ES2209441T3 - Procedimiento para la preparacio de 4,4-dimetil-5a-colesta-8,14,24-trien-3b-ol y productos intermedios en el procedimiento (i). - Google Patents
Procedimiento para la preparacio de 4,4-dimetil-5a-colesta-8,14,24-trien-3b-ol y productos intermedios en el procedimiento (i).Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 4, 4- dimetil-5á-colesta-8, 14, 24-trien-3a-ol de la fórmula 1 a partir de derivados de ésteres de ácido 3-oxo-pregn-4- en-21-oico de la fórmula 2 en la que R1 significa hidrógeno, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o para-metil- fenilo, a) por reacción en presencia de bases y un agente de metilación para formar compuestos de la fórmula general 3 en la que R1 posee el significado antes mencionado, b) por reducción para formar compuestos de la fórmula general 4 en la que R1 posee el significado antes mencionado, c) por transformación en un grupo hidroxi protegido en la posición 3 de los compuestos de la fórmula general 5 en la que R1 posee el significado antes mencionado, y R2 significa ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos, grupos protectores del tipo de acetal o un grupo protector del tipo de éter o silil-éter, d) por deshidrogenación para formar compuestos de la fórmula general 6 en la que R1 yR2 poseen los significados antes mencionados, e) por isomerización para formar compuestos de la fórmula general 7 en la que R1 y R2 poseen los significados antes mencionados, e'') eventualmente el grupo protector deseado se introduce antes de la etapa de alquilación (f), f) por alquilación para formar compuestos de la fórmula general 8 en la que R1 y R2 poseen los significados antes mencionados, y en la que R2 puede ser también hidrógeno, g) por reducción del éster para formar un grupo hidroximetilo de los compuestos de la fórmula general 9 en la que R2 posee el significado antes mencionado o es hidrógeno, h) por transformación del grupo hidroxilo primario en un grupo lábil en compuestos de la fórmula general 10 en la que R2 posee el significado antes mencionado o es hidrógeno, y R3 representa el radical SO2R4, significando R4 alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o para-metilfenilo o 2, 4, 6-trimetil- fenilo, y i) por eliminación en condiciones reductoras de la agrupación -OR3 en compuestos de la fórmula general 11 en la que R2 posee el significado antes mencionado o es hidrógeno, y por separación del grupo protector, cuando R2 representa un grupo protector.
Description
Procedimiento para la preparación de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
y productos intermedios en el procedimiento (I).
El invento se refiere a un procedimiento para la
preparación de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
(1) y a productos intermedios en el procedimiento.
Las investigaciones de Byskov y colaboradores
(Nature 1995, 374, 559) muestran que el
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol,
de fórmula 1, en lo sucesivo denominado FF-MAS, que
se aísla a partir de un líquido folicular humano, es una sustancia
endógena que regula la meiosis, a la que se atribuyen interesantes
efectos hormonales. Por consiguiente, esta sustancia es importante
para aplicaciones farmacéuticas, por ejemplo para el fomento de la
fertilidad.
Una primera síntesis de esta sustancia natural,
que se recorre al realizar la biosíntesis de colesterol a partir de
lanosterol, fue descrita por Dolle y colaboradores (J. Am. Chem.
Soc. 1989, 111, 278). Partiendo de ergosterina, se
obtiene el FF-MAS en una costosa y complicada
secuencia de síntesis en 18 etapas. Grandes partes de la síntesis
están dedicadas a la descomposición química parcial de la cadena
lateral de ergosterina, a la subsiguiente constitución de la cadena
lateral de FF-MAS y a la ciencia química de los
grupos protectores, que se necesita para la consecución de esta
meta.
Una segunda síntesis del FF-MAS
fue descrita por Schroepfer y colaboradores, partiendo de
deshidrocolesterol en una síntesis de 13 etapas (Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1997, 8, 233). También en esta síntesis se debe llevar
a cabo una costosa y complicada protección del sistema de dieno para
constituir la cadena lateral. Solamente cuatro etapas (epoxidación y
transposición para la protección; reducción y eliminación para la
regeneración, del sistema de dieno) son atribuidas a la estrategia
de grupos protectores.
Son misión de este invento nuevos procedimientos
para la síntesis de FF-MAS. También son objeto de
este invento los nuevos compuestos, hasta ahora no conocidos, por
los que se pasa en el marco de la síntesis, y que se pueden utilizar
por sí mismos o en forma derivatizada como materiales de partida
para la síntesis de otras moléculas dianas, por ejemplo para la
síntesis de compuestos análogos al FF-MAS (véase el
documento de solicitud de patente internacional WO 96/00235) y para
la utilización de estos compuestos para la preparación de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol.
El problema planteado por esta misión se resuelve
mediante las enseñanzas de las reivindicaciones de esta patente.
Por medio de los dos procedimientos conformes al
invento se recorren manifiestamente menos etapas intermedias que en
la síntesis conocida de Dolle y colaboradores. El número de etapas
de purificación es manifiestamente más bajo y no se necesitan
disposiciones técnicamente costosas y complicadas de ningún tipo,
tales como un generador de ozono con las instalaciones necesarias
para su funcionamiento.
Variante 1 de
procedimiento
De acuerdo con el Esquema 1, el
FF-MAS se prepara partiendo por ejemplo del éster
metílico de ácido
3-oxo-pregn-4-en-21-oico
(Fórmula 2, con R^{1} = CH_{3}) (Helv. Chim. Acta
1939, 22, 1178 y 1184) en una secuencia de 10 etapas.
El compuesto mencionado como educto en este documento es accesible
por diferentes vías con facilidad a partir de esteroides obtenibles
comercialmente. Por ejemplo, se ha descrito (p.ej. en Helv.
