).
pf: 138-140ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,5-7,49 (m, 3H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,26-7,23 (2H), 7,08 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).
Ejemplo 18 4-[3-(Cianometil)-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4-[3-(Hidroximetil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 1)
A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (0,278 g, 7,33 mmoles) en THF (50 ml) se añadió una solución de 1-[4-sulfamoilfenil]-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (4,0 g, 9,17 mmoles) (Ejemplo 17, etapa 1) en THF (80 ml). La mezcla resultante se continuó agitando durante 1 hora a la temperatura de reflujo y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,07 g) en THF
(1 ml) a la mezcla de reacción y el total se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 hora, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se acidificó con una solución al 20% de H_{2}SO_{4}. El total se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para dar el compuesto del título (2,9 g).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,90 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,51 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,42 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,17 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,67 (s, 2H).
4-[3-(Clorometil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
Una mezcla agitada de 4-[3-(Hidroximetil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-1-il]-fenilsulfonamida (1,67 g, 4,1 mmoles), ácido p-toluenosulfónico (0,78 g, 4,1 mmoles), cloruro de litio (0,18 g, 4,1 mmoles) y trietilamina (0,415 g, 4,1 mmoles) y THF (60 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 20 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se suspendió en acetato de etilo, se lavó con una solución 1 N de HCl, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para dar el compuesto del título (0,62 g).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,44-7,48 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,82 (s, 2H).
4-[3-(Cianometil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 3)
A una solución agitada de cianuro sódico (0,084 g, 1,7 mmoles) en DMSO (10 ml) se añadió una solución de 4-[3-(clorometil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (0,61 g, 1,43 mmoles) en DMSO (10 ml). La mezcla resultante se continuó agitando durante 4 horas a 100ºC y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,46 g).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,44-7,48 (m, 4H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,15 (s, 2H).
4-[3-(Cianometil)-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del procedimiento del Ejemplo 17 usando 4-[3-(cianometil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida.
pf: 211-212ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,68 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,57 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 4, 1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}N_{2}O_{3}F_{3}S 1/4 H_{2}O: C, 57,73; H, 3,58; N, 6,41. Encontrado: C, 57,89; H, 3,54; N, 6,30.
Ejemplo 19 4-[3-(Hidroximetil)-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 usando 4-[5-(4-Bromofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida.
pf: 228-229ºC.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,96 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 4H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,26 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6 Hz, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{3}O_{2} 1/4 H_{2}O: C, 57,74; H, 4,24; N, 10,10. Encontrado: C, 57,83; H, 4,27; N, 10,01.
Ejemplo 20 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-furil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 usando 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol y ácido furan-3-borónico en lugar de ácido tiofen-3-borónico.
pf: 165-166ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,96 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,79 (a, 1H), 7,57 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,71 (a, 1H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}N_{2}O_{3}F_{3}S 1/2 H_{2}O: C, 57,14; H, 3,65; N, 6,35. Encontrado: C, 57,48; H, 3,61; N, 6,34.
Ejemplo 21 4-[5-[4-(2-Tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
A una solución agitada de tiazol (1,61 g, 18,9 mmoles) en éter dietílico (20 ml) se añadió n-BuLi (solución 1,58 M en hexano, 12,7 ml, 20,0 mmoles) a -78ºC bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió cloruro de cinc (solución 1,0 M en éter dietílico, 20 ml, 20 mmoles) y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 4-[5-(4-Bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (0,60 g, 1,34 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,02 g, 0,173 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 5 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2). El sólido resultante se recristalizó con CH_{2}Cl_{2}-hexano para dar el compuesto del título (0,155 g, rendimiento del 26%).
pf: 120-122ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,00 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{13}F_{3}N_{4}O_{2}S_{2} H_{2}O: C, 48,71; H, 3,23; N, 11,96. Encontrado: C, 48,78; H, 3,00; N, 11,98.
Ejemplo 22 1-[4-Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21 usando 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol.
pf: 206-207ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01-7,94 (m, 4H), 7,91 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}N_{3}O_{2}F_{3}S_{2}: C, 53,44; H, 3,14; N, 9,35. Encontrado: C, 53,20; H, 3,33; N, 9,14.
Ejemplo 23 4-[5-[4-(5-Tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 2-Trietilsilil-5-trimetilestanniltiazol (etapa 1)
A una solución agitada de n-BuLi (solución 1,1 M en hexano, 9,3 ml, 15,0 mmoles) en éter dietílico (60 ml) se añadió gota a gota durante 1 hora una solución de 2-trimetilsililtiazol (1,97 g, 12,5 mmoles) en éter dietílico (25 ml) a -78ºC bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y después se añadió gota a gota durante 20 minutos una solución de cloruro de 2-trimetilestaño (3,00 g, 15,0 mmoles) en éter dietílico (20 ml). Después de 3 horas más a -78ºC, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 4,17 g de un sólido de color crema. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
4-[5-[4-(5-Tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
A una solución agitada de 4-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (0,30 g, 0,67 mmoles) en benceno (8 ml) se añadieron 2-trimetilsilil-5-trimetilestanniltiazol (0,26 g, 0,8 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,10 g, 0,087 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 40 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2). El sólido resultante se recristalizó con CH_{2}Cl_{2}-hexano para dar el compuesto del título (0,170 g, rendimiento del 56%).
pf: 222-224ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,13 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{13}F_{3}N_{4}O_{2}S_{2} 1/4 H_{2}O: C, 50,16; H, 2,99; N, 12,31. Encontrado: C, 49,93; H, 3,20; N, 12,.26.
Ejemplo 24 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(5-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 23 (etapa 2) usando 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol.
pf: 169-170ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,81 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,63-7,56 (m, 4H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}N_{3}O_{2}F_{3}S_{2} 1/4 H_{2}O: C, 52,91; H, 3,22; N, 9,26. Encontrado: C, 53,02; H, 3,24; N, 9,30.
Ejemplo 25 4-[5-[4-(5-Cloro-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4-[5-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1.3.2]dioxoborolan-2-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 1)
A una solución agitada de 4-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (2,09 g, 5,16 mmoles) en dioxano (28 ml) se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,31 g, 5,16 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,14 g, 0,257 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,21 g, 0,257 mmoles) y acetato potásico (1,38 g, 14,1 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80ºC durante 20 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3) para dar el compuesto del título (1,85 g, rendimiento del 80%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 1,35 (s, 12H).
4-[5-[4-(5-Cloro-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
A una solución agitada de 4-[5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoboran-2-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (0,10 g, 0,203 mmoles) en DME (3 ml) se añadieron 2-bromo-5-clorotiofen (0,048 g, 0,244 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,1 g, 0,14 mmoles) y solución saturada de NaHCO_{3} (1 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 20 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4). El sólido resultante se recristalizó con CH_{2}Cl_{2}-hexano para dar el compuesto del título (0,045 g, rendimiento del 46%).
pf: 181-183ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,92 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}ClF_{3}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 49,64; H, 2,71; N, 8,68. Encontrado: C, 49,64; H, 3,10; N, 8,48.
Ejemplo 26 4-[5-[4-(1H-Imidazol-1-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4,4,4-Trifluoro-1-[4-(1-imidazol)fenil]butano-1,3-diona (etapa 1)
A una solución en THF (5 ml) de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilizano (0,718 g, 1,1 mmoles) se añadieron n-butil litio (solución 1,6 M en hexano, 0,72 ml, 1,2 mmoles) a 0ºC bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió a la mezcla 4-(1-imidazol)acetofenona (preparada de acuerdo con el procedimiento de M. A. Khan et al., J. Chem. Soc. C., 1970, 85, 0,186 g, 1,0 mmoles) y el residuo se agitó durante 1 hora. Se añadió trifluoroacetato de etilo (0,17 g, 1,2 mmoles) a la mezcla de reacción y el residuo se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el total se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,163 g).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,34 (s, 1H), 7,94 (d. J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,02 (s, 1H).
4-[5-[4-(1H-Imidazol-1-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
Una mezcla de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(imidazolil)fenil]butano-1,3-diona (0,16 g, 0,57 mmoles), clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidrazina (disponible comercialmente de Maybridge Chem. Co., 0,14 g, 0,62 mmoles) y etanol absoluto (20 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 20 horas. Después de enfriarse, se retiró el etanol bajo presión reducida y después, se añadió agua (100 ml) a la mezcla. El total se extrajo con acetato de etilo (100 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, (gel de NH-sílice, FUJI SILISIA CHEMICAL LTD. DM 2035) eluyendo con acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2}/metanol (1/1/0,1). El sólido resultante se recristalizó con acetato de etilo-éter diisopropílico para dar el compuesto del título (0,085 g, rendimiento del 35%).
pf: 231-231,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,36 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (a, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (a, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 712 (s, 1H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{14}N_{5}O_{2}F_{3}S 1/4 H_{2}O: C, 52,11; H, 3,34; N, 15,99. Encontrado: C, 52,04; H, 3,43; N, 15,96.
Ejemplo 27 4-[5-[4-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4,4,4-Trifluoro-1-[4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)fenil]butano-1,3-diona (etapa 1)
A una solución en THF (20 ml) de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilizano (1,3 g, 8,1 mmoles) se añadió n-butil litio (solución 1,55 M en hexano, 5,2 ml, 8,1 mmoles) a 0ºC bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió a la mezcla 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)acetofenona (disponible comercialmente de Lancaster Synthesis, 1,56 g, 7,3 mmoles) y el residuo se agitó durante 1 hora. Se añadió N-trifluoroacetilimidazol (1,44 g, 8,8 mmoles) a la mezcla de reacción y el residuo se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y el total se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar el compuesto del título (0,75 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,0 (s, 3H).
4-[5-[4-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenil-sulfonamida (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26 (etapa 2) usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)fenil]butano-1,3-diona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(1-imidazolil)fenil]butano-1,3-diona.
pf: 210-211ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,53 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,34 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,26-7,22 (2H), 6,85 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,85 (a, 2H), 2,05 (s, 6H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}N_{4}O_{2}F_{3}S_{1}: C, 57,38; H, 4,16; N, 12,17. Encontrado: C, 57,32; H, 4,35; N, 12,37.
Ejemplo 28 4-[5-[4-(2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4,4,4-Trifluoro-1-[4-(3-tienil)fenil]butano-1,3-diona (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27 (etapa 1) usando 4-(3-tienil)acetofenona (preparada de acuerdo con el procedimiento de Heterocycles, 1990, 31, 1951) en lugar de 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)acetofenona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95-7,90 (m, 2H), 7,8-7,7 (m, 2H), 7,68-7,6 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,32 (1H).
4-[5-[4-(2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26 (etapa 2) usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-(3-tienil)fenil]butano-1,3-diona, en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(1-imidazolil)fenil]butano-1,3-diona.
pf: 207,5-208ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,62 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,52 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 5, 1 Hz), 7,34 (dd, J = 4, 1 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 5, 4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,87 (a, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}N_{3}O_{2}F_{3}S_{2}: C, 53,44; H, 3,14; N, 9,35. Encontrado: C, 53,71; H, 3,15; N, 9,29.
Ejemplo 29 4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4,4,4-Trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27 (etapa 1) usando 4-(2-furil)acetofenona (preparada de acuerdo con el procedimiento de Heterocycles, 1990, 31, 1951) en lugar de 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)acetofenona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,99 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H).
4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26 (etapa 2) usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(1-imidazolil)fenil]butano-1,3-diona.
pf: 192-193ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz), 7,67 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,24 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}N_{3}O_{3}F_{3}S: C, 55,43; H, 3,26; N, 9,70. Encontrado: C, 55,50; H, 3,38; N, 9,52.
Ejemplo 30 4-[5-[4-(2-Furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4-Acetil-2-metilfenil éster del ácido trifluorometanosulfónico (etapa 1)
A una solución agitada de 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona (3,76 g, 25,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se añadieron 2,6-lutidina (3,21 g, 30,0 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0,61 g, 5,0 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (8,46 g, 30,0 mmoles) a -30ºC bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 1 hora y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el total se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar 7,06 g de un aceite pardo. El compuesto del subtítulo se usó para la siguiente reacción sin purificación.
1-[4-(2-Furil)-3-metilfenil]etanona (etapa 2)
A una solución agitada de 4-acetil-2-metilfenil éster del ácido trifluorometanosulfónico (1,19 g, 4,2 mmoles) en 1,4-dioxano (40 ml) se añadieron 2-(tributilestannil)furan (1,81 g, 5,05 mmoles), cloruro de litio (0,45 g, 10,5 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,49 g, 0,42 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/10) para dar el compuesto del título (0,845 g, cuant.).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83-7,82 (m, 3H), 7,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[4-(2-furil)-3-metilfenil]butano-1,3-diona (etapa 3)
A una solución agitada de trifluoroacetato de etilo (0,66 g, 4,67 mmoles) en t-butilmetiléter (15 ml) se añadió durante 2 minutos metóxido sódico (solución al 28% en peso de metanol; 1,2 ml, 4,98 mmoles). Se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de 1-[4-(2-furil)-3-metilfenil]etanona en t-butilmetiléter (4 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas. Se añadió HCl 2 N (10 ml) y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar 1,12 g de un aceite pardo. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
4-[5-[4-(2-Furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 4)
A una solución de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)-3-metilfenil]butano-1,3-diona (0,53 g, 1,80 mmoles) en etanol (22,5 ml) se añadió clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina (0,44 ml, 1,98 mmoles) y la mezcla se calentó hasta la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3). El sólido resultante se recristalizó con diclorometano-hexano para dar el compuesto del título (0,16 g, rendimiento del 20%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (dd, J = 9, 2 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,60 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}N_{3}O_{3}F_{3}S 1/10 H_{2}O: C, 56,15; H, 3,63; N, 9,35. Encontrado: C, 56,29; H, 3,83; N, 8,96.
Ejemplo 31 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa 4) usando clorhidrato de (4-metilsulfonil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina.
pf: 174-176ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,64 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{17}N_{2}O_{3}F_{3}S: C, 59,19; H, 3,84; N, 6,27. Encontrado: C, 58,90; H, 4,17; N, 6,44.
Ejemplo 32 3-[4-(3-Tienil)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona Ácido 4-(3-tienil)fenilacético (etapa 1)
Una mezcla de ácido 4-bromofenilacético (1,08 g, 5 mmoles), ácido 3-tiofenoborónico (0,7 g, 5,5 mmoles), NaHCO_{3} (1,68 g, 20 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,35 g, 0,5 mmoles) en DME-agua (21 ml, 7 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió entre Et_{2}O (80 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml). La capa orgánica se lavó de nuevo con NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml). La capa acuosa reunida se acidificó con HCl 2 N y el total se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para dar el compuesto del subtítulo (0,56 g, rendimiento del 51%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 2,6, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H).
2-Bromo-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona
A una solución agitada de 4-(metiltio)acetofenona (5 g, 30 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se añadió por porciones ácido m-cloroperbenzoico (pureza del 70%, 10,35 g, 60 mmoles) a 0ºC. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). El total se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml x 3), la capa orgánica reunida se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para dar 4-(metilsulfonil)acetofenona (4,86 g, rendimiento del 82%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
A una solución de 4-(metilsulfonil)acetofenona (4,85 g, 24,5 mmoles) en CHCl_{3} (70 ml) se añadieron gota a gota cloruro de aluminio (1 mg) y bromo (1,1 ml) en CHCl_{3} (8,5 ml). La mezcla se agitó durante una noche y se vertió en agua. El total se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2), la capa orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexano (1/1) para dar el compuesto del subtítulo (5,28 g, rendimiento del 78%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,21-8,14 (m, 2H), 8,11-8,05 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,12 (s, 3H).
3-[4-(3-Tienil)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona (etapa 2)
A una suspensión de 2-bromo-1-[4-metilsulfonil)fenil]etanona (0,27 g, 1 mmoles) y ácido 4-(3-tienil)fenilacético (0,19 g, 0,9 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se añadió Et_{3}N (0,33 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió DBU (0,29 ml) a la mezcla y se agitó durante 20 minutos 0ºC. A la mezcla se añadió una solución 1 N de HCl (8 ml) y agua enfriada con hielo (10 ml) y la mezcla se agitó durante 2 minutos. El total se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3), la capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) seguido por recristalización en acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título (0,15 g, rendimiento del 39%).
pf: 220-222ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}O_{4}S_{2}: C, 63,62; H, 4,07. Encontrado: C, 63,48; H, 4,33.
EM (ESI): 395 (M-1)
Ejemplo 33 3-[4-(2-Tienil)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona Ácido 4-(2-Tienil)fenilacético
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 usando ácido 2-tiofenoborónico en lugar de ácido 3-tiofenoborónico en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 4H), 7,06 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H).
3-[4-(2-Tienil)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 usando ácido 4-(2-tienil)fenilacético en lugar de ácido 4-(3-tienil)fenilacético en la etapa 2.
pf: 198-201ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,09 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}O_{4}S_{2} 0,2 H_{2}O: C, 63,04; H, 4,13. Encontrado: C, 63,01; H, 4,31.
EM (ESI): 395 (M-1)
Ejemplo 34 3-[4-(3-Furil)fenil]-4-[4-metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona Ácido 4-(3-furil)fenilacético
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 usando ácido 3-furanborónico en lugar de ácido 3-tiofenoborónico en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (s a, 1H), 7,46 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94 (s a, 1H), 3,63 (s, 2H).
3-[4-(3-Furil)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil-2-(5H)-furanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 usando ácido 4-(3-furil)fenilacético en lugar de ácido 4-(3-tienil)fenilacético en la etapa 2.
pf: 188-190ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 1,5, 1,0 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 5H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}O_{5}S 0,4 H_{2}O: C, 65,07; H, 4,37. Encontrado: C, 65,01; H, 4,58.
EM (ESI): 379 (M-1).
Ejemplo 35 5-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol 3-Fluoro-4-(metiltio)benzaldehído (etapa 1)
Una mezcla de 3,4-difluorobenzaldehído (4,26 g, 30 mmoles) y trimetóxido sódico (2,1 g, 30 mmoles) en DMF (40 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. Después de enfriar, se añadió HCl 2 N a la mezcla. El total se extrajo con Et_{2}O (70 ml x 3), la capa orgánica reunida se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/10) para producir el compuesto del subtítulo (3,1 g, rendimiento del 61%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 10, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).
1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]pentano-1,4-diona (etapa 2)
A una solución agitada de 3-fluoro-4-(metiltio)benzaldehído (3,04 g, 17,9 mmoles) en etanol (12 ml) se añadió metil vinil cetona (1,3 ml, 15,5 mmoles), cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio (0,84 g, 3,1 mmoles) y Et_{3}N (4,32 ml, 31 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se suspendió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (120 ml), HCl acuoso diluido (120 ml), agua (120 ml) y salmuera (120 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir 1-[3-fluoro-4-(metiltio)fenil]pentano-1,4-diona (2,7 g, rendimiento del 73%).
A una suspensión agitada de 1-[3-fluoro-4-(metiltio)fenil]pentano-1,4-diona (2,7 g, 11,25 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió oxona (14,14 g, 23 mmoles) en agua (50 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se diluyó con agua. El total se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 4), la capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío para dar el compuesto del subtítulo (2,8 g, rendimiento del 66%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (dd, J = 8,1, 6,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,26 (s, 3H).
1-(4-Bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol (etapa 3)
Una mezcla de 1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]pentano-1,4-diona (2,8 g, 10,3 mmoles), 4-bromoanilina (2,12 g, 12,3 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (150 mg) en tolueno (250 ml) se calentó a la temperatura de reflujo usando un aparato Dean-Stark. Después de enfriar, los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/5) para dar el compuesto del subtítulo (4 g, rendimiento del 95%).
5-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol (etapa 4)
A una suspensión agitada de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol (0,41 g, 1
mmoles), ácido 2-furanborónico (0,14 g, 1,26 mmoles), NaHCO_{3} (0,19 g, 2,3 mmoles) en DME-agua (6 ml, 2 ml) se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (80 mg, 0,115 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para dar el compuesto del título (0,24 g, rendimiento del 61%).
pf: 179-182ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s a, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,52 (s a, 1H), 6,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{18}FNO_{3}S: C, 66,82; H, 4,59; N, 3,54. Encontrado: C, 66,73; H, 4,82; N, 3,32.
Ejemplo 36 5-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 usando ácido 3-furanborónico en lugar de ácido 2-furanborónico en la etapa 4.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (s, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 11,9, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (s a, 1H), 6,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{18}FNO_{3}S: C, 66,82; H, 4,59; N, 3,54. Encontrado: C, 66,83; H, 4,80; N, 3,26.
Ejemplo 37 2,3-Dimetil-1-[4-(3-furil)fenil]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-metilpentano-1,4-diona
A una solución agitada de 4-(3-metilsulfonilo)benzaldehído (1,84 g, 10 mmoles) en etanol (8 ml) se añadieron 3-metil-3-buten-2-ona (0,8 g, 9,5 mmoles), cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio (0,51 g, 1,9 mmoles) y Et_{3}N (2,65 ml, 19 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 3 horas agitando, los volátiles se evaporaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir el compuesto del subtítulo (0,11 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,57 (dd, J = 18,0, 9,1 Hz, 1H), 3,34-3,21 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,90 (dd, J = 18,0, 4,1 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,125 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
1-(4-Bromofenil)-2,3-dimetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
Una mezcla de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-metilpentano-1,4-diona (110 mg, 0,41 mmoles), 4-bromoanilina (71 mg, 0,41 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (10 mg) en tolueno (3 ml) se calentó a la temperatura de reflujo usando un aparato Dean-Stark. Después de enfriar, los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3) para dar el compuesto del subtítulo (110 mg, rendimiento del 67%).
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
2,3-Dimetil-1-[4-(3-furil)fenil]-5-[4-(metilsul-fonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 1-(4-bromofenil)-2,3-dimetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol y ácido furanborónico en lugar de ácido 2-furanborónico en la etapa 4.
pf: 215-219ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{23}H_{21}NO_{3}S 0,5 H_{2}O: C, 68,98; H, 5,54; N, 3,50. Encontrado: C, 69,89; H, 5,48; N, 3,15.
Ejemplo 38 5-[4-(Metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol 1-(4-Bromofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol (etapa 1)
Una mezcla de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]pentano-1,4-diona (3 g, 11,8 mmoles), 4-bromoanilina (2,03 g, 11,8 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (150 mg) en tolueno (250 mg) se calentó a la temperatura de reflujo usando un aparato Dean-Stark. Después de enfriar, los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3) para dar el compuesto del subtítulo (2,5 g, rendimiento del 54%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
5-[4-(Metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 1-(4-bromofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol y ácido 3-furanborónico en lugar de ácido 2-furanborónico en la etapa 4.
pf: 200-202ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (s a, 1H), 6,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}NO_{3}S 0,2 H_{2}O: C, 69,34; H, 5,13; N, 3,68. Encontrado: C, 69,45; H, 5,19; N, 3,44.
Ejemplo 39 1-[4-(3-Furil)-3-metilfenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol 1-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 38 usando 4-bromo-3-metilanilina en lugar de 4-bromoanilina en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
1-[4-(3-Furil)-3-metilfenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 1-(4-bromo-3-metilfenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol y ácido 3-furanborónico en lugar de ácido 2-furanborónico en la etapa 4.
pf:; 69-75ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (s a, 1H), 7,52 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,63 (s a, 1H), 6,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{23}H_{21}NO_{3}S 0,2 H_{2}O: C, 69,92; H, 5,46; N, 3,55. Encontrado: C, 69,92; H, 5,52; N, 3,30.
Ejemplo 40 1-[4-(2-Furil)-3-metilfenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol 1-[4-(2-Furil)-3-metilfenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 1-(4-bromo-3-metilfenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol en la etapa 4.
pf: 160-162ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,62 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,60-6,50 (m, 2H), 6,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{23}H_{21}NO_{3}S 0,35 H_{2}O: C, 69,45; H, 5,50; N, 3,52. Encontrado: C, 69,43; H, 5,44; N, 3,43.
Ejemplo 41 1-[3-Cloro-4-(3-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol 1-(4-Bromo-3-clorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 38 usando 4-bromo-3-cloroanilina en lugar de 4-bromoanilina en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
1-[3-Cloro-4-(3-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 1-(4-bromo-3-clorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol y ácido 3-furanoico en lugar de ácido 2-furanoico en la etapa 4.
pf: 165-168ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (s a, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,77 (s a, 1H), 6,51 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{18}ClNO_{3}S: C, 64,15; H, 4,40; N, 3,40. Encontrado: C, 63,79; H, 4,54; N, 3,13.
Ejemplo 42 1-[3-Cloro-4-(2-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 1-(4-bromo-3-clorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol en la etapa 4.
pf: 127-131ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,59-6,54 (m, 1H), 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{18}ClNO_{3}S: C, 64,15; H, 4,40; N, 3,340. Encontrado: C, 63,86; H, 4,56; N, 3,23.
