JPH0977664A - シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤 - Google Patents
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤Info
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- JPH0977664A JPH0977664A JP7235142A JP23514295A JPH0977664A JP H0977664 A JPH0977664 A JP H0977664A JP 7235142 A JP7235142 A JP 7235142A JP 23514295 A JP23514295 A JP 23514295A JP H0977664 A JPH0977664 A JP H0977664A
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- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式（１）
【化１】
で表わされる２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ
アニリノ）フェニル酢酸又はその塩を有効成分とするシ
クロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及びこれを含有す
る抗炎症剤。 【効果】 シクロオキシゲナーゼ−１活性を阻害せず、
シクロオキシゲナーゼ−２を特異的に阻害する。このた
め胃腸障害という副作用を起こすことが少ない。更に毒
性が低く、安全である。
アニリノ）フェニル酢酸又はその塩を有効成分とするシ
クロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及びこれを含有す
る抗炎症剤。 【効果】 シクロオキシゲナーゼ−１活性を阻害せず、
シクロオキシゲナーゼ−２を特異的に阻害する。このた
め胃腸障害という副作用を起こすことが少ない。更に毒
性が低く、安全である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はシクロオキシゲナー
ゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤に関する。
ゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】シクロ
オキシゲナーゼは、細胞膜のリン脂質からホスホリパー
ゼＡ2 により遊離したアラキドン酸に２分子の酸素を添
加し、プロスタグランジンＧ2 を合成する酵素で、プロ
スタグランジンＥ2 やトロンボキサンＢ2 などのプロス
タグランジン類合成系における律速酵素である。１９７
１年にＶａｎｅが、アスピリンやインドメタシンなどの
非ステロイド性抗炎症薬はシクロオキシゲナーゼ活性を
阻害し、プロスタグランジンＥ2 の産生を抑制すること
により抗炎症作用を発現することを報告して以来、多く
の非ステロイド性抗炎症薬が製薬企業により開発されて
きた。しかし、ほとんどの非ステロイド性抗炎症薬は、
炎症部位のプロスタグランジンＥ2 以外に、消化管にお
いて粘膜保護作用を有するプロスタグランジンＥ2 の産
生をも抑制することから、胃腸障害作用を有し、この副
作用が臨床上問題となっている。
オキシゲナーゼは、細胞膜のリン脂質からホスホリパー
ゼＡ2 により遊離したアラキドン酸に２分子の酸素を添
加し、プロスタグランジンＧ2 を合成する酵素で、プロ
スタグランジンＥ2 やトロンボキサンＢ2 などのプロス
タグランジン類合成系における律速酵素である。１９７
１年にＶａｎｅが、アスピリンやインドメタシンなどの
非ステロイド性抗炎症薬はシクロオキシゲナーゼ活性を
阻害し、プロスタグランジンＥ2 の産生を抑制すること
により抗炎症作用を発現することを報告して以来、多く
の非ステロイド性抗炎症薬が製薬企業により開発されて
きた。しかし、ほとんどの非ステロイド性抗炎症薬は、
炎症部位のプロスタグランジンＥ2 以外に、消化管にお
いて粘膜保護作用を有するプロスタグランジンＥ2 の産
生をも抑制することから、胃腸障害作用を有し、この副
作用が臨床上問題となっている。
【０００３】近年、シクロオキシゲナーゼに亜型酵素が
存在することが報告されている。従来より知られている
シクロオキシゲナーゼ−１は胃粘膜、精嚢腺、血小板等
の細胞において常に発現しており、生体の恒常性維持に
関与していると考えられている。これに対して、新しく
発見されたシクロオキシゲナーゼ−２は、マクロファー
ジや滑膜細胞等の炎症に関与する細胞をサイトカイン等
により刺激すると誘導されることから、炎症反応に深く
関与すると考えられている。現在臨床で使用されている
非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼ−２
以外にシクロオキシゲナーゼ−１活性をも阻害すること
によって、抗炎症作用と同時に胃腸障害を誘発すると考