Chim. Acta 1939, 22, 1178 y 1184) la preparación
de un compuesto de la fórmula 2 con R^{1} = CH_{3} en una
secuencia de 3 etapas a partir de la
3\beta-hidroxi-androst-5-en-17-ona
(CAS Número de Registro 53-43-0;
571-35-7; etc.) pasando por una
reacción de Horner-Wittig (p.ej. Synth.
Commun. 1977, 7, 215), por reducción del
resultante doble enlace en la posición 17 (p.ej. Synthesis
1996, 455) y por subsiguiente oxidación de Opennauer.
Partiendo de la
3\beta-acetoxi-androst-5-en-17-ona
(CAS Número de Registro 853-23-6;
etc.) se puede preparar un compuesto de la fórmula 2, con R^{1} =
CH_{3} también pasando por una condensación con malonodinitrilo,
por subsiguiente reducción del resultante doble enlace en
posiciones 17,20 con boro-hidruro de sodio, por
saponificación del nitrilo y por descarboxilación con hidróxido de
potasio en etilenglicol, por esterificación del resultante ácido
carboxílico (Coll. Czech. Chem. Commun. 1982, 1240) y
por final oxidación de Oppenauer (p.ej. Helv. Chim. Acta
1939, 22, 1178 y 1184).
Resulta habitual para un experto en la
especialidad que R^{1}, en compuestos de la fórmula 2, se puede
hacer variar de acuerdo con métodos clásicos. Esto puede efectuarse
mediante utilización de otros alcoholes distintos en la etapa de
esterificación, pero también por transesterificación de un éster ya
existente. R^{1} puede también poseer el significado de
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y los
correspondientes isómeros de butilo, pentilo y los correspondientes
isómeros de pentilo, así como hexilo y los correspondientes
isómeros de hexilo, fenilo, bencilo, orto-, meta- y
para-metil-fenilo.
La reacción de un compuesto de la fórmula 2 para
dar un compuesto de la fórmula 3 se efectúa de acuerdo con
procedimientos en sí conocidos (p.ej. Helv. Chim. Acta
1980, 63, 1554; J. Am. Chem. Soc. 1954,
76, 2852). Por ejemplo, un compuesto de la fórmula 2 se hace
reaccionar en presencia de bases tales como por ejemplo las sales de
metales alcalinos de alcoholes inferiores, pero también butilato
terciario de potasio, con un agente de alquilación tal como por
ejemplo sulfato de dimetilo, carbonato de dimetilo o también yoduro
de metilo, en el seno de un disolvente o de una mezcla de
disolventes. Como disolventes se pueden utilizar alcoholes
inferiores, de modo preferido terciarios, así como éteres, por
ejemplo metil-butil terciario-éter o
tetrahidrofurano y sus mezclas. Se prefiere la utilización de
butanol terciario o de una mezcla de butanol terciario y
tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de
temperaturas de 0ºC a 65ºC, pero preferiblemente en un intervalo de
temperaturas de 15ºC a 50ºC.
La conversión química de una cetona de la fórmula
3 en el correspondiente 3-alcohol de la fórmula 4 se
puede llevar a cabo con un gran número de agentes de reducción. Como
ejemplos se han de mencionar: complejos con BH_{3} (p.ej. con
butil terciario-amina o
trimetil-amina), selectridas,
boro-hidruro de sodio y litio,
aluminio-hidruros de litio frenados (p.ej.
LiAl(O^{t}Bu)_{3}H); también se pueden utilizar
microorganismos tales como p.ej. levaduras de panadero o enzimas,
por ejemplo 3\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa.
Es conocido para un experto en la especialidad
que, dependiendo de cuál sea el reactivo que se utilice, pasan a
emplearse diferentes disolventes o mezclas de disolventes y
diferentes temperaturas de reacción. De modo preferido, se utilizan
en este caso sin embargo boro-hidruros, tales como
por ejemplo boro-hidruro de sodio, en el seno de
apropiados disolventes tales como por ejemplo alcoholes inferiores o
mezclas de alcoholes con disolventes apróticos, por ejemplo
diclorometano o tetrahidrofurano. Las reacciones se llevan a cabo en
un intervalo de temperaturas de -20ºC a 40ºC, pero de modo
preferido en el intervalo de 0ºC a 30ºC.
Antes de la introducción del doble enlace en la
posición 7,8 (5 \rightarrow 6) el grupo 3-OH de un
compuesto de la fórmula 4 es provisto de un grupo protector R^{2}
apropiado para esta reacción. Como grupos protectores son adecuados
por ejemplo ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos,
p.ej. ésteres de los ácidos acético y benzoico, grupos protectores
del tipo de acetales, tales como por ejemplo los de
tetrahidropiranil-, metoximetil- o metoxietoximetil-éter, pero
también otros grupos protectores del tipo de éteres, por ejemplo
silil-éteres, tales como por ejemplo
trimetil-sililo, trietil-sililo o
triisopropil-sililo;
trifenil-sililo;
dimetil(1,1-dimetil-etil)silil-éter.
Dependiendo del grupo protector que se desee,
varían las condiciones de reacción y las temperaturas de reacción.