Ejemplo 43 1-(4-Bifenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 36 usando 4-aminobifenilo en lugar de 4-bromoanilina en la etapa 1.
pf: 150-152ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70-7,62 (m, 6H), 7,50-7,35 (m, 3H), 7,26-7,21 (m, 4H), 6,53 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,15 (d,
J = 3,6 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{24}H_{21}NO_{2}S 0,4 H_{2}O: C, 73,03; H, 5,57; N, 3,55. Encontrado: C, 73,20; H, 5,50; N, 3,49.
Ejemplo 44 1-[4-(2-Furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol 4-(2-Furil)anilina (etapa 1)
A una suspensión de 2-(4-nitrofenil)furan (0,378 g, 2 mmoles, preparado de acuerdo con el procedimiento de Heterocycles, 1990, 31, 1951) en etanol (20 ml) se calentó hasta 70ºC y se añadió cloruro de estaño dihidratado (2,26 g, 10 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml), el total se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró a través de celite y se concentró para dar el compuesto del subtítulo bruto (0,35 g).
EM (EI): m/z 159 (M^{+})
1-[4-(2-Furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol (etapa 2)
Una mezcla de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]penteno-1,4-diona (0,305 g, 1,2 mmoles preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Med. Chem., 1997, 40, 1619), 4-(2-furil)anilina (0,35 g, 2 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,015 g) en tolueno (40 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas usando un aparato Dean-Stark. Después de enfriar, los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1). El sólido resultante se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar el compuesto del título (0,11 g, rendimiento del 24,3%).
pf: 145-147ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73-7,66 (m, 4H), 7,50 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,24-7,15 (m, 4H), 6,71 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,53-6,50 (m, 2H), 6,14 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}NO_{3}S: C, 70,00; H, 5,07; N, 3,71. Encontrado: C, 69,88; H, 5,18; N, 3,32.
EM (EI): m/z 377 (M^{+})
Ejemplo 45 2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-tienil)fenil]-1H-pirrol 4-(2-Tienil)anilina (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 44 (etapa 1) usando 2-(4-nitrofenil)tiofeno (preparado de acuerdo con el procedimiento de Heterocycles, 1990, 31, 1951).
EM (EI): m/z 175 (M^{+}).
2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-tienil)fenil]-1H-pirrol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 44 (etapa 2) usando 4-(2-tienil)anilina.
pf: 185-186ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,71-7,63 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,25-7,10 (m, 5H), 6,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,15 (dd,
J = 4, 1 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}NO_{2}S_{2} 0,1 H_{2}O: C, 66,84; H, 4,90; N, 3,54. Encontrado: C, 66,56; H, 4,97; N, 3,65.
EM (EI): m/z 393 (M^{+}).
Ejemplo 46 2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirrol 2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirrol
A una solución agitada de 2-metil 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-bromofenil)-1H-pirrol (0,2 g, 0,51 mmoles) en DME (6 ml) se añadió ácido tiofeno-3-borónico (0,079 g, 0,61 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,04 g, 0,06 mmoles) y solución saturada de NaHCO_{3} (2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se vertió en agua y el total se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1). El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,15 g, rendimiento del 75,0%).
pf: 187-188ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,69-7,63 (m, 4H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,43 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 4, 1 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}NO_{2}S_{2} 0,2 H_{2}O: C, 66,54; H, 4,92; N, 3,53. Encontrado: C, 66,61; H, 5,01; N, 3,23.
EM (EI): m/z 393 (M^{+}).
Ejemplo 47 2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-pirrolil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46 usando ácido (1-terc-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico.
pf: 225-227ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (s a, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 6,58-6,56 (m, 1H), 6,52 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,13 (d,
J = 4 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{20}N_{2}O_{2}S 1,2 H_{2}O: C, 66,38; H, 5,67; N, 7,04. Encontrado: C, 66,60; H, 5,53; N, 6,73.
EM (EI): m/z 376 (M^{+})
Ejemplo 48 2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[[4-(1-terc-Butoxicarbonil)-2-pirrolil]fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46 usando ácido (1-terc-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico, en lugar de ácido tiofeno-3-borónico.
pf: 169-170ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,27-6,24 (m, 2H), 6,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Análisis Calculado para C_{27}H_{28}N_{2}O_{4}S: C, 68,04; H, 5,92; N, 5,88. Encontrado: C, 68,01; H,6,10; N, 5,82.
EM (EI): m/z 476 (M^{+})
Ejemplo 49 2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-tiazolil)fenil]-1H-pirrol 2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-tiazolil)fenil]-1H-pirrol
A una solución agitada de tiazol (0,072 g, 0,85 mmoles) en éter anhidro (2 ml) se añadió n-BuLi (0,58 ml, solución 1,61 M en hexano, 0,94 mmoles) a -78ºC bajo nitrógeno, la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78ºC y después se añadió a -78ºC cloruro de cinc (2,55 ml, solución 1,0 M en éter, 2,55 mmoles), la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se añadieron una solución de 2-metil 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-bromofenil)-1H-pirrol (0,3 g, 0,77 mmoles) en THF (5 ml) y tetraquis(tri-fenilfosfina)paladio (0) (0,088 g, 0,08 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 19 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se recogió en agua y el total se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1). El sólido resultante se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar el compuesto del título (0,040 g, rendimiento del 13,2%).
pf: 190-191ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 4H), 6,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 4,1 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{18}N_{2}O_{2}S_{2} 0,6 H_{2}O: C, 62,23; H, 4,77; N, 6,91. Encontrado: C, 62,01; H, 4,70; N, 6,78.
EM (EI): m/z 395 (M^{+}+1)
Ejemplo 50 2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(2- tienil) fenil]oxazol 2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(2-tienil)fenil]oxazol
A una solución agitada de 2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(4-bromofenil)-oxazol (0,314 g, 0,8 mmoles) en DME (10 ml) se añadieron ácido tiofeno-2-borónico (0,123 g, 0,96 mmoles), cloruro bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,064 g, 0,09 mmoles) y solución saturada de NaHCO_{3} (3,2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 4,5 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se vertió en agua y el total se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/2). El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,225 g, rendimiento del 71,2%).
pf: 183-185ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68-7,61 (m, 4H), 7,38 (dd, J = 4, 1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{17}NO_{3}S_{2} 0,2 H_{2}O: C, 63,20; H, 4,39; N, 3,51. Encontrado: C, 63,22; H, 4,36; N, 3,21.
EM (EI): m/z 395 (M^{+}).
Ejemplo 51 4-[4-(2-Furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50 usando ácido furan-2-borónico en lugar de ácido tiofeno-2-borónico.
pf: 143-144ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 2, 0,7 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3, 0,7 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{17}NO_{4}S 0,2 H_{2}O: C, 65,85; H, 4,58; N, 3,66. Encontrado: C, 65,76; H, 4,61; N, 3,53.
EM (EI): m/z 379 (M^{+}).
Ejemplo 52 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-2-[4-(2-tienil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol N-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-(2-tienil)bencenocarboximidamida (etapa 1)
A una suspensión de 4-(metilsulfonil)anilina (0,428 g, 2,5 mmoles) en tolueno (15 ml) a 0ºC se añadió durante 5 minutos trietilamonio (3,83 ml, solución 0,98 M en hexano, 3,75 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 horas. Se añadió durante 5 minutos una solución de 2-(4-cianofenil)tiofeno (0,926 g, 5 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento de Heterocycles, 1990, 31, 1951) en tolueno (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC. Después de 18,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo-metanol (2:1, 150 ml). Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}-metanol (2:1, 75 ml). Los filtrados reunidos se concentraron al vacío y el sólido amarillento resultante se lavó con hexano-éter (2:1, 100 ml) para dar el compuesto del subtítulo (0,711 g).
EM (EI): m/z 356 (M^{+})
4-Hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(2-tienil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (etapa 2)
A una mezcla de N-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-(2-tienil)bencenocarboximidamida (0,7 g, 1,96 mmoles) y bicarbonato sódico (0,33 g, 3,93 mmoles) en 2-propanol (30 ml) se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (0,449 g, 2,35 mmoles). Después la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 21 horas y el disolvente se eliminó. El residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con agua (30 ml x 2). Las fracciones orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1) para dar el compuesto del subtítulo (0,351 g, rendimiento del 30,1% en dos etapas)
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,80-7,74 (m, 4H), 7,64 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H).
ES (EI): m/z 466 (M^{+}).
1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-2-[4-(2-tienil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (etapa 3)
Una mezcla de 4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(2-tienil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (0,345 g, 0,74 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,035 g) en tolueno (40 ml) se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo bruto se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y el total se lavó con agua, NaHCO_{3} acuoso (30 ml) y salmuera. Después se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo
con hexano/acetato de etilo (2/1). El sólido resultante se recristalizó eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1). El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (0,212 g, rendimiento del 63%).
pf: 95-97ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54-7,53 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 5,4 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}S_{2}: C, 56,24; H, 3,37; N, 6,25. Encontrado: C, 56,15; H, 3,73; N, 6,00.
EM (EI): m/z 448 (M^{+})
Ejemplo 53 2-[4-(2-Furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol N-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-(2-furil)bencenocarboximidamida (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 52 (etapa 1) usando 2-(4-cianofenil)furan (preparado de acuerdo con el procedimiento de Heterocycles, 1990, 31, 1951).
EM (EI): m/z 339 (M^{+} -1).
4-Hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(2-furil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 52 (etapa 2) usando N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(2-furil)bencenocarboximidamida.
EM (EI): m/z 450 (M^{+})
2-[4-(2-Furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 52 (etapa 3) usando 4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(2-furil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol.
pf: 82-84ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53-7,45 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,49 (m, 1H), 3,12 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{3}N_{2}O_{3}S 0,5 H_{2}O: C, 57,14; H, 3,65; N, 6,35. Encontrado: C, 57,23; H, 3,89; N, 6,13.
EM (EI): m/z 432 (M^{+})
Ejemplo 54 2-[4-(2-Furil)fenil]-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirrol 4-Sulfamoil-N-[4-(2-furil)bencilideno]anilina (etapa 1)
Una mezcla de 2-(4-formilfenil)furan (0,335 g, 1,95 mmoles, preparado de acuerdo con el procedimiento de Heterocycles, 1990, 31, 1951) y sulfanilamida (0,336 g, 1,95 mmoles) en etanol (8 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, los cristales se recogieron por filtración y se lavaron para dar el compuesto del subtítulo (0,378 g).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,65 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,89-7,84 (m, 5H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H).
\alpha-4-Sulfamoilanilino-\alpha-[4-(2-furil)fenil]acetonitrilo (etapa 2)
A una suspensión de 4-Sulfamoil-N-[4-(2-furil)bencilideno]anilina (0,37 g, 1,13 mmoles) en THF anhidro (5 ml) a 0ºC se añadieron cianuro de trimetilsilil (0,135 g, 1,36 mmoles) y cloruro de cinc (1,36 ml, solución 1,0 M en éter, 1,36 mmoles). La temperatura de la mezcla de reacción se dejó calentar de nuevo hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y el total se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (0,288 g).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,84-7,78 (m, 3H), 7,65-7,60 (m, 4H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04-7,01 (m, 3H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 9 Hz, 1H).
2-[4-(2-Furil)fenil]-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirrol (etapa 3)
A una suspensión de \alpha-4-Sulfamoilanilino-\alpha-[4-(2-furil)fenil]acetonitrilo (0,28 g, 0,79 mmoles) en THF anhidro (3 ml) a -70ºC se añadió metacroleína (0,061 g, 0,87 mmoles) y después gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (0,83 ml, solución 1,0 M en hexano, 0,83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó de -60ºC a -65ºC durante 1 hora y después la temperatura de la mezcla de reacción se calentó de nuevo hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (10 ml) y el total se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La capa orgánica se redisolvió en tolueno (5 ml) y se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1). El sólido resultante se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}-hexano para dar el compuesto del título (0,012 g, rendimiento del 5,6%).
pf: 153-155ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,84 (s a, 2H), 2,19 (s, 3H).
EM (EI): m/z 378 (M^{+})
Ejemplo 55 1-[4-(3-Furil)fenil]-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol 1-[4-(3-Furil)fenil]-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
A una solución agitada de 1-(4-Bromofenil)-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]1H-pirrol (0,08 g, 0,2 mmoles) en DME (2,5 ml) se añadieron ácido furan-3-borónico (0,027 g, 0,24 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,016 g, 0,02 mmoles) y solución saturada de NaHCO_{3} (0,8 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se vertió en agua y el total se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1). El sólido resultante se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}-hexano para dar el compuesto del título (0,01 g, rendimiento del 13,3%).
pf: 154-156ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,76-7,73 (m, 3H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,43 (d, J = 1 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}NO_{3}S: C, 70,00; H, 5,07; N, 3,71. Encontrado: C, 69,72; H, 5,39; N, 3,51.
EM (EI): m/z 377 (M^{+})
Ejemplo 56 2-[4-(3-Furil)fenil]-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55 usando 2-(4-bromofenil)-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol.
pf: 193-195ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}NO_{3}S 0,1 H_{2}O: C, 66,82; H, 5,35; N, 3,54. Encontrado: C, 66,65; H, 5,18; N, 3,60.
EM (EI): m/z 377 (M^{+}).
Ejemplo 57 2-Bifenil-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55 usando 2-(4-bromofenil)-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol y ácido fenilborónico en lugar de ácido furan-3-borónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
EM (EI): m/z 387 (M^{+}).
Ejemplo 58 1-[4-(2-Furil)fenil]-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol 1-[4-(2-Furil)fenil]-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
A una solución agitada de 1-(4-bromofenil)-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol (0,1 g, 0,26 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadieron 2-(tributilestannil)furan (0,118 g, 0,33 mmoles), LiCl (0,027 g, 0,64 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,03 g, 0,026 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 0,5 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1). El sólido resultante se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar el compuesto del título (0,026 g, rendimiento del 26,5%).
pf: 133-135ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,67 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}NO_{3}S 0,8 H_{2}O: C, 67,43; H, 5,30; N, 3,57. Encontrado: C, 67,21; H, 5,39; N, 3,96.
EM (EI): m/z 377 (M^{+}).
Ejemplo 59 2-[4-(2-Furil)fenil]-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 58 usando 2-(bromofenil)-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol.
pf: 193-194ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}NO_{3}S 1,2 H_{2}O: C, 66,21; H, 5,40; N, 3,51. Encontrado: C, 66,08; H, 5,01; N, 3,89.
EM (EI): m/z 377 (M^{+}).
Ejemplo 60 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol 4,4,4-Trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona (etapa 1)
A una solución agitada de 4,4,4-trifluoro-1-(4-bromofenil)butano-1,3-diona (1g, 3,39 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento de J. Med. Chem., 1997, 40, 1347) en DME (40 ml) se añadieron ácido furan-2-borónico (0,455 g, 4,07 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,271 g, 0,386 mmoles) y solución saturada de NaHCO_{3} (12 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 5 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se vertió en agua y el total se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto del subtítulo (0,586 g, rendimiento del 61,2%).
EM (EI): m/z 282 (M^{+}).
1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (etapa 2)
Se añadió clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]hidrazina (0,188 g, 0,78 mmoles) a una solución de 4,4,4-trifluoro-1[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona (0,2 g, 0,71 mmoles) en EtOH (15 ml). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 17 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1). El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,185 g, rendimiento del 58,0%).
pf: 129-130ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,76 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}F_{4}N_{2}O_{3}S 0,1 hexano: C, 56,34; H, 3,31; N, 6,14. Encontrado: C, 56,34; H, 3,55; N, 5,79.
EM (EI): m/z 450 (M^{+}).
Se preparó clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina como se muestra a continuación:
3-Fluoro-4-(metilsulfonil)nitrobenceno
Una mezcla de 3,4-difluoronitrobenceno (10 g, 62,9 mmoles) y metanosulfinato sódico (8,3 g, 69,1 mmoles) en DMSO (60 ml) se calentó a 130ºC durante 8 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo. El total se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2), la capa orgánica se lavó con agua (80 ml) y salmuera (80 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en hexano y se trituró con hexano para dar el compuesto del subtítulo (10,2 g, rendimiento del 74%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,25-8,10 (m, 3H), 3,29 (s, 3H).
EM (EI): m/z 219 (M^{+}).
3-Fluoro-4-(metilsulfonil)anilina
Una mezcla de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)nitrobenceno (8 g, 36,5 mmoles), polvo de hierro (22 g, 394 mmoles) y ácido acético (0,3 ml) en agua (200 ml) se calentó a 95ºC durante 3 horas. Después de enfriar, los insolubles se extrajeron por filtración mediante Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2), la capa orgánica reunida se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación cromatográfica eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) produjo el compuesto del subtítulo (6,2 g, rendimiento del 90%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 12, 2,3 Hz, 1H), 4,37 (s a, 2H), 3,15 (s, 3H).
Clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina
A una suspensión agitada de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)anilina (8,1 g, 42,9 mmoles) en HCl acuoso al 20% (27 ml) se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (3 g, 43,5 mmoles) en agua (20 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora, la suspensión resultante se añadió a una solución de sulfuro sódico (13,5 g, 110 mmoles) en agua (60 ml) y NaOH acuoso al 20% (3 ml) a 0-5ºC. Después, la mezcla se calentó a 60-70ºC durante 2 horas y se añadió HCl conc. (3,5 ml). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 5 horas más. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se hizo básica mediante Na_{2}CO_{3}. El total se extrajo con THF (150 ml x 3), la capa orgánica reunida se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El sólido resultante se recristalizó en EtOH para dar 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina (5 g, rendimiento del 57%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 12,9, 2,2 Hz, 1H); 6,56 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 5,85 (s a, 1H), 3,72 (s a, 2H), 3,15 (s, 3H).
El sólido (5 g) se disolvió en HCl metanólico al 10% (30 ml) y los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se recristalizó en MeOH para dar el compuesto del título (4,66 g).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,65 (s a), 9,42 (s a, 1H), 7,70 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10-6,86 (m, 2H), 3,24 (s, 3H).
Ejemplo 61 1-[4-(Fluorometilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol Clorhidrato de [4-(fluorometilsulfonil)fenil]hidrazina (etapa 1)
Una mezcla de 4-clorofenil fluorometil sulfona (1,97 g, 9,44 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento de Ukrainskill Khimicheskill Zhurnal, 1972, 38, 1034) e hidrazina anhidra (1,84 g, 57,5 mmoles) en DMF (30 ml) se calentó hasta 120ºC durante 16 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y el total se extrajo con acetato de etilo/hexano/éter (2/1/1, 60 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Al sólido resultante (1,56 g, 7,64 mmoles) se añadió reactivo 10 HCl-MeOH (10 ml) a la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,91 g, rendimiento del 49,4%).
EM (EI): m/z 204 (M^{+}).
1-[4-(Fluorometilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (etapa 2)
Se añadió clorhidrato de [4-(fluorometilsulfonil)fenil]hidrazina (0,481 g, 2 mmoles) a una solución de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona (0,564 g, 2 mmoles) en EtOH (15 ml). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 4,5 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1). El sólido resultante se recristalizó en cloruro de metileno/hexano para dar el compuesto del título (0,14 g, rendimiento del 15,5%).
pf: 149-152ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 47 Hz, 2H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}F_{4}N_{2}O_{3}S 1 H_{2}O 0,1 hexano: C, 54,20; H, 3,61; N, 5,91. Encontrado: C, 54,24; H, 3,32; N, 5,55.
EM (EI): m/z 450 (M^{+}).
Ejemplo 62 4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-4-ciano-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol 4-[5-[4-Bromofenil]-4-ciano-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando 2-(4-bromobenzoil)-3-(dimetilamino)acrilonitrilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Patente No. DE 2330913) en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-(4-bromofenil)butano-1,3-diona en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (s, 1H), 7,98 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,61 (ddd, J = 9,2, 2 Hz, 2H), 7,50 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,21 (ddd, J = 9,2, 2 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H).
4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-4-ciano-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando ácido 2-furanborónico en lugar de ácido tiofen-3-borónico y 4-[5-[4-bromofenil]-4-ciano-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol en lugar de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol en la etapa 2.
pf: 229-230ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,53-6,50 (m, 1H), 3,73 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}N_{3}O_{3}S 1/3 H_{2}O: C, 63,79; H, 3,99; N, 10,63. Encontrado: C, 63,77; H, 4,04; N, 10,55.
Ejemplo 63 4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-hidroximetil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol 5-(4-Bromofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando 4-(4-bromofenil)-2,4-dicetobutirato de etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Med. Chem., 1997, 40, 1347) en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-(4-bromofenil)butano-1,3-diona en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,936 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,58-7,49 (m, 4H), 7,10 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,66 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H).
4-[5-(4-Bromofenil)-3-hidroximetil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18 usando 5-(4-bromofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo en lugar de 5-(4-bromofenil)-1-[4-sulfamoilfenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52-7,46 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,80 (a, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,10 (a, 1H).
4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-hidroximetil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando ácido 2-furanoico en lugar de ácido 2-tiofenborónico y 4-[5-[4-bromofenil]-3-hidroximetil-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol en lugar de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol en la etapa 2.
pf: 175,5-176ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,66 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,53 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7,26-7,23 (2H), 6,71 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,09 (t, J = 6 Hz, 1H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{18}N_{2}O_{4}S_{1}: C, 63,95; H, 4,60; N, 7,10. Encontrado: C, 63,67; H, 4,65; N, 7,12.
Ejemplo 64 3-Cianometil-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol 4-[5-[4-Bromofenil]-3-cianometil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18 usando 4-[5-[4-bromofenil]-3-hidroximetil-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 63, etapa 2) en lugar de 4-[3-(hidroximetil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida en la etapa 2 y en la etapa 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,52 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,48 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,11 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,07 (s, 3H).
3-Cianometil-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando ácido 2-furanborónico en lugar de ácido 2-tiofenborónico y 4-[5-[4-bromofenil]-3-cianometil-1-[4-metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol en lugar de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol.
pf: 193-193,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,67 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,24 (ddd,
J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{17}N_{3}O_{3}S 1/4 H_{2}O: C, 64,77; H, 4,32; N, 10,30. Encontrado: C, 64,90; H, 4,40; N, 10,53.
Ejemplo 65 5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando ácido 2-furanborónico en lugar de ácido 2-tiofenborónico y 5-(4-bromofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 63, etapa 1) en lugar de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol.
pf: 180,9-181,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,67 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,60 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4,77 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H).
Análisis Calculado para C_{23}H_{20}N_{2}O_{5}S 1/2 H_{2}O: C, 62,01; H, 4,75; N, 6,29. Encontrado: C, 62,37; H, 4,70; N, 6,38.
Ejemplo 66 5-[4-(1-Imidazolil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol
A una suspensión de hidruro sódico (0,04 g, 1 mmoles) (dispersión al 60% en aceite mineral); lavada con hexano seco (3 ml) en DMF (2 ml), se añadió imidazol (0,068 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadieron 4-[5-[4-bromofenil]-3-trifluorometil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (0,445 g) y polvo de cobre (0,0063 g) y el total se calentó a 150ºC durante 3 horas. Después de enfriar, se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción y el total se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 2), el extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/metanol (1/0,03). El sólido resultante se recristalizó con dicloroetano-éter diisopropílico para dar el compuesto del título (0,07 g).
pf: 183-184ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (a, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d,
J = 9 Hz, 2H), 7,34 (a, 1H), 7,26 (1H), 6,85 (s, 1H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{15}N_{4}O_{2}F_{3}S: C, 55,55; H, 3,50; N, 12,96. Encontrado: C, 55,34; H, 3,83; N, 12,89.
Ejemplo 67 Ácido 5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico
A una solución agitada de 5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 63, etapa 1) (0,1 g) en etanol (5 ml)-THF (3 ml) se añadió una solución 2 N de hidróxido sódico en agua (1 ml) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, se añadió a la mezcla una solución 2 N de HCl (2 ml) y agua (20 ml). El total se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El sólido resultante se recristalizó con isopropanol-agua para dar el compuesto del título (0,08 g).
pf: >280ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H).
Ejemplo 68 2-[4-(2-Furil)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno 3-Bromo-[2-(4-metoxi)fenil]tiofeno
A una suspensión agitada de 2,3-dibromotiofeno (7,96 g, 0,033 mmoles), ácido 4-metoxibencenoborónico (5 g, 0,033 mmoles) y NaHCO_{3} (5 g, 0,06 mmoles) en DME-agua (120 ml-40 ml) se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (2,4 g, 3,3 mmoles) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano para dar el compuesto del subtítulo (4,03 g, rendimiento del 45%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H).
2-[(4-Metoxi)fenil]-3-[(4-metiltio)fenil]tiofeno
A una suspensión agitada de 3-bromo-[2-(4-metoxi)fenil]tiofeno (4,03 g, 0,015 mmoles), ácido 4-(metiltio)bencenoborónico (2,77 g, 0,016 mmoles) y NaHCO_{3} (3,78 g, 0,045 mmoles) en DME-agua (90 ml-30 ml) se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (1,05 g, 1,5 mmoles) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano para dar el compuesto del subtítulo (3,4 g, rendimiento del 73%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,28-7,10 (m, 8H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
2-[(4-Metoxi)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno
A una solución agitada de 2-[(4-metoxi)fenil]-3-[(4-metiltio)fenil]tiofeno (3,4 g, 11 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió mCPBA (pureza del 70%, 5,18 g, 30 mmoles) a 5-10ºC. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en NaHCO_{3} saturado y se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para dar el compuesto del subtítulo (2,67 g, rendimiento del 71%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
2-[(4-Hidroxi)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno
Una mezcla de 2-[(metoxi)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno (2,0 g, 5 moles) y bromuro de hidrógeno al 48% (29 ml) se calentó a 140ºC durante 15 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua. El total se extrajo con acetato de etilo (70 ml x 3), la capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. La purificación cromatográfica, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2), produjo el compuesto del subtítulo (1,58 g, rendimiento del 82%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,17-7,10 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H).
3-[(4-Metilsulfonil)fenil]-2-[(4-trifluorometil-sulfoniloxi)fenil]-tiofeno
A una solución agitada de 2-[(4-hidroxi)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno (1,58 g, 4,79 mmoles), trietilamina (1,45 g, 14,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió anhídrido tríflico (1,69 g, 5,98 mmoles) a -78ºC bajo N_{2}. Después de agitar durante 5 minutos a la misma temperatura, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y el total se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 2). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. La purificación cromatográfica, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2), produjo el compuesto del subtítulo (1,93 g, rendimiento del 87%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H).
2-[4-(2-Furil)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 3-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-[(trifluorometilsulfoniloxi)fenil]-tiofeno en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol en la etapa 4.
pf: 220-223ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51-7,46 (m, 3H), 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}O_{3}S_{2} 0,3 H_{2}O: C, 65,36; H, 4,34. Encontrado: C, 65,44; H, 4,37.
Ejemplo 69 2-[4-(3-Furil)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 3-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-[(4-trifluorometilsulfoniloxi)fenil]-tiofeno en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol y ácido 3-furanborónico en lugar de ácido 2-furanborónico en la etapa 4.
pf: 235-237ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (s a, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}O_{3}S_{2} 0,1 H_{2}O: C, 65,98; H, 4,27. Encontrado: C, 65,80; H, 4,35.
Ejemplo 70 4-[5-[3-Cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 1-(4-Hidroxi-3-clorofenil)etanona (etapa 1)
A una solución agitada de 2-clorofenol (10,0 g, 77,8 mmoles) en disulfuro de carbono (20 ml) se añadió cloruro de aluminio (21,8 g, 163,4 mmoles) a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió cloruro de acetilo (6,72 g, 85,6 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo. El total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó con éter dietílico-hexano para dar el compuesto del título (6,39 g, rendimiento del 48%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 1H),6,17 (s, 1H), 2,56 (s, 3H).
4-[5-[3-Cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 30 usando 1-(4-hidroxi-3-clorofenil)etanona en lugar de 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona.
pf: 150-152ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 3H), 7,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}ClF_{3}N_{3}O_{3}S: C, 51,35; H, 2,80; N, 8,98. Encontrado: C, 51,03; H, 3,05; N, 8,75.
Ejemplo 71 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 70 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina).
pf: 143-145ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}ClF_{3}N_{2}O_{3}S 1/4 hexano: C, 55,33; H, 3,61; N, 5,74. Encontrado: C, 55,57; H, 3,58; N, 5,55.
Ejemplo 72 4-[5-[4-(2-Furil)-3-metoxifenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 30 usando 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etanona en lugar de 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona.
pf: 161-163ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,00 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,87-6,78 (m, 3H), 6,50 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{4}S 1/5 H_{2}O: C, 54,01; H, 3,54; N, 9,00. Encontrado: C, 53,80; H, 3,68; N, 8,94.
Ejemplo 73 4-[5-[3-Fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 70 usando 2-fluorofenol en lugar de 2-clorofenol.
pf: 166-168ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,04 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{3}S 1/10 H_{2}O: C, 53,01; H, 2,94; N, 9,27. Encontrado: C, 52,62; H, 2,92; N, 9,12.
Ejemplo 74 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[3-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina.
pf: 183-185ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87-7,81 (m, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}F_{4}N_{2}O_{3}S: C, 56,00; H, 3,13; N, 6,22. Encontrado: C, 55,81; H, 3,23; N, 6,11.
Ejemplo 75 4-[5-[4-(5-Oxazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 2-(4-Formilfenil)-2-metil-1,3-dioxolano (etapa 1)
A una solución agitada de 2-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-dioxolano (2,0 g, 8,23 mmoles) en THF (7 ml) se añadió
n-BuLi (solución 1,61 M en hexano, 5,47 ml, 8,8 mmoles) a -78ºC bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 2 horas y después se calentó hasta 0ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de 1-formilpiperidina (930 mg, 8,23 mmoles) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se hizo neutra por la adición de solución 1 N de HCl y el total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,02 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,11-3,75 (m, 4H), 1,66 (s, 3H).
2-[4-(5-Oxazolil)fenil]-2-metil-1,3-dioxolano (etapa 2)
A una solución agitada de 2-(4-formilfenil)-2-metil-1,3-dioxolano (1,58 g, 8,23 mmoles) en metanol (10ml) se añadieron isocianuro de tosilmetilo (2,0 g, 10,3 mmoles) y carbonato potásico (1,42 g, 10,3 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el total se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar el compuesto del título (711 mg, rendimiento del 37%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 4,09-3,77 (m, 4H), 1,67 (s, 3H).
1-[4-(5-Oxazolil)fenil]etanona (etapa 3)
A una solución agitada de 2-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-metil-1,3-dioxolano (711 mg, 3,08 mmoles) en acetona (18 ml) y agua (2,8 ml) se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (116 mg, 0,46 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El compuesto se usó en la siguiente reacción sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (s, J = 9 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 2,63 (s, 3H).
4-[5-[4-(5-Oxazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 30 usando 1-[4-(5-oxazolil)fenil]etanona en lugar de 1-[4-(2-furil)-3-metilfenil]etanona.
pf: 128-130ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,48 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{13}F_{3}N_{4}O_{3}S 0,56 diclorometano: C, 48,75; H, 2,95; N, 11,62. Encontrado: C, 47,35; H, 3,28; N, 10,66.
Ejemplo 76 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(5-oxazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 75 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina.
pf: 178-180ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 3,09 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}F_{3}N_{3}O_{3}S 1/5 H_{2}O: C, 54, 97; H, 3,32; N, 9,62. Encontrado: C, 54,64; H, 3,48; N, 9,61.
Ejemplo 77 4-[5-[4-(2-Furil)-2-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4-Acetil-3-metilfenil éster del ácido trifluorometanosulfónico (etapa 1)
A una solución agitada de 1-(4-hidroxi-2-metilfenil)etanona (0,939 g, 6,25 mmoles) en diclorometano (37,5 ml) se añadieron lutidina (0,804 g, 7,5 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0,153 g, 1,25 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (2,11 g, 7,5 mmoles) a -30ºC bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 1 hora y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el total se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar 1,76 g de un aceite pardo. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
1-[4-(2-Furil)-2-metilfenil]etanona (etapa 2)
A una solución agitada de 4-acetil-3-metilfenil éster del ácido trifluorometanosulfónico (1,76 g, 6,25 mmoles) en dioxano (60 ml) se añadieron 2-(tributilestannil)furano (2,68 g, 7,5 mmoles), cloruro de litio (0,66 g, 15,6 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,722 g, 0,62 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de fluoruro potásico y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:10) para dar el compuesto del título (1,15 g, 92%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57-7,51 (m, 3H), 6,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[4-(2-furil)-2-metilfenil]butano-1,3-diona (etapa 3)
A una solución agitada de trifluoroacetato de etilo (0,90 g, 6,31 mmoles) en t-butilmetiléter (3 ml) se añadió metóxido sódico (solución al 28% en peso en metanol, 1,5 ml, 6,23 mmoles) durante 2 minutos. Se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de 1-[4-(2-furil)-2-metilfenil]etanona (1,15 g, 5,74 mmoles) en t-butilmetiléter (4 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas. Se añadió HCl 2 N (10 ml) y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar 1,78 g de un aceite pardo. El compuesto se usó en la siguiente reacción sin purificación.
4-[5-[4-(2-Furil)-2-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 4)
A una solución agitada de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)-2-metilfenil]butano-1,3-diona (0,796 g, 2,69 mmoles) en etanol (31 ml) se añadió clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina (0,66 g, 2,96 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (0,26 g, rendimiento del 22%).
pf: 135-137ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55-7,42 (m, 5H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,73-6,71 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,04 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}S: C, 56,37; H, 3,60; N, 9,39. Encontrado: C, 56,13; H, 3,64; N, 9,23.
Ejemplo 78 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-2-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 77 (etapa 4) usando clorhidrato de (4-metilsulfonil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina.
pf: 175-177ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57-7,49 (m, 5H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,74-6,73 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{17}F_{3}N_{2}O_{3}S: C, 59,19; H, 3,84; N, 6,27. Encontrado: C, 59,04; H, 3,78; N, 6,18.
Ejemplo 79 4-[5-[2-Fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 1-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)etanona (etapa 1)
A una suspensión agitada de cloruro de aluminio (41,6 g, 312 mmoles) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se añadió gota a gota a 0ºC 3-fluorofenol (30,95 g, 276 mmoles). Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (24,0 g, 306 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo. El total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó con hexano para dar el compuesto del título (3,57 g, rendimiento del 8%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88-7,82 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 13,2 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 5 Hz, 3H).
4-[5-[2-Fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 77 (etapa 4) usando 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)etanona en lugar de 1-(4-hidroxi-2-metilfenil)etanona.
pf: 203-205ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 4H), 7,38 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{3}S: C, 53,22; H, 2,90; N, 9,31. Encontrado: C, 53,05; H, 3,03; N, 9,39.
Ejemplo 80 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[2-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 79 (etapa 4) usando clorhidrato de (4-metilsulfonil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina.
pf: 223-225ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 3H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}F_{4}N_{2}O_{3}S: C, 56,00; H, 3,13; N, 6,22. Encontrado: C, 55,67; H, 3,37; N, 6,16.
Ejemplo 81 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metoxifenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina.
pf: 138-140ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,49-7,48 (m, 1H), 7,01 (d, J = 4Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{17}F_{3}N_{2}O_{4}S: C, 57,14; H, 3,71; N, 6,06. Encontrado: C, 56,75; H, 4,04; N, 5,85.
Ejemplo 82 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol 1-(4-Acetilfenil)-2-bromo-1-etanona (etapa 1)
A una solución de 1,4-diacetilbenceno (5,3 g, 32,7 mmoles), cloruro de aluminio (0,05 g, 0,38 mmoles) en éter dietílico (50 ml) se añadió gota a gota durante 20 minutos bromo (5,3 g, 32,7 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se diluyó con agua. El total se concentró para retirar el éter dietílico y la suspensión acuosa se filtró para dar 7,0 g de un sólido blanco. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09-8,05 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
1-[4-(4-Tiazolil)fenil]etanona (etapa 2)
A una suspensión agitada de pentasulfuro de fósforo (24,5 g, 110 mmoles) en dioxano (250 ml) se añadió formamida (28,4 g, 630 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y la solución se extrajo por decantación de los sólidos. A una solución agitada de 1-(4-acetilfenil)-2-bromo-1-etanona (2,0 g, 8,3 mmoles) en dioxano (80 ml) se añadió una solución de tioformamida y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 13 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se hizo básica por la adición de una solución acuosa 0,5 M de NaOH. El total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar el compuesto del título (610 mg, rendimiento del 36%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,04-8,02 (m, 4H), 7,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[4-(tiazolil)fenil]butano-1,3-diona (etapa 3)
A una solución agitada de trifluoroacetato de etilo (0,47 g, 3,3 mmoles) en t-butilmetiléter (3 ml) se añadió metóxido sódico (solución al 28% en peso en metanol, 0,78 ml, 3,26 mmoles) durante 2 minutos. Se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de 1-[4-(4-tiazolil)fenil]etanona (0,61 g, 3,0 mmoles) en t-butilmetiléter (4 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas. Se añadió HCl 2 N (10 ml) y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar 0,54 g de un aceite pardo. El compuesto se usó en la siguiente reacción sin purificación.
1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 77 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (4-metilsulfamoil)hidrazina.
pf: 168-170ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}F_{3}N_{3}O_{2}S_{2} 1/10 H_{2}O: C, 53,23; H, 3,17; N, 9,31. Encontrado: C, 52,96; H, 3,17; N, 9,13.
Ejemplo 83 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)-3-metilfenil]butano-1,3-diona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona.
pf:123-125ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94-7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,66 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{16}F_{4}N_{2}O_{3}S: C, 56,9; H, 3,47; N, 6,03. Encontrado: C, 56,82; H, 3,61; N, 6,03.
Ejemplo 84 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(5-oxazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-(5-oxazolil)fenil]butano-1,3-diona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona.
pf: 170-172ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,97 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{3}S: C, 53,22; H, 2,90; N, 9,31. Encontrado: C, 53,02; H, 3,16; N, 9,02.
Ejemplo 85 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol 5-(4-Bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (etapa 1)
Se añadió clorhidrato de [3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]hidrazina (0,354 g, 1,47 mmoles) a una solución de 4,4,4-trifluoro-1-(4-bromofenil)butano-1,3-diona (0,395 g, 1,34 mmoles) en EtOH (20 ml). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 17 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1). El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del subtítulo (0,537 g, rendimiento del 86,6%)
pf: 64-65ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{17}H_{11}BrF_{4}N_{2}O_{2}S: C, 44,08; H, 2,39; N, 6,05. Encontrado: C, 44,05; H, 2,78; N, 5,88.
EM (EI): m/z 462 (M^{+}), 464 (M+2)
1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (etapa 2)
A una solución agitada de 5-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (0,15 g, 0,324 mmoles) en DME (3,9 ml) se añadieron ácido furán-3-borónico (0,044 g, 0,389 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,025 g, 0,04 mmoles) y solución saturada de NaHCO_{3} (1,3 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se vertió en agua y el total se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto del título (0,066 g, rendimiento del 45,2%).
pf: 74-76ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,42 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}F_{4}N_{2}O_{3}S 0,3 H_{2}O: C, 55,34; H, 3,23; N, 6,15. Encontrado: C, 55,39; H, 3,58; N, 6,18.
EM (EI): m/z 450 (M^{+})
Ejemplo 86 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 85 (etapa 2) usando ácido tiofeno-2-borónico en lugar de ácido furan-3-borónico.
pf: 75-76ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 3H), 7,12 (dd, J = 5, 4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}F_{4}N_{2}O_{2}S_{2} 0,05 hexano: C, 54,25; H, 3,11; N, 5,97. Encontrado: C, 53,95; H, 3,48; N, 5,63.
EM (EI): m/z 466 (M^{+})
Ejemplo 87 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 (etapa 2) usando ácido tiofeno-3-borónico en lugar de ácido furan-3-borónico.
pf: 72-74ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,23 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}F_{4}N_{2}O_{2}S_{2} 0,05 hexano: C, 54,25; H, 3,11; N, 5,97. Encontrado: C, 53,96; H, 3,46; N, 5,61.
EM (EI): m/z 466 (M^{+})
Ejemplo 88 1-(4-Sulfamoilfenil)-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21 usando 1-(4-sulfamoilfenil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo en lugar de 4-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida.
pf: 204-206ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,97 (dt, J = 9, 2 Hz, 2H), 7,92 (dt, J = 9, 2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 9, 2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,30 ((ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,93 (a, 2H), 3,99 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{16}N_{4}O_{4}S_{2} 1/2 H_{2}O: C, 53,44; H, 3,81; N, 12,46. Encontrado: C, 53,43; H, 4,00; N, 12,30.
Ejemplo 89 4-[4-Ciano-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21 usando 4-[4-ciano-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida en lugar de 4-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida.
pf: 216-217ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,53 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 3H), 7,58-7,51 (m, 4H), 7,49 (a, 2H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{13}N_{5}O_{2}S_{2}: C, 56,01; H, 3,22; N, 17,19. Encontrado: C, 55,76; H, 3,46; N, 16,88.
Ejemplo 90 4-[4-Cloro-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida 4-[4-Cloro-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 1)
A una solución agitada de 4-[5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (0,8 g) en CH_{2}Cl_{2} ( 6 ml) se añadió cloruro de sulfurilo (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y el total se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El sólido resultante se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}-éter diisopropílico para dar el compuesto del título (0,47 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,87 (a, 2H).
4-[4-Cloro-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21 usando 4-[4-cloro-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida en lugar de 4-[5-(4-bromofenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida.
pf: 233-236ºC (descomposición)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93-7,90 (m, 3H), 7,47-7,36 (m, 5H), 4,84 (a, 2H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{12}N_{4}O_{2}S_{2}ClF_{3} 1/3 H_{2}O: C, 46,49; H, 2,60; N, 11,41. Encontrado: C, 46,86; H, 2,85; N, 11,03.
Ejemplo 91 5-[2-Fluoro-4-(2-furil)fenil]-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 79 (etapa 2) usando clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil hidrazina en lugar de clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina.
pf: 156-160ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,94 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,73-7,53 (m, 4H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,19 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,68-6,65 (s, 1H), 3,33 (s, 3H).
Ejemplo 92 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-2-metilfenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 77 (etapa 4) usando clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil hidrazina en lugar de clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina.
pf: 77-79ºC.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,84 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,52 (dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 93 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona.
pf: amorfo
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98-7,92 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{13}ClF_{4}N_{2}O_{3}S: C, 52,02; H, 2,70; N, 5,78. Encontrado: C, 52,12; H, 2,79; N, 5,63.
Ejemplo 94 4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol 4-(4-Bromofenil)-1,3-oxazol (etapa 1)
A una solución agitada de 2,4'-dibromoacetofenona (9,66 g, 34,8 mmoles) en ácido fórmico (42 ml) se añadió formiato amónico (7,58 g, 120,6 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se hizo básica por la adición de una solución acuosa al 50% de NaOH. El total se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:5) para dar el compuesto del título (2,0 g, rendimiento del 26%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95-7,93 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H).
1-[4-(1,3-Oxazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 2)
A una solución agitada de 4-(4-bromofenil)-1,3-oxazol (469 mg, 2,09 mmoles) en dioxano (20 ml) se añadieron tributil(1-etoxivinil)estaño (906 mg, 2,51 mmoles), cloruro de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (240 mg, 0,207 mmoles) y cloruro de litio (221 mg, 5,23 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. El total se lavó con solución acuosa saturada de fluoruro de potasio y el precipitado se retiró por filtración a través de celite. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió THF (10 ml) y solución acuosa 2 N de HCl (10 ml) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se hizo neutra por la adición de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:5) para dar el compuesto del título (256 mg, rendimiento del 65%)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,06 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 3)
A una solución agitada de 1-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1-etanona (256 mg, 1,37 mmoles) y trifluoroacetato de etilo (214 mg, 1,51 mmoles) en t-butilmetiléter (22 ml) se añadió metóxido sódico (solución al 28% en peso en metanol; 0,4 ml, 1,67 mmoles) durante 5 minutos y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se hizo neutra por la adición de HCl 2 N y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (433 mg, rendimiento del 99%).
4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona.
pf: 164-166ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (d, J = 15 Hz, 2H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{3}S: C, 53,22; H, 2,90; N, 9,31. Encontrado: C, 53,17; H, 2,99; N, 9,35.
Ejemplo 95 4-{4-[1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 usando clorhidrato de
(4-metanosulfonilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 175-177ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,97-7,94 (m, 3H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}F_{3}N_{3}O_{3}S: C, 55,43; H, 3,26; N, 9,70. Encontrado: C, 55,11; H, 3,47; N, 9,41.
Ejemplo 96 2-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol 4-Bromo-N-(2,2-dietoxietil)benzamida (etapa 1)
A una solución agitada de dietilacetal de aminoacetaldehído (6,66 g, 50,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadieron trietilamina (5,06 g, 50,0 mmoles) y cloruro de 4-bromobenzoílo (10,97 g, 50,0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con solución acuosa 0,5 N de HCl, agua, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (10,45 g, rendimiento del 66%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,61 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,81-3,69 (m, 2H), 3,64-3,53 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7 Hz, 6H).
2-(4-Bromofenil)-1,3-oxazol (etapa 2)
Se disolvió 4-bromo-N-(2,2-dietoxietil)benzamida en ácido sulfúrico concentrado a 0ºC. A pentóxido de fósforo (5,2 g, 18,3 mmoles) se le añadió la solución de ácido sulfúrico y la mezcla se calentó a 180ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo. El total se hizo básico por la adición de NaHCO_{3} y solución acuosa de amoniaco. El total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,23 g, rendimiento del 70%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,26 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H).
1-[4-(1,3-Oxazol-2-il)fenil]-1-etanona (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 2) usando 2-(4-bromofenil)-1,3-oxazol en lugar de 4-(4-bromofenil)-1,3-oxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 3) usando 1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-1-etanona en lugar de 1-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1-etanona. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
2-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona
pf: 140-142ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{3}S: C, 53,22; H, 2,90; N, 9,31. Encontrado: C, 53,02; H, 3,01; N, 9,27.
Ejemplo 97 2-{4-[1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 96 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 190-192ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d,
J = 9 Hz, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}F_{3}N_{3}O_{3}S 1/10 éter diisopropílico + 1/2 H_{2}O: C, 54,66; H, 3,65; N, 9,28. Encontrado: C, 54,52; H, 3,58; N, 8,98.
Ejemplo 98 4-[5-[4-(1,3-Oxazol-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 96 usando clorhidrato de
(4-sulfamoilfenil)-hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)-hidrazina.
pf: 215-217ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,26 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51-7,48 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{13}F_{3}N_{4}O_{3}S 1,5 H_{2}O: C, 49,46; H, 3,50; N, 12,14. Encontrado: C, 49,65; H, 3,44; N, 11,76.
Ejemplo 99 4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol 4-(4-Bromofenil)-1m,3-tiazol (etapa 1)
A una solución agitada de pentasulfuro de fósforo (24,5 g, 55 mmoles) en dioxano (250 ml) se añadió formamida (28,4 g, 630 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y la solución se separó de los sólidos por decantación. A una solución agitada de 2,4'-dibromoacetofenona (15 g, 54 mmoles) en dioxano (100 ml) se añadió la solución de tioformamida y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se hizo básica por la adición de una solución acuosa 2 N de NaOH. El total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título (12,3 g, rendimiento del 95%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H).
1-[4-(1,3-Tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 2) usando 4-(4-bromofenil)-1,3-tiazol en lugar de 4-(4-bromofenil)-1,3-oxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92-8,90 (m, 1H), 8,04-8,02 (m, 4H), 7,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 3) usando 1-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona en lugar de 1-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1-etanona. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona.
pf: 125-127ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,23 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{2}S_{2} 1/4 hexano: C, 52,81; H, 3,40; N, 8,59. Encontrado: C, 52,98; H, 3,06; N, 8,91.
Ejemplo 100 4-[5-[4-(1,3-Tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosufonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 99 usando clorhidrato de
(4-sulfamoilfenil)-hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)-hidrazina.
pf: 188-190ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{13}F_{3}N_{4}O_{2}S_{2} 1/2 éter diisopropílico + 1/2 H_{2}O: C, 51,76; H, 4,15; N, 10,97. Encontrado: C, 51,92; H, 3,38; N, 10,83.
Ejemplo 101 4-{4-[1-[3-Metil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 99 usando clorhidrato de (2-metil-4-metilsulfonilmetil)-hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)-hidrazina.
pf:147-149ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00-7,94 (m, 3H), 7,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (dd J = 9, 2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 54,42; H, 3,48; N, 9,07. Encontrado: C, 54,38; H, 3,66; N, 8,98.
Ejemplo 102 4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-2-metil-1,3-tiazol 4-(4-Bromofenil)-2-metil-1,3-tiazol (etapa 1)
A una solución agitada de 2,4'-dibromoacetofenona (5 g, 18 mmoles) en dioxano (180 ml) se añadió tioacetamida (6,76 g, 90 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se hizo básica por la adición de una solución acuosa 2 N de NaOH. El total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:5) para dar el compuesto del título (4,73 g, rendimiento del 99%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (s, 3H), 2,76 (s, 3H).
1-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 2) usando 4-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-tiazol en lugar de 4-(4-bromofenil)-1,3-oxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,03-7,95 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 3) usando 1-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona en lugar de 1-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1-etanona. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-2-metil-1,3-tiazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona
pf: 139-141ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95-7,88 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{4}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 52,39; H, 3,14; N, 8,73. Encontrado: C, 51,99; H, 3,33; N, 8,63.
Ejemplo 103 2-Fluoro-4-[5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 99 usando clorhidrato de
(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)-hidrazina.
pf: 168-170ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,88-8,87 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 9, 2 Hz, 2H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,63-7,62 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,75 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{12}F_{4}N_{4}O_{2}S_{2}: C, 48,72; H, 2,58; N, 11,96. Encontrado: C, 48,59; H, 2,85; N, 11,75.
Ejemplo 104 4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-5-metil-1,3-tiazol 4-(4-Bromofenil)-5-metil-1,3-tiazol (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 99 (etapa 1) usando 2,4'-dibromopropiofenona en lugar de 2,4'-dibromoacetofenona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,65 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 4H), 2,59 (s, 3H).
1-[4-(5-Metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 2) usando 4-(4-bromofenil)-5-metil-1,3-tiazol en lugar de 4-(4-bromofenil)-1,3-oxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,68 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[4-(5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 3) usando 1-[4-(5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona en lugar de 1-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1-etanona. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-5-metil-1,3-tiazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-(5-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona.
pf: 170-172ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,67 (s, 1H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{4}N_{3}O_{2}S_{2} 1/5 hexano + 1/5 H_{2}O: C, 53,08; H, 3,65; N, 8,36. Encontrado: C, 52,77; H, 3,48; N, 7,99.
Ejemplo 105 4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-fluorofenil}-1,3-tiazol 1-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona (etapa 1)
A una suspensión agitada de cloruro de aluminio (42 g, 312 mmoles) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se añadió gota a gota, a 0ºC, 3-fluorofenol (31 g, 276 mmoles). Después de la adición, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (24 g, 306 mmoles) y después la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo. El total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó con hexano para dar el compuesto del título (3,57 g, rendimiento del 8%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88-7,82 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 13,2 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 5 Hz, 3H).
2-Bromo-1-(2-2-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona (etapa 2)
A una solución agitada de 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona (2,56 g, 16,6 mmoles) en dioxano (4 ml) se añadió gota a gota a una solución de bromo (2,70 g, 16,9 mmoles) en dioxano (15 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación. (2,4 g, rendimiento del 62%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95-7,89 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,48 (d, J = 3 Hz, 2H).
3-Fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol (etapa 3)
A una solución agitada de pentasulfuro de fósforo (4,0 g, 9,0 mmoles) en dioxano (40 ml) se añadió formamida (4,8 g, 106 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la solución se extrajo de los sólidos por decantación. A una solución agitada de 2-bromo-1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona (1,2 g, 5,15 mmoles) en dioxano (14 ml) se añadió la solución de tioformamida y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se hizo básica por la adición de una solución acuosa 2 N de NaOH. El total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar el compuesto del título (864 mg, rendimiento del 86%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,03 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 6,64-6,53 (m, 2H).
Trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenilo (etapa 4)
A una solución agitada de 3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol (864 mg, 4,43 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (27 ml) se añadieron 2,6-lutidina (570 mg, 5,32 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (108 mg, 0,89 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (1,5 g, 5,32 mmoles) a -30ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora y después se calentó hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el total se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío y el residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (1,45 g, rendimiento del 99%).
1-[3-Fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 5)
A una solución agitada de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenilo (1,45 g, 4,43 mmoles) en dioxano (42 ml) se añadieron tributil(1-etoxivinil)estaño (1,92 g, 5,32 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (512 mg, 0,44 mmoles) y cloruro de litio(466 mg, 11,0 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. El total se lavó con solución acuosa saturada de fluoruro de potasio y el precipitado se retiró por filtración a través de celite. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío. Al residuo se le añadió THF (20 ml) y solución acuosa 2 N de HCl (20 ml) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se hizo neutra por la adición de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:5) para dar el compuesto del título (666 mg, rendimiento del 68%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90-8,89 (m, 1H), 8,41-8,35 (m, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 6)
A una solución agitada de 1-[3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (666 mg, 3,01 mmoles) y trifluoroacetato de etilo (470 mg, 3,31 mmoles) en t-butilmetiléter (40 ml) se añadió metóxido sódico (solución al 28% en peso en metanol; 0,8 ml, 3,6 mmoles) durante 5 minutos y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se hizo neutra por la adición de una solución acuosa 2 N de HCl y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación. (1,06 g, rendimiento del 99%).
4-{4-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-fluorofenil}-1,3-tiazol (etapa 7)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona.
pf: 156-158ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,37-8,31 (m, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{12}F_{5}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 49,48; H, 2,49; N, 8,66. Encontrado: C, 49,58; H, 2,63; N, 8,49.
Ejemplo 106 4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil}-1,3-tiazol 2-Bromo-1-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1-etanona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 105 (etapa 2) usando 1-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1-etanona en lugar de 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,76-6,71 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
3-Metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 105 (etapa 3) usando 2-bromo-1-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1-etanona en lugar de 2-bromo-1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,46 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67-6,61 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
Trifluorometanosulfonato de 3-metil-4-(1-3-tiazol-4-il)fenilo (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 105 (etapa 4) usando 3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol en lugar de 3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol. El compuesto del título se usó para la siguiente reacción sin purificación.
1-[3-Metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 105 usando trifluorometanosulfonato de 3-metil-4-(1-3-tiazol-4-il)fenilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 3-(fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiano (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 105 usando 1-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona en lugar de 1-[3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,88-7,78 (m, 3H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,56 (s, 3H).
4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metanosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil}-1,3-tiazol (etapa 6)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiano en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona.
pf: 112-114ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{4}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 52,39; H, 3,14; N, 8,73. Encontrado: C, 52,65; H, 3,47; N, 8,42.
Ejemplo 107 4-{4-1[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1-2-metoxifenil}-1,3-tiazol Acetato de 3-bromofenilo (etapa 1)
A una solución agitada de 3-bromofenol (25 g, 145 mmoles) en anhídrido acético (14 ml) se añadieron una pocas gotas de ácido sulfúrico y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en una solución de NaHCO_{3} (1,3 g, 15,5 mmoles) en agua (160 ml). El total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación. (31 g, rendimiento del 99%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,39-7,35 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 2,30 (s, 3H).
1-(4-Bromo-2-hidroxifenil)-1-etanona (etapa 2)
Una mezcla de acetato de 3-bromofenilo (31 g, 145 mmoles) y cloruro de aluminio (34 g, 256 mmoles) se calentó a 160ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo. El total se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. (31 mg, rendimiento del 99%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,34 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
1-(4-Bromo-2-metoxifenil)-1-etanona (etapa 3)
A una solución agitada de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-etanona (28,8 g, 134 mmoles) y carbonato potásico (48,6 g, 352 mmoles) en DMF (63 ml) se añadió yoduro de metilo (25 g, 176 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua. El total se extrajo en éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se usó en la siguiente reacción sin purificación. (31,5 g, rendimiento del 99%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
2-Bromo-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-1-etanona (etapa 4)
A una solución agitada de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-1-etanona (31,5 g, 138 mmoles) en dioxano (32 ml) se añadió una solución de bromo (21,8 g, 136 mmoles) en dioxano (123 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después los volátiles se evaporaron al vacío. El residuo se recristalizó con hexano-diclorometano para dar el compuesto del título. (32,1 g, rendimiento del 76%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-1,3-tiazol (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 99 (etapa 1) usando 2-bromo-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-1-etanona en lugar de 2,4'-dibromoacetofenona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,15 (s, J = 8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
1-[3-Metoxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 6)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 2) usando 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-1,3-tiazol en lugar de 4-(4-bromofenil)-1,3-oxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[3-metoxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 7)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 3) usando 1-[3-metoxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona en lugar 1-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1-etanona. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metoxifenil}-1,3-tiazol (etapa 8)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[3-metoxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona.
pf: 155-157ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,86 (d, J = 2Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,23 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{4}N_{3}O_{3}O_{2}: C, 50,70; H, 3,04; N, 8,45. Encontrado: C, 50,59; H, 3,18; N; 8,17.
Ejemplo 108 4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metoxifenil}-1,3-oxazol 4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-1,3-oxazol (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 1) usando 2-bromo-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-1-etanona en lugar 2,4'-dibromoacetofenona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[3-metoxi-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapas 2 y 3) usando
4-(4-bromo-2-metoxifenil)-1,3-oxazol en lugar de 4-(4-bromofenil)-1,3-oxazol. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metoxifenil}-1,3-oxazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[3-metoxi-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil(fenil]-1,3-butanodiona.
pf: 148-150ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,85-6,83 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,23 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{4}N_{3}O_{4}S: C, 52,39; H, 3,14; N, 8,73. Encontrado; C, 52,23; H, 3,39; N, 8,46.
Ejemplo 109 4-{2-Cloro-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol 1-(4-Bromo-2-clorofenil)-1-etanona (etapa 1)
A una solución agitada de yoduro de metilmagnesio (solución 0,82 M en éter dietílico; 113 ml, 92,4 mmoles) se añadió gota a gota una solución de 4-bromo-2-clorobenzonitrilo (10 g, 46,2 mmoles) en éter dietílico (92 ml) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y la mezcla se agitó durante 5 horas. El total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:10) para dar el compuesto del título (7,77 g, rendimiento del 72%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,61 (dd, J = 7, 1 Hz, 1H), 7,47-7,46 (m, 2H), 2,64 (s, 3H).
2-Bromo-1-(4-bromo-2-clorofenil)-1-etanona (etapa 2)
A una solución agitada de 1-(4-bromo-2-clorofenil)-1-etanona (11,58 g, 50 mmoles) en dioxano (12 ml) se añadió una solución de bromo (8, 12 g, 51 mmoles) en dioxano (46 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después, los volátiles se evaporaron al vacío. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación. (15,6 g, rendimiento del 99%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (d, J = 2Hz, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 4,48 (s, 2H).
4-(4-Bromo-2-clorofenil)-1,3-tiazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 99 (etapa 1) usando 2-bromo-1-(4-bromo-2-clorofenil)-etanona en lugar de 2,4'-dibromoacetofenona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H).
1-[3-Cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 2) usando 4-(4-bromo-2-clorofenil)-1,3-tiazol en lugar de 4-(4-bromofenil)-1,3-oxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09-8,07 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 3) usando 1-[2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona en lugar de 1-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-etanona. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
4-{2-Cloro-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol (etapa 6)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(furil)fenil]-1,3-butanodiona.
pf: 108-110ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{12}ClF_{4}N_{3}O_{2}S_{2} 1/10 hexano: C, 48,46; H, 2,65; N, 8,23. Encontrado: C, 48,28; H, 2,83; N, 8,10.
Ejemplo 110 4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil}-1,3-oxazol 3-Metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenol (etapa 1)
Una mezcla de 2-bromo-1-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1-etanona (18 g, 78 mmoles), formiato amónico (17 g, 273 mmoles) en ácido fórmico (100 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se hizo básica por la adición de una solución acuosa al 50% de NaOH a 0ºC. El total se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:5) para dar el compuesto del título (1,8 g, rendimiento del 13%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62-6,58 (m, 2H).
Trifluorometanosulfonato de 3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenilo (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 105 (etapa 4) usando 3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenol en lugar de 3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol.
4,4,4-Trifluoro-1-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 105 (etapa 5,6) usando trifluorometanosulfonato de 3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
4-{4-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil}-1,3-oxazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona
pf: 141-143ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,23(s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{4}N_{3}O_{3}S: C, 54,19; H, 3,25; N, 9,03. Encontrado: C, 54,01; H, 3,21; N, 8,80.
Ejemplo 111 4-{2-Metoxi-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 171-173ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,22 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,97-7,94 (m, 3H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{4}S: C, 54,43; H, 3,48; N, 9,07. Encontrado: C, 54,35; H, 3,50; N, 8,96.
Ejemplo 112 4-{2-Metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 148-150ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99-7,85 (m, 5H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}S: C, 56,37; H, 3,60; N, 9,39. Encontrado: C, 56,46; H, 3,80; N, 9,17.
Ejemplo 113 2-Fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 106 usando clorhidrato de (2-fluoro-4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 125-127ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}F_{4}N_{4}O_{2}S_{2} 1/2 H_{2}O: C, 48,88; H, 3,08; N, 11,40. Encontrado: C, 48,61; H, 3,06; N, 11,26.
Ejemplo 114 2-Fluoro-4-[5-[3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 105 usando clorhidrato de (2-fluoro-4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 196-198ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,09-8,03 (m, 2H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,51 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{11}F_{5}N_{4}O_{2}S_{2}: C, 46,91; H, 2,28; N, 11,52. Encontrado: C, 46,91; H, 2,32; N, 11,33.
Ejemplo 115 4-{4-[1-[3-Hidroximetil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 99 usando clorhidrato de (2-hidroximetil-4-metilsulfonilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 203-205ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 3H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,17 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{2}S_{2} 1/20 H_{2}O: C, 52,50; H, 3,38; N, 8,75. Encontrado: C, 52,88; H, 3,77; N, 8,47.
Ejemplo 116 4-[5-[3-Metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110 usando clorhidrato de (4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 112-114ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (d, J = 1Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{15}F_{3}N_{4}O_{3}S 1/2 H_{2}O: C, 52,52; H, 3,53; N, 12,25. Encontrado: C, 52,20; H, 3,72; N, 11,99.
Ejemplo 117 4-[5-[3-Metoxi-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108 usando clorhidrato de
(4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 143-145ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,22 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 3H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{15}F_{3}N_{4}O_{4}S 1/10 hexano: C, 52,31; H, 3,49; N, 11,84. Encontrado: C, 52,28; H, 3,80; N, 11,51.
Ejemplo 118 4-[5-[4-(1,3-Oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 usando clorhidrato de
(4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 170-172ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,15 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{13}F_{3}N_{4}O_{3}S 1/5 hexano: C, 52,10; H, 3,08; N, 12,79. Encontrado: C, 51,88; H, 3,27; N, 12,48.
Ejemplo 119 4-{2-Cloro-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 109 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 128-130ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,05-7,98 (m, 4H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}ClF_{3}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 49,64; H, 2,71; N, 8,68. Encontrado: C, 49,70; H, 2,92; N, 8,54.
Ejemplo 120 4-{2-Metoxi-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 107 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 164-166ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,86-6,83 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}S_{2}:; C, 52,60; H, 3,36; N, 8,76. Encontrado: C, 52,61; H, 3,52; N, 8,72.
Ejemplo 121 2-Fluoro-4-[5-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 usando clorhidrato de
(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: no detectado
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (d, J = 13 Hz, 2H), 7,90-7,84 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 11, 2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,12 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{12}F_{4}N_{4}O_{3}S 1/10 hexano + 1/2 H_{2}O: C, 50,09; H, 3,09; N, 11,92. Encontrado: C, 50,39; H, 3,17; N, 11,59.
Ejemplo 122 2-Fluoro-4-[5-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 109 usando clorhidrato de
(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 173-175ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,24 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,27 d, J = 2 Hz, 1H), 7,95-7,85 (m, 4H), 7,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{11}ClF_{4}N_{4}O_{2}S_{2}: C, 45,38; H, 2,20; N, 11,14. Encontrado: C, 45,28; H, 2,38; N, 11,00.
Ejemplo 123 2-Fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110 usando clorhidrato de
(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: no detectado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (s, 1H), 7,91-7,83 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,18 (d,
J = 9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}F_{4}N_{4}O_{3}S 1/2 H_{2}O: C, 50,53; H, 3,18; N, 11,78. Encontrado: C, 50,72; H, 3,36; N, 11,48.
Ejemplo 124 4-{2-Fluoro-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 105 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 176-178ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92-7,91 (m, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 51,39; H, 2,80; N, 8,99. Encontrado: C, 51,45; H, 2,95; N, 8,81.
Ejemplo 125 4-{2-Metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 106 usando clorhidrato de
(4-metilsulfonilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 140-142ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,64-7,57 (m, 3H), 7,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 54,42; H, 3,48; N, 9,07. Encontrado: C, 54,52; H, 3,66; N, 8,95.
Ejemplo 126 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 5-(4-Bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 85 usando 4-(4-bromofenil)-2,4-dicetobutirato de metilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Med. Chem., 1997, 40, 1347) en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-(4-bromofenil)butano-1,3-diona en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (dd, J = 8, 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,46 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H).
1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 85 usando 5-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo en lugar de 5-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsul-
fonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol y ácido 2-furanborónico en lugar de ácido 3-furanborónico en la etapa 2.
pf: 172,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (dd, J = 8, 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H).
Análisis Calculado para C_{23}H_{19}FN_{2}O_{5}S: C, 60,78; H, 4,21; N, 6,16. Encontrado: C, 60,39; H, 4,38; N, 6,04.
EM (EI): m/z 454 (M^{+})
Ejemplo 127 Ácido 1-[3-etoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico
A una solución agitada de 1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,57 g, 1,25 mmoles) en etanol (15 ml) se añadió solución 2 N de NaOH en agua (1,6 ml, 3,14 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, se añadieron a la mezcla una solución 2 N de NaOH (4 ml) y agua (30 ml). El total se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con cloruro de metileno para dar el compuesto del título (0,413 g, rendimiento del 73%).
pf: 256,0-257,0ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,73-7,60 (m, 4H), 7,25 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 2 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H).
Análisis Calculado para C_{23}H_{20}N_{2}O_{6}S 0,3 H_{2}O: C, 60,33; H, 4,53; N, 6,12. Encontrado: C, 60,07; H, 4,59; N, 5,94.
EM (EI): m/z 452 (M^{+})
Ejemplo 128 Ácido 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil[-1H-pirazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 127 usando THF en lugar de etanol.
pf: 171,5-173,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}FN_{2}O_{5}S 0,05 hexano 0,6 H_{2}O: C, 57,85; H, 3,82; N, 6,36. Encontrado: 57,92; H, 4,08; N, 5,97.
EM (EI): m/z 426 (M^{+})
Ejemplo 129 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-hidroximetil-1H-pirazol
A una solución de ácido 1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico (0,1 g, 0,235 mmoles) en THF (2 ml) a 0ºC se añadió gota a gota complejo de borano 1 M-THF (0,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución se añadió agua (1 ml) y acetato de etilo (20 ml) y la mezcla se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/1) para dar el compuesto del título (0,051 g, rendimiento del 52,6%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 3 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,22 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{17}FN_{2}O_{4}S 0,1 H_{2}O: C, 60,89; H, 4,19; N, 6,76. Encontrado: C, 60,69; H, 4,56; N, 6,52.
EM (EI): m/z 412 (M^{+})
Ejemplo 130 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(4-morfolinacarbonil)-1H-pirazol
Una solución de ácido 1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico (0,2 g, 0,469 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (ESC, 0,108 g, 0,563 mmoles) y morfolina (0,04 ml, 0,492 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía eluyendo con cloruro de metileno/metanol (30/1). El sólido resultante se recristalizó en cloruro de metileno-hexano para dar el compuesto del título (0,1 g, rendimiento del 43,1%).
pf: 221,0-222,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 4,14 (s a, 2H), 3,83-3,76 (m, 6H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{25}H_{22}FN_{3}O_{5}S 0,05 H_{2}O: C, 60,49; H, 4,49; N, 8,46. Encontrado: C, 60,19; H, 4,63; N, 8,28.
EM (EI): m/z 495 (M^{+})
Ejemplo 131 N-Metil-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 130 usando metilamina 2 M en solución de THF en lugar de morfolina.
pf: 196,0-198,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,97-6,90 (m a, 1H), 6,74 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,04 (d, J = 5 Hz, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{18}FN_{3}O_{4}S: C, 60,13; H, 4,13; N, 9,56. Encontrado: C, 60,02; H, 4,50; N, 9,21.
EM (EI): m/z 439 (M^{+})
Ejemplo 132 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 130 usando amoniaco 0,5 M en 1,4-dioxano en lugar de morfolina.
pf: 239,0-240,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,83 (s a, 1H), 6,75 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 3 Hz, 1H), 5,54 (s a, 1H), 3,25 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}FN_{3}O_{4}S 0,2 H_{2}O: C, 58,79; H, 3,85; N, 9,79. Encontrado: C, 58,42; H, 4,01; N, 9,41.
EM (EI): m/z 425 (M^{+})
Ejemplo 133 N,N-Dimetil-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 130 usando clorhidrato de dimetilamina y trietilamina en lugar de morfolina.
pf: 167,0-168,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,89 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 3 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,13 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{23}H_{20}FN_{3}O_{4}S: C, 60,92; H, 4,45; N, 9,27. Encontrado: C, 60,64; H, 4,66; N, 9,06.
EM (EI): m/z 453 (M^{+})
Ejemplo 134 N-Metoxi-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 130 usando clorhidrato de metoxilamina y trietilamina en lugar de morfolina.
pf: 126,0-128,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,38 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,75 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{18}FN_{3}O_{5}S 0,7H_{2}O 0,1 hexano: C, 56,77; H, 4,34; N, 8,87. Encontrado: C, 57,00; H, 4,41; N, 8,50.
EM (EI). m/z 455 (M^{+}).
Ejemplo 135 5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol 4-(Metilsulfonil)-3-(trifluorometil)nitrobenceno (etapa 1)
Una mezcla de 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (2,09 g, 10 mmoles) y metanosulfinato sódico (1,32 g, 11 mmoles) en DMSO (20 ml) se calentó a 130ºC durante 17,5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo. El total se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2), la capa orgánica reunida se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en hexano para dar el compuesto del subtítulo (1,56 g, rendimiento del 57,8%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,75 (m, 1H), 8,61-8,58 (m, 2H), 3,26 (s, 3H).
4-(Metilsulfonil)-3-(trifluorometil)anilina (etapa 2)
Una mezcla de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)nitrobenceno (1,55 g, 5,76 mmoles), polvo de hierro (1,61 g, 28,8 mmoles) y cloruro amónico (0,031 g, 0,58 mmoles) en etanol (30 ml) y agua (8 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, los insolubles se extrajeron por filtración en celite y los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (50 ml) y el total se lavó con salmuera. Después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se lavó con hexano para dar el compuesto del subtítulo (1,05 g, rendimiento del 76,2%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,47 (s a, 2H), 3,13 (s, 3H).
Clorhidrato de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenilhidrazina (etapa 3)
A una solución agitada de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)anilina (1,04 g, 4,35 mmoles) en HCl conc. (10 ml) se añadió gota a gota una solución de nitrato sódico (0,315 g, 4,57 mmoles) en agua (10 ml) a -20ºC. Después de agitar durante 30 minutos, a la suspensión resultante se añadió cloruro de estaño(II) dihidratado (4,92 g, 21,8 mmoles) en HCl conc. (10 ml) a -10ºC. Después de agitar durante 1 hora a -5ºC, la mezcla se agitó 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hizo alcalina con NaOH acuoso a 0-5ºC. La mezcla se filtró a través de Celite, el filtrado se extrajo con THF (30 ml x 3), la capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (1 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 5,95 (s a, 1H), 3,77 (s a, 2H), 3,13 (s, 3H).
El sólido (1 g) se disolvió en HCl metanólico al 10% (3 ml), y los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se recristalizó en cloruro de metileno-éter para dar el compuesto del subtítulo (0,869 g, rendimiento del 68,8% en dos etapas).
5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de
4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
pf: 159-160ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H).
Análisis Encontrado para C_{22}H_{14}F_{6}N_{2}O_{3}S: C, 52,80; H, 2,82; N, 5,60. Encontrado: C, 53,09; H, 3,06; N, 5,46.
EM (EI): m/z 500 (M^{+}).
Ejemplo 136 5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol 3-Metoxi-4-(metilsulfonil)nitrobenceno (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 2-cloro-5-nitroanisol en lugar de 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).
3-Metoxi-4-(metilsulfonil)anilina (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 3-metoxi-4-(metilsulfonil)nitrobenceno en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)nitrobenceno en la etapa 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,21-6,21 (m, 2H), 4,21 (s a, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).
Clorhidrato de 3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 3-metoxi-(4-(metilsulfonil)anilina en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)anilina en la etapa 3.
5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la 
\hbox{etapa 2.}
pf: 138,9ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}S: C, 57,14; H, 3,71; N, 6,06. Encontrado: C, 57,10; H, 3,88; N, 6,09.
EM (EI): m/z 462 (M^{+})
Ejemplo 137 2-Fluoro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida 4-Acetamido-2-fluorobencenosulfonamida (etapa 1)
A una solución agitada de ácido clorosulfónico (33 ml, 0,5 moles) se añadió gota a gota 3-fluoroacetanilida (15,3 g, 0,1 moles) a 0ºC. La mezcla se calentó a 70ºC durante 6 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se vertió en agua enfriada con hielo. El total se extrajo con cloruro de metileno (30 ml x 2). A la capa orgánica se añadió hidróxido amónico al 25% (20 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión se filtró para dar el compuesto del subtítulo (11,17 g, rendimiento del 48,1% en dos etapas).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,47 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,54 (s a, 2H), 7,38 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H).
4-Amino-2-fluorobencenosulfonamida (etapa 2)
Una mezcla de 4-acetamido-2-fluorobencenosulfonamida (11,15 g, 48 mmoles) e hidróxido sódico (11,5 g, 480 mmoles) en agua (80 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla se hizo neutra por la adición de solución 2 N de HCl y la suspensión resultante se filtró para dar el compuesto del subtítulo (5,8 g, rendimiento del 63,5%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,41-7,34 (m, 1H), 7,14 (s a, 2H), 6,39 (s a, 1H), 6,36-6,33 (m, 1H), 6,11 (s a, 2H).
Clorhidrato de 3-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 4-amino-2-fluorobencenosulfonamida en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)anilina en la etapa 3.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,71 (s a, 1H), 7,42 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (s a, 2H), 6,61-6,49 (s a, 2H), 4,26 (s a, 2H).
2-Fluoro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 3-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
pf: 151,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 1, 1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 5,12 (s a, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{3}S: C, 53,22; H, 2,90; N, 9,31. Encontrado: C, 53,38; H, 3,18; N, 8,93.
EM (EI): m/z 451 (M^{+}).
Ejemplo 138 4-[5-[3-Cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 3-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina y 4,4,4-trifluoro-1-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona en la 
\hbox{etapa 2.}
pf: 171,8ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92-7,86 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 1, 2 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 5,13 (s a, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{12}ClF_{4}N_{3}O_{3}S 0,1 hexano: C, 49,84; H, 2,67; N, 8,55. Encontrado: C, 49,95; H, 2,78; N, 8,30.
EM (EI): m/z 485 (M^{+})
Ejemplo 139 2-Fluoro-4-[5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 3-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina y 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)-3-metilfenil]butano-1,3-diona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona en la etapa 2.
pf: 78-80ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,65 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 5,14 (s a, 2H), 2,51 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{4}N_{3}O_{3}S: C, 54,19; H, 3,25; N, 9,03. Encontrado: C, 54,24; H, 3,56; N, 8,87.
EM (EI): m/z 465 (M^{+}).
Ejemplo 140 3-Cloro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida 3-Cloro-4-fluorobencenosulfonamida (etapa 1)
A una solución de cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (2,29 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml) se añadió hidróxido amónico al 25% (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (50 ml) y el total se lavó con agua y salmuera. Después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El sólido resultante se recristalizó en éter-hexano para dar el compuesto del título (1,429 g, rendimiento del 68,2%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,00 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 2, 7, 9 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,54 (s a, 2H).
Clorhidrato de 2-cloro-4-sulfamoilfenilhidrazina (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 61 usando 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida en lugar de 4-clorofenil fluorometil sulfona en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,59 (s, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,09 (s a, 2H), 4,33 (s a, 2H).
3-Cloro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 2-cloro-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
pf: 190,3ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 3H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,69 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 5,07 (s a, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}ClF_{3}N_{3}O_{3}S 0,05 hexano: C, 51,54; H, 2,89; N, 8,93. Encontrado: C, 51,19; H, 3,20; N, 8,57.
EM (EI): m/z 467 (M^{+}).
Ejemplo 141 3-Fluoro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida 3,4-Difluorobencenosulfonamida (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137 usando 1,2-difluorobenceno en lugar de 3-fluoroacetanilida en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80-7,71 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 1H), 5,06 (s a, 2H).
Clorhidrato de 2-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 61 usando 3,4-difluorobencenosulfonamida en lugar de 4-clorofenil fluorometil sulfona en la etapa 1.
3-Fluoro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 2-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
pf: 174,4ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 2, 9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,71 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 2, 3 Hz, 1H), 4,94 (s a, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{3}S 0,3 H_{2}O: C, 52,59; H, 3,00; N, 9,20. Encontrado: C, 52,85; H, 3,14; N, 8,83.
EM (EI): m/z 451 (M^{+})
Ejemplo 142 [5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-metilfenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol 2-Metil-4-(metilsulfonil)nitrobenceno (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 5-fluoro-2-nitrotolueno en lugar de 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
2-Metil-4-(metilsulfonil)anilina (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 2-metil-4-(metil-
sulfonil)nitrobenceno en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)nitrobenceno en la etapa 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,59 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 4,17 (s a, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Clorhidrato de 2-metil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 2-metil-4-(metil-
sulfonil)anilina en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil) anilina en la etapa 3.
[5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-metilfenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 2-metil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
pf: 205,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,89-7,83 (m, 2), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Análisis Calculado parada C_{22}H_{17}N_{2}O_{3}S: C, 59,19; H, 3,84; N, 6,27. Encontrado: C, 59,32; H, 4,13; N, 6,17.
EM (EI): m/z 446 (M^{+})
Ejemplo 143 4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbencenosulfonamida 4-Acetamido-2-metilbencenosulfonamida (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137 usando m-acetoluidida en lugar de 3-fluoroacetinilida en la etapa 1.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,2 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
4-Amino-2-metilbencenosulfonamida (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137 usando 4-acetamido-2-metilbencenosulfonamida en lugar de 4-acetamido-2-fluorobencenosulfonamida en la etapa 2.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (s a, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 5,68 (s a, 2H), 2,42 (s, 3H).
Clorhidrato de 3-metil-4-sulfamoilfenilhidrazina (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 4-amino-2-metilbencenosulfonamida en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)anilina en la etapa 3.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 6,90 (s a, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,10 (s a, 2H), 2,46 (s, 3H).
4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbencenosulfonamida (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 3-metil-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
pf: 137,4ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H)7,14 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,73 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2, 3 Hz, 1H), 4,91 (s a, 2H), 2,67 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}S: C, 56,37; H, 3,60; N, 9,39. Encontrado: C, 56,60; H, 3,85; N, 9,04.
EM (EI): m/z 447 (M^{+})
Ejemplo 144 2-Cloro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida 4-Acetamido-2-clorobencenosulfonamida (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137 usando m-cloroacetanilida en lugar de 3-fluoroacetanilina en la etapa 1.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,4 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,36 (s a, 2H), 2,10 (s, 3H).
4-Amino-2-clorolbencenosulfonamida (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137 usando 4-acetamido-2-clorobencenosulfonamida en lugar de 4-acetamido-2-fluorobencenosulfonamida en la etapa 2.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,09 (s a, 2H), 6,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,07 (s a, 2H).
Clorhidrato de 3-Cloro-4-sulfamoilfenilhidrazina (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 4-amino-2-clorolbencenosulfonamida en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)anilina en la etapa 3.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,67 (s a, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,11 (s a, 2H), 6,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,66 (dd,
J = 2, 9 Hz, 1H), 4,27 (s a, 2H).
2-Cloro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 3-cloro-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
pf: 192,6ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 5,19 (s a, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}ClF_{3}N_{3}O_{3}S 0,1 H_{2}O: C, 51,15; H, 2,83; N, 8,95. Encontrado: C, 51,26; H, 3,12; N, 8,55.
EM (EI): m/z 467 (M^{+})
Ejemplo 145 4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-metilbencenosulfonamida 4-Acetamido-3-metilbencenosulfonamida (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137 usando o-acetotoluidida en lugar de 3-fluoroacetanilida en la etapa 1.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,47 (s, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,72-7,36 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
4-Amido-3-metilbencenosulfonamida (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137 usando 4-acetamido-3-metilbencenosulfonamida en lugar de 4-acetamido-2-fluorobencenosulfonamida en la etapa 2.
Clorhidrato de 2-metil-4-sulfamoilfenilhidrazina (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 4-amido-3-metilbencenosulfonamida en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)anilina en la etapa 3.
4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-metilbencenosulfonamida (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 2-metil-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
pf: 87-89ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86-7,80 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,95 (s a, 2H), 2,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}S 0,1 H_{2}O: C, 56,15; H, 3,63; N, 9,35. Encontrado: C, 56,02; H, 3,91; N, 8,97.
EM (EI): m/z 447 (M^{+})
Ejemplo 146 [5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-metoxilfenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol 2-Metoxi-4-(metilsulfonil)nitrobenceno (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 5-cloro-2-nitroanisol en lugar de 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,11 (s, 3H).
2-metoxi-4-(metilsulfonil)anilina (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 2-metoxi-4-(metilsulfonil)nitrobenceno en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil) nitrobenceno en la etapa 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,38 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,36 (s a, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Clorhidrato de 2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 2-metoxi-4-(metilsulfonil)anilina en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)anilina en la etapa 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,51 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,07 (s a, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,63 (s a, 2H), 3,02 (s, 3H).
[5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-metoxilfenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
pf: 200,2ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 1, 2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{17}F_{3}N_{2}O_{4}S: C, 57,14; H, 3,71; N, 6,06. Encontrado: C, 57,06; H, 3,68; N, 5,96.
EM (EI): m/z 462 (M^{+})
Ejemplo 147 [5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol 4-(Metilsulfonil)-2-(trifluorometil)nitrobenceno (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 5-fluoro-2-nitrobenzotrifluoruro en lugar de 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro en la etapa 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H).
4-(Metilsulfonil)-2-(trifluorometil)anilina (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)nitrobenceno en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)nitrobenceno en la etapa 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,76 (s a, 2H), 3,03 (s, 3H),
Clorhidrato de 4-(Metanosulfonil)-2-(trifluorometil)fenilhidrazina (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)anilina en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)anilina en la etapa 3.
[5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de
4-(Metanosulfonil)-2-(trifluorometil)fenilhidrazina en lugar de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,12 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{14}F_{6}N_{2}O_{3}S 0,05 hexano 0,4 H_{2}O: C, 52,23; H, 3,02; N, 5,49. Encontrado: C, 52,37; H, 2,94; N, 5,09.
EM (EI): m/z 500 (M^{+})
Ejemplo 148 4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metoxibencenosulfonamida 3-Metoxiacetanilida (etapa 1)
A una solución agitada de m-anisidina (12,3 g, 0,1 mmoles) en THF (80 ml) se añadió anhídrido acético (11,3 ml, 0,12 moles) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El sólido resultante se recristalizó en cloruro de metileno-hexano para dar el compuesto del subtítulo (15,9 g, rendimiento del 96,4%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (s a, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
4-Acetamido-2-metoxibencenosulfonamida (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137 usando 3-metoxiacetanilida en lugar de 3-fluoroacetanilida en la etapa 1.
4-Amino-2-metoxibencenosulfonamida (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137 usando 4-acetamido-2-metilbencenosulfonamida en lugar de 4-acetamido-2-fluorobencenosulfonamida en la etapa 2.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (s a, 2H), 6,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 5,81 (s a, 2H), 3,77 (s, 3H).
Clorhidrato de 3-metoxi-4-sulfamoilfenilhidrazina (etapa 4)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135 usando 4-amino-2-metoxibencenosulfonamida en lugar de 4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)anilina en la etapa 3.
4-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metoxibencenosulfonamida (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 3-metoxi-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina en la etapa 2.
pf: 206,7ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,73 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 5,05 (s a, 2H), 3,91 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{4}S 0,1 H_{2}O: C, 54,22; H, 3,51; N, 9,03. Encontrado: C, 54,41; H, 3,73; N, 8,63.
EM (EI): m/z 463 (M^{+})
Ejemplo 149 2-Cloro-4-[5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 3-cloro-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina y 4,4,4-trifluoro-1-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]butano-1,3-diona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona en la etapa 2.
pf: 113,0-115,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,20 (s a, 2H), 2,47 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}ClF_{3}N_{4}O_{2}S_{2} 0,4 hexano: C, 49,68; H, 3,47; N, 10,73. Encontrado: C, 49,96; H, 3,48; N, 10,36.
EM (EI): m/z 498 (M^{+})
Ejemplo 150 3-Fluoro-4-[5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 2-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina en lugar de clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina y 4,4,4-trifluoro-1-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-butano-1,3-diona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona en la etapa 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,81-7,60 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,22-7,21 (s a, 1H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,39 (s a, 2H), 2,40 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}F_{4}N_{4}O_{2}S_{2} 0,3 H_{2}O: C, 49,24; H, 3,02; N, 11,48. Encontrado: C, 49,51; H, 3,35; N, 11,12.
EM (EI): m/z 482 (M^{+})
Ejemplo 151 5-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1-[4-(4-tiazolil)fenil]-1H-pirrol
A una solución agitada de 1-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol (0,318 g, 0,78 mmoles, Ejemplo 35, etapa 3) en 1,4-dioxano (12 ml) se añadieron 4-(tributilestannil)tiazol (0,35 g, 0,94 mmoles), cloruro de litio (0,083 g, 1,95 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,090 g, 0,078 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar, los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (30 ml) y el total se lavó con agua y salmuera. Después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1). El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (0,221 g, rendimiento del 68,8%).
pf: 215,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,02 (s, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 7, 8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,99-6,88 (m, 2H), 6,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{17}FN_{2}O_{2}S_{2} 0,5 H_{2}O=: C, 59,84; H, 4,30; N, 6,65. Encontrado: C, 59,57; H, 4,37; N, 6,36.
EM (EI): m/z 412 (M^{+})
Ejemplo 152 5-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1H-pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 151 usando 5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1H-pirrol en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(me-
tilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol (Ejemplo 39).
pf: 179,0-181,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,55 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}FN_{2}O_{2}S_{2} 0,3 H_{2}O: C, 61,18; H, 4,57; N, 6,49. Encontrado: C, 60,98; H, 4,55; N, 6,21.
EM (EI): m/z 426 (M^{+})
Ejemplo 153 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(4-tiazolil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol N-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-(bromofenil)bencenocarboximidamida (etapa 1)
A una suspensión de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)anilina (6,24 g, 33 mmoles) en tolueno (100 ml) a 0ºC se añadió durante 5 minutos trimetilaluminio (50,5 ml, solución 0,98 M en hexano, 49,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 horas. Se añadió una solución de 4-bromobenzonitrilo (12 g, 65,9 mmoles) en tolueno (60 ml) durante 15 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo-metanol (2:1, 750 ml). Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno-metanol (2:1, 375 ml). Los filtrados orgánicos se concentraron al vacío y el sólido amarillento resultante se lavó con hexano-éter (2:1, 300 ml) para dar el compuesto del subtítulo (12,78 g).
EM (EI): m/z 370 (M^{+})
2-(4-Bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxi-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol (etapa 2)
A una mezcla de N-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-(bromofenil)bencenocarboximidamida (12,77 g, 33 mmoles) y bicarbonato sódico (5,54 g, 66 mmoles) en 2-propanol (250 ml) se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (7,56 g, 39,6 mmoles). Después, la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 17,5 horas y el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (100 ml x 2). Las fracciones orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1) para dar el compuesto del subtítulo (3,05 g, rendimiento del 19,2% en dos etapas).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 8, 9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H).
EM (EI): m/z 481 (M^{+})
2-(4-Bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol (etapa 3)
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxi-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol (3,05 g, 6,33 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,300 g) en tolueno (250 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo bruto se redisolvió en cloruro de metileno (150 ml) y el total se lavó con agua, NaHCO_{3} acuoso (50 ml) y salmuera. Después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto del subtítulo (1,517 g, rendimiento del 51,8%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,27 (s, J = 8 Hz, 2H), 7,26-7,16 (m, 2H), 3,29 (s, 3H).
EM (EI): m/z 462 (M^{+})
1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(4-tiazolil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol (etapa 4)
A una solución agitada de 2-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol (0,361 g, 0,78 mmoles) en 1,4-dioxano (12 ml) se añadieron 4-(tributilestannil)triazol (0,35 g, 0,94 mmoles), cloruro de litio (0,083 g, 1,95 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,090 g, 0,078 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (30 ml) y el total se lavó con agua y salmuera. Después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1). El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (0,319 g, rendimiento del 87,6%).
pf: 112,5-115,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8, 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 3,28 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{2}S_{2} 0,7 H_{2}O: C, 50,04; H, 3,02; N, 8,75. Encontrado: C, 49,95; H, 3,00; N, 8,38.
EM (EI): m/z 467 (M^{+})
Ejemplo 154 2-Fluoro-4-[2-[4-(4-tiazolil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida N-(3-Fluoro-4-sulfamoilfenil)-4-(bromofenil)bencenocarboximidamida (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 1) usando 4-amino-2-fluorobencenosulfonamida en lugar de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)anilina.
EM (EI): m/z 370 (M^{+})
4-[2-(4-Bromofenil)-4-hidroxi-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il]-2-fluorobencenosulfonamida (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 2) usando N-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil)-4-(bromofenil)bencenocarboximi-damida en lugar de N-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-(bromofenil)bencenocarboxi-midamida
EM (EI): m/z 483 (M^{+} + 2)
4-[2-(4-Bromofenil)-4-hidroxi-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]-2-fluorobenceno-sulfonamida (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 3) usando 4-[2-(4-bromofenil)-4-hidroxi-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il]-2-fluorobencenosulfonamida en lugar de 2-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxi-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (dd, J = 8, 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,69 (s, 2H).
EM (EI): m/z 463 (M^{+})
2-Fluoro-4-[2-[4-(4-tiazolil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]benceno-sulfonamida (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 4) usando 4-[2-(4-bromofenil)-4-hidroxi-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]-2-fluorobenceno-sulfonamida en lugar de 2-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol.
pf: 130,0-133,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,88 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (s, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (s, J = 2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 5,28 (s a, 2H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{12}F_{4}N_{4}O_{2}S_{2} 0,3 hexano 0,5 H_{2}O: C, 49,02; H, 3,26; N, 11,32. Encontrado: C, 48,73; H, 3,13; N, 10,99.
EM (EI): m/z 468 (M^{+})
Ejemplo 155 1-[3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol Clorhidrato de 3-cloro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina (etapa 1)
A una suspensión agitada de 3-cloro-4-(metilsulfonil)anilina (3,0 g, 15,0 mmoles, Ish. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 40, 1619 (1997)) en HCl acuoso al 20% (20 ml) se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (1,1 g, 16,0 mmoles) en agua (20 ml) por debajo de -5ºC. Después de agitar 1 hora a esta temperatura, se añadió gota a gota por debajo de -5ºC cloruro de estaño(II) dihidrato en HCl acuoso al 20% (20 ml). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se basificó con NaOH acuoso (pH = 14) y se extrajo con CHCl_{3} (200 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El sólido (5 g) se disolvió en HCl metanólico al 10% (30 ml) y los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se lavó con etanol para dar el compuesto del título (1,3 g, 34%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,32 (a, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H).
1-[3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de [3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]hidrazina procedente de la etapa 1 en lugar de clorhidrato de [3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]hidrazina.
pf: 139-142ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}N_{2}O_{3}F_{3}ClS: C, 54,03; H, 3,02; N, 6,00. Encontrado: C, 53,79; H, 3,14; N, 5,92.
Ejemplo 156 5-[5-[4-(2-Furil)fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)fenil]metanol 3-Hidroximetil-4-(metiltio)nitrobenceno (etapa 1)
A una solución de 4-cloro-3-(hidroximetil)nitrobenceno (20 g, 0,10 moles) en DMSO (160 ml) y MeOH (80 ml), se añadió por porciones a 0ºC MeSNa (8,2 g, 0,12 moles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml) y el precipitado amarillo se recogió por filtración y se lavó con éter (150 ml) para dar el compuesto del título (21 g, cuantitativo)
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,70 (a, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
3-Hidroximetil-4-(metilsulfonil)nitrobenceno (etapa 2)
A una solución de 3-hidroximetil-4-(metiltio)nitrobenceno de la etapa 1 (20 g, 0,10 moles) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y MeOH (100 ml), se añadió por porciones a 0ºC m-CPBA (74 g, 0,30 mol) y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió Na_{2}SO_{3} (20 g en 200 ml de agua) a 0ºC. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (300 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (15,6 g, 65%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H).
3-Hidroximetil-4-(metilsulfonil)anilina (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 3-hidroximetil-4-(metilsulfonil)nitrobenceno de la etapa 2 en lugar de clorhidrato de 1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]hidra-zina.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 6,08 (a, 2H), 5,26 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H).
Clorhidrato de 3-hidroximetil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 155 usando 3-hidroximetil-4-(metilsulfonil)anilina de la etapa 3 en lugar de 3-cloro-4-(metilsulfonil)anilina.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,50 (a, 1H), 9,05 (a, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd,
J = 2,3, 8,7 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,17 (s, 3H).
5-[5-[4-(2-Furil)fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)fenil]metanol (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando Clorhidrato de 3-hidroximetil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina de la etapa 4 en lugar de clorhidrato de [3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]hidrazina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,51 (dd,
J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}F_{3}S: C, 57,14; H, 3,71; N, 6,06. Encontrado: C, 56,47; H, 3,76; N, 5,91.
Ejemplo 157 5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol Clorhidrato de 3-metil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 155 usando 3-metil-4-(metilsulfo-
nil)anilina (Kugita, H. et al., Chem. Pharm. Bull. 10 1001 (1962)) en lugar de 3-cloro-4-(metilsulfonil)-anilina.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,59 (a, 2H), 8,96 (a, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
5-[4-(2-Furil)fenil-1-[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de 3-metil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina de la etapa 1 en lugar de clorhidrato de [3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]hidrazina.
pf: 135-139ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{17}N_{2}O_{3}F_{3}S: C, 59,19; H, 3,84; N, 6,27. Encontrado: C, 59,20; H, 4,04; N, 6,18.
Ejemplo 158 1-[3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol 1-[3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando clorhidrato de [3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]hidrazina de la etapa 1 del Ejemplo 155 en lugar de clorhidrato de [3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]hidrazina, y 4,4,4-trifluoro-1-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona de la etapa 3 del Ejemplo 82 en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona.
pf: 103-107ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m,3H), 6,84 (s, 1H), 3,28 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{13}N_{3}O_{2}F_{3}ClS_{2}: C, 49,64; H, 2,71; N, 8,68. Encontrado: C, 50,05; H, 3,15; N, 8,35.
Ejemplo 159 5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[3-(metoximetil)-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol 5-[4-(2-Furil)fenil]-1-[3-(metoximetil)-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol.
A una solución de 5-[5-[4-(2-furil)fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)fenil]-metanol del
Ejemplo 156 (260 mg, 0,56 mmoles) en THF (10 ml), se añadió NaH (27 mg, 0,67 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió yodometano (0,050 ml, 0,67 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (30 ml), se añadió HCl acuoso 2 N (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4). El sólido resultante se cristalizó en éter diisopropílico-hexano para dar el compuesto del título (0,150 g, 56%).
pf: 142-143ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73-7,65 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{23}H_{19}N_{2}O_{4}F_{3}S: C, 57,98; H, 4,02; N, 5,88. Encontrado: C, 57,92; H, 4,13; N, 5,78.
Ejemplo 160 Clorhidrato de N-[5-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)bencil]-N-metilamina
etapa 1
1-[3-Clorometil-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
Una mezcla de 5-[4-(2-furil)fenil]-1-[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (170 mg, 0,37 mmoles; Ejemplo 156) y trifenilfosfina (100 mg, 0,44 mmoles) en CCl_{4} (10 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el precipitado se separó por filtración en celite y se lavó con éter. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) para dar el compuesto del título (0,073 g, 41%).
EM (EI): m/z 480 (M^{+})
\newpage
etapa 2
Clorhidrato de N-[5-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)bencil]-N-{metila- mina
A una solución de 1-[3-clorometil-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol de la etapa 1 (70 mg, 0,15 mmoles) en THF (3,0 ml), se añadieron metilamina (5,0 ml, 10 mmoles, 2,0 M en THF) y K_{2}CO_{3} (200 mg, 1,5 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró y se añadió acetato de etilo (30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El sólido se disolvió en HCl metanólico al 10% (10 ml) y los volátiles se retiraron por evaporación. El sólido residual se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título. (45 mg, 59%).
pf: 270-272ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,20-8,90 (a, 1H), 8,10-8,00 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,07 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{23}H_{22}N_{3}O_{3}F_{3}ClS: C, 53,96; H, 4,13; N, 8,21. Encontrado: C, 53,39; H, 4,25; N, 8,01.
Ejemplo 161 Clorhidrato de [5-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)fenil]metanamina 2-[5-[5-[4-(2-Furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)bencil]-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona (etapa 1)
Una mezcla de 1-[3-clorometil-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol de la etapa 1 del Ejemplo 160 (280 mg, 0,58 mmoles) y ftalimida de potasio (10 mg, 0,054 mmoles) en DMF, se calentó a 90ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con éter (30 ml x 2), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (240 mg, 70%).
EM (EI): m/z 591 (M^{+})
Clorhidrato de [5-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)fenil]metanamina (etapa 2)
Una mezcla de 2-[5-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)bencil]-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona de la etapa 1 (240 mg, 0,41 mmoles) e hidrazina monohidrato (110 mg, 2,2 mmoles) en EtOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró, se añadió agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (13/1). El sólido resultante se disolvió en HCl metanólico al 10% (10 ml) y los volátiles se retiraron por evaporación. El sólido residual se recristalizó en etanol-éter isopropílico para dar el compuesto del título (12 mg, 6%)
pf: 238-241ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,23 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{3}ClS: C, 53,07; H, 3,85; N, 8,44. Encontrado: C, 50,58; H, 4,68; N, 7,46.
Ejemplo 162 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol 5-(4-Bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando (Z)-1-[4-bromofenil)-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (John T. Gupton et al., J. Org. Chem. 22, 4522 (1980)) en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1,3-diona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 1,8, 10,7 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 3H), 6,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H).
1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando 5-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol en lugar de 4-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida, y ácido 2-furanborónico en lugar de ácido 3-tienilborónico.
pf: 155-156ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,0, 10,9 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{15}N_{2}O_{3}FS: C, 62,82; H, 3,95; N, 7,33. Encontrado: C, 62,26; H, 4,16; N, 7,12.
Ejemplo 163 4-Ciano-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol 5-(4-Bromofenil-4-ciano-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 2-(4-bromobenzoil)-3-(dimetilamino)acrilonitrilo (Field, George F. et al., DE 2330913) en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,7 8,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 2,0, 10,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43-7,37 (m, 1H), 3,30 (s, 3H).
4-Ciano-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol. (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 usando 5-(4-bromofenil-4-ciano-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol en lugar de 4-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida, y ácido 2-furanborónico en lugar de ácido 3-tienilborónico.
pf: 153-157ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (s, 1H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,24 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}N_{3}O_{3}FS: C, 61,91; H, 3,46; N, 10,31. Encontrado: C, 61,75; H, 3,69; N, 10,15.
Ejemplo 164 N-[1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1H-pirazol-4-il]acetamida (E)-1-(4-Bromofenil)-3-(dimetilamino)-2-nitro-2-propen-1-ona (etapa 1)
Una mezcla de 1-(4-bromofenil)-2-nitroetanona (5,38 g, 0,022 moles, Seter J. et al., Isr. J. Chem., 4, 7 (1966) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (2,9 g, 0,024 moles) y una cantidad catalítica de p-TsOH en THF (100 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para dar el compuesto del título (2,8 g, 43%)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).
5-(4-Bromofenil)-1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-nitro-1H-pirazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando (E)-1-(4-bromofenil)-3-(dimetilamino)-2-nitro-2-propen-1-ona de la etapa 1 en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,77 (s, 1H), 7,91 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 2,0, 10,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H).
4-Amino-5-(4-bromofenil)-1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol (etapa 3)
Una mezcla de 5-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-nitro-1H-pirazol de la etapa 2 (2,5 g, 5,7 mmoles), polvo de hierro (1,6 g, 28,4 mmoles) y NH_{4}Cl (30 mg, 0,57 mmoles) en EtOH:H_{2}O (40 ml:10 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró con celite, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró. Se añadió agua (50 ml) al aceite residual y se extrajo con acetato de etilo (80 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,9 g, 82%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,81 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 2,1 11,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 2,1 8,6 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H).
4-Amino-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil-1H-pirazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 151 usando 4-amino-5-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol de la etapa 3 en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol.
EM (EI): m/z 414 (M^{+})
4-Amino-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil-1H-pirazol (etapa 5)
A una solución de 4-amino-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil-1H-pirazol de la etapa 5 (2450 mg, 0,58 mmoles) y piridina (0,15 ml, 1,7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se añadió cloruro de acetilo (0,050 ml, 0,69 mmoles) a 0ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con HCl acuoso 2 N (20 ml), NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (5/1). El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (0,140 g, 53%).
pf: 225,2ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,43 (s, 1H), 9,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (d,
J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,25-7,20 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{17}N_{4}O_{3}FS_{2}: C, 55,25; H, 3,75; N, 12,27. Encontrado: C, 55,22; H, 3,98; N, 11,96.
Ejemplo 165 4-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona 3-(4-Bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 usando 2-bromo-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]etanona (Lalezari, Iradj et al., J. Chem. Eng. Data., 11, 619 (1966)) en lugar de 2-bromo-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona y ácido 4-bromofenilacético en lugar de ácido 4-(3-tienil)fenilacético.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,19 (d, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,25 (s, 3H).
4-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 151 usando 3-(4-bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol.
pf: 217,8ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02-7,94 (m, 3H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,6, 10,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,25 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}NO_{4}FS_{2}: C, 57,82; H, 3,40; N, 3,37. Encontrado: C, 58,07; H, 3,63; N, 3,39.
Ejemplo 166 5,5-Dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona
etapa 1
3-(4-Bromofenil)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona
Una mezcla de [2-hidroxi-2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]propanona (1,5 g, 6,2 mmoles, B. Cameron et al., documento WO 9619469), ácido 4-bromofenilacético (1,8 g, 8,1 mmoles), meto-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morforinoetil)carbodiimida (3,4 g, 8,1 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (30 mg, 0,25 mmoles) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,9 ml, 12,7 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió H_{2}O (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 2), se lavó con HCl acuoso 2 N (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para dar el compuesto del título (1,7 g, 65%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 4H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).
etapa 2
5,5-Dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 151 usando 3-(4-bromofenil)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona de la etapa 1 en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol.
pf: 215,8ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,63 (s, 6H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{19}NO_{4}S_{2}: C, 62,10; H, 4,50; N, 3,29. Encontrado: C, 61,81; H, 4,68; N, 3,26.
Ejemplo 167 2-Fluoro-4-[5-oxo-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida 4-Acetil-2-(fluoro)bencenosulfonamida (etapa 1)
A una solución de 4-acetil-2-fluoroanilina (5,0 g, 32,6 mmoles, Krueger, G. et al., Arzneim Forsch, 34, 11a, 1612 (1984)) en HCl conc. (24,0 ml), se añadió nitrato sódico (2,9 g, 42,4 mmoles) en agua (10 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora, la solución amarilla resultante se añadió lentamente a la suspensión de cloruro de cobre (II) dihidrato (1,7 g, 9,8 mmoles) y dióxido de azufre (10 g, 156 mmoles) en ácido acético (25 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC, se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (80 ml x 2). Los extractos se enfriaron a 0ºC, se añadió lentamente amoniaco acuoso al 25% (70 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el sólido residual se suspendió con éter y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (3,3 g, 46%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,97-7,87 (m, 3H), 7,79 (s a, 2H), 2,63 (s, 3H).
4-Bromoacetil-2-(fluoro)bencenosulfonamida (etapa 2)
A una suspensión de 4-acetil-2-(fluoro)bencenosulfonamida de la etapa 1(4,0 g, 18 mmoles) en ácido acético (90 ml) se añadió gota a gota una solución de bromo (2,9 g, 18 mmoles) en ácido acético (10 ml) a 40ºC. La mezcla se calentó a 70ºC durante 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el sólido pardo residual se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (3,2 g, 60%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,20-7,92 (m, 3H), 7,90 (s a, 2H), 5,00 (s, 2H).
4-[4-(4-bromofenil)-5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil]-2-(fluoro)bencenosulfonamida (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 usando 4-bromoacetil-2-(fluoro)bencenosulfonamida de la etapa 2 en lugar de [2-bromo-1-[4-metilsulfonil)fenil]etanona, y ácido 4-bromofenilacético en lugar de ácido 4-(3-tienil)fenilacético.
EM (EI): m/z 411 (M^{+})
2-Fluoro-4-[5-oxo-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 151 usando 4-[4-(4-bromofenil)-5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil]-2-(fluoro)bencenosulfonamida en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol.
pf: 194,2ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83-7,72 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{13}N_{2}O_{4}FS_{2}: C, 54,80; H, 3,15; N, 6,73. Encontrado: C, 54,79; H, 3,34; N, 6,62.
Ejemplo 168 4-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol 3-(4-Bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazol (etapa 1)
A una solución de 1-(4-bromofenil)-2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)etanona (1,50 g, 4,42 mmoles) en una mezcla de etanol (12 ml) y agua (6 ml), se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (615 mg, 8,84 mmoles) y acetato sódico anhidro (715 mg, 8,84 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó durante 2 horas a 75ºC y después se diluyó con éter dietílico (200 ml), se lavó con agua (50 ml x 2) y bicarbonato sódico saturado (50 ml x 2) y se secó sobre sulfato magnésico. La eliminación del disolvente dio 1,56 g (\sim100%) de 1-(4-bromofenil)-2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)etanona oxima en forma de un sólido naranja.
A una solución de 1-(4-bromofenil)-2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)etanona oxima (1,56 g, 4,42 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadieron gota a gota 9,7 ml (9,70 mmoles) de N,N-diisopropilamina de litio 1 M en tetrahidrofurano y hexano, que se preparó a partir de N,N-diisopropilamina y n-butil litio 1,6 M en hexano, durante 0,5 horas a
-78 \sim -50ºC. Después de 1 hora, se añadió a la mezcla a la misma temperatura una solución de N-acetil imidazol (584 mg, 5,31 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. Después, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (-30 ml) y se extrajo con éter dietílico (150 ml). La capa orgánica separada se lavó con bicarbonato sódico saturado (50 ml x 2) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo aceitoso obtenido se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (80 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) para producir 632 mg (36%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,50-7,40 (4H, m), 7,23-7,16 (1H, m), 6,94-6,79 (2H, m), 4,43 (1H, s), 3,29 (1H, s a), 2,45 (3H, s), 1,31 (3H, s)
EM; 395 y 397 (M^{+}).
3-(4-Bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metilisoxazol (etapa 2)
Una mezcla de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazol (630 mg, 1,59 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (274 mg, 1,59 mmoles) en metanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se evaporó, se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (50 ml x 2) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente dio 583 mg (97%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,51-7,45 (2H, m), 7,34-7,20 (3H, m), 6,92-6,82 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,45 (3H, s).
EM; 377 y 379 (M^{+})
3-(4-Bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol (etapa 3)
A una solución de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metilisoxazol (580 mg, 1,53 mmoles) en diclorometano (20 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzoico (pureza del 70%, 1,13 g, 4,60 mmoles) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El exceso de perácido se inactivó con sulfuro sódico saturado (\sim ml) hasta que el color del papel de KI-almidón no cambió. La mezcla se diluyó con éter dietílico (100 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (50 ml x 2) y se secó sobre sulfato magnésico. La eliminación del disolvente dio un residuo aceitoso incoloro que se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (60 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir 634 mg (\sim 100%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,56-7,50 (2H, m), 7,30-7,24 (2H, m), 7,15-7,04 (2H, m), 3,29 (3H, s), 2,52 (3H, s).
EM; 409 y 411 (M^{+}).
4-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol (etapa 4).
Una mezcla de 3-(4-bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol (219 mg, 0,53 mmoles), tributil(1,3-tiazol-4-il)estaño (200 mg, 0,53 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (62 mg, 0,053 mmoles) en tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 26 horas. La mezcla se evaporó y el residuo obtenido se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (40 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para dar 198 mg de un sólido blanco, que se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir 128 mg (58%) del compuesto del título.
pf: 130ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,01-7,93 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49-7,43 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 1,5 y 8,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 1,5 y 10,5 Hz), 3,27 (3H, s), 2,53 (3H, s).
EM; 414 (M^{+})
Ejemplo 169 5-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol [3-Fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]metanol (etapa 1)
La mezcla de 3-fluoro-4-(metilsulfanil)benzaldehído (19,44 g, 114,2 mmoles) y borohidruro sódico (2,1 g, 55,46 mmoles) en metanol (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla y ésta se evaporó, se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) para producir el compuesto del subtítulo (19,91 g, rendimiento del 100%) en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,26-7,29 (m, 1H), 7,06-7,23 (m, 2H), 4,67 (s a, 2H), 2,47 (s, 3H).
4-(Bromometil)-2-fluoro-1-(metilsulfanil)benceno (etapa 2)
A la mezcla de [3-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]metanol (9,00 g, 52,26 mmoles) y tetrabromuro de carbono (10,06 g, 57,49 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se añadió trifenilfosfina (15,08 g, 57,49 mmoles) a 0ºC. Después de 1 hora, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/10) para producir el compuesto del subtítulo (12,16 g, rendimiento del 94%) en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,06-7,24 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
1-(4-Bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-1-etanona (etapa 3)
A la mezcla de cloruro de 4-bromobenzoílo (10,81 g, 49,26 mmoles), cinc (4,40 g, 67,24 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,99 g, 2,586 mmoles) en DME (250 ml), se añadió gota a gota la solución de 4-(bromometil)-2-fluoro-1-(metilsulfanil)benceno (12,16 g, 51,72 mmoles) en DME (120 ml) a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, la mezcla se filtró a través de celite, el filtrado se evaporó, se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se lavó con acetato de etilo-éter isopropílico para dar el compuesto del subtítulo (12,16 g, rendimiento del 73%) en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93-7,01 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
1-(4-Bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona (etapa 4)
A una solución agitada de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-1-etanona (1,91 g, 5,636 mmoles) en ácido acético (20 ml), se añadió tetraacetato de plomo (2,75 g, 6,200 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y agua (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. A una solución agitada del residuo (1,81 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió ácido cloroperoxibenzoico (1,88 g, 7,643 mmoles) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir el compuesto del subtítulo (1,02 g, rendimiento del 49%) en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,22 (s, 3H).
2-Acetoxi-1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona (etapa 5)
La mezcla de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona (1,02 g, 2,748 mmoles) y tetraacetato de plomo (1,34 g, 3,023 mmoles) en ácido acético (15 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 8 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, se vertió en acetato de etilo (50 ml) y solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). El precipitado formado se retiró por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir el compuesto del subtítulo (743,7 mg, rendimiento del 63%) en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,97 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36-7,43 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
4-(4-Bromofenil)-5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1,3-oxazol (etapa 6)
La mezcla de 2-acetoxi-1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona (743,7 mg, 1,733 mmoles) y acetato amónico (333,9 mg, 4,333 mmoles) en ácido acético (15 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 2,5 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml x 2), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}
y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir el compuesto del subtítulo (447,1 mg, rendimiento del 63%) en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43-7,59 (m, 6H), 3,25 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
5-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol (etapa 7)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 168 (etapa 4) usando 4-(4-bromofenil)-5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1,3-oxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol.
pf: 196-197ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,91 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,5, 11,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{15}N_{2}O_{3}F_{1}S_{2}: C, 57,96; H, 3,65; N, 6,76. Encontrado: C, 57,83; H, 3,76; N, 6,65.
Ejemplo 170 4-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol 1-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)etanona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 en el Ejemplo 169 usando cloruro de 4-bromo-3-metilbenzoílo, que se preparó de acuerdo con la bibliografía (G. Cignarella et al., J. Pharmaco. Ed. Sci., 1983, 38, 187-198), en lugar de cloruro de 4-bromobenzoílo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (1H, s), 7,64-7,62 (2H, m), 7,23 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,01-6,92 (2H, m), 4,21 (2H, s), 2,46 (3H, s), 2,45 (3H, s).
3-(4-Bromo-3-metilfenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 168 usando
1-(4-bromo-3-metilfenil)-2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)etanona en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (1H, d, J = 2,1 H), 7,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,15 (2H, m), 6,93-6,79 (2H, m), 4,43 (1H, s), 3,49 (1H, s a), 2,44 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,30 (3H, s)
3-(4-Bromo-3-metilfenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metilisoxazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 168 usando 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,98 (1H, dd,
J = 2,1 y 8,2 Hz), 6,92-6,84 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,36 (3H, s).
3-(4-Bromo-3-metilfenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 168 usando 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metilisoxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metilisoxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,97 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd,
J = 1,5 y 8,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 1,3 y 10,4 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 1,6 y 8,2 Hz), 3,27 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,39 (3H, s).
4-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 168 usando 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol.
pf: 99,5ºC (en diclorometano(éter diisopropílico/hexano)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, s a), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20-7,08 (3H, m), 3,28 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,45 (3H, s).
EM; 428 (M^{+}).
Ejemplo 171 4-{5-Metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazol}bencenosulfonamida 1-(4-Bromofenil)-2-feniletanona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 169 usando bromuro de bencilo y cloruro de 4-bromo-3-metilbenzoílo en lugar de cloruro de 4-bromobenzoílo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90-7,83 (2H, m), 7,62-7,56 (2H, m), 7,38-7,22 (5H, m), 4,25 (2H,s).
3-(4-Bromofenil)-5-metil-4-fenil-4,5-dihidro-5-isoxazolol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 168 usando 1-(4-bromofenil)-2-feniletanona en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)etanona.
pf: 153ºC (en acetato de etilo/hexano)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,51-7,27 (7H, m), 7,17-7,08 (2H, m), 4,47 (1H, s), 3,12 (1H, s), 1,28 (3H, s).
3-(4-Bromofenil)-5-metil-4-fenilisoxazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 168 usando 3-(4-bromofenil)-5-metil-4-fenil-4,5-dihidro-5-isoxazolol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazolol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,52-7,13 (9H, m), 2,45 (3H, s).
4-[3-(4-Bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]bencenosulfonamida (etapa 4)
A ácido clorosulfónico agitado (5 ml) se añadió 3-(4-bromofenil)-5-metil-4-fenilisoxazol (4,69 mg, 1,49 mmoles) a -78ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla oscura resultante se vertió cuidadosamente en agua con amoniaco concentrado enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de gel de sílice (60 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para producir 512 mg (87%) del compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98-7,91 (2H, m), 7,52-7,46 (2H, m), 7,34-7,24 (4H, m), 4,97 (2H, s a), 2,49 (3H, s).
4-{5-Metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil}bencenosulfonamida (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 168 usando 4-[3-(4-bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]bencenosulfonamida en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol.
pf: 112-115ºC (en acetato de etilo/hexano)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,97-7,88 (4H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,50-7,43 (2H, m), 7,39-7,32 (2H, m), 4,89 (2H, s a), 2,50 (3H, s)
EM; 397 (M^{+}).
Ejemplo 172 2-Fluoro-4-{5-metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil}bencenosulfonamida 1-(4-Bromofenil)-2-(3-fluorofenil)etanona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 169 usando bromuro de 3-fluorobencilo y cloruro de 4-bromobenzoílo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,89-7,83 (2H, m), 7,65-7,59 (2H, m), 7,34-7,25 (1H, m), 7,06-6,92 (3H, m), 4,25 (2H, s).
3-(4-Bromofenil)-4-(3-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazolol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 168 usando 1-(4-bromofenil)-2-(3-fluorofenil)etanona en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,50-7,26 (5H, m), 7,05-6,82 (3H, m), 4,46 (1H, s), 3,16 (1H, s a), 1,30 (3H, s).
3-(4-Bromofenil)-4-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 168 usando 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazolol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazolol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,50-7,26 (5H, m), 7,11-6,85 (3H, m), 2,46 (3H, s).
2-[3-(4-Bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-4-fluorobencenosulfonamida y 4-[3-(4-Bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-2-fluorobencenosulfonamida (etapa 4)
A ácido clorosulfónico agitado (5 ml) se añadió 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol (618 mg, 1,86 mmoles) a -78ºC. La mezcla se dejó calentar hasta 70ºC y se agitó durante 1 hora más. La mezcla oscura resultante se vertió cuidadosamente en agua con amoniaco concentrado enfriado con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de gel de sílice (60 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para producir, primero 307 mg (40%) de 2-[3-(4-bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-4-fluorobencenosulfonamida en forma de un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,23 (1H, dd, J = 5,4 y 8,9 Hz), 7,46-7,40 (2H, m), 7,33-7,25 (3H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,6 y 8,4 Hz), 4,52 (2H, s a), 2,33 (3H, s).
Las segundas fracciones dieron 304 mg (40%) de 4-[3-(4-bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-2-furanobencenosulfonamida en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (1H, dd, J = 7,6 y 8,4 Hz), 7,55-7,48 (2H, m), 7,29-7,23 (2H, m), 7,09-7,00 (2H, m), 5,30 (2H, s a), 2,50 (3H, s).
2-Fluoro-4-{5-metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil}bencenosulfonamida (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 168 usando 4-[3-(4-bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-2-fluorobencenosulfonamida en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol.
pf: 216ºC (en acetato de etilo/hexano)
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,98-7,92 (2H, m), 7,70 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,62 (2H, s a), 7,37-7,31 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J = 1,5 y 11,2 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 1,6 y 8,1 Hz), 2,40 (3H, s).
EM; 415 (M^{+})
Ejemplo 173 5-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-4-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol 1-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona (etapa 1)
A una solución agitada de 1-(4-bromo-3-metilfenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-1-etanona (1,50 g, 4,246 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,62 g, 10,62 mmoles) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir el compuesto del subtítulo (1,21 g, rendimiento del 74%) en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,15-7,22 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
2-Acetoxi-1-(4-bromo-3-metilfenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 169 (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
4-(4-Bromo-3-metilfenil)-5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1,3-oxazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 169 (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,79 (m, 5H), 3,25 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
5-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-4-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 168.
pf: 177-178ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46-7,61 (m, 4H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{17}N_{2}O_{3}F_{1}S_{2}: C, 58,86; H, 4,00; N, 6,54. Encontrado: C, 58,51; H, 4,15; N, 6,43.
Ejemplo 174 2-Fluoro-4-[5-[3-hidroxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida 4,4,4-Trifluoro-1-[3-hidroxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 1)
A una solución agitada de 4,4,4-trifluoro-1-[3-metoxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (395 mg, 1,2 mmoles) en DMF (6 ml), se añadió tiometóxido sódico (420 mg, 6,0 mmoles) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua. El total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (378 mg, rendimiento del 99%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,92 (s, 1H), 9,24 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 6,27 (s, 1H).
2-Fluoro-4-[5-[3-hidroxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[3-hidroxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona y clorhidrato de 2-(fluoro-4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 224-226ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{12}F_{4}N_{4}O_{3}S_{2} 1/10 hexano + 1/10 H_{2}=: C, 47,57; H, 2,77; N, 11,32. Encontrado: C, 47,61; H, 2,91; N, 10,93.
Ejemplo 175 2-Fluoro-4-[5-[3-metoxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 107 usando clorhidrato de (2-fluoro-4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
pf: 97-99ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,84 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,87-7,81 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9, 1 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{14}F_{4}N_{4}O_{3}S_{2} acetato de etilo: C, 49,14; H, 3,78; N, 9,55. Encontrado: C, 48,84; H, 3,63; N, 9,81.
Ejemplo 176 2-Fluoro-4-[5-[4-(1,3-tiazol-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida 4,4,4-Trifluoro-1-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 94 (etapa 3) usando 1-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-1-etanona en lugar de 1-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-1-etanona. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
2-Fluoro-4-[5-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 usando 4,4,4-trifluoro-1-[4-
bromo-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]-1,3-butanodiona y usando clorhidrato de (2-fluoro-4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,96-7,86 (m, 5H), 7,63 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,49-7,36 (m,3H).
2-Fluoro-4-[5-[4-(1,3-tiazol-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 3)
A una solución agitada de 2-fluoro-4-[5-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (308 mg, 0,58 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadió 4-(tributilestannil)tiazol (260 mg, 0,70 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (67 mg, 0,058 mmoles), cloruro de litio (61 mg, 1,45 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. El total se lavó con solución acuosa saturada de fluoruro potásico y el precipitado se retiró por filtración a través de celite. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (56 mg, rendimiento del 18%).
pf: 140-142ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,57
(s, 2H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{11}F_{7}N_{4}O_{2}S_{2} 1/10 hexano: C, 45,39; H, 2,29; N, 10,28. Encontrado: C, 45,25; H, 2,28; N, 10,17.
Ejemplo 177 4-{2-Etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol 1-(3-Etil-4-hidroxifenil)-1-etanona (etapa 1)
A una solución agitada de 2-etilfenol (13 g, 106,4 mmoles) en disulfuro de carbono (30 ml), se añadió por porciones a 0ºC cloruro de aluminio (30 g, 225 mmoles). Después, se añadió cloruro de acetilo (8,4 ml, 118,1 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo. El total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en hexano-tolueno para dar el compuesto del título (9,24 g, rendimiento del 53%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 2,70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 8 Hz, 3H).
1-(4-[[terc-Butil(dimetil)silil]oxi]-3-etilfenil)-1-etanona (etapa 2)
A una solución agitada de 1-(3-etil-4-hidroxifenil)-1-etanona (9,24 g, 56,27 mmoles) en DMF (60 ml), se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (9,33 g, 61,9 mmoles), imidazol (4,6 g, 67,52 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua. El total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se sometió a destilación fraccionada bajo presión reducida (180ºC, 0,5 mm de Hg) para dar el compuesto del título (12,3 g, rendimiento del 78%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,21 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,27 (s, 6H).
1-(4-[[terc-Butil(dimetil)silil]oxi]-3-etilfenil)-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona (etapa 3)
A una solución agitada de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,79 g, 11,1 mmoles) en THF (37 ml) se añadió gota a gota, a 0ºC, n-butil litio (solución 1,52 M en hexano; 7,3 ml, 11,1 mmoles), la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota una solución de 1-(4-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-3-etilfenil)-1-etanona (2,57 g, 9,23 mmoles) en THF (40 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió 1-(trifluoroacetil)imidazol (2,0 g, 12,2 mmoles) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 3 horas y se inactivó con agua. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. El total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. (3,45 g, rendimiento del 99%).
2-Etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol (etapa 4)
A una solución agitada de 1-(4-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-3-etilfenil)-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona (749 mg, 2,0 mmoles) en etanol (25 ml) se añadió clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonilfenil)hidrazina (530 mg, 2,2 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua. El total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (5 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF; 2,5 ml, 2,5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua. El total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (140 mg, rendimiento del 16%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,83 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8, 2 Hz,
1H), 7,13 (s, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,48 (q, J = 8 Hz, 1H), 1,01 (t, J = 8 Hz, 3H).
Trifluorometanosulfonato de 2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo (etapa 5)
A una solución agitada de 2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol (140 mg, 0,327 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió trietilamina (40 mg, 0,392 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (100 mg, 0,358 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua. El total se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
4-[2-Etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil]-1,3-tiazol (etapa 6)
A una solución agitada de trifluorometanosulfonato de 2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorome-
til)-1H-pirazol-5-il]fenilo (183 mg, 0,33 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadió 4-(tributilestannil)tiazol (135 mg, 0,36 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (38 mg, 0,033 mmoles), cloruro de litio (35 mg, 0,82 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. El total se lavó con solución acuosa saturada de fluoruro potásico y el precipitado se retiró por filtración a través de celite. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 15%).
pf: no detectado
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,55 (s, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (s, J = 12 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,79 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 8 Hz, 3H).
Análisis Calculado para C_{22}H_{17}F_{4}N_{3}O_{2}S_{2} 1/10 hexano: C, 53,84; H, 3,68; N, 8,33. Encontrado: C, 53,82; H, 3,92; N, 8,00.
Ejemplo 178 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol N-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-bromo-3-metilbencenocarboximidamida (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 1) usando 4-bromo-3-metilbenzonitrilo en lugar de 4-bromobenzonitrilo.
2-(4-Bromo-3-metilfenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxi-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 2) usando N-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-bromo-3-metilbencenocarboximidamida en lugar de N-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-bromobencenocarboximidamida.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,69-7,60 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 4,51 (d,
J = 12 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,38 (s,3H).
2-(4-Bromo-3-metilfenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 3) usando 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxi-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol en lugar de 2-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxi-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,06 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24-7,15 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 4) usando 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol en lugar de 2-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol.
pf: 197,0-198,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}F_{4}N_{3}O_{2}S_{2} 0,1 hexano 0,5 H_{2}O: C, 51,79; H, 3,45; N, 8,47. Encontrado: C, 51,66; H, 3,30; N, 8,12.
EM (EI): m/z 481 (M^{+})
Ejemplo 179 2-Fluoro-4-[4-metil-2-[4-(4-tiazolil)fenil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida 4-[2-(4-Bromofenil)-4-hidroxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il]-2-fluorobencenosulfonamida (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 154 (etapa 2) usando bromoacetona en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona.
4-[2-(4-Bromofenil)-4-hidroxi-4-metil-1H-imidazol-1-il]-2-fluorobenceno sulfonamida (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 3) usando 4-[2-(4-bromofenil)-4-hidroxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il]-2-fluorobencenosulfonamida en lugar de 2-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxi-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,91 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,33 (s a, 2H), 2,05 (s, 3H).
2-Fluoro-4-[4-metil-2-[4-(2-trimetilsililtiazol-4-il)fenil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 4) usando 4-[2-(4-bromofenil)-4-hidroxi-4-metil-1H-imidazol-1-il]-2-fluorobenceno sulfonamida en lugar de 2-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)-4-trifluorometil-1H-imidazol y usando 4-(tributilestannil)-2-trimetilsililtiazol en lugar de 4-(tributilestannil)tiazol.
El producto bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
EM (EI): m/z 486 (M^{+})
2-Fluoro-4-[4-metil-2-[4-(4-tiazolil)fenil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 4)
A una solución agitada de 2-fluoro-4-[4-metil-2-[4-(2-trimetilsililtiazol-4-il)fenil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (bruto, 0,634 mmoles) en THF (3 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,95 ml, solución 1,0 M en THF, 0,95 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/3). El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (0,116 g, rendimiento del 44,1% en dos etapas)
pf: 145,0-147,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00-7,94 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,30 (s a, 2H), 2,34 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{15}FN_{4}O_{2}S_{2} 0,5 H_{2}O: C, 53,89; H, 3,81; N, 13,23. Encontrado: C, 53,66; H, 3,93; N, 12,88.
EM (EI): m/z 414 (M^{+})
Ejemplo 180 5-[3-Cloro-5-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol 1-(4-[terc-Butil(dimetil)silil]oxi]-3-metilfenil)-1-etanona (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 177 (etapa 2) usando
4'-hidroxi-3'-metilacetofenona en lugar de 1-(3-etil-4-hidroxifenil)-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,15 (2, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
1-(4-[[terc-Butil(dimetil)silil]oxi]-3-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona (etapa 2)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 177 usando 1-(4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-3-metilfenil)-1-etanona en lugar de 1-(4-[[terc--butil(dimetil)silil]oxi]-3-etilfenil)-1-etanona.
EM (EI): m/z 360 (M^{+})
2-Metil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 177 (etapa 4) usando 1-(4-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi[-3-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona en lugar de 1-(4-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-3-etilfenil)-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,09 (d,
J = 2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (s a, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,25
(s, 3H).
2-Cloro-6-metil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol (etapa 4)
A una solución agitada de 2-metil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol (0,332 g, 0,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió cloruro de sulfurilo (0,113 g, 0,84 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y el total se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó con CH_{2}Cl_{2}-hexano para dar el compuesto del subtítulo (0,318 g, rendimiento del 88,6%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,09 (d,
J = 2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Trifluorometanosulfonato de 2-cloro-6-metil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo (etapa 5)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 177 (etapa 5) usando 2-cloro-6-metil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol en lugar de 2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,97 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,18 (dd,
J = 2, 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
EM (EI): m/z 580 (M^{+})
5-[3-Cloro-5-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 6)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 177 (etapa 6) usando trifluorometanosulfonato de 2-cloro-6-metil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}ClF_{4}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 48,89; H, 2,74; N, 8,14. Encontrado: C, 48,95; H, 2,86; N, 7,77.
EM (EI): m/z 515 (M^{+})
Ejemplo 181 4-Cloro-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol Trifluorometanosulfonato de 2-metil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo (etapa 1)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 177 (etapa 5) usando 2-metil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol en lugar de 2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (dd, J = 7, 8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
EM (EI): m/z 546 (M^{+})
Trifluorometanosulfonato de 2-metil-4-[4-cloro-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo (etapa 2)
A una solución agitada de trifluorometanosulfonato de 2-metil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluoro-
metil)-1H-pirazol-5-il]fenilo (0,185 g, 0,339 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió N-clorosuccinimida (0,227 g, 1,70 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo/hexano/éter = 2/1/1 (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1) para dar el compuesto del subtítulo (0,117 g, rendimiento del 59,7%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (dd, J = 8, 9 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,19-7,08 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
EM (EI): m/z 580 (M^{+})
4-Cloro-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 3)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 177 (etapa 6) usando trifluorometanosulfonato de 2-metil-4-[4-cloro-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,93 (s, 1H), 7,91 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{14}ClF_{4}N_{3}O_{2}S_{2} 0,2 hexano: C, 49,63; H, 3,06; N, 7,96. Encontrado: C, 49,99; H, 3,18; N, 7,82.
EM (EI): m/z 515 (M^{+})
Ejemplo 182 4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 151 usando 3-(4-bromofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona (documento WO 9500501) en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol.
pf: 236,8ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,25 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{15}NO_{4}S_{2}: C, 60,44; H, 3,80; N, 3,52. Encontrado: C, 59,52; H, 3,96; N, 3,30.
Ejemplo 183 4-[5-Oxo-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida
etapa 1
4-[4-(4-Bromofenil)-5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 usando 4-(bromoacetil)bencenosulfonamida (documento GB 1071180) en lugar de 2-bromo-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona y ácido 4-bromofenilacético en lugar de ácido 4-(3-tienil)fenilacético.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: (CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,23 (s a, 2H), 5,18 (5, 2H).
etapa 2
4-[5-Oxo-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 151 usando 4-[4-(4-bromofenil)-5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida (de la etapa 1) en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol.
pf: amorfo
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: (DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{14}N_{2}O_{4}S_{2}: C, 57,27; H, 3,54; N, 7,03. Encontrado: C, 50,67; H, 3,73; N, 6,24.
Ejemplo 184 5,5,-Dimetil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona
etapa 1
5,5-Dimetil-3-(3-metil-4-metoxi)fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 166, etapa 1, usando ácido
4-metoxi-3-metilfenilacético en lugar de ácido 4-bromofenilacético.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd,
J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
etapa 2
5,5-Dimetil-3-(3-metil-4-hidroxi)fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona
A una solución de 5,5-dimetil-3-(3-metil-4-metoxi)fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona (de la etapa 1, 2,0 g, 5,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se añadió tribromuro de boro (solución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 26 ml, 26 mmoles) lentamente a -78ºC y la mezcla se agitó durante 0,5 h a esta temperatura. La mezcla se agitó durante 2 horas más a 0ºC. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (80 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (70 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,9 g, 100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,98 (s a, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,59 (s, 6H).
etapa 3
Trifluorometanosulfonato de 4-[5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxo-2,5-dihidro-3-furanil]-2-metilfenilo
A una solución de 5,5-dimetil-3-(3-metil-4-hidroxi)fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona (de la etapa 2, 2,0 g, 5,3 mmoles) y trietilamina (0,88 ml, 6,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,97 ml, 5,8 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2,5 g, 95%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).
etapa 4
5,5-Dimetil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 151 usando trifluorometanosulfonato de 4-[5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxo-2,5-dihidro-3-furanil]-2-metilfenilo de la etapa 3 en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol.
pf: 180,3ºC
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
Análisis Calculado para C_{23}H_{21}NO_{4}S_{2}: C, 62,85; H, 4,82; N, 3,19. Encontrado: C, 62,58; H, 5,10; N, 3,22.
Ejemplo 185 2-Metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-tiazol
etapa 1
2-(4-Bromofenil)-1-(4-metiltiofenil)etanona
Se disolvió ácido 4-bromofenilacético (10,8 g, 0,050 mmoles) en cloruro de tionilo (50 ml) y se agitó durante 30 minutos a 90ºC. La mezcla se concentró y el aceite residual se disolvió en disulfuro de carbono (100 ml) y se añadió tioanisol (12,5 g, 0,10 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió por porciones AlCl_{3} (14,7 g, 0,11 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión verde oscura resultante se vertió en agua enfriada con hielo (150 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (150 ml x 2), se lavó con NaHCO_{3} saturado (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el sólido. El sólido se suspendió en éter y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (8,4 g, 46%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
etapa 2
2-Bromo-2-(4-bromofenil)-1-(4-metiltiofenil)etanona
A una suspensión agitada de 2-(4-bromofenil)-1-(4-metiltiofenil)etanona de la etapa 1 (8,4 g, 0,024 mmoles) en ácido acético (130 ml), se añadió gota a gota a la temperatura ambiente bromo (3,8 g, 0,024 mmoles) en solución de bromuro de hidrógeno al 25%-ácido acético (50 ml). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en éter, se recogió por filtración y se lavó con éter para dar el compuesto del título (7,5 g, 73%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).
\newpage
etapa 3
5-(4-Bromofenil)-2-metil-4-[4-(metiltio)fenil]-1,3-tiazol
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-bromofenil)-1-(4-metiltiofenil)etanona (7,6 g, 0,018 moles) y tioacetamida (1,4 g, 0,018 moles) en etanol (150 ml) se calentó a reflujo durante 1 día. La mezcla se concentró y el sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/hexano (2/1) para dar el compuesto del título (3,8 g, 56%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
etapa 4
5-(4-Bromofenil)-2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-tiazol
A una solución de 5-(4-bromofenil)-2-metil-4-[4-(metiltio)fenil]-1,3-tiazol de la etapa 3 (3,8 g, 0,010 moles) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), se añadió m-CPBA (6,2 g, 0,025 moles) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla se vertió en Na_{2}SO_{3} acuoso saturado (40 ml) y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para dar el compuesto del título (3,1 g, 76%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,76 (s, 3H).
etapa 5
2-Metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-tiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 151 usando 5-(4-bromofenil)-2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-tiazol de la etapa 1 en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-1H-pirrol.
pf: 193,9ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{20}H_{16}N_{2}O_{2}S_{3}: C, 58,23; H, 3,91; N, 6,79. Encontrado: C, 58,07; H, 3,99; N, 6,64.
Ejemplo 186 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[2-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol 1-[4-(terc-Butildimetilsilil)oxi]-2-metilfenil]etanona (etapa 1)
A una solución de 1-[4-hidroxi-2-metilfenil]etanona (10 g) en DMF (150 ml) se añadió imidazol (6,8 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (12,04 g) y se cintinuó la agitación de la mezcla durante 3 horas. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción. El total se extrajo con éter dietílico (200 ml x 2). Los extractos de éter dietílico reunidos se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3}, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El aceite resultante se destiló bajo presión reducida (p.e. = 120-123ºC a 0,8 mm de Hg) para dar el compuesto del título (16,34 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70-7,66 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).
1-[4-[[terc-Butil(dimetilsilil)oxi]-2-metilfenil]-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27 (etapa 1) usando 1-[4-(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-metilfenil]etanona en lugar de 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)acetofenona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,4 (a, 1H), 6,7-6,6 (m a, 2H), 2,32 (a, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
EM (EI): m/z 360 (M^{+}), 303.
3-Metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol (etapa 3)
Se añadió clorhidrato de [4-(metilsulfonil)fenil]hi- drazina (0,37 g, 1,6 mmoles) a una solución de 1-[4-[[terc-butil(dimetilsilil)oxi]-2-metilfenil]-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona (0,6 g, 1,6 mmoles) en EtOH (5 ml). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 15 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. Se añadieron el residuo y fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF; 2 ml) a THF (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1) para dar el compuesto del título (0,56 g, rendimiento del 58,0%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (dt, J = 9, 2 Hz, 2H), 7,49 (dt, J = 9, 2 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,05 (s, 3H).
Trifluorometanosulfonato de 3-metil-4-[1-[4-(metilsul-fonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo (etapa 4)
A una solución agitada de 3-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol (10,3 g, 0,76 mmoles) en diclorometano (5 ml), se añadió trietilamina (0,101 g, 1,0 mmoles), anhídrido trifluorometanosulfónico (0,226 g, 0,8 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua. El total se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (0,37 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (dt, J = 9, 2 Hz, 2H), 7,45 (dt, J = 9, 2 Hz, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[2-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 177 (etapa 6) usando trifluorometanosulfonato de 3-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenilo.
pf: 174,7ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 3H), 7,82 (d a, J = 2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 9, 2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Análisis Calculado para: C_{21}H_{16}N_{3}O_{2}F_{3}S_{2}: C, 54,42; H, 3,48; N, 9,07. Encontrado: C, 54,20; H, 3,60; N, 9,00.
Ejemplo 187 1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol Trifluorometanosulfonato de 4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-metil-fenilo (etapa 1)
Se añadió clorhidrato de [3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]hidrazina (0,265 g, 1,1 mmoles) a una solución de
1-[4-[(terc-butil(dimetilsilil]oxi]-2-metilfenil]-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona (0,4 g, 1,1 mmoles) en EtOH (5 ml). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 15 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se añadieron el residuo y fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF; 2 ml) a THF (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación. A una solución del producto bruto en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,202 g), anhídrido trifluorometanosulfónico (0,423 g) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua. El total se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2) para dar el compuesto del título (0,4 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 9, 1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
1-[3-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 177 (etapa 6) usando tri-
fluorometanosulfonato de 4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-metil-fenilo en
lugar de trifluorometanosulfonato de 2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-fenilo.
pf: 131,9ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,90 (a, 1H), 7,85 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{15}N_{3}O_{2}F_{4}S_{2}: C, 52,39; H, 3,14; N, 8,73. Encontrado: C, 52,56; H, 3,20; N, 8,68.
Ejemplo 188 2-Fluoro-4-[5-metil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida 1-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(3-fluorofenil)etanona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 169 usando bromuro de 3-fluorobencilo y cloruro de 4-bromo-3-metilbenzoílo (Cignarella, G.; Gurzu, M. M.; Grella, G.; Loriga, M.; Anania, V.; Desole, M. S.; J. Farmaco. Ed. Sci., 1983, 38, 187-198).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (1H, s a), 7,68-7,60 (2H, m), 7,34-7,25 (1H, m), 7,05-6,92 (3H, m), 4,24 (2H, s), 2,46 (3H, s).
3-(4-Bromo-3-metilfenil)-4-(3-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazolol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 168 usando 1-(4-bromo-3-metilfenil)-2-(3-fluorofenil)etanona en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,37-7,26 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,3 y 8,4 Hz), 7,05-6,81 (3H, m), 4,46 (1H, s), 3,00 (1H, s a), 2,35 (3H, s), 1,30 (3H, s).
3-(4-Bromo-3-metilfenil)-4-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 en el Ejemplo 168 usando 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4-(3-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazolol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazolol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,38-7,30 (1H, m), 7,10-6,86 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,34 (3H, s).
4-[3-(4-Bromo-3-metilfenil)-5-metil-4-isoxazolil]-2-fluorobencenosulfonamida y 2-[3-(4-Bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-4-fluorobencenosulfonamida (etapa 4)
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 172 usando 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol.
Primero, se obtuvo un 42% de 2-[3-(4-bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-4-fluorobencenosulfonamida en forma de una espuma amarilla clara.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,20 (1H, dd, J = 5,8 y 8,7 Hz), 7,42 (1H, s a), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,22 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,1 y 8,4 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,1 y 8,4 Hz), 4,89 (2H, s a), 2,30 (6H, s).
Las segundas fracciones dieron un 37% de 4-[3-(4-bromo-3-metilfenil)-5-metil-4-isoxazolil]-2-fluorobencenosulfonamida en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,09-7,01 (2H, m), 6,92 (1H, dd, J = 2,1 y 8,6 Hz), 5,16 (2H, s a), 2,50 (3H, s), 2,39 (3H, s).
2-Fluoro-4-[5-metil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 168 usando 4-[3-(4-bromo-3-metilfenil)-5-metil-4-isoxazolil]-2-fluorobencenosulfonamida en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol.
pf: 114-116ºC (en acetato de etilo/éter diisopropílico/hexano)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 6,9 y 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,47 (1H, s a), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17-7,05 (3H, m), 5,09 (2H, s a), 2,52 (3H, s), 2,45 (3H, s).
EM; 429 (M^{+})
Ejemplo 189 5-Metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol 2-(4-Bromofenil)-1-(4-metiltiofenil)etanona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 169 usando bromuro de 4-bromobencilo en lugar de cloruro de 4-metiltiobenzoílo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92-7,86 (2H, m), 7,47-7,41 (2H, m), 7,29-7,22 (2H, m), 7,16-7,10 (2H, m), 4,19 (2H, s), 2,52 (3H, s).
4-(4-Bromofenilo)-3-(4-metiltiofenilo)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 168 usando 2-(4-bromofenil)-1-(4-metiltiofenil)etanona en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,53-7,44 (4H, m), 7,19-7,00 (4H, m), 4,45 (1H, s), 2,45 (3H, s), 1,28 (3H, s). No se observó la señal debida al grupo OH.
4-(4-Bromofenil)-3-(4-metiltiofenil)-5-metilisoxazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 168 usando 4-(4-bromofenilo)-3-(4-metiltiofenilo)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metil-4,5-dihidro-5-isoxazolol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54-7,48 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 7,21-7,16 (2H, m), 7,08-7,02 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,43 (3H, s).
4-(4-Bromofenil)-5-metil-3-(4-metilsulfonilfenil)isoxazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 168 usando 4-(4-bromofenil)-3-(4-metiltiofenil)-5-metilisoxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metilisoxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,96-7,90 (2H, m), 7,66-7,60 (2H, m), 7,58-7,52 (2H, m), 7,17-7,11 (2H, m), 3,07 (3H, s), 2,47 (3H, s).
2-Fluoro-4-[5-metil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida (etapa 5)
Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-5-metil-3-(4-metilsulfonilfenil)isoxazol (300 mg, 0,765 mmoles) y tributil(2-trimetilsililtiazol-4-il)estaño en tolueno (5 ml) en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (88 mg, 0,0765 mmoles), se calentó a reflujo durante 17 horas. Después de la filtración a través de una capa de celite, el filtrado se concentró para dar un aceite oscuro. Éste se disolvió en tetrahidrofurano (8 ml) y se añadió ácido clorhídrico 2 M (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (50 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml x 2) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del disolvente dio un residuo amarillo que se cromatografió en una columna de gel de sílice (60 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:2) para producir 158 mg (52%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
pf: 159ºC (en acetato de etilo/éter diisopropílico/hexano)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,01-7,87 (4H, m), 7,72-7,66 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29-7,22 (2H, m), 3,06 (3H, s), 2,52 (3H, s).
EM; 396 (M^{+})
Ejemplo 190 4-[3-Metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida 4-(4-Bromofenil)-3-fenil-3-buten-2-ona (etapa 1)
Una mezcla de fenilacetona (4,92 g, 36,7 mmoles) y 4-bromobenzaldehído (6,78 g, 36,7 mmoles) en benceno (40 ml) en presencia de piperidina (0,11 ml, 1,47 mmoles) se calentó a reflujo durante 48 horas. Después de la evaporación, el residuo obtenido se cromatografió en una columna de gel de sílice (300 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:20 a 1:2) para producir un sólido amarillo, que se lavó con acetato de etilo/hexano para dar 4,22 g (38%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,56 (1H, s), 7,46-7,37 (3H, m), 7,32-7,26 (2H, m), 7,19-7,12 (2H, m), 6,92-6,86 (2H, m), 2,29 (3H, s).
4-(4-Bromofenil)-3-fenil-3-buten-2-ona oxima (etapa 2)
Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-3-fenil-3-buten-2-ona (2,00 g, 6,64 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (923 mg, 13,3 mmoles) y acetato sódico (1,09 g, 13,3 mmoles) en etanol, se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación, el residuo se diluyó con éter dietílico (200 ml), se lavó con agua (50 ml), ácido clorhídrico 2 M (50 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml x 2) y se secó sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente dio 2,06 (98%) del compuesto del título.
TLC: Rf = 0,26 y 0,15 (acetato de etilo/hexano = 1/5).
5-(4-Bromofenil)-3-metil-4-fenilisoxazol (etapa 3)
A una mezcla agitada de 4-(4-bromofenil)-3-fenil-3-buten-2-ona oxima (2,06 g, 6,52 mmoles) y bicarbonato sódico (2,46 g, 29,3 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (30 ml) y agua (20 ml), se añadió una solución de yoduro potásico (4,09 g, 24,7 mmoles) y yodo (1,98 g, 7,82 mmoles) en agua (30 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas en la oscuridad. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de sulfito sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de gel de sílice (120 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:15) para producir 1,64 g (80%) del compuesto del título en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,49-7,37 (7H, m), 7,30-7,26 (2H, m), 2,24 (3H, s).
4-[5-(4-Bromofenil)-3-metil-4-isoxazolil]bencenosulfonamida (etapa 4)
A ácido clorosulfónico agitado (5 ml) se añadió 5-(4-bromofenil)-3-metil-4-fenilisoxazol (628 mg, 2,00 mmoles) a -78ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla oscura resultante se vertió en agua con amoniaco concentrado (200 ml) enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica separada se lavó con agua (50 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El residuo obtenido se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (60 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para producir 512 mg (87%) del compuesto del título en forma de un sólido pardo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82-7,76 (2H, m), 7,59-7,53 (2H, m), 7,50-7,44 (2H, m), 7,36 (2H, s a), 7,32-7,26 (2H, m), 2,11 (3H, s).
4-[3-Metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 168 usando 4-[5-(4-bromofenil)-3-metil-4-isoxazolil]bencenosulfonamida en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol.
pf: 236ºC (en acetato de etilo)
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (2H, d,
J = 8,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, s a), 2,12 (3H, s).
EM; 397 (M^{+})
Ejemplo 191 3-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol 3-(4-Bromofenil)-4-(4-metiltiofenil)-3-buten-2-ona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 190 usando (4-bromofenil)acetona y 4-metiltiobenzaldehído en lugar de fenilacetona y 4-bromobenzaldehído.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,60 (1H, s), 7,58-7,52 (2H, m), 7,08-7,01 (4H, m), 6,98-6,92 (2H, m), 2,44(3H, s), 2,34 (3H, s).
3-(4-Bromofenil)-4-(4-metiltiofenil)-3-buten-2-ona oxima (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 190 usando 3-(4-bromofenil)-4-(4-metiltiofenil)-3-buten-2-ona en lugar de 4-(4-bromofenil)-3-fenil-3-buten-2-ona.
TLC: Rf = 0,12 (acetato de etilo/hexano = 1/5).
4-(4-Bromofenil)-3-metil-5-(4-metiltiofenil)isoxazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 190 usando 3-(4-bromofenil)-4-(4-metiltiofenil)-3-buten-2-ona oxima en lugar de 4-(4-bromofenil)-3-fenil-3-buten-2-ona oxima.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,57 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, d,
J = 8,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,23 (3H, s).
4-(4-Bromofenil)-3-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]isoxazol (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 168 usando 4-(4-bromofenil)-3-metil-5-(4-metiltiofenil)isoxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-5-metilisoxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95-7,89 (2H, m), 7,74-7,69 (2H, m), 7,65-7,58 (2H, m), 7,19-7,14 (2H, m), 3,06, s), 2,26 (3H, s).
3-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 168 usando 4-(4-bromofenil)-3-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]isoxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metilisoxazol.
pf: 119ºC (en acetato de etilo/hexano)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,93 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (2H, d a, J = 7,9 Hz), 7,90 (2H, d a, J = 8,1 Hz), 7,77 (2H, d a, J = 8,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (2H, d a, J = 7,9 Hz), 3,05 (3H, s), 2,30 (3H, s).
EM; 396 (M^{+}).
Ejemplo 192 2-Fluoro-4-[2-metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol-4-il]bencenosulfonamida 2-Acetoxi-1-(4-bromofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-etanona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 169 (etapa 5) usando 1-(4-bromofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-etanona en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 2,21 (s, 3H)
4-(4-Bromofenil)-5-(3-fluorofenil)-2-metil-1,3-oxazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 169, etapa 6, usando 2-acetoxi-1-(4-bromofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-etanona en lugar de 2-acetoxi-1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,51 (s, 4H), 7,24-7,34 (m, 3H), 6,98-7,06 (m, 1H), 2,55 (s, 3H).
4-[4-(4-Bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol-5-il]-2-fluorobencenosulfonamida (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 172 (etapa 4), usando 4-(4-bromofenil)-5-(3-fluorofenil)-2-metil-1,3-oxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-5-metil-4-fenilisoxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40-7,49 (m, 4H), 5,11 (s a, 2H), 2,58 (s, 3H).
2-Fluoro-4-[2-metil-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol-5-il]bencenosulfonamida (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 168 (etapa 4) usando 4-[4-(4-bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol-5-il]-2-fluorobencenosulfonamida en lugar de 3-(4-bromofenil)-4-[3-fluoro-4-(metilsul-
fonil)fenil]-5-metilisoxazol.
pf: 116-118ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,54 (m, 2H), 5,12 (s a, 2H), 2,60 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{14}N_{3}O_{3}F_{1}S_{2} A 0,7 EtOH: C, 54,73; H, 4,10; N, 9,39. Encontrado: C, 54,46; H, 4,42; N, 9,09.
Ejemplo 193 2-Fluoro-4-[2-metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol-4-il]bencenosulfonamida 2-(4-Bromofenil)-1-(3-fluorofenil)-1-etanona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 169, etapa 3, usando cloruro de 3-fluorobencilo y bromuro de 4-bromobencilo en lugar de cloruro de 4-bromobenzoílo y 4-(bromometil)-2-fluoro-1-(metilsulfanil)benceno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (dt, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H).
2-Acetoxi-1-(4-bromofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-etanona (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 169, etapa 5, usando 2-(4-bromofenil)-1-(3-fluorofenil)-1-etanona en lugar de 1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,44 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 2,20 (s, 3H).
5-(4-Bromofenil)-4-(3-fluorofenil)-2-metil-1,3-oxazol (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 169, etapa 6, usando 2-acetoxi-1-(4-bromofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-etanona en lugar de 2-acetoxi-1-(4-bromofenil)-2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,26-7,52 (m, 7H), 7,02-7,06 (m, 1H), 2,54 (s, 3H).
4-[5-(4-Bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol-4-il]-2-fluorobencenosulfonamida (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 172, etapa 4, usando 5-(4-bromofenil)-4-(3-fluorofenil)-2-metil-1,3-oxazol en lugar de 3-(4-bromofenil)-5-metil-4-fenilisoxazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,6 Hz, 4H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,07 (s a, 2H), 2,56 (s, 3H).
2-Fluoro-4-[2-metil-5-[4-(2-trimetilsilil-1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol-4-il]bencenosulfonamida (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 153 (etapa 4) usando 4-[5-(4-
bromofenil)-2-metil-1,3-oxazol-4-il]-2-fluorobencenosulfonamida en lugar de 2-(4-bromofenil)-1-[3-fluoro-4-(me-
tilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol y usando 4-(tributilestannil)-2-trimetilsililtiazol en lugar de 4-(tributil-
estannil)tiazol.
El producto bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
2-Fluoro-4-[2-metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol-4-il]bencenosulfonamida (etapa 6)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 179 (etapa 4), usando 2-fluoro-4-[2-metil-5-[4-(2-trimetilsilil-1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol-4-il]bencenosulfonamida en lugar de 2-fluoro-4-[4-metil-2-[4-(2-trimetilsililtiazol-4-il)fenil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
pf: 192-194ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57-7,66 (m, 5H), 5,07 (s a, 2H), 2,58 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{19}H_{14}N_{3}O_{3}F_{1}S_{2}A0,2 H_{2}OA0,4 AcOEt: C, 54,46; H, 3,90; N, 9,25. Encontrado: C, 54,27; H, 4,02; N, 9,03.
Ejemplo 194 4-[4-[3-(Difluorometil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil]-1,3-tiazol 4,4-Difluoro-1-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)-fenil]-1,3-butanodiona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 106 (etapa 5) usando difluoroacetato de etilo en lugar de trifluoroacetato de etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,88-7,75 (m, 3H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,02 (t, J = 54 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H).
4-[4-[3-(difluorometil)-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil]-1,3-tiazol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 106 (etapa 6) usando 4,4-difluoro-1-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)-fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona.
pf: 122,9ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,09 (d a, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,77 (t, J = 55 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Análisis Calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 54,42; H, 3,48; N, 9,07. Encontrado: C, 54,27; H, 3,57; N, 8,99.
Ejemplo 195 3-(Difluorometil)-2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 106 (etapa 6) usando 4,4-difluoro-1-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (Ejemplo 194, etapa 1) en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona y clorhidrato de (2-fluoro-4-sulfamoilfenil)hidrazina en lugar de clorhidrato de (2-fluoro-4-metilsulfonil)hidrazina.
pf: 204,3ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,77 (t, J = 55 Hz, 1H), 5,09 (a, 2H), 3,73 (s, 3H).
EM (EI): m/z 464 (M^{+})
Análisis Calculado para C_{20}H_{15}F_{3}N_{4}O_{2}S_{2} 0,25 H_{2}O: C, 51,22; H, 3,33; N, 11,95. Encontrado: C, 51,14; H, 3,45; N, 11,77.
Ejemplo 196 2-Fluoro-4-[5-[2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida 2-Bromo-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona (etapa 1)
A una solución agitada de 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona (2,0 g, 12,98 mmoles) en dioxano (3 ml) se añadió una solución de bromo (2,09 g, 13,1 mmoles) en dioxano (12 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (3,02 g, rendimiento del 99%). El compuesto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,85-7,75 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,85 (s, 2H).
2-Fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol (etapa 2)
A una solución agitada de pentasulfuro de fósforo (8,6 g, 19,3 mmoles) en dioxano (53 ml) se añadió formamida (5,2 g, 115,5 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y la solución se extrajo por decantación de los sólidos. A una solución agitada de 2-bromo-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona (3,02 g, 12,98 mmoles) en dioxano (50 ml) se añadió una solución de tioformamida y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se hizo básica por la adición de solución acuosa 0,5 M de NaOH. El total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:3) para dar el compuesto del título (2,11 g, rendimiento del 83%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,18 (s, 1H).
Trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenilo (etapa 3)
A una solución agitada de 2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol (2,11 g, 10,81 mmoles), trietilamina (1,31 g, 12,97 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (65 ml), se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (3,35 g, 11,89 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y el total se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar el compuesto del título (3,47 g, rendimiento del 98%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1H), 7,62 (d,
J = 2 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H).
1-[2-Fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 4)
A una solución agitada de trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenilo (3,47 g, 10,6 mmoles) en DMF (11,7 ml) se añadieron sucesivamente trietilamina (1,29 g, 12,72 mmoles), butil vinil éter (5,31 g, 53 mmoles), 1,3-bis(trifenilfosfino)propano (240 mg, 0,583 mmoles), acetato de paladio (120 mg, 0,53 mmoles) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa 2 N de HCl (30 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se hizo neutra por la adición de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4) para dar el compuesto del título (2,03 g, rendimiento del 87%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 5 Hz, 1H).
4,4,4-Trifluoro-1-[2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 5)
A una solución agitada de 1-[2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (2,03 g, 9,18 mmoles) en t-butilmetiléter (60 ml) se añadió trifluoroacetato de etilo (1,56 g, 11,01 mmoles), metóxido sódico (solución al 28% en peso en metanol; 2,49 ml, 11,01 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2,92 g, rendimiento del 99%). El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,23-9,21 (m, 1H), 8,44-8,27 (m, 1H), 7,96-7,81 (m, 3H), 6,23-6,17 (m, 1H)
2-Fluoro-4-[5-[2-Fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 6)
A una solución de 4,4,4-trifluoro-1-[2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (349 mg, 1,1 mmoles) en etanol (13,8 ml) se añadió clorhidrato de 2-fluoro-4-hidrazinobencenosulfonamido (292 mg, 1,21 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3-1/2). El sólido resultante se recristalizó con éter diisopropílico-hexano para dar el compuesto del título (326 mg, rendimiento del 61%).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,88-7,71 (m, 5H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H)
EM (EI): m/z 486 (M^{+})
Ejemplo 197 2-Fluoro-4-[5-[2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida 2-Bromo-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-etanona (etapa 1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 1) usando 1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-etanona en lugar de 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona.
^{1}H-RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,99-7,67 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 1H), 4,71 (s, 2H).
2-Cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 2) usando 2-bromo-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-etanona en lugar de 2-bromo-1-(3-fluoro-4-hidroximetil)-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H).
Trifluorometanosulfonato de 2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenilo (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 3) usando 2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol en lugar de 2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H).
1-[2-Cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 4) usando trifluorometanosulfonato de 2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H).
4,4,4-Trifluoro-1-[2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 5) usando 1-[2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona en lugar de 1-[2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,67 (s, 1H).
2-Fluoro-4-[5-[2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 6)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 6) usando 4,4,4-trifluoro-1-[2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,70 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,12 (s, 2H).
EM (EI): m/z 502 (M^{+}).
Ejemplo 198 2-Fluoro-4-[5-[3-etil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida 4-Bromo-2-etilfenol (etapa 1)
A una solución agitada de 2-etilfenol (8,97 g, 73,4 mmoles) en ácido acético (100 ml), se añadieron gota a gota ácido bromhídrico (solución al 48% en peso en agua; 50 ml, 442 mmoles) y DMSO (50 ml, 705 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y el total se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (15,2 g, rendimiento del 99%). El compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,24 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,60 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 8 Hz, 3H).
Trifluorometanosulfonato de 4-bromo-2-etilfenilo (etapa 2)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 3) usando 4-bromo-2-etilfenol en lugar de 2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,72 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 8 Hz, 3H).
1-(4-Bromo-2-etilfenil)-1-etanona (etapa 3)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 4) usando trifluorometanosulfonato de 4-bromo-2-etilfenilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 2,85 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H).
2-Bromo-1-(4-bromo-2-etilfenil)-1-etanona (etapa 4)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 1) usando 1-(4-bromo-2-etilfenil)-1-etanona en lugar de 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,50-7,47 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,83 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,23 (t,
J = 7 Hz, 3H).
4-(4-Bromo-2-etilfenil)-1,3-tiazol (etapa 5)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 2) usando 2-bromo-1-(4-bromo-2-etilfenil)-1-etanona en lugar de 2-bromo-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,88 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47-7,36 (m, 3H), 7,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 2,76 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H).
1-[3-Etil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona (etapa 6)
A una solución agitada de 4-(4-bromo-2-etilfenil)-1,3-tiazol (2,35 g, 8,76 mmoles) en dioxano (45 ml) se añadió tributil(1-etoxivinil)estaño (3,48 g, 9,64 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1010 mg, 0,876 mmoles), cloruro de litio (928 mg, 21,9 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. El total se lavó con solución acuosa saturada de fluoruro de potasio y el precipitado se retiró por filtración a través de celite. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío. Al residuo se añadió THF (15 ml), y solución acuosa 2 N de HCl (15 ml) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se hizo neutra por la adición de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:5) para dar el compuesto del título (1,51 g, rendimiento del 74%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 2,87 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,91 (t, J = 8 Hz, 3H).
1-[3-Etil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona (etapa 7)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 5) usando 1-[3-etil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona en lugar de 1-[2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1-etanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,86 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H).
2-Fluoro-4-[5-[3-etil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (etapa 8)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196 (etapa 6) usando 1-[3-etil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-trifluoro-1-[2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-butanodiona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,71 (d, J = 5 Hz, 2H), 2,76 (q, J = 7 Hz, 1H), 1,06 (t, J = 8 Hz, 3H).
EM (EI): m/z 496 (M^{+}).
Las estructuras químicas de los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 198 se resumen en las siguientes tablas
TABLA
16
17
18
19
20
21
22
23
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25
26

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula:
28 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxolinilo, tiolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, pirrolinilo o furanona, donde el 4-(sulfonil)fenilo y el fenilo 4-sustituido presentes en la fórmula (I) están unidos a átomos de anillo del Anillo A adyacentes entre sí;
R^{1} es arilo o heteroarilo, estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, alquil(C_{1-4})carbonilo, hidroxi, nitro, ciano y amino, con la condición de que cuando A es pirazol, R^{1} es heteroarilo;
R^{2} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4} o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, ciano, nitro, cianoalquilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi(C_{1-4})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-4})aminocarbonilo, N,N-di-alquil(C_{1-4})aminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N,N-diarilaminocarbonilo, N-alquil C_{1-4}-N-arilaminocarbonilo, arilo, ariloxi, ariloxi-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxi-alquilo C_{1-4}, morfolino-carbonilo, alcoxi(C_{1-4})aminocarbonilo o alquil(C_{1-4})carbonilamino; o dos de R^{3}, R^{4} y R^{5} se toman conjuntamente con los átomos a los que están unidos y forman un anillo de 4-7 eslabones;
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, N,N-di-alquilamino C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi, aminoalquilo C_{1-4} y N,N-di-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; y
m y n son independientemente 1, 2, 3 ó 4, "arilo" es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o bifenilo.
"Heteroarilo" significa piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por Ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por Ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por Ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por Ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por Ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), tetrazol, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofuranilo o indolilo..
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo o furanona; y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, ciano, nitro, cianoalquilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi(C_{1-4})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-4})aminocarbonilo, N,N-di-alquil(C_{1-4})aminocarbonilo, morfolino-carbonilo, alcoxi(C_{1-4})aminocarbonilo o alquil(C_{1-4})carbonilamino.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o furanona;
R^{1} es fenilo o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazol, quinolilo, isoquinolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo e indolilo, estando el fenilo o el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, alquil(C_{1-4})carbonilo, alcoxi(C_{1-5})carbonilo, hidroxi, nitro, ciano y amino;
R^{2} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquenilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, ciano, nitro, cianoalquilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi(C_{1-4})carbonilo, aminocarbonilo, morfolino-carbonilo, alcoxi(C_{1-4})aminocarbonilo o alquil(C_{1-4})carbonilamino; y
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o hidroxi; y
m y n son independientemente 1 ó 2.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3, en el que A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o furanona;
R^{1} es fenilo o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo e indolilo, estando el fenilo o el heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquil(C_{1-4})carbonilo o alcoxi(C_{1-4})carbonilo;
R^{2} es metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} fluoro-sustituido, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, ciano, nitro, cianoalquilo C_{1-4}, carboxi, alcoxi(C_{1-4})carbonilo, morfolino-carbonilo, alcoxi(C_{1-4})aminocarbonilo o alquil(C_{1-4})carbonilamino; y
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o hidroxi.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4, en el que A es tienilo, oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o furanona;
R^{1} es fenilo o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzo[b]tienilo y benzo[b]furilo, estando el fenilo o el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, metoxilo, acetilo, etilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo;
R^{2} es metilo, fluorometilo o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metilcarbonilo, ciano, nitro, cianometilo, cianoetilo, carboxi, metoxilcarbonilo, etoxicarbonilo, morfolinocarbonilo, metoxiaminocarbonilo o metilcarbonilamino; y
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, metilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminometilo, aminometilo, aminoetilo o hidroxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 5, en el que A es oxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o furanona;
R^{1} es fenilo o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo y benzofurilo, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con cloro o metilo;
R^{2} es metilo, fluorometilo o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, ciano, cianometilo, carboxi, etoxicarbonilo, morfolinocarbonilo, metoxiaminocarbonilo o metilcarbonilamino; y
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, hidroximetilo, etoxi, trifluorometilo, metoximetilo, metilaminometilo, aminometilo o hidroxi.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6, en el que
A es pirazolilo o furanona;
R^{1} es heteroarilo seleccionado entre tienilo, furilo, oxazolilo y tiazolilo;
R^{2} es metilo o amino;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, metilo o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi; y
m y n son 1.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tienil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(benzo[b]furan-2-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(3-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(3-tienil)fenil]-4-ciano-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(4-piridil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(3-piridil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(3-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(5-pirimidil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-4-(2-pirrolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(2-benzotienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(5-acetiltiofeno-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(3-pirrolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(3-metil-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(sulfamoilfenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo;
4-[3-(cianometil)-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[3-(hidroximetil)-5-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-furil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(5-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(5-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(5-cloro-2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
3-[4-(3-tienil)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona;
3-[4-(2-tienil)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona;
3-[4-(3-furil)fenil]-4-[4-metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanona;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol;
2,3-dimetil-1-[4-(3-furil)fenil]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-furil)fenil]-2-metil-1H-pirrol;
1-[4-(3-furil)-3-metilfenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[3-cloro-4-(3-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-(4-bifenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[4-(2-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-tienil)fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(3-tienil)fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-pirrolil)fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[[4-(1-terc-butoxicarbonil)-2-pirrolil]fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(2-tiazolil)fenil]-1H-pirrol;
2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(2-tienil)fenil]oxazol;
4-[4-(2-furil)fenil]-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(2-tienil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-[4-(2-furil)fenil]-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirrol;
1-[4-(3-furil)fenil]-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
2-[4-(3-furil)fenil]-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
2-bifenil-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[4-(2-furil)fenil]-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
2-[4-(2-furil)fenil]-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
2-[4-(2-furil)fenil]-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[4-(fluorometilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-4-ciano-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-hidroximetil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol;
3-cianometil-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol;
5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
5-[4-(1-imidazolil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
ácido 5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico;
2-[4-(2-furil)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno;
2-[4-(3-furil)fenil]-3-[(4-metilsulfonil)fenil]tiofeno;
4-[5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)-3-metoxifenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[5-[3-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[4-(5-oxazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(5-oxazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)-2-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-2-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[5-[2-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metoxifenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(5-oxazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-(4-sulfamoilfenil)-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo;
4-[4-ciano-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
4-[4-cloro-5-[4-(2-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1-fenilsulfonamida;
5-[2-fluoro-4-(2-furil)fenil]-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-2-metilfenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
4-{4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
2-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
2-{4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
4-[5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-[5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosufonamida;
4-{4-[1-[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-2-metil-1,3-tiazol;
2-fluoro-4-[5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-5-metil-1,3-tiazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-fluorofenil}-1,3-tiazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil}-1,3-tiazol;
4-{4-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1-2-metoxifenil}-1,3-tiazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metoxifenil}-1,3-oxazol;
4-{2-cloro-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil}-1,3-oxazol;
4-{2-metoxi-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
4-{2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{4-[1-[3-hidroximetil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-[5-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[3-metoxi-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{2-cloro-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-{2-metoxi-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
2-fluoro-4-[5-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{2-fluoro-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
4-{2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
ácido 1-[3-etoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-hidroximetil-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(4-morfolinacarbonil)-1H-pirazol;
N-metil-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida;
N,N-dimetil-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-metoxi-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida;
5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
5-[4-(2-furil)fenil]-1-[3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
2-fluoro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-fluorobencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[4-(2-furil)-3-metilfenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-cloro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-fluoro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
[5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-metilfenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbencenosulfonamida;
2-cloro-4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-metilbencenosulfonamida;
[5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-metoxifenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[5-[4-(2-furil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metoxibencenosulfonamida;
2-cloro-4-[5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1-[4-(4-tiazolil)fenil-1H-pirrol;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1H-pirrol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(4-tiazolil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-fluoro-4-[2-[4-(4-tiazolil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-[5-[4-(2-furil)fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)fenil]metanol;
5-[4-(2-furil)fenil]-1-[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
5-[4-(2-furil)fenil]-1-[3-(metoximetil)-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
clorhidrato de N-[5-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)bencil]-N-metilamina;
clorhidrato de [5-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-(metilsulfonil)fenil]metanamina;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol;
4-ciano-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-1H-pirazol;
N-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1H-pirazol-4-il]acetamida;
4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona;
5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona;
2-fluoro-4-[5-oxo-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida;
4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol;
4-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-metil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol;
4-{5-metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazol}bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-{5-metil-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil}bencenosulfonamida;
5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-4-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol;
2-fluoro-4-[5-[3-hidroxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[3-metoxi-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[4-(1,3-tiazol-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{2-etil-4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-fluoro-4-[4-metil-2-[4-(4-tiazolil)fenil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-[3-cloro-5-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-cloro-1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2(5H)-furanona;
4-[5-oxo-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida;
5,5,-dimetil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona;
2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-tiazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol;
2-fluoro-4-[5-metil-3-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida;
5-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol;
4-[3-metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-4-isoxazolil]bencenosulfonamida;
3-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]isoxazol;
2-fluoro-4-[2-metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol-4-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[2-metil-5-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1,3-oxazol-4-il]bencenosulfonamida;
3-(difluorometil)-2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[2-fluoro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-[5-[2-cloro-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; y
2-fluoro-4-[5-[3-etil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8, seleccionado entre
2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
3-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-{2-cloro-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-tiazol;
2-fluoro-4-[5-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilfenil}-1,3-tiazol;
4-[5-[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-[3-metil-4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfamida;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-fluoro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(3-tienil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(2-furil)-3-metoxifenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[3-cloro-4-(2-furil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-{4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
4-{4-[1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-metoxifenil}-1,3-tiazol;
4-{2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,3-oxazol;
2-fluoro-4-[5-oxo-4-[4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]-2,5-dihidro-3-furanil]bencenosulfonamida; y
1-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(4-tiazolil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol.
10. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente inerte.
11. El uso de un compuesto definido en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en la que están implicadas las prostaglandinas como patógenos, en un sujeto mamífero.
12. Un compuesto seleccionado entre
clorhidrato de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina;
clorhidrato de 3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina;
clorhidrato 3-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina;
clorhidrato de 2-fluoro-4-sulfamoilfenilhidrazina;
clorhidrato de 2-metil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina;
clorhidrato de 3-metil-4-sulfamoilfenilhidrazina;
clorhidrato de 2-metil-4-sulfamoilfenilhidrazina;
clorhidrato de 2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina;
clorhidrato de 3-metoxi-4-sulfamoilfenilhidrazina;
clorhidrato de 3-hidroximetil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina; y
clorhidrato de 3-metil-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina.
13. Un compuesto definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina.
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