えられている。そこで、新規抗炎症剤としてシクロオキ
シゲナーゼ−２活性を特異的に阻害する薬剤の開発が期
待されている。
存在することが報告されている。従来より知られている
シクロオキシゲナーゼ−１は胃粘膜、精嚢腺、血小板等
の細胞において常に発現しており、生体の恒常性維持に
関与していると考えられている。これに対して、新しく
発見されたシクロオキシゲナーゼ−２は、マクロファー
ジや滑膜細胞等の炎症に関与する細胞をサイトカイン等
により刺激すると誘導されることから、炎症反応に深く
関与すると考えられている。現在臨床で使用されている
非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼ−２
以外にシクロオキシゲナーゼ−１活性をも阻害すること
によって、抗炎症作用と同時に胃腸障害を誘発すると考
えられている。そこで、新規抗炎症剤としてシクロオキ
シゲナーゼ−２活性を特異的に阻害する薬剤の開発が期
待されている。
【０００４】従って、本発明は、シクロオキシゲナーゼ
−２活性を特異的に阻害する作用を示す薬剤及び胃腸障
害作用の弱い抗炎症剤を提供することを目的とする。
−２活性を特異的に阻害する作用を示す薬剤及び胃腸障
害作用の弱い抗炎症剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意検討を行った結果、２−（２，６−ジク
ロロ−４−ヒドロキシアニリノ）フェニル酢酸又はその
塩が胃粘膜等において産生するプロスタグランジンＥ2
を合成するシクロオキシゲナーゼ−１活性を阻害せず、
炎症部位において産生するプロスタグランジンＥ2 を合
成するシクロオキシゲナーゼ−２を特異的に阻害するこ
と、従って、これを用いれば、胃腸障害の少ない優れた
抗炎症剤になることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
発明者らは鋭意検討を行った結果、２−（２，６−ジク
ロロ−４−ヒドロキシアニリノ）フェニル酢酸又はその
塩が胃粘膜等において産生するプロスタグランジンＥ2
を合成するシクロオキシゲナーゼ−１活性を阻害せず、
炎症部位において産生するプロスタグランジンＥ2 を合
成するシクロオキシゲナーゼ−２を特異的に阻害するこ
と、従って、これを用いれば、胃腸障害の少ない優れた
抗炎症剤になることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００６】すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】で表わされる２−（２，６−ジクロロ−４
−ヒドロキシアニリノ）フェニル酢酸又はその塩を有効
成分とするシクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び
これを含有する抗炎症剤を提供するものである。
−ヒドロキシアニリノ）フェニル酢酸又はその塩を有効
成分とするシクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び
これを含有する抗炎症剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明のシクロオキシゲナーゼ−
２特異的阻害剤に用いられる一般式（１）で表わされる
２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシアニリノ）フ
ェニル酢酸（以下、４′−ヒドロキシジクロフェナクと
略す）は、ジクロフェナクの主血中代謝産物として知ら
れているが、当該化合物（１）が抗炎症作用を有するこ
とは全く知られていない。
２特異的阻害剤に用いられる一般式（１）で表わされる
２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシアニリノ）フ
ェニル酢酸（以下、４′−ヒドロキシジクロフェナクと
略す）は、ジクロフェナクの主血中代謝産物として知ら
れているが、当該化合物（１）が抗炎症作用を有するこ
とは全く知られていない。
【００１０】４′−ヒドロキシジクロフェナクの製造法
としては、公知の方法を用いることができ、例えば下記
の工程をとることにより効率良く製造できる。
としては、公知の方法を用いることができ、例えば下記
の工程をとることにより効率良く製造できる。
【００１１】
【化３】
【００１２】すなわち、市販の２−アミノベンジルアル
コールを計算量の塩化ベンゾイルを用いてＮ−アシル化
してベンゾアミド体とし、次いで塩化チオニル中で煮沸
還流することで塩化イミドイル（１）を得る。これに市
販の２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノール（２）
を反応させイミデート体（３）へ変換する。この化合物
を溶媒を用いることなく加熱（２５０℃，３０分間，チ
ャプマン転移）し、転移成績体（４）を得る。この化合
物（４）を常法に従いシアン化物（５）へ導き、次いで
濃アルカリで加水分解し、中和後ＯＤＳカラムクロマト
グラフ法により単離精製する。