La introducción del respectivo grupo protector se efectúa de acuerdo
con procedimientos en sí conocidos por un experto en la
especialidad. Como ejemplo, se ha de mencionar la esterificación de
un compuesto de la fórmula 4 con cloruro de acetilo en presencia de
una base tal como trietil-amina o piridina, con o
también sin la adición de un disolvente inerte, por ejemplo
diclorometano, en el intervalo de temperaturas de 0ºC a 60ºC. La
introducción de un grupo protector del tipo de sililo se efectúa
preferiblemente por reacción de un compuesto de la fórmula 4 con un
halogenuro de sililo, pero preferiblemente con cloruro de
dimetil(1,1-dimetil-etil)sililo
o cloruro de trietil-sililo, en presencia de una
base, por ejemplo imidazol, en el seno de un apropiado disolvente,
tal como por ejemplo dimetil-formamida, en un
intervalo de temperaturas de 10ºC a 140ºC, pero preferiblemente
comprendidas entre 20ºC y 100ºC. La introducción del doble enlace en
las posiciones 7,8 en un compuesto de la fórmula 5 (\rightarrow
6) se puede efectuar en un procedimiento de 2 etapas. Primeramente
se broma en la posición 7 alílicamente con el doble enlace en 5,6 y
a continuación, por eliminación de bromuro de hidrógeno, se obtiene
un compuesto de la fórmula 6. El compuesto de bromo no necesita ser
aislado, sino que por regla general se puede emplear inmediatamente
en la siguiente etapa. La bromación se efectúa de acuerdo con
procedimientos en sí conocidos. Por ejemplo, se puede utilizar
N-bromo-succinimida en el seno de un
apropiado disolvente, tal como por ejemplo benceno, alcanos
inferiores o también hidrocarburos halogenados tales como, por
ejemplo, tetracloruro de carbono. La reacción se puede llevar a
cabo mediando adición de un agente iniciador de radicales, por
ejemplo peróxido de dibenzoílo, pero también en presencia de luz
(véanse p.ej. J. Org. Chem. 1949, 14, 433;
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 3702;
Monatshefte Chem. 1975, 106, 1415). Se pueden emplear
también otros reactivos de bromación; por ejemplo se ha de mencionar
la
N,N-dibromo-dimetil-hidantoína.
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en el seno de un apropiado
disolvente, tal como por ejemplo benceno o una mezcla de benceno y
hexano, a una temperatura elevada (véanse p.ej.: J. Med.
Chem. 1977, 20, 5; J. Am. Chem. Soc.
1977, 99, 3432). Para la etapa de bromación se pueden
emplear también otros disolventes distintos de los mencionados
hasta ahora, por ejemplo el éster metílico de ácido fórmico (p.ej.:
Angew. Chem. 1980, 92, 471).
Para la separación de bromuro de hidrógeno se
pueden utilizar diferentes reactivos, se prefieren bases
nitrogenadas tales como por ejemplo quinaldina o colidina, pero
también otros reactivos, tales como fosfito de trimetilo. La
reacción se lleva a cabo en el seno de apropiados disolventes, por
ejemplo en el seno de un hidrocarburo aromático, tal como xileno, en
un intervalo de temperaturas comprendidas entre 70ºC y 145ºC
(véanse p.ej.: Helv. Chim. Acta 1973, 56, 1708:
J. Org. Chem. 1951, 16, 1126: J. Org.
Chem. 1982, 47, 2536).
La conversión química de un compuesto de la
fórmula 5 en un compuesto de la fórmula 6 se puede efectuar también
sin embargo por deshidrogenación directa en una etapa de reacción.
Como agentes de deshidrogenación se pueden utilizar quinonas, por
ejemplo
2-metil-1,4-naftoquinona
(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1940,
59, 454) o 1,4-benzoquinona (J. Am. Chem.
Soc. 1946, 68, 738). Se prefieren para la
conversión química de un compuesto de la fórmula 5 en un compuesto
de la fórmula 6, sin embargo, los procedimientos de 2 etapas, que
constan de una etapa de bromación y una subsiguiente etapa de
deshidrobromación.
La isomerización de un compuesto de la fórmula 6
(\rightarrow 7) puede efectuarse de acuerdo con diferentes
métodos, por ejemplo se puede utilizar ácido clorhídrico disuelto
en una mezcla de disolventes que consta de etanol, benceno y agua
(J. Org. Chem. 1986, 51, 4047). También se
describen etanol y metanol como disolventes únicos para tales
isomerizaciones de dienos, utilizándose asimismo ácido clorhídrico
(p.ej.: J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4404:
Tet. Lett. 1967, 3699). Si se trabaja de acuerdo con
uno de los métodos antes descritos, se obtienen compuestos de la
fórmula 7, en la que R^{2} significa hidrógeno y R^{1}
significa etilo o metilo, dependiendo de cuál sea el alcohol
utilizado. También se ha descrito la utilización de HCl gaseoso en
el seno de disolventes tales como cloroformo o ácido acético (p.ej.:
J. Org. Chem. 1988, 53, 1563; J. Chem.
Soc. 1962, 2917). Sin embargo, la isomerización se puede
llevar a cabo también mediando utilización de otros ácidos y/o
disolventes, así con ácido
p-tolueno-sulfónico en benceno
(Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2724).
La isomerización del 5,7-dieno se
puede llevar a cabo también con ácido sulfúrico en el seno de
disolventes tales como dioxano, alcoholes primarios o sus mezclas,
con y sin la adición de hidrocarburos aromáticos tales como, por
ejemplo, tolueno a una temperatura elevada, el intervalo preferido
de temperaturas se extiende en este caso desde 70ºC hasta 120ºC,
trabajándose eventualmente dentro de un recipiente a presión. En
este caso se obtiene un compuesto de la fórmula 7, en la que R^{2}
significa hidrógeno y R^{1} corresponde a la parte hidrocarbilo de
un alcohol eventualmente utilizado, sin la adición del alcohol,
R^{1} permanece por regla general inalterado. Además, la deseada
isomerización se puede llevar a cabo también en el seno de dióxido
de azufre a una temperatura elevada dentro del recipiente a presión
(J. Chem. Soc. 1954, 814). Se describe asimismo la
utilización de catalizadores a base de metales de transición, tales
como por ejemplo tricloruro de rodio (J. Chem. Soc. Perkin
I, 1977, 359).
La alquilación de un compuesto de la fórmula 7
(\rightarrow 8) se lleva a cabo de modo preferido en presencia de
aquellos derivados, en los que R^{1} significa metilo o etilo y
R^{2} significa hidrógeno o un grupo protector tal como
trialquilsililo, tetrahidropiranilo, metoximetilo o por ejemplo
metoxietoximetilo. Eventualmente, el deseado grupo protector se
introduce antes de la alquilación de acuerdo con métodos en sí
conocidos por un experto en la especialidad. Las alquilaciones de
ésteres de ácidos 20-carboxílicos esteroidales se
describen de un modo múltiple y variado. Predominantemente, se
emplean aquí el éster metílico o el éster etílico. Junto a la
introducción de un grupo 20-metilo, descrita con
frecuencia, se describen también una serie de alquilaciones con
eslabones complejos (véanse por ejemplo Bull. Soc. Chim.
Belg. 1986, 95, 289; Tet. Lett. 1987,
28, 1685; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,
1849; J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1975, 968).
Como reactivo de alquilación se puede emplear en
el presente contexto el
5-bromo-2-metil-2-penteno
o el
5-yodo-2-metil-2-penteno
(p.ej.: Synthesis 1979, 37) o un éster de un ácido
sulfónico, de modo preferido el éster con ácido
metano-sulfónico o con ácido
p-tolueno-sulfónico del
correspondiente carbinol
4-metil-3-pentenol.
Para la desprotonación de un compuesto de la fórmula 7 se pueden
emplear diferentes bases. Como ejemplos se han de mencionar
hexametil-disilaziduro de potasio y sodio (Tet.
Lett. 1996, 37, 7473; Chem. Comm.
1997, 8, 765) y también otras bases nitrogenadas, por
ejemplo diisopropil-amiduro de litio (véase p.ej.
J. Chem. Soc. Perkin I, 1978, 1282; Tet. Lett.
1996, 37, 9361). También se pueden utilizar otras
bases del tipo de dialquil-amiduros de litio. Se
prefiere sin embargo el diisopropil-amiduro de
litio. Con, o también después de, la adición del agente de
alquilación se puede añadir a la reacción una
hexametil-triamida de ácido fosfónico o de ácido
fosfórico. Como disolventes se utilizan disolventes apróticos, de
modo preferido éteres, tales como por ejemplo dietil-éter o también
tetrahidrofurano o sus mezclas con hidrocarburos, p.ej. hexano. Se
prefiere aquí sin embargo el tetrahidrofurano con o sin la adición
de hexano. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de
temperaturas de desde -78ºC hasta la temperatura ambiente, pero de
modo preferido en el intervalo de temperaturas de -40ºC a 10ºC.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de completar la síntesis, en un
proceso de múltiples etapas, el grupo éster de un compuesto de la
fórmula 8 se reduce para formar el grupo metilo (compuestos de la
fórmula general 11). La secuencia de reducción consta usualmente de
tres etapas. En primer lugar, el éster se reduce para dar un alcohol
de la fórmula 9. Como agentes de reducción se utilizan en este
contexto de modo preferido aluminio-hidruro de litio
o aluminio-hidruro de diisobutilo en el seno de
apropiados disolventes apróticos tales como por ejemplo
hidrocarburos, p.ej. tolueno, o éteres, p.ej. tetrahidrofurano, o
sus mezclas. Las reacciones se llevan a cabo en un intervalo de
temperaturas de -78ºC a 40ºC, pero preferiblemente en el intervalo
de -40ºC a 25ºC. Después de haber transformado el grupo hidroxi de
un compuesto de la fórmula 9 en un grupo lábil, se reduce
ulteriormente un compuesto de la fórmula 10 obtenido de esta manera.
La elección de un grupo lábil apropiado para la función hidroxi de
un compuesto de la fórmula 10 depende de la naturaleza del
sustituyente R^{2}. Si R^{2} significa hidrógeno, entonces se
debe escoger un reactivo que garantice una diferenciación entre el
grupo hidroxilo secundario situado en C-3 y el grupo
hidroxilo primario situado en C-21. Para esto, se
adecuan en particular derivados reactivos de ácidos sulfónicos
procedentes de ácidos sulfónicos estéricamente exigentes, por
ejemplo los anhídridos o halogenuros de ácidos del ácido
p-tolueno-sulfónico o del ácido
2,4,6-trimetil-benceno-sulfónico,
que diferencian entre una función hidroxilo primaria y una función
hidroxilo secundaria. Si en el caso de R^{2} se trata de uno de
los grupos protectores indicados, se pueden emplear también
derivados de otros ácidos sulfónicos, por ejemplo cloruro de ácido
metano-sulfónico. Estas esterificaciones se llevan
a cabo preferiblemente en presencia de una base, tal como piridina,
o de aminas terciarias alifáticas, por ejemplo
trietil-amina, que se pueden utilizar como único
disolvente. La reacción, sin embargo, se puede llevar a cabo también
mediando adición de un disolvente tal como por ejemplo
diclorometano. Usualmente se trabaja en este caso en un intervalo de
temperaturas de 0ºC a 70ºC. La reducción de un compuesto de la
fórmula 10 se puede producir con los mismos reactivos y en las
mismas condiciones de reacción que se han descrito precedentemente
para la reducción del éster. Como agentes de reducción se
mencionará aquí de manera adicional el
trietil-boro-hidruro de litio, que
se ha acreditado en particular para la eliminación por reducción de
ésteres de ácidos sulfónicos. Ejemplos de tales transformaciones en
múltiples etapas de un éster en un grupo metilo se encuentran en
muchas y variadas citas en la bibliografía, entre otras en: Tet.
Lett. 1987, 28, 1685; J. Am. Chem. Soc.
1995, 117, 1849 etc.
Así, para R^{2} en el significado de hidrógeno
se obtiene directamente el FF-MAS (1). Sin embargo,
si R^{2} representa un grupo protector (véase anteriormente),
entonces se obtiene un compuesto de la fórmula 11, a partir del que
se separa el grupo protector de acuerdo con métodos habituales para
un experto en la especialidad.
Variante 2 de
procedimiento
En esta variante de procedimiento (compárese el
Esquema 2) la etapa de isomerización (5,7-dieno
\rightarrow 8,14-dieno) se desplaza hacia el
final de la síntesis. La secuencia de alquilación y reducción del
grupo éster (6 \rightarrow \rightarrow 15) se lleva a cabo de
una manera análoga al método descrito en la Variante 1 de
procedimiento. La isomerización de un compuesto de la fórmula 15 se
lleva a cabo asimismo de una manera análoga a la Variante 1 de
procedimiento. Para R^{2} en el significado de hidrógeno se
obtiene directamente el FF-MAS (1). Si R^{2}
representa un grupo protector (véase más arriba), entonces, siempre
y cuando que el correspondiente grupo protector se conserve en las
condiciones de reacción utilizadas para la isomerización, no se
obtiene directamente el FF-MS (1) sino un compuesto
de la fórmula 11, a partir del que se separa el grupo protector de
acuerdo con métodos habituales para un experto en la
especialidad.
Esquema
2
Ejemplo 1 (Variante de procedimiento
2)
A 186,6 g de butilato terciario de potasio en un
litro de butanol terciario se les añaden 143,2 g del éster metílico
de ácido
3-oxo-pregn-4-en-21-oico,
disuelto en un litro de tetrahidrofurano, a 45ºC. Después de 10
minutos se añaden gota a gota 183 ml de yoduro de metilo. Después
de otros 50 minutos adicionales, se vierte sobre 10 litros de una
mezcla de agua y hielo, se acidifica con ácido clorhídrico 4 normal
y se extrae con acetato de etilo. Después de haber lavado la fase
orgánica con agua, con una solución de
hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución
saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra, se concentra por evaporación, y el residuo de la
concentración por evaporación se cromatografía en presencia de gel
de sílice con una mezcla de n-hexano y acetato de
etilo. Se obtienen 75,1 g de éster metílico de ácido
4,4-dimetil-3-oxo-pregn-5-en-21-oico.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0,62 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (s, 3H,
H-19); 1,22 (s, 6H, 4-CH_{3});
2,14 (dd, J = 10 y 15 Hz, 1H, H-20); 2,39 (dd, J = 5
y 15 Hz, 1H, H-20); 3,66 (s, 3H,
CO_{2}-CH_{3}); 5,55 (m, 1H,
H-6).
74,5 g del compuesto descrito en la etapa a) se
disponen previamente en un litro de diclorometano y se mezclan con
7,57 g de boro-hidruro de sodio. Después de haber
añadido gota a gota 0,1 litros de metanol se agita durante 4,5
horas. La mezcla de reacción se introduce con agitación en un litro
de un ácido clorhídrico 1 normal enfriado por hielo y a
continuación se reparte entre acetato de etilo y agua. Después de
una separación entre fases, de un lavado de la fase orgánica con
una solución saturada de cloruro de sodio, de una desecación sobre
sulfato de sodio, de una filtración y de una concentración por
evaporación del material filtrado, se obtienen 75,2 g del éster
metílico de ácido
4,4-dimetil-3\beta-hidroxi-pregn-5-en-21-oico,
que se utiliza ulteriormente sin purificación.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0,60 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (s, 3H,
4-CH_{3}); 1,10 (s, 3H,
4-CH_{3}); 1,14 (s, 3H, H-19);
2,22 (dd, J = 10 y 15 Hz, 1H, H-20); 2,38 (dd, J = 5
y 15 Hz, 1H, H-20); 3,25 (m, 1H,
H-3); 3,66 (s, 3H,
CO_{2}-CH_{3}); 5,57 (m, 1H,
H-6).
74,7 g del compuesto descrito en la etapa b) se
agitan a 40ºC durante 20 horas con 40,8 g de imidazol y 60,3 g de
cloruro de butil
terciario-dimetil-sililo en 1,25
litros de N,N-dimetil-formamida. A
continuación, se vierte sobre 10 litros de ácido clorhídrico 0,5
normal y se filtra con succión. La torta del filtro se extrae por
agitación con 4 litros de una solución 0,5 normal de hidróxido de
sodio. Después de una renovada filtración con succión y de una
desecación de la torta de filtración, se obtienen 93,5 g del éster
metílico de ácido
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]pregn-5-en-21-oico,
que se utiliza ulteriormente sin purificación.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0,03 ppm (s, 3H, Si-CH_{3}); 0,04 ppm
(s, 3H, Si-CH_{3}); 0,61 ppm (s, 3H,
H-18); 0,90 ppm (s, 9H,
Si-^{t}Bu); 1,04 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,09 (s,
3H); 2,13 (dd, J = 10 y 15 Hz, 1H, H-20); 2,38 (dd,
J = 5 y 15 Hz, 1H, H-20); 3,21 (dd, J = 5 y 12 Hz,
1H, H-3); 3,67 (s, 3H,
CO_{2}-CH_{3}); 5,55 (m, 1H,
H-6).
93 g del compuesto descrito en la etapa c) se
hierven junto con 32,6 g de
1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína
en una mezcla de en cada caso 0,75 litros de
n-hexano y de benceno durante 20 minutos. Después
del enfriamiento se filtra con succión, el material filtrado se
concentra por evaporación y el residuo de la concentración por
evaporación se hierve durante una hora junto con 45 ml de fosfito de
trimetilo en 0,9 litros de xileno. Después de haber concentrado por
evaporación y cromatografiado en presencia de gel de sílice con una
mezcla de n-hexano y acetato de etilo, se obtienen
86,35 g del éster metílico de ácido
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]pregna-5,7-dien-21-oico.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0,02 ppm (s, 3H, Si-CH_{3}); 0,04 ppm
(s, 3H, Si-CH_{3}); 0,50 ppm (s, 3H,
H-18); 0,89 ppm (s, 9H,
Si-^{t}Bu); 0,95 (s, 3H, H-19);
1,08 (s, 3H, 4-CH_{3}); 1,12 (s, 3H,
4-CH_{3}); 2,13 (dd, J = 10 y 15 Hz, 1H,
H-20); 2,40 (dd, J = 5 y 15 Hz, 1H,
H-20); 3,33 (dd, J = 5 y 12 Hz, 1H,
H-3); 3,66 (s, 3H,
CO_{2}-CH_{3}); 5,52 (m, 1H,
H-7); 5,89 (d, J = 6 Hz, 1H,
H-6).
A una solución de 0,268 mol de
diisopropil-amiduro de litio, preparado a partir de
168 ml de una solución 1,6 molar de
n-butil-litio en hexano y de 45 ml
de diisopropil-amina en 90 ml de tetrahidrofurano,
se le añaden gota a gota a -30ºC 65 g del compuesto descrito en la
etapa d) disuelto en 0,8 litros de tetrahidrofurano. Después de una
hora se añaden a esta temperatura 56 g de
5-yodo-2-metil-2-penteno
en 75 ml de tetrahidrofurano. A continuación, se calienta a 0ºC y
se deja durante 16 horas a esta temperatura. Después de haber
añadido 0,1 litro de ácido clorhídrico 1 normal se reúne con 1,5
litros de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Después de haber
separado las fases, la fase orgánica se lava con agua y con una
solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra por evaporación. Después de una filtración
grosera a través de gel de sílice, con hexano y diclorometano como
eluyentes, se cristaliza a partir de una mezcla de etanol y butil
terciario-metil-éter. Se obtienen 41 g del éster
metílico de ácido
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]colesta-5,7,24-trien-21-oico.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH_{3}); 0,07 ppm
(s, 3H, Si-CH_{3}); 0,61 ppm (s, 3H,
H-18); 0,91 ppm (s, 9H,
Si-^{t}Bu); 0,97 (s, 3H, H-19);
1,10 (s, 3H, 4-CH_{3}); 1,13 (s, 3H,
4-CH_{3}); 1,58 y 1,70 (cada vez 1s ancho, en
cada caso 3H, H-26 y H-27); 2,28 (m,
1H, H-20); 3,36 (dd, J = 5 y 12 Hz, 1H,
H-3); 3,68 (s, 3H,
CO_{2}-CH_{3}); 5,08 (m, 1H,
H-24); 5,53 (m, 1H, H-7); 5,90 (d, J
= 6 Hz, 1H, H-6).
A 5,31 g de aluminio-hidruro de
litio, suspendidos en 0,25 litros de tetrahidrofurano, se les
añaden gota a gota a 0ºC 40 g del compuesto descrito en la etapa e)
en 0,25 litros de tetrahidrofurano.
Después de haber agitado durante 3 horas a la
temperatura ambiente, se mezcla con 20 ml de una solución saturada
de cloruro de amonio mediando enfriamiento por hielo. Después de 10
minutos, se mezcla con sulfato de sodio y después de otros 5 minutos
adicionales se filtra con succión. Después de haber concentrado el
material filtrado por evaporación, se obtienen 37,57 g de
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]colesta-5,7,24-trien-21-ol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH_{3}); 0,06 ppm
(s, 3H, Si-CH_{3}); 0,61 ppm (s, 3H,
H-18); 0,90 ppm (s, 9H,
Si-^{t}Bu); 0,98 (s, 3H, H-19);
1,10 (s, 3H, 4-CH_{3}); 1,13 (s, 3H,
4-CH_{3}); 1,62 y 1,70 (cada vez 1s ancho, en
cada caso 3H, H-26 y H-27); 3,36
(dd, J = 5 y 12 Hz, 1H, H-3); 3,73 (m, 2H,
H-21); 5,12 (m, 1H, H-24); 5,55 (m,
1H, H-7); 5,91 (d, J = 6 Hz, 1H,
H-6).
A 0ºC, a una solución de 36,5 g del compuesto
descrito en la etapa f) en una mezcla de 155 ml de diclorometano y
30 ml de trietil-amina se le añaden gota a gota 7,9
ml de cloruro de ácido metano-sulfínico. Después de
3 horas a la temperatura ambiente, se reparte entre agua y
diclorometano. Después de haber lavado la fase orgánica con una
solución de hidrógeno-carbonato de sodio, con una
solución saturada de cloruro de sodio, haber secado a través de
sulfato de sodio, haber filtrado y haber concentrado por evaporación
el material filtrado, se obtienen 47,4 g de metanosulfonato de
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil]silil]oxi]colesta-5,7,24-trien-21-ol
bruto, que se utiliza ulteriormente sin purificación.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH_{3}); 0,06 ppm
(s, 3H, Si-CH_{3}); 0,62 ppm (s, 3H,
H-18); 0,89 ppm (s, 9H,
Si-^{t}Bu); 0,97 (s, 3H, H-19);
1,09 (s, 3H, 4-CH_{3}); 1,12 (s, 3H,
4-CH_{3}); 1,61 y 1,70 (cada vez 1s ancho, en
cada caso 3H, H-26 y H-27); 3,02 (s,
3H, OSO_{2}-CH_{3}); 3,36 (dd, J = 5 y 12 Hz,
1H, H-3); 4,24 (dd, J = 5 y 10 Hz, 1H,
H-21); 4,39 (dd, J = 3 y 10 Hz, 1H,
H-21); 5,09 (m, 1H, H-24); 5,55 (m,
1H, H-7); 5,91 (d, J = 6 Hz, 1H,
H-6).
47,4 g del producto bruto de la etapa g) se hacen
reaccionar de acuerdo con el método descrito en la etapa f).
Después de haber cromatografiado el producto bruto en presencia de
gel de sílice con n-hexano como eluyente, se
obtienen 31 g de
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]colesta-5,7,24-trieno.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH_{3}); 0,06 ppm
(s, 3H, Si-CH_{3}); 0,60 ppm (s, 3H,
H-18); 0,90 ppm (s, 9H,
Si-^{t}Bu); 0,98 (d, J = 7 Hz, 3H,
H-21); 0,99 (s, 3H, H-19); 1,10 (s,
3H, 4-CH_{3}); 1,13 (s, 3H,
4-CH_{3}); 1,60 y 1,70 (cada vez 1s ancho, en cada
caso 3H, H-26 y H-27); 3,35 (dd, J
= 5 y 12 Hz, 1H, H-3); 5,10 (m, 1H,
H-24); 5,53 (m, 1H, H-7); 5,90 (d, J
= 6 Hz, 1H, H-6).
22 g del compuesto descrito en la etapa h) se
hierven durante 170 horas en 2,2 litros de
1,4-dioxano con 110 ml de ácido sulfúrico 6 normal.
Después de haber eliminado ampliamente el disolvente, el residuo de
la concentración por evaporación se reparte entre una solución de
hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de etilo.
Después de haber lavado la fase orgánica con una solución de
hidrógeno-carbonato de sodio y una solución saturada
de cloruro de sodio, haber secado sobre sulfato de sodio, haber
filtrado y haber concentrado por evaporación, el residuo de la
concentración por evaporación se cromatografía en presencia de gel
de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Después de
haber concentrado por evaporación el material eluido y haber
cristalizado el residuo de la concentración por evaporación a partir
de etanol, se obtienen 4,3 g de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
con una pureza de 90%. La recromatografía de las aguas madres, la
concentración por evaporación del material eluido y la
cristalización del residuo de la concentración por evaporación a
partir de una mezcla de metanol y agua, proporcionan otros 3,8 g
adicionales de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol.
En total se obtienen de esta manera 8,1 g (20
mmol) de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol.
Los datos de NMR coinciden con los de la
bibliografía (J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278).
Ejemplo 2 ( Variante 1 de
procedimiento)
300 g del compuesto descrito en el Ejemplo 1,
etapa d), se hierven durante 20 horas en una mezcla de 2,7 litros de
metanol y 0,4 litros de ácido clorhídrico concentrado. Después de
haber enfriado en un baño de hielo, se separa con respecto del
material cristalizado por filtración con succión, el material
filtrado se reparte entre diclorometano y agua y la fase orgánica
se lava en condiciones neutras con agua. Después de haber lavado con
una solución saturada de cloruro de sodio, haber secado sobre
sulfato de sodio y haber filtrado, se concentra por evaporación y se
separa con respecto de los silanoles a través de una columna de
filtro. El material cristalizado se lava con agua y se seca. Se
obtienen 125 g de un material cristalizado y 96 g de unas aguas
madres. El material cristalizado se hierve durante 24 horas de
nuevo en el seno de una mezcla de 1,2 litros de metanol y 0,2 litros
de ácido clorhídrico concentrado. Después de haber filtrado la
mezcla de reacción enfriada, se filtra, las aguas madres se lavan,
se secan y se concentran por evaporación. Se obtienen 77 g de un
material cristalizado y 46 g de unas aguas madres. La cromatografía
de las aguas madres así obtenidas y del segundo material
cristalizado en presencia de gel de sílice con una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo, proporcionan 92 g de
éster metílico de ácido
4,4-dimetil-3\beta-hidroxi-pregna-8,14-dien-21-oico.
92 g del compuesto descrito en la etapa a) se
agitan a 70ºC durante 18 horas junto con 0,75 litros de
N,N-dimetil-formamida, 51 g de
cloruro de butil
terciario-dimetil-sililo y 27,8 g de
imidazol. Después de haber enfriado, se vierte sobre 10 litros de
una solución acuosa 0,5 molar de ácido clorhídrico, enfriada con
hielo, y se filtra. La torta del filtro se recoge en acetato de
etilo, se lava a neutralidad con una solución 1 normal de hidróxido
de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra
por evaporación. Se obtienen 124,8 g del éster metílico de ácido
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]
pregna-8,14-dien-21-oico,
que se utiliza ulteriormente sin purificación.
A una solución de 1,04 mol de
diisopropil-amiduro de litio, preparado a partir de
652 ml de una solución 1,6 molar de
n-butil-litio en hexano y de 174 ml
de diisopropil-amina en 320 ml de tetrahidrofurano,
se le añaden gota a gota a -20ºC 123,5 g del compuesto descrito en
la etapa b), disuelto en 2,0 litros de tetrahidrofurano. Después de
haber agitado durante 40 minutos a 0ºC, se enfría a -10ºC y se
añaden gota a gota 270 g de
5-yodo-2-metil-2-penteno.
Después de haber agitado durante 3 horas a 0ºC, la tanda se reparte
entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de amonio.
Después de haber lavado la fase orgánica con agua y con una solución
saturada de cloruro de sodio, haber secado sobre sulfato de sodio y
haber filtrado, se concentra por evaporación, y se filtra
groseramente a través de gel de sílice con una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo. Se obtienen 113 g (0,2
mol) del éster metílico de ácido
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-21-oico,
que se utiliza ulteriormente sin purificación.
A 15,04 g de hidruro de litio y aluminio,
suspendidos en 0,7 litros de tetrahidrofurano, se les añaden gota a
gota a 0ºC 112,5 g del compuesto descrito en la etapa c), disueltos
en 0,7 litros de tetrahidrofurano. Después de haber agitado durante
3 horas a la temperatura ambiente, se mezcla mediando enfriamiento
por hielo con 60 ml de una solución saturada de cloruro de amonio.
Después de haber agitado durante 20 minutos, se mezcla con sulfato
de sodio y se filtra con succión después de otros 10 minutos
adicionales. El residuo de la concentración por evaporación se
filtra a través de una corta columna, con diclorometano como
disolvente. Después de haber concentrado por evaporación el
material eluido, se obtienen 103,2 g de
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-21-ol,
que se utiliza ulteriormente sin purificación adicional.
A 0ºC, a una solución de 102,3 g del compuesto
descrito en la etapa d) en una mezcla de 440 ml de diclorometano y
84 ml de trietil-amina se le añaden gota a gota
21,8 ml de cloruro de ácido metano-sulfónico.
Después de 3 horas a la temperatura ambiente, se reparte entre agua
y diclorometano. Después de haber lavado la fase orgánica con una
solución de hidrógeno-carbonato de sodio y con una
solución saturada de cloruro de sodio, haber secado sobre sulfato
de sodio, haber filtrado y haber concentrado por evaporación, se
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano
y acetato de etilo. Se obtienen 78,2 g de metanosulfonato de
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-21-ol.
77,2 g del compuesto descrito en la etapa e) se
hacen reaccionar de acuerdo con el método descrito en la etapa d).
Después de haber filtrado el producto bruto a través de gel de
sílice con una mezcla de n-hexano y acetato de
etilo, se obtienen 63 g de
4,4-dimetil-3\beta-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-5\alpha-colesta-8,14,24-trieno.
2 g del compuesto descrito en la etapa f) se
agitan a la temperatura ambiente durante 24 horas en una mezcla de 5
ml de ácido clorhídrico 6 normal, 10 ml de etanol y 30 ml de
tetrahidrofurano. A continuación, se reparte entre acetato de etilo
y agua. Después de haber lavado la fase orgánica con una solución 1
normal de hidróxido de sodio, con agua y con una solución saturada
de cloruro de sodio, haber secado sobre sulfato de sodio y haber
filtrado, el residuo de la concentración por evaporación se
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo. Se obtienen 1,45 g de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,
24-trien-3\beta-ol.
Los datos de NMR coinciden con los de la
bibliografía (J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278).
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
de la fórmula 1
a partir de derivados de ésteres de ácido
3-oxo-pregn-4-en-21-oico
de la fórmula
2
en la
que
R^{1} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, fenilo,
bencilo, orto-, meta- o
para-metil-fenilo,
a) por reacción en presencia de bases y un agente
de metilación para formar compuestos de la fórmula general 3
en la
que
R^{1} posee el significado antes
mencionado,
b) por reducción para formar compuestos de la
fórmula general 4
en la
que
R^{1} posee el significado antes
mencionado,
c) por transformación en un grupo hidroxi
protegido en la posición 3 de los compuestos de la fórmula general
5
en la
que
R^{1} posee el significado antes mencionado,
y
R^{2} significa ésteres de ácidos carboxílicos
alifáticos y aromáticos, grupos protectores del tipo de acetal o un
grupo protector del tipo de éter o silil-éter,
d) por deshidrogenación para formar compuestos de
la fórmula general 6
en la
que
R^{1} y R^{2} poseen los significados antes
mencionados,
e) por isomerización para formar compuestos de la
fórmula general 7
en la
que
R^{1} y R^{2} poseen los significados antes
mencionados,
e') eventualmente el grupo protector deseado se
introduce antes de la etapa de alquilación (f),
f) por alquilación para formar compuestos de la
fórmula general 8
en la
que
R^{1} y R^{2} poseen los significados antes
mencionados, y
en la que
R^{2} puede ser también hidrógeno,
g) por reducción del éster para formar un grupo
hidroximetilo de los compuestos de la fórmula general 9
en la
que
R^{2} posee el significado antes mencionado o
es hidrógeno,
h) por transformación del grupo hidroxilo
primario en un grupo lábil en compuestos de la fórmula general
10
en la
que
R^{2} posee el significado antes mencionado o
es hidrógeno, y
R^{3} representa el radical SO_{2}R^{4},
significando R^{4} alquilo C_{1}-C_{6}
ramificado o sin ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o
para-metilfenilo o
2,4,6-trimetil-fenilo,
y
i) por eliminación en condiciones reductoras de
la agrupación -OR^{3} en compuestos de la fórmula general 11
en la
que
R^{2} posee el significado antes mencionado o
es hidrógeno, y por separación del grupo protector, cuando
R^{2} representa un grupo protector.
2. Procedimiento para la preparación de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
de la fórmula 1
a partir de compuestos de la fórmula general 6 de
acuerdo con la reivindicación
1
en la
que
R^{1} y R^{2} poseen los significados
indicados en la etapa (c) de la reivindicación 1,
j) por alquilación para formar los compuestos de
la fórmula general 12
en la
que
R^{1} y R^{2} poseen los significados antes
indicados,
k) por reducción del grupo éster para formar un
compuesto hidroximetílico de la fórmula general 13
en la
que
R^{2} posee el significado antes
mencionado,
l) por transformación del grupo hidroxilo
primario en un grupo lábil en compuestos de la fórmula general
14
en la
que
R^{2} posee el significado antes mencionado y
R^{3} posee los significados mencionados en la reivindicación
1,
m) por eliminación en condiciones reductoras de
la agrupación -OR^{3} en compuestos de la fórmula general 15
en la
que
R^{2} posee el significado antes
mencionado,
n) por isomerización en compuestos de la fórmula
general 11
en la
que
R^{2} posee el significado antes mencionado o
es hidrógeno, y por separación del grupo protector cuando R^{2}
representa un grupo protector.
3. Compuestos de la fórmula general 3
en los
que
R^{1} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, fenilo,
bencilo, orto-, meta- o
para-metil-fenilo.
4. Compuestos de la fórmula general 4
en los
que
R^{1} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, fenilo,
bencilo, orto-, meta- o
para-metil-fenilo.
5. Compuestos de la fórmula general 5
en los
que
R^{1} significa alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, fenilo,
bencilo, orto-, meta- o
para-metil-fenilo, y
R^{2} significa hidrógeno, ésteres de ácidos
carboxílicos alifