ES2209395T3 - Derivados de acido biarilacetico y su uso como inhibidores de la cox-2. - Google Patents

Derivados de acido biarilacetico y su uso como inhibidores de la cox-2.

Info

Publication number
ES2209395T3
ES2209395T3 ES99904652T ES99904652T ES2209395T3 ES 2209395 T3 ES2209395 T3 ES 2209395T3 ES 99904652 T ES99904652 T ES 99904652T ES 99904652 T ES99904652 T ES 99904652T ES 2209395 T3 ES2209395 T3 ES 2209395T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
cox
hskip1cm
compound according
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99904652T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher I. Bayly
Cameron Black
Nathalie Ouimet
David Percival
Serge Leger
Marc Ouellet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Frosst Canada and Co
Original Assignee
Merck Frosst Canada and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada and Co filed Critical Merck Frosst Canada and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2209395T3 publication Critical patent/ES2209395T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R representa H y R1 representa un miembro seleccionado entre el grupo constituido por -alquenilo C3-4, -alquinilo C3-4, -X-alquinilo C2-3, -X-alquilo C2-3 y -X-alquenilo C2-3, en los que X representa O, S o NH ; o R y R1 se toman en combinación y juntos representan un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático unido al anillo A que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; dicho anillo B, además está sustituído con 1 grupo Ra seleccionado entre el grupo constituido por en: alquilo C1- 2, -O- alquilo C1-2, -NH- alquilo C1-2, -N(alquilo C1-2)2, -C(O) alquilo C1-2, -S- alquilo C1-2 y -C(S) alquilo C1-2; Y representa CH o C-O- alquilo C1-3; R2 representa H, Br, Cl o F, y R3 representa H o CH3.

Description

Derivados de ácido biarilacético y su uso como inhibidores de la COX-2.
Procedimientos de uso
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la COX-2, a composiciones que contienen dichos compuestos y a procedimientos de uso.
Antecedentes de la invención
La ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina H sintetasa, es un enzima implicado en la mediación del dolor, la fiebre y la inflamación. Cataliza la conversión oxidativa de ácido araquidónico en prostaglandina H_{2}, un intermedio clave en la ruta biosintética de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos, que a su vez median una variedad de efectos fisiológicos, tanto beneficiosos como patológicos. Recientemente se descubrió que existen dos isoformas de la COX: La COX-1, que se expresa constitutivamente en muchos tejidos, y la COX-2, una isoforma inducida que tiene elevados niveles de expresión en tejidos inflamados. Se cree que la COX-1 está implicada en funciones de "mantenimiento" continuas, por ejemplo citoprotección gástrica, mientras que la COX-2 está implicada en los efectos patológicos mencionados anteriormente.
Los inhibidores de la ciclooxigenasa presentes tales como aspirina, ibuprofeno e indometacina, usados como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) inhiben tanto la COX-1 como la COX-2 y tienen efectos colaterales asociados, tales como gastrotoxicidad, que se puede manifestar con la formación de úlcera. Los inhibidores selectivos de la COX-2 actúan como AINEs efectivos sin efectos colaterales gastrotóxicos sustanciales.
La primera estructura cristalina por rayos X publicada de la COX fue de COX-1 de oveja complejada con flurbiprofeno, un AINE no selectivo. Posteriormente se descubrió la estructura cristalina de la COX-2 humana complejada con un análogo de indometacina. Recientemente se han determinado otras estructuras cristalinas de la COX-2.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula I:
1
o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Z es C ó N;
Cuando Z es N, R representa H o está ausente, o está en conjunción con R^{1} como se describe posteriormente:
Cuando Z es C, R representa H y R^{1} es un resto que tiene las siguientes características :
(a)
es una cadena lineal de 3-4 átomos que contiene 0-2 dobles enlaces, que puede adoptar una configuración transoide energéticamente estable y si hay un doble enlace presente, el enlace está en la configuración trans;
(b)
es lipófilo, excepto el átomo unido directamente al anillo A, que es o b bien lipófilo o bien no lipófilo:
Descripción detallada
La presente invención se describe usando las siguientes definiciones, a no ser que se indique otra cosa.
Alquenilo se refiere a cadenas de carbono de 2-4 miembros, que tienen 1-2 dobles enlaces. Si el grupo alquenilo tiene 2 ó 3 átomos de carbono, puede estar unido al anillo A por medio de un heteroátomo. Si hay presentes dos dobles enlaces, están conjugados. El enlace o enlaces dobles están en configuración trans.
Alquinilo se refiere a un radical hidrocarbonado recto, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono carbono. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, propinilo y butinilo.
Heteroátomo quiere decir O, S ó N, seleccionado en una base independiente.
Se incluyen estructuras cíclicas, tal como en las siguientes estructuras:
2
en las que W representa C o un heteroátomo, y el anillo B puede asumir una configuración que es planar o sustancialmente planar (de dentro de aproximadamente 15 grados) con el anillo A.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
AA = ácido araquidónico
Ac = acetilo
AZBN = 2,2-azobisisobutironitrilo
Bn = bencilo
ASA = ácido sulfónico alcanforado
DMAP = 4-(dimetilamino)piridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
Et_{3}N = trietilamina
SSBH = solución salina balanceada de Hanks
HEPES = N-[2-hidroxietil]piperazina-N^{1}-[2-ácido etano sulfónico]
SHC = sangre humana completa
KHMDS = potasio hexametildisilazano
LDA = sodio diisopropilamida
LPS = lipopolisacárido
MMPF = magnesio monoperoxiftalato
Ms = metanosulfonilo = mesilo
MsO = metanosulfonato = mesilato
AINE = fármaco antiinflamatorio no esteroideo
OXONE^{TM} = 2KHSO_{5} - KHSO_{4} - K_{2}SO_{4}
CCP = clorocromato de piridinio
DCP = dicromato de piridinio
F = fenilo
t.a. = temperatura ambiente
rac. = racémico
Tf = trifluorometanosulfonilo = triflilo
Tf0 = trifluorometanosulfonato = triflato
TFOH = ácido trifluorometano sulfónico
THF = tetrahidrofurano
CCF = cromatografía en capa fina
Ts = p-toluenosulfonilo = tosilo
TsO = p-toluenosulfonato = tosilato
SO_{2}Me = metil sulfona
SO_{2}NH_{2} = sulfonamida
Abreviaturas de grupos alquilo
Me = metilo
Et = etilo
n-Pr = propilo normal
i-Pr = isopropilo
n-Bu = butilo normal
i-Bu = isobutilo
s-Bu = butilo secundario
t-Bu = butilo terciario
c-Pr = ciclopropilo
c-Bu = ciclobutilo
c-Pen = ciclopentilo
c-Hex = ciclohexilo
El término "alquilo" en general quiere decir estructuras lineales, ramificadas o cíclicas y combinaciones de las mismas que contienen el número de átomos de carbono indicado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo, pentadecilo, eicosilo, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonilo y similares.
"Alcoxi" quiere decir grupos alcoxi del número de átomos de carbono indicado de una configuración recta, ramificada o cíclica. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, ciclohexiloxi y similares.
"Alquiltio" quiere decir grupos alquiltio del número de átomos de carbono indicado de una configuración recta, ramificada o cíclica. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etoxi, propiltio, isopropiltio, cicloheptiltio, etc. Mediante ilustración, el grupo propiltio significa -SCH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Los halógenos incluyen F, Cl, Br y I.
La presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula I:
3
así como sales, ésteres y tautómeros de los mismos, en la que:
Z es C ó N;
Cuando Z es N, R representa H o está ausente, o está en conjunción con R^{1} como se describe posteriormente:
Cuando Z es C, R representa H y R^{1} representa un miembro seleccionado entre el grupo constituido por :
-alquenilo C_{3-4}, 
\hskip1cm
-alquinilo C_{3-4}, 
\hskip1cm
-X-alquinilo C_{2-3},
-X-alquilo C_{2-3} 
\hskip1cm
y 
\hskip1cm
-X- alquenilo C_{2-3},
en el que X representa O, S o NH;
o R y R^{1} están tomados en combinación y juntos representan un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático unido al anillo A que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N;
dicho anillo B, además está sustituido con 1 grupo R^{a} seleccionado entre el grupo constituido por: alquilo C_{1-2}, -O-alquilo C_{1-2}, -NH-alquilo C_{1-2}, -N(alquilo C_{1-2})_{2}, -C(O)alquilo C_{1-2}, -S-alquilo C_{1-2} y -C(S)alquilo C_{1-2};
Y representa N, CH o C-O-alquilo C_{1-3}, y cuando Z es N, Y también puede representar un grupo carbonilo;
R^{2} representa H, Br, Cl o F,
y
R^{3} representa H ó CH_{3}.
Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en los que R representa H y R^{1} representa un miembro seleccionado entre el grupo constituido por:
-X-etilo, 
\hskip1cm
-X-propilo, 
\hskip1cm
-X-vinilo, 
\hskip1cm
-X-CH=CHCH_{3}
-X-CH_{2}CH=CH_{2}, 
\hskip1cm
-CH=CHCH=CH_{2}
-C=CCH_{3} 
\hskip1cm
y 
\hskip1cm
-C=CCH_{2}CH_{3}
en el que X representa O, S o NH.
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula I en los que R y R^{1}se toman en combinación y juntos representan un anillo B de 5 ó 6 miembros, aromático o no aromático unido al anillo A de fórmula:
4
en la que cada W representa independientemente C, O, S ó N;
dicho anillo B, además está sustituído con 1 grupo R^{a} seleccionado entre el grupo constituido por: alquilo C_{1-2}, -O-alquilo C_{1-2}, -NH-alquilo C_{1-2}, -N(alquilo C_{1-2})_{2}, -C(O)alquilo C_{1-2}, -S-alquilo C_{1-2}y -C(S)alquilo C_{1-2};
Y representa N, CH o C-OC_{1-3}alquilo,
y
R^{2} representa H, Br, Cl o F.
Los ejemplos de especies que están dentro de la invención incluyen los siguientes:
5
50
6
7
8
9
90
También están incluidos sales y ésteres del resto ácido carboxílico.
10
100
También están incluidos sales, ésteres del resto ácido carboxílico y tautómeros.
Tautómero como se usa en la presente memoria se refiere a las formas ceto-enol de los compuestos de la invención, cuando tales formas sean posibles. Un ejemplo de un tautómero es el siguiente:
11
Todos los tautómeros tales están incluidos en la presente invención.
En otra realización, la invención descrita en la presente memoria abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal o éster del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención descrita en la presente memoria abarca un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediada por la COX-2 en un paciente mamífero que necesita de tal tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de un compuesto de fórmula I en una cantidad que es efectiva para tratar o prevenir dicha enfermedad mediada por la COX-2. Como se usa en la presente memoria, "enfermedades mediadas por la COX-2" incluyen las enfermedades y dolencias que se mencionan en la presente memoria.
Los compuestos descritos en la presente memoria contienen uno o más centros asimétricos y así dan lugar a diasteroisómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los posibles isómeros tales, en forma pura así como en mezcla racémica, y sales y ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Sales de los compuestos de fórmula I se preparan a partir de, por ejemplo, bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos representativos de sales adecuadas incluyen amonio, alquilamonio, dialquilamonio, trialquilamonio, tetraalquilamonio, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio. En estas formas de sal, el grupo carboxilato está en su forma aniónica junto con el catión farmacéuticamente aceptable. Preferentemente el catión es sodio, potasio, calcio o magnesio. Más preferidos son sodio y potasio. El más preferido es sodio.
En la presente invención también se incluyen formas éster de los compuestos. En este aspecto de la invención, el ácido carboxílico se esterifica usando un agente esterificante convencional. Los ejemplos incluyen alcoholes y dioles alifáticos farmacéuticamente aceptables. Los preferidos son ésteres de metilo y etilo.
Los procedimientos de tratamiento descritos en la presente memoria se aplican igualmente a sales, ésteres y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación de una variedad de dolencias incluyendo, por ejemplo, fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor lumbar y de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor dental, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, heridas, procedimientos postoperatorios y postdentales.
Además, al inhibir la COX-2, los compuestos inhiben las transformaciones neoplásticas celulares y el crecimiento tumoral metastásico, y por tanto pueden usarse en el tratamiento del cáncer.
Además, los compuestos son también de uso en el tratamiento y/o prevención de desórdenes proliferativos mediados por la ciclooxigenasa, tales como retinopatía diabética y angiogénesis tumoral.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes, tales como diabetes, incluyendo diabetes tipo I y tipo II, lupus eritrematoso y otros síndromes del tipo lupus, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y otras enfermedades autoinmunes.
Además, los compuestos inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides al impedir la síntesis de prostanoides contráctiles y por tanto son de uso en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y desórdenes relacionados con los eosinófilos. Los compuestos son también de uso en la enfermedad de Alzheimer, para disminuir la pérdida de hueso particularmente en mujeres postmenopausicas (es decir, tratamiento de osteoporosis) y para el tratamiento de glaucoma.
En virtud de su alta actividad inhibitoria contra COX-2 y/o especificidad por COX-2 sobre COX-1, los compuestos son útiles como una alternativa a los AINE no COX-2 selectivos, particularmente cuando tales fármacos antiinflamatorios no esteroideos puedan estar contraindicados, tales como en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado GI, desórdenes coagulatorios, incluyendo anemia, tales como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado; enfermedades renales; aquellos anteriores a la cirugía o toma de anticoagulantes.
Para el tratamiento de cualquiera de estas enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, se puede administrar un compuesto de fórmula I por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación, spray, vía rectal o intravaginal en formulaciones que contienen vehículos farmaceuticamente aceptables.
La expresión parenteral como se usa en la presente memoria incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intrasisternales o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ovejas de ganado, perros, gatos, etc, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de humanos.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden incluir uno o más de otros ingredientes activos.
La composición puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, comprimidos, lozenges, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, soluciones, jarabes y elixires. Las composiciones que se pretenden para uso oral pueden estar preparadas según cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones típicamente contienen uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. Estos excipientes pueden ser por ejemplo diluyentes tales como lactosa, carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
Los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden ser recubiertos. Se puede incluir el recubrimiento para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por tanto proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear una sustancia retardadora tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir por la técnica descrita en el documento U.S. Patent 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticamente osmóticos para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas gelatinosas duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas gelatinosas blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o disolventes miscibles tales como propilen glicol, PEGs y etanol, o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen la sustancia activa en adición con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo sodio carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes puede ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxidos de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como polioxietileno sorbitol monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietileno sorbitan monooleato. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los nombrados anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral palatable. Estas composiciones se pueden conservar añadiendo un antioxidanete como ácido ascórbico.
Polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa añadiendo agua proporcionan el ingrediente activo en adición con un agente dispersante o humectante, agente suspensor o uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores están ejemplificados por aquellos ya anteriormente mencionados. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones oleoacuosas. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Agentes emulsificantes adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo semillas de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo sorbitan monooleato, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo polioxietileno sorbitan monooleato. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes o saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también agentes demulcentes, conservantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados que se han mencionado anteriormente.
Las composiciones inyectables están típicamente en forma de soluciones o suspensiones estériles, que incluyen el ingrediente activo en un diluyente parenteralmente aceptable. Entre estos están agua estéril, dextrosa al 5% en agua (D5W), solución Ringer y solución isotónica salina, así como mezclas de los mismos. También se pueden usar cosolventes tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Se emplea ocasionalmente aceite inyectable estéril como disolvente o medio de suspensión en preparaciones intramusculares. Un ejemplo representativo es el aceite de cacahuete. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, conservantes, tampones y anestésicos locales encuentran uso en la preparación de inyectables intramusculares.
El compuesto I también se puede administrar por vía rectal o intravaginal como supositorios. Estos se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a la temperatura ambiente normal pero que se funde a la temperatura corporal normal o elevada. Los ejemplos de tales sustancias incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos, geles, soluciones, suspensiones y similares que contienen el compuesto. (Para propósitos de esta aplicación, la aplicación tópica incluye lavados bucales y gárgaras, así como aplicaciones transdérmicas). Las formulaciones tópicas comprenden un vehículo farmacéutico, que puede incluir, por ejemplo, cosolventes, emulsificantes, potenciadores de la penetración, conservantes o emolientes.
Niveles de dosificación en el orden de desde aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las dolencias anteriormente indicadas, o alternativamente aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día. Por ejemplo, se puede tratar la inflamación de forma efectiva administrando de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o alternativamente aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente al día.
El ingrediente activo se combina con el vehículo para producir la forma de dosificación. La cantidad varía dependiendo del huesped tratado, el modo particular de administración y otros factores. Por ejemplo, una formulación que se pretende para administración oral puede contener desde como mínimo aproximadamente 0,1 mg hasta como máximo aproximadamente 5 g de agente activo por dosis, compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de sustancia vehículo que puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las dosificaciones generalmente están en el intervalo de como mínimo aproximadamente 0,1 mg a como máximo aproximadamente 1500 mg del ingrediente activo, más particularmente aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1000 mg.
Se entiende que la dosificación para cualquier paciente en particular depende de una variedad de factores, incluyendo edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que está siendo sometida a terapia. Por estas razones, la dosificación se deja al criterio del clínico experto.
Los compuestos de fórmula I también son útiles como sustitutos de los AINE convencionales en preparaciones en las que se coadministran con otros agentes o ingredientes. Así, la invención abarca composiciones farmacéuticas como se definen anteriormente que comprenden un compuesto de fórmula I y uno o más de otros ingredientes activos, tales como otros analgésicos, por ejemplo acetaminofeno; un potenciador, por ejemplo cafeína; un antagonista H_{2}, por ejemplo famotidina; un antiácido, por ejemplo hidróxido de aluminio o de magnesio; un antiflatulento, por ejemplo simeticona; un descongestionante, por ejemplo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina; un antitusivo, por ejemplo codeína, hidrocodona y dextrometorfano; una prostaglandina, por ejemplo misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol o rosaprostol; un diurético, por ejemplo hidroclorotiazida; un antihistamínico sedante o no sedante, difenhidramina o loratadina y otros compuestos activos.
Además, la invención abarca un método de tratar las enfermedades mediadas por ciclooxigenasa que comprende: administración a un paciente que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, opcionalmente coadministrado con uno o más de los ingredientes tales que se enumeran inmediatamente antes.
Los compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción.
Esquema I
12
Generalmente los intermedios A y B se preparan usando las habilidades rutinarias o están disponibles comercialmente, o están descritos en la bibliografía. Se hace reaccionar estos intermedios en presencia de un catalizador metálico de transición. Después se puede hidrolizar el éster usando una base, por ejemplo NaOH o LiOH para proporcionar un ácido carboxílico de fórmula I.
Típicamente uno de L^{1} y L^{2} es un Br, I, o OTf, y el otro representa un resto que contiene un metal, tal como Zn, Mg, B o Sn. P representa H o un grupo protector carboxilato.
Alternativamente se puede añadir el grupo R1 después de la reacción de A y B. Después se hace reaccionar el grupo que abandona A, por ejemplo, Br, en la posición meta del precursor difenilo, con un precursor de cadena lateral en catálisis metálica de transición. Después se puede hidrolizar el éster para proporcionar el ácido carboxílico como se describió anteriormente.
Cuando un grupo funcional se expresa como "protegido", quiere decir que el grupo está en forma modificada para obstaculizar reacciones colaterales indeseadas en el sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la presente aplicación teniendo en cuanta el nivel de habilidad en la técnica, y con referencia a los libros de texto estándar, tales como Greene, T.W. y col. Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, Nueva York (1991).
Grupos protectores convencionales consisten en grupos que se usan para bloquear protectivamente el grupo carboxilo durante los procedimientos de síntesis descritos en la presente memoria. Estos grupos bloqueantes convencionales son fácilmente eliminables, es decir, se pueden eliminar, si se desea, por procedimientos que no causarán división u otra rotura de las porciones de la molécula que quedan. Tales procedimientos incluyen hidrólisis química y enzimática, tratamiento con agentes químicos reductores u oxidantes bajo condiciones suaves, tratamiento con un catalizador metálico de transición y un nucleófilo e hidrogenación catalítica.
Los ejemplos de grupos protectores carboxilo incluyen C1-6 alquilo, alilo, benzhidrilo, 2-naftilmetilo, benzilo, sililo tal como ter-butildimetilsililo (TBDMS), fenacilo, p-metoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-metoxifenilo, p-nitrobenzilo, 4-piridinmetilo y ter-butilo.
Con respecto a la síntesis de los compuestos descritos en los ejemplos, cada grupo R es específico de la apariencia de la estructura en el ejemplo y no se pretende que sea coherente con la descripción genérica de los compuestos de la invención. Las sustancias de partida se pueden obtener como se describe en los ejemplos o se pueden sintetizar usando las habilidades rutinarias.
Los espectros RMN-^{1}H se registraron en un espectrómetro Bruker AMX-400 o AMX-300. Los desplazamientos químicos se registran en ppm a partir de tetrametilsilano con la resonancia del disolvente como estándar interno (d_{6}-acetona: \delta 2,04). Se obtuvieron espectros de masa APCI de baja resolución en un espectrómetro de masa Sciex API 100. Se obtuvieron espectros de masa FAB y espectros de masa de alta resolución de la unidad biomédica de espectrometría de masas de la Universidad Mc Gill. Los análisis de combustión se efectuaron en el departamento de química, Université de Montréal.
Ejemplo 1 Ácido 2-(4-(3,5-dietoxifenil)-3-fluorofenil)propiónico (4)
13
3,5-Dietoxifenil trifluorometanosulfonato (4a)
A una solución de 3,5-dietoxifenol (580 mg, 3,1 mmolar) y diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a -78ºC se le adicionó gota a gota anhídrido tríflico (822 \mul, 4,9 mmol). Se agitó la solución mientras se la calentaba a temperatura ambiente durante 2 horas y se adicionó agua. El producto se extrajo dos veces usando CH_{2}Cl_{2}, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada y se secaron sobre MgSO_{4}.
La purificación por cromatografía de llama (33% a 40% de EtOAc/hexanos) proporcionó 960 mg del compuesto del título.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 6,53 (m, 3H), 4,08 (m, 4H), 1,38 (m, 6H).
3,5-Dietoxifenil trimetil estaño (4b)
Este compuesto se preparó a partir de 4a siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 3b.
Metil 2-(4-(3,5-dietoxifenil)-3-fluorofenil)propanoato (4c)
Este compuesto se preparó a partir de 4b siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 3c. La purificación por cromatografía de llama (4 : 2 : 0,5 hexanos : CH_{2}Cl_{2} : EtOAc) proporcionó 200 mg del compuesto del título.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 7,47 (t, 1H), 7,18 (t, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,07 (q, 4H), 3,85 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,35 (t, 6H).
Ácido 2-(3',5'-Dietoxi-2-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico (4)
La hidrólisis de 4c siguió al procedimiento descrito en la preparación del compuesto 2. La purificación por cromatografía de llama (20% de EtOAc/tolueno + 2% de AcOH) proporcionó 350 mg del compuesto del título.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 7,48 (t, 1H), 7,22 (t, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,07 (q, 4H), 3,85 (q, 1H), 1,50 (d, 3H), 1,38 (t, 6H). MS (FAB+) m/z 377 (M + Na), 287.
Ejemplo 2 Ácido 2-[4-(3,5-dietoxifenil)fenil]propiónico (8)
14
2-[4-(3,5-dietoxifenil)fenil]propanoato de metilo (8a)
Este compuesto se preparó a partir de 4a y 2-(4-bromofenil)propanoato de metilo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 5b. La purificación por cromatografía de llama (20% de Et_{2}O/hexanos) proporcionó 70 mg del compuesto del título.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 7,57 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,38 (t, 3H).
Ácido 2-[4-(3,5-dietoxifenil)fenil]propiónico (8)
La hidrólisis de 8b siguió al procedimiento descrito en la preparación del compuesto 2. La purificación por cromatografía de llama (30% de EtOAc/hexanos + 2% de AcOH) proporcionó 68 mg del compuesto del título.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 7,60 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,45 (t, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,38 (t, 3H). MS (FAB+) m/z 359 (M + Na), 269.
Ejemplo 3 Ácido 2-[4-(3-(tioetil)fenil)fenil]propanoico (9)
15
1-Bromo-3-(tioetil)benceno (9a)
A una solución de 3-bromotiofenol (3,0 g, 15,9 mmolar) en DMF (40 ml) se le adicionó KOH 10N (1,75 ml, 17,4 mmolar) seguido 15 minutos después de yodoetano (2,5 ml, 32 mmolar). Esta mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 2 horas a 70ºC. El producto se extrajo dos veces usando Et_{2}O. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada y se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía de llama (100% de hexanos) proporcionó 3,2 g del compuesto del título en forma de un aceite naranja.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 7,47 (m, 1H), 7,35-7,22 (m, 3H), 3,02 (q, 2H), 1,30 (t, 3H).
3-(tioetil)fenil trimetilborato de litio (9b)
Este compuesto se preparó a partir de 9a siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 2g.
2-[4-(3-(tioetil)fenil)fenil]propanoato de metilo (9c)
Este compuesto se preparó a partir de 9b siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 2h. La purificación por cromatografía de llama (15% de EtOAc/hexanos) proporcionó 373 mg del compuesto del título.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 7,62 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,32 (t, 3H).
Ácido 2-[4-(3-(tioetil)fenil)fenil] propanoico (9)
La hidrólisis de 9c siguió al procedimiento descrito en la preparación del compuesto 2. La purificación por cromatografía de llama (30% de EtOAc/hexanos + 2% de AcOH) proporcionó 346 mg del compuesto del título.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 7,60 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 3,82 (q, 1H), 3,05 (q, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,32 (t, 3H). MS (FAB+): 331 (M + Na), 309. Calculado analíticamente para C_{17}H_{17}O_{2}SNa: C, 66,21; H, 5,56; S, 10,40. Encontrado: C, 65,26; H, 5,59; S, 10,41.
Ejemplo 4 Ácido 2-[4-(3-((e)-1-propenil)fenil)fenil]propanoico (12)
16
Este compuesto se preparó a partir de 10c mediante el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 10 usando EtMgBr en lugar de MeMgBr, y se aisló en forma de una mezcla 1:1 de isómeros de olefina.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 7,05-7,61 (8H, m), 6,30-6,55 (2H, m), 3,80 (1H, q), 1,47 & 1,87 (3H, d).
Ejemplo 5 Ácido 2-[4-(5-((e)-1-propenil)-3-piridil)fenil] propanoico (14)
17
3-bromo-5-piridil trimetilborato de litio (14a)
A una suspensión de 3,5-dibromopiridina a -100ºC (5,68 g, 24 mmolar) en THF (30 ml) y éter (100 ml) se le adicionó nBuLi (1,6 M en hexanos, 15 ml, 24 mmolar) dando una suspensión amarilla. Después de 15 minutos se adicionó lentamente (iPrO)_{3}B (7,5 ml, 32 mmolar). Se dejó calentar la mezcla a 0ºC, después se la inactivó con MeOH y se la concentró. Se evaporó el residuo dos veces a partir de MeOH para proporcionar 9,4 g del compuesto del título, el cual se usó sin ninguna otra purificación.
RMN-^{1}H (d_{4}-MeOH) \delta 8,48 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,00 (m, 1H).
2-[4-(5-bromo-3-piridil)fenil]propanoato de metilo (14b)
Se calentó a reflujo durante 4 horas una solución desgasificada de 2-(4-bromofenil)propanoato de metilo (3,0 g, 12,3 mmolar), 14a (sustancia bruta total, \sim 24 mmolar), Pd_{2}(dba)_{3} (240 mg, 0,26 mmolar) y trifenilfosfina (260 mg, 1,0 mmolar) en tolueno (80 ml), nPrOH (25 ml) y agua (25 ml). Se enfrió y extrajo con EtOAc. Se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y solución salina y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía de llama (20% de EtOAc/hexanos) proporcionó 100 mg del compuesto del título.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 8,84 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 3,87 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,49 (d, 3H).
2-[4-(5-((E)-1-propenil)-3-piridil)fenil]propanoato de metilo (14c)
A una solución de 2-metil-2-buteno (2M en THF, 14 ml, 28 mmolar) en THF (20 ml) se le adicionó BH_{3}. DMS (10 M en DMS, 1,4 ml, 14 mmolar). Después de 30 minutos se dejó calentar la solución a temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfrió a -40ºC. Se pasó una corriente de propino (gran exceso) a través de la solución y se dejó calentar la solución a 0ºC, y después se concentró. Se adicionó 14b (100 mg, 0,31 mmolar), Pd_{2} (dba)3) (14 mg, 0,014 mmolar) y trifenilfosfina (18 mg, 0,068 mmolar), y la mezcla se disolvió en 20 ml de 3 : 1 : 1 tolueno : nPrOH : agua. Se adicionó Et_{2}NH (0,5 ml, 4,8 mmolar), se desgasificó la solución y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se particionó entre EtOAc y NH_{4}Cl acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica con solución salina, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. La purificación por cromatografía de llama (20% de EtOAc/hexanos a 40% de EtOAc/hexanos) proporcionó 38 mg del compuesto del título.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 8,68 (m, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 6,5 (m, 2H), 3,85 (q, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,90 (m, 3H), 1,48 (d, 3H).
Ácido 2-[4-(5-((e)-1-propenil)-3-piridil)fenil]propanoico (14)
A una solución de 14c (38 mg, 0,13 mmolar) en metanol (3 ml) se le adicionó NaOH 2N (0,1 ml, 0,2 mmolar). Se agitó toda la noche la solución amarillo palido, después se concentró. El residuo se particionó entre tampón fosfato de pH 7 y EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para proporcionar 31 mg del compuesto del título en forma de aceite.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 8,68 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 6,54 (m, 2H), 3,84 (q, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,91 (m, 3H), 1,49 (d, 3H). HRMS para 290,11573 (M + 1), encontrado 290,11576.
Ejemplo 6 Ácido 2-[4-(2-metil-1h-5-indolil)fenil]propanoico (16)
18
5-yodo-2-metil-3-(feniltio)-1H-indol (16a)
A una suspensión de 4-yodoanilina a -60ºC (2,06 g, 9,4 mmolar) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le adicionó lentamente ter-butil hipoclorito (1,4 ml, 12,4 mmolar) durante 2 minutos y la mezcla resultante se agitó durante otros 10 minutos. Se adicionó durante 3 minutos una solución de 1-(feniltio)acetona (2,17 g, 13,0 mmolar) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se dejó que tuviera lugar la reacción a -60ºC durante 1 hora. Se adicionó lentamente Et_{3}N (1,85 ml, 13,3 mmolar) y se dejó que la reacción tuviera lugar a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó dos veces por cromatografía de llama (20 a 30% EtOAc/hexanos) para dar 203 mg de una goma amarilla.
CCF: Rf 0,4 (30% EtOAc/hexanos)
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 2,52 (3H, s), 7,01 (3H, m), 7,17 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,75 (1H, d).
2-{4-[2-metil-3-(feniltio)-1H-5-indolil]fenil}propanoato de metilo (16c)
Una solución de dipinacolato de diboro (205 mg, 0,81 mmolar), [1,2-bis(difenilfosfino)-etano]dicloropaladio(II) (27 mg, 47 \mumolar) y KOAc (217 mg, 2,2 mmolar) en DMSO (2 ml) se desgasificó por borboteo de N_{2} durante 10 minutos. Después se adicionó 2-(4-bromofenil) propanoato de metilo (112 \mul, 0,6 mmolar) y la mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. A esta mezcla se le adicionó una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 2,0 M (1,5 ml, 3 mmolar) y una solución de 16a (203 mg, 0,55 mmolar) en DMSO (2 ml). Se desgasificó la mezcla por borboteo con N_{2} durante 10 minutos. Se adicionó [1,1'-bis(disfenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II). CH_{2}Cl_{2} (19 mg, 23 \mumolar) y la reacción se calentó a 85ºC durante 2 horas. Después se adicionó otra porción de catalizador de paladio (12 mg, 15 \mumolar) y la reacción se calentó durante otras 2 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía de llama (15 a 20% de EtOAc/hexanos) para dar 37 mg del compuesto del título en forma de goma amarilla.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 1,45 (3H, d), 2,55 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,78 (1H, q), 7,04 (3H, m), 7,17 (2H, m), 7,34 (2H, d), 7,48 (2H, m), 7,58 (2H, d), 7,67 (1H, s), 10,7 (1H, b).
2-[4-(2-metil-1H-5-indolil)fenil]propanoato de metilo (16d)
Se calentó una mezcla de 10c (37 mg, 90 \mumolar), ácido tiosalicílico (31 mg, 200 \mumolar) y TFA (1 ml) a 70ºC durante 10 minutos. Se eliminó el TFA a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de llama (15% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 24 mg del compuesto del título en forma de goma incolora.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 1,48 (3H, d), 2,44 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,81 (1H, q), 6,21 (1H, s), 7,35 (4H, m), 7,62 (1H, d), 7,70 (1H, s), 10,0 (1H, b).
Ácido 2-[4-(2-metil-1h-5-indolil)fenil]propanoico (16)
A una solución de 16d (24 mg, 82 \mumolar) en THF (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se le adicionó una solución acuosa de LiOH 1,0 N (0,2 ml, 200 \mumolar) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluyó la reacción con una solución acuosa de NH_{4}OAc al 25% y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía de llama (30 : 70 : 1 EtOAc/hexano/AcOH) dio 23 mg del compuesto del título en forma de goma amarilla pálida.
RMN-^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 1,48 (3H, d), 2,43 (3H, s), 3,78 (1H, q), 6,21 (1H, s), 7,33 (2H, m), 7,40 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,69 (1H, s), 10,0 (1H, b). MS (APCI, ion neg. ) 278 (M - 1), 234.
La actividad biológica de los compuestos de fórmula I se demuestra usando los ensayos descritos posteriormente.
Ensayos de enzimas COX1 y COX2 purificadas
La COX-2 humana recombinante se expresó y purificó como se ha descrito previamente (Cromlish y col. Arch. Biophys. Biochem. 1994 314, 193-199; Percival y col. Arch. Biophys. Biochem. 1994 315, 111-118). La COX-1 recombinante humana se expresó (Cromlish y Kennedy, Biochem. Pharmacol. 1996 52, 1777-1785) y se purificó como se ha descrito para COX-2 excepto porque la proteína se solubilizó en decilmaltosido al 1,5% v/p y se efectuó una cromatografía de intercambio iónico en presencia de decilmaltosido al 0,2% v/p. La actividad de la COX en presencia de inhibidores se determinó por el método descrito en Riendeau y col. (Brit. J. Pham. 1997 121, 105-117) con modificaciones menores. La mezcla de ensayo contenía genapol X-100 2 mM y en el caso de COX-1 N,N,N',N'-tetrametil-p-fenilenediamina 10 \muM además de los componentes mencionados en la referencia anterior. Se determinaron los valores IC_{50} de COX-1 y COX-2 y se calculó una relación de COX-1 IC_{50}/COX-2 IC_{50} para determinar la selectividad para los compuestos de COX-2 sobre COX-1.
Los compuestos de los ejemplos tienen una relación de COX-1 IC_{50}/COX-2 IC_{50} en el intervalo de aproximadamente 9 a aproximadamente 100, lo que demuestra un alto nivel de selectividad por COX-2 en los compuestos de la invención. En comparación, flurbiprofeno tiene una relación de COX-1 IC_{50}/COX-2 IC_{50} de aproximadamente 1 : 1, lo que indica que no es COX-2 selectivo.
\newpage
Flurbiprofeno tiene la siguiente fórmula estructural:
19

Claims (17)

1. Un compuesto representado por la fórmula I:
20
o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R representa H y R^{1} representa un miembro seleccionado entre el grupo constituido por:
-alquenilo C_{3-4}, 
\hskip1cm
-alquinilo C_{3-4}, 
\hskip1cm
-X-alquinilo C_{2-3},
-X-alquilo C_{2-3} 
\hskip1cm
y 
\hskip1cm
-X-alquenilo C_{2-3},
en los que X representa O, S o NH;
o R y R^{1} se toman en combinación y juntos representan un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático unido al anillo A que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N;
dicho anillo B, además está sustituído con 1 grupo R^{a} seleccionado entre el grupo constituido por en: alquilo C_{1-2}, -O-alquilo C_{1-2}, -NH-alquilo C_{1-2}, -N(alquilo C_{1-2})_{2}, -C(O)alquilo C_{1-2}, -S-alquilo C_{1-2} y -C(S)alquilo C_{1-2};
Y representa CH o C-O- alquilo C_{1-3};
R^{2} representa H, Br, Cl o F,
y
R^{3} representa H o CH_{3}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R representa H y R^{1} representa un miembro seleccionado entre el grupo constituido por:
-X-etilo, 
\hskip1cm
-X-propilo, 
\hskip1cm
-X-vinilo, 
\hskip1cm
-X-CH=CHCH_{3}
-X-CH_{2}CH=CH_{2}, 
\hskip1cm
-CH=CHCH=CH_{2}
-C=CCH_{3} 
\hskip1cm
y 
\hskip1cm
-C=CCH_{2}CH_{3}
en los que X representa O, S o NH.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R y R^{1} se toman en combinación y juntos representan un anillo B de 5 ó 6 miembros, aromático o no aromático unido al anillo A de fórmula:
21
en las que cada W representa independientemente C, O, S o N;
dicho anillo B, además está sustituido con 1 grupo R^{a} seleccionado entre el grupo constituido por: alquilo C_{1-2}, -O-alquilo C_{1-2}, -NH-alquilo C_{1-2}, -N(alquilo C_{1-2})_{2}, -C(O)alquilo C_{1-2}, -S-alquilo C_{1-2} y -C(S)alquilo C_{1-2};
Y representa CH o C-O- alquilo C_{1-3},
y
R^{2} representa H, Br, Cl o F.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por una de las siguientes fórmulas estructurales:
22
23
230
24
240
25
26
o una sal, éster del resto ácido carboxílico o tautómero del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que: Y representa CH o C-O-alquilo C_{1-3}.
6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 5, en el que R^{2} representa H o F.
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 5 ó 6, en el que R^{3} representa CH_{3}.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 5, 6 ó 7 en forma de una sal.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la sal es una sal de sodio, potasio, calcio o magnesio.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por una de las siguientes fórmulas estructurales:
27
11. Una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno mediado por la COX-2.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad o trastorno mediado por la COX-2 se selecciona entre: fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe u otra infección viral, resfriado común, dolor lumbar, dolor de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor dental, esguinces, torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones, osteoartritis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, dolor postoperatorio, transformaciones neoplásicas celulares, crecimiento tumoral metastásico, retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, enfermedades autoinmunes, diabetes tipo I, diabetes tipo II, lupus eritematoso, enfermedad de Graves, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, contracción del músculo liso inducida por prostanoides, parto prematuro, asma, desórdenes relacionados con los eosinófilos, enfermedad de Alzheimer, pérdida de hueso (osteoporosis) y glaucoma.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad o trastorno mediado por la COX-2 es artritis.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la trastorno mediado por la COX-2 es diabetes.
17. Un compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la COX-2.
ES99904652T 1998-02-13 1999-02-11 Derivados de acido biarilacetico y su uso como inhibidores de la cox-2. Expired - Lifetime ES2209395T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7462798P 1998-02-13 1998-02-13
US74627P 1998-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2209395T3 true ES2209395T3 (es) 2004-06-16

Family

ID=22120638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99904652T Expired - Lifetime ES2209395T3 (es) 1998-02-13 1999-02-11 Derivados de acido biarilacetico y su uso como inhibidores de la cox-2.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5994379A (es)
EP (1) EP1054857B1 (es)
JP (1) JP3600156B2 (es)
AT (1) ATE253545T1 (es)
AU (1) AU749618B2 (es)
CA (1) CA2318966A1 (es)
DE (1) DE69912581T2 (es)
ES (1) ES2209395T3 (es)
WO (1) WO1999041224A1 (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
JP2002528498A (ja) * 1998-11-02 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 片頭痛の治療方法及び医薬組成物
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
WO2002005848A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
AR030345A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US20040132773A1 (en) * 2001-08-13 2004-07-08 Gamache Daniel A Method of treating neurodgenerative disorders of the retina and optic nerve head
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US6867320B2 (en) * 2002-02-21 2005-03-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted phenylalkanoic acid derivatives and use thereof
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
TW200413009A (en) * 2002-10-04 2004-08-01 Univ Pennsylvania Biphenyls and fluorenes as imaging agents in alzheimer's disease
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
WO2004054560A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ITMI20030311A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Chiesi Farma Spa Acidi 2-fenil-2-dialchil-acetici per il trattamento della malattia di alzheimer.
ATE409176T1 (de) 2003-02-21 2008-10-15 Chiesi Farma Spa 1-phenylalkancarbonsäurederivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen
ITMI20030312A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Chiesi Farma Spa Derivati di acidi 2-fenil-2-alchil-acetici per il trattamento della malattia di alzheimer.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
JP5690463B2 (ja) * 2003-05-05 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
KR20110059664A (ko) * 2003-05-05 2011-06-02 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
EP1745791B1 (en) 2003-05-07 2013-06-26 Osteologix A/S Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
US20050004224A1 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of Alzheimer's disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US7470807B2 (en) * 2003-08-14 2008-12-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivatives and use thereof
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
WO2005041864A2 (en) * 2003-10-21 2005-05-12 Pharmacia Corporation Combination of cyclooxygenase-2 inhibitor and phosphodiesterase 4 inhibitor and method
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
US7304086B2 (en) 2004-02-05 2007-12-04 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2563963A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Inc. 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
EP1778623B1 (en) * 2004-08-03 2008-07-02 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Derivatives of 1-phenylalkanecarboxylic acids for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2673545A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids
TW201311149A (zh) * 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
CN106029076B (zh) 2013-11-18 2019-06-07 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
JP6553632B2 (ja) 2013-11-18 2019-07-31 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｂｅｔブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン組成物
WO2018049014A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1091403A (en) * 1964-01-24 1967-11-15 Boots Pure Drug Co Ltd Therapeutically active phenylalkane derivatives
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US4153721A (en) * 1977-12-19 1979-05-08 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of 2-nitrobenzofuran
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2318966A1 (en) 1999-08-19
WO1999041224A1 (en) 1999-08-19
EP1054857B1 (en) 2003-11-05
US5994379A (en) 1999-11-30
JP3600156B2 (ja) 2004-12-08
ATE253545T1 (de) 2003-11-15
JP2002503647A (ja) 2002-02-05
DE69912581D1 (de) 2003-12-11
EP1054857A1 (en) 2000-11-29
DE69912581T2 (de) 2004-09-16
AU2506599A (en) 1999-08-30
AU749618B2 (en) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2209395T3 (es) Derivados de acido biarilacetico y su uso como inhibidores de la cox-2.
US5436265A (en) 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
ES2249919T3 (es) Inhibidores de la biosintesis de prostaglandina endoperoxido h sintasa.
RU2160257C2 (ru) Способ получения фенильных гетероциклов и промежуточное соединение
US5733909A (en) Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5521213A (en) Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5849943A (en) Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
CZ288175B6 (en) Phenyl heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
ES2226167T3 (es) Piridinas 2,3,5-sustituidas como inhibidores de ciclooxigenasa 2.
US6046217A (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6465509B2 (en) Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2201466T3 (es) `(metilsulfonil)fenil-2-(5h)-furanonas con enlace con oxigeno como inhibidores de cox-2`.
AU2001268881A1 (en) Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
AU707199B2 (en) Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
JP2000505421A (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
AU741790B2 (en) Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US20080242722A1 (en) Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events
ES2278980T3 (es) Derivados de 4'-metanosulfonil-bifenilo como un inhibidor muy selectivo de ciclooxigenasa-2.
AU6818298A (en) Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU2005206229A1 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1997011701A1 (en) Compositions for treating inflammation containing certain prostaglandins and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
EP1015431A1 (en) 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP2007520483A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとしてのジアリール−２−（５ｈ）−フラノンの一酸化窒素放出プロドラッグ
AU4529900A (en) Diphenyl-1,2,3-thiadiazol-3-oxides, compositions and methods of use