コールを計算量の塩化ベンゾイルを用いてＮ−アシル化
してベンゾアミド体とし、次いで塩化チオニル中で煮沸
還流することで塩化イミドイル（１）を得る。これに市
販の２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノール（２）
を反応させイミデート体（３）へ変換する。この化合物
を溶媒を用いることなく加熱（２５０℃，３０分間，チ
ャプマン転移）し、転移成績体（４）を得る。この化合
物（４）を常法に従いシアン化物（５）へ導き、次いで
濃アルカリで加水分解し、中和後ＯＤＳカラムクロマト
グラフ法により単離精製する。
【００１３】４′−ヒドロキシジクロフェナクの塩とし
ては、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。
ては、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。
【００１４】本発明のシクロオキシゲナーゼ−２特異的
阻害剤又は抗炎症剤の使用は、特に制限されないが、例
えば慢性関節リウマチ等の炎症を持つ患者に使用するの
が好ましい。
阻害剤又は抗炎症剤の使用は、特に制限されないが、例
えば慢性関節リウマチ等の炎症を持つ患者に使用するの
が好ましい。
【００１５】本発明のシクロオキシゲナーゼ−２特異的
阻害剤又は抗炎症剤を患者に投与する場合、好ましい投
与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常、成
人一人一日当たり、有効成分として２０〜２００mgを１
〜数回に分けて投与するのが好ましい。投与経路として
は、特に制限されず、例えば経口投与、注射による投
与、直腸投与等が挙げられる。
阻害剤又は抗炎症剤を患者に投与する場合、好ましい投
与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常、成
人一人一日当たり、有効成分として２０〜２００mgを１
〜数回に分けて投与するのが好ましい。投与経路として
は、特に制限されず、例えば経口投与、注射による投
与、直腸投与等が挙げられる。
【００１６】本発明のシクロオキシゲナーゼ−２特異的
阻害剤及び抗炎症剤は、上記４′−ヒドロキシジクロフ
ェナク又はその塩を有効成分として含有するが、それ以
外に通常の医薬組成物に用いられている剤型化のための
任意成分を任意の配合量で含有することができる。この
様な任意成分としては、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤
化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、
保存剤、矯味剤、香料、被膜剤等を例示できる。
阻害剤及び抗炎症剤は、上記４′−ヒドロキシジクロフ
ェナク又はその塩を有効成分として含有するが、それ以
外に通常の医薬組成物に用いられている剤型化のための
任意成分を任意の配合量で含有することができる。この
様な任意成分としては、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤
化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、
保存剤、矯味剤、香料、被膜剤等を例示できる。
【００１７】また、経口投与用の剤型としては例えば散
剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、アンプル剤等
が、注射剤としては皮下、筋肉又は静脈注射剤が挙げら
れる。
剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、アンプル剤等
が、注射剤としては皮下、筋肉又は静脈注射剤が挙げら
れる。
【００１８】
【発明の効果】本発明のシクロオキシゲナーゼ−２特異
的阻害剤は、胃粘膜等において産生するプロスタグラン
ジンＥ2 を合成するシクロオキシゲナーゼ−１活性を阻
害せず、炎症部位において産生するプロスタグランジン
Ｅ2 を合成するシクロオキシゲナーゼ−２を特異的に阻
害する。また、４′−ヒドロキシジクロフェナク又はそ
の塩を有効成分とする抗炎症剤を用いれば、胃腸障害と
いう副作用を起こすことなく優れた抗炎症効果を示す。
また、本剤は非ステロイド性抗炎症剤として既に臨床で
使用されているジクロフェナクの主血中代謝物であり、
毒性が低く、安全である。
的阻害剤は、胃粘膜等において産生するプロスタグラン
ジンＥ2 を合成するシクロオキシゲナーゼ−１活性を阻
害せず、炎症部位において産生するプロスタグランジン
Ｅ2 を合成するシクロオキシゲナーゼ−２を特異的に阻
害する。また、４′−ヒドロキシジクロフェナク又はそ
の塩を有効成分とする抗炎症剤を用いれば、胃腸障害と
いう副作用を起こすことなく優れた抗炎症効果を示す。
また、本剤は非ステロイド性抗炎症剤として既に臨床で
使用されているジクロフェナクの主血中代謝物であり、
毒性が低く、安全である。
【００１９】
【実施例】次に本発明を実施例を挙げて更に具体的に説
明するが、これらは単に例示であって本発明を制限する
ものではない。
明するが、これらは単に例示であって本発明を制限する
ものではない。
【００２０】実施例１（シクロオキシゲナーゼ特異的阻
害作用） ４′−ヒドロキシジクロフェナク、ジクロフェナク又は
インドメタシン溶液２μl （ＤＭＳＯ（ジメチルスルホ
キシド）に溶解，最終濃度０．０１〜１００μM ）に、
１mMエピネフリン、２mMフェノール、２００μg ／mlの
ヒツジ精嚢腺ミクロソーム（シクロオキシゲナーゼ−
１）又は５units のシクロオキシゲナーゼ−２を含む５
０mMトリス−塩酸緩衝液（pH８．０）１００μl を添加
し、３７℃で５分間プレインキュベートした。インキュ
ベート後、５mMアラキドン酸溶液（エタノールに溶解）
を２μl 添加（最終濃度１００μM ）して、更に５分間
インキュベートした。５分間のインキュベート後に、２
２mM塩化第１鉄溶液を１０μl 添加し、０℃にして反応
を停止した。反応停止後、１００００×ｇ、５分間遠心
し、その上清のプロスタグランジンＥ2 量を酵素免疫測
定法によって測定した。被験薬のシクロオキシゲナーゼ
阻害作用は、上記の操作を２回繰り返して得たプロスタ
グランジンＥ2 産生量の平均値と、被験薬の代りにＤＭ
ＳＯを用いて同様の処理を行った場合のプロスタグラン
ジンＥ2 産生量から産出した。各種濃度におけるシクロ
オキシゲナーゼ−１及び２の阻害率を表１及び表２に示
す。
害作用） ４′−ヒドロキシジクロフェナク、ジクロフェナク又は
インドメタシン溶液２μl （ＤＭＳＯ（ジメチルスルホ
キシド）に溶解，最終濃度０．０１〜１００μM ）に、
１mMエピネフリン、２mMフェノール、２００μg ／mlの
ヒツジ精嚢腺ミクロソーム（シクロオキシゲナーゼ−
１）又は５units のシクロオキシゲナーゼ−２を含む５
０mMトリス−塩酸緩衝液（pH８．０）１００μl を添加
し、３７℃で５分間プレインキュベートした。インキュ
ベート後、５mMアラキドン酸溶液（エタノールに溶解）
を２μl 添加（最終濃度１００μM ）して、更に５分間
インキュベートした。５分間のインキュベート後に、２
２mM塩化第１鉄溶液を１０μl 添加し、０℃にして反応
を停止した。反応停止後、１００００×ｇ、５分間遠心
し、その上清のプロスタグランジンＥ2 量を酵素免疫測
定法によって測定した。被験薬のシクロオキシゲナーゼ
阻害作用は、上記の操作を２回繰り返して得たプロスタ
グランジンＥ2 産生量の平均値と、被験薬の代りにＤＭ
ＳＯを用いて同様の処理を行った場合のプロスタグラン
ジンＥ2 産生量から産出した。各種濃度におけるシクロ
オキシゲナーゼ−１及び２の阻害率を表１及び表２に示
す。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】表１及び表２からインドメタシン及びジク
ロフェナクにシクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキ
シゲナーゼ−２阻害作用が認められる。一方、４′−ヒ
ドロキシジクロフェナクにはシクロオキシゲナーゼ−１
阻害作用は認められず、シクロオキシゲナーゼ−２活性
に対する阻害作用のみが認められる。
ロフェナクにシクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキ
シゲナーゼ−２阻害作用が認められる。一方、４′−ヒ
ドロキシジクロフェナクにはシクロオキシゲナーゼ−１
阻害作用は認められず、シクロオキシゲナーゼ−２活性
に対する阻害作用のみが認められる。
【００２４】実施例２（ヒト滑膜細胞のＩＬ−１β刺激
プロスタグランジンＥ2 産生に及ぼす４′−ヒドロキシ
ジクロフェナクの作用） 慢性関節リウマチ患者より得た滑膜組織をシャーレに入
れ、切断、細切し、０．２％コラゲナーゼ溶液を添加
し、５％ＣＯ2 、３７℃条件下で２時間放置した。更に
０．２５％トリプシン溶液を同量添加して２時間放置し
た。単離した細胞を回収し、遠心（１７０×ｇ，１０分
間）して上清を除去後、培地（ＤＭＥＭ（ダルベッコ改
変最少必須培地）に１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清），２
mM Ｌ−グルタミン，１００Ｕ／mlペニシリン，１００
μg ／mlストレプトマイシン，２５ng／mlファンギゾン
を添加）を添加して１回洗浄した。細胞を培地に浮遊し
てシャーレに分注し、５％ＣＯ2 、３７℃条件下で培養
した。シャーレの底に付着した細胞を滑膜細胞とした。
ヒト滑膜細胞１×１０5ｃｅｌｌｓ／mlを２４穴プレー
トに１mlずつ分注して５％ＣＯ2 、３７℃条件下で培養
し、ウエルのほぼ全面を覆うほどに細胞が増殖した後、
培地を１％ＦＣＳ含有ＳＦＭ−１０１培地（日水製薬社
製）に交換した。指定のウエルに４′−ヒドロキシジク
ロフェナク、インドメタシン又はジクロフェナク溶液５
μl （最終濃度０．００１〜１００μM）を添加し、更
にＩＬ−１β溶液１０μl （最終濃度２００pg／ml）、
アラキドン酸溶液１０μl （最終濃度１０μM ）を添加
して２２時間、５％ＣＯ2 、３７℃条件下で培養した。
培養後、上清を採取してメンブランフィルター（孔径
０．２２μm ，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）を用いて濾過し、
濾液中のプロスタグランジンＥ2 量を酵素免疫測定法に
よって測定した。ヒト滑膜細胞のプロスタグランジンＥ
2 産生に対する被験薬の効果は、上記の操作を３回繰り
返して得たプロスタグランジンＥ2 産生量の平均値と、
被験薬の代りにＤＭＳＯを用いて同様の処理を行った場
合のプロスタグランジンＥ2 産生量から産出した。結果
を表３に示す。
プロスタグランジンＥ2 産生に及ぼす４′−ヒドロキシ
ジクロフェナクの作用） 慢性関節リウマチ患者より得た滑膜組織をシャーレに入
れ、切断、細切し、０．２％コラゲナーゼ溶液を添加
し、５％ＣＯ2 、３７℃条件下で２時間放置した。更に
０．２５％トリプシン溶液を同量添加して２時間放置し
た。単離した細胞を回収し、遠心（１７０×ｇ，１０分
間）して上清を除去後、培地（ＤＭＥＭ（ダルベッコ改
変最少必須培地）に１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清），２
mM Ｌ−グルタミン，１００Ｕ／mlペニシリン，１００
μg ／mlストレプトマイシン，２５ng／mlファンギゾン
を添加）を添加して１回洗浄した。細胞を培地に浮遊し
てシャーレに分注し、５％ＣＯ2 、３７℃条件下で培養
した。シャーレの底に付着した細胞を滑膜細胞とした。
ヒト滑膜細胞１×１０5ｃｅｌｌｓ／mlを２４穴プレー
トに１mlずつ分注して５％ＣＯ2 、３７℃条件下で培養
し、ウエルのほぼ全面を覆うほどに細胞が増殖した後、
培地を１％ＦＣＳ含有ＳＦＭ−１０１培地（日水製薬社
製）に交換した。指定のウエルに４′−ヒドロキシジク
ロフェナク、インドメタシン又はジクロフェナク溶液５
μl （最終濃度０．００１〜１００μM）を添加し、更
にＩＬ−１β溶液１０μl （最終濃度２００pg／ml）、
アラキドン酸溶液１０μl （最終濃度１０μM ）を添加
して２２時間、５％ＣＯ2 、３７℃条件下で培養した。
培養後、上清を採取してメンブランフィルター（孔径
０．２２μm ，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）を用いて濾過し、
濾液中のプロスタグランジンＥ2 量を酵素免疫測定法に
よって測定した。ヒト滑膜細胞のプロスタグランジンＥ
2 産生に対する被験薬の効果は、上記の操作を３回繰り
返して得たプロスタグランジンＥ2 産生量の平均値と、
被験薬の代りにＤＭＳＯを用いて同様の処理を行った場
合のプロスタグランジンＥ2 産生量から産出した。結果
を表３に示す。
【００２５】
【表３】
【００２６】表３の結果から４′−ヒドロキシジクロフ
ェナクのプロスタグランジンＥ2 抑制作用は、インドメ
タシンとほぼ同程度である。滑膜細胞などの炎症関連細
胞ではＩＬ−１βで刺激することによりシクロオキシゲ
ナーゼ−１の発現に影響することなくシクロオキシゲナ
ーゼ−２の発現が誘導されることが報告されており、
４′−ヒドロキシジクロフェナクは細胞レベルの試験に
おいてもシクロオキシゲナーゼ−２を阻害すると考えら
れる。
ェナクのプロスタグランジンＥ2 抑制作用は、インドメ
タシンとほぼ同程度である。滑膜細胞などの炎症関連細
胞ではＩＬ−１βで刺激することによりシクロオキシゲ
ナーゼ−１の発現に影響することなくシクロオキシゲナ
ーゼ−２の発現が誘導されることが報告されており、
４′−ヒドロキシジクロフェナクは細胞レベルの試験に
おいてもシクロオキシゲナーゼ−２を阻害すると考えら
れる。
【００２７】参考例（血小板のトロンボキサンＢ2 産生
に及ぼす４′−ヒドロキシジクロフェナクの作用） ネンブタール麻酔下、ウサギから心臓採血によって得た
新鮮な血液（血液９容量にＡＣＤ（クエン酸デキストロ
ース）；６５mMクエン酸，８５mMクエン酸ナトリウム二
水和物，１１０mMグルコースを１容量添加）を２００×
ｇ、１０分間遠心し、上清を分取した。その上清を７０
０×ｇ、１０分間遠心し、沈殿した血小板を等張トリス
−塩酸緩衝液（５０mMトリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン，１５０mM ＮａＣｌ，１mM ＥＤＴＡ（エチ
レンジアミン四酢酸），５mMグルコース，pH７．２）で
懸濁して、更に７００×ｇ、１０分間遠心して洗浄し
た。再度洗浄後、沈殿した血小板を等張ＨＥＰＥＳ（２
−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル〕エタンスルホン酸）緩衝液（１０mM ＨＥＰＥＳ，
１４５mM ＮａＣｌ，５mM ＫＣｌ，５．５mMグルコー
ス，pH７．４）で懸濁し、血小板濃度を３×１０8ｃｅ
ｌｌｓ／mlに調製した。調製した血小板を試験管に１ml
ずつ分注し、４′−ヒドロキシジクロフェナク、インド
メタシン又はジクロフェナク溶液５μl （最終濃度０．
００１〜１００μM ）を添加して、３０分間、３７℃で
プレインキュベートした。インキュベート後、２００mM
ＣａＣｌ 2 １０μl （最終濃度２mM）、１mMアラキド
ン酸５μl （最終濃度５μM ）を添加して更に５分間イ
ンキュベートした。インキュベート後、試験管を氷槽に
移して反応を停止し、１５００×ｇ、４℃、１０分間遠
心し、上清をメンブランフィルター（孔径０．２２μm
，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）を用いて濾過後、濾液中のト
ロンボキサンＢ2 量を酵素免疫測定法によって測定し
た。血小板のトロンボキサンＢ2 産生に対する被験薬の
効果は、上記の操作を３回繰り返して得たトロンボキサ
ンＢ2 産生量の平均値と、被験薬の代りにＤＭＳＯを用
いて同様の処理を行った場合のトロンボキサンＢ2 産生
量から産出した。結果を表４に示す。
に及ぼす４′−ヒドロキシジクロフェナクの作用） ネンブタール麻酔下、ウサギから心臓採血によって得た
新鮮な血液（血液９容量にＡＣＤ（クエン酸デキストロ
ース）；６５mMクエン酸，８５mMクエン酸ナトリウム二
水和物，１１０mMグルコースを１容量添加）を２００×
ｇ、１０分間遠心し、上清を分取した。その上清を７０
０×ｇ、１０分間遠心し、沈殿した血小板を等張トリス
−塩酸緩衝液（５０mMトリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン，１５０mM ＮａＣｌ，１mM ＥＤＴＡ（エチ
レンジアミン四酢酸），５mMグルコース，pH７．２）で
懸濁して、更に７００×ｇ、１０分間遠心して洗浄し
た。再度洗浄後、沈殿した血小板を等張ＨＥＰＥＳ（２
−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル〕エタンスルホン酸）緩衝液（１０mM ＨＥＰＥＳ，
１４５mM ＮａＣｌ，５mM ＫＣｌ，５．５mMグルコー
ス，pH７．４）で懸濁し、血小板濃度を３×１０8ｃｅ
ｌｌｓ／mlに調製した。調製した血小板を試験管に１ml
ずつ分注し、４′−ヒドロキシジクロフェナク、インド
メタシン又はジクロフェナク溶液５μl （最終濃度０．
００１〜１００μM ）を添加して、３０分間、３７℃で
プレインキュベートした。インキュベート後、２００mM
ＣａＣｌ 2 １０μl （最終濃度２mM）、１mMアラキド
ン酸５μl （最終濃度５μM ）を添加して更に５分間イ
ンキュベートした。インキュベート後、試験管を氷槽に
移して反応を停止し、１５００×ｇ、４℃、１０分間遠
心し、上清をメンブランフィルター（孔径０．２２μm
，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）を用いて濾過後、濾液中のト
ロンボキサンＢ2 量を酵素免疫測定法によって測定し
た。血小板のトロンボキサンＢ2 産生に対する被験薬の
効果は、上記の操作を３回繰り返して得たトロンボキサ
ンＢ2 産生量の平均値と、被験薬の代りにＤＭＳＯを用
いて同様の処理を行った場合のトロンボキサンＢ2 産生
量から産出した。結果を表４に示す。
【００２８】
【表４】
【００２９】表４の結果からインドメタシン及びジクロ
フェナクにトロンボキサンＢ2 産生抑制作用が認められ
る。一方４′−ヒドロキシジクロフェナクの抑制作用は
インドメタシンと比較して明らかに弱い。血小板はシク
ロオキシゲナーゼ−１活性によってトロンボキサンＢ2
を産生することが知られており、４′−ヒドロキシジク
ロフェナクのシクロオキシゲナーゼ−１阻害作用は、細
胞レベルの試験においても弱いと考えられる。
フェナクにトロンボキサンＢ2 産生抑制作用が認められ
る。一方４′−ヒドロキシジクロフェナクの抑制作用は
インドメタシンと比較して明らかに弱い。血小板はシク
ロオキシゲナーゼ−１活性によってトロンボキサンＢ2
を産生することが知られており、４′−ヒドロキシジク
ロフェナクのシクロオキシゲナーゼ−１阻害作用は、細
胞レベルの試験においても弱いと考えられる。
【００３０】実施例３ 以下に示す成分を混和して、その混和物を打錠した。
【００３１】
【表５】
【００３２】上述したように、４′−ヒドロキシジクロ
フェナクは、シクロオキシゲナーゼ−２を特異的に阻害
するため、これを抗炎症剤に用いると、胃腸障害等の副
作用が少ない抗炎症効果を示す。
フェナクは、シクロオキシゲナーゼ−２を特異的に阻害
するため、これを抗炎症剤に用いると、胃腸障害等の副
作用が少ない抗炎症効果を示す。
フロントページの続き (72)発明者 横倉 輝男 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 で表わされる２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ
アニリノ）フェニル酢酸又はその塩を有効成分とするシ
クロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤。 - 【請求項２】 請求項１記載の一般式（１）で表わされ
る２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシアニリノ）
フェニル酢酸又はその塩を有効成分とする抗炎症剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7235142A JPH0977664A (ja) | 1995-09-13 | 1995-09-13 | シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤 |
| EP96930353A EP0865788A4 (en) | 1995-09-13 | 1996-09-11 | FOR CYCLOOXYGENASE 2 SPECIFIC INHIBITOR AND ANTI-INFLAMMATORY SUBSTANCE |
| PCT/JP1996/002583 WO1997009977A1 (fr) | 1995-09-13 | 1996-09-11 | Inhibiteur specifique de cyclo-oxygenase 2 et agent anti-inflammatoire |
| US09/029,738 US5958978A (en) | 1995-09-13 | 1996-09-11 | Specific cyclooxygenase 2 inhibitor and anti-inflammatory agent |
| CA002230970A CA2230970A1 (en) | 1995-09-13 | 1996-09-11 | Specific cyclooxygenase 2 inhibitor and anti-inflammatory agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7235142A JPH0977664A (ja) | 1995-09-13 | 1995-09-13 | シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=16981682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (5)
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| EP (1) | EP0865788A4 (ja) |
| JP (1) | JPH0977664A (ja) |
| CA (1) | CA2230970A1 (ja) |
| WO (1) | WO1997009977A1 (ja) |
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO1998051667A1 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Indole derivatives and mono- and diazaindole derivatives |
| CN100412053C (zh) * | 1999-09-27 | 2008-08-20 | 诺瓦提斯公司 | 苯乙酸衍生物的制备方法 |
Families Citing this family (24)
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|---|---|---|---|---|
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CO4960662A1 (es) | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
| US5994379A (en) * | 1998-02-13 | 1999-11-30 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use |
| US6649645B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| ATE283048T1 (de) * | 1999-12-08 | 2004-12-15 | Pharmacia Corp | Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt |
| WO2002005848A2 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Pharmacia Corporation | Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders |
| ATE420201T1 (de) * | 2000-08-07 | 2009-01-15 | Univ Vanderbilt | Nachweis der cox-2 aktivität und von anandamid- metaboliten |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| MY137736A (en) | 2001-04-03 | 2009-03-31 | Pharmacia Corp | Reconstitutable parenteral composition |
| WO2002080974A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Sankyo Company, Limited | Novel medicinal use of cytokine production inhibitor |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
| US20030220374A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
| US7314709B2 (en) * | 2002-08-06 | 2008-01-01 | Vanderbilt University | Compositions and methods for detecting and quantifying COX-2 activity by lipoamino acid metabolism |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| PE20040844A1 (es) * | 2002-11-26 | 2004-12-30 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2 |
| US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
| WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
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| US8227451B2 (en) * | 2008-11-12 | 2012-07-24 | Auspex Pharmaceuticals | Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase |
| WO2018049014A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Trustees Of Tufts College | Dash inhibitors, and uses related thereto |
| WO2022195579A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| US5543297A (en) * | 1992-12-22 | 1996-08-06 | Merck Frosst Canada, Inc. | Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity |
-
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- 1995-09-13 JP JP7235142A patent/JPH0977664A/ja active Pending
-
1996
- 1996-09-11 WO PCT/JP1996/002583 patent/WO1997009977A1/ja not_active Ceased
- 1996-09-11 CA CA002230970A patent/CA2230970A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-11 US US09/029,738 patent/US5958978A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 EP EP96930353A patent/EP0865788A4/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998051667A1 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Indole derivatives and mono- and diazaindole derivatives |
| CN100412053C (zh) * | 1999-09-27 | 2008-08-20 | 诺瓦提斯公司 | 苯乙酸衍生物的制备方法 |
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| EP0865788A1 (en) | 1998-09-23 |
| EP0865788A4 (en) | 2000-04-26 |
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| WO1997009977A1 (fr) | 1997-03-20 |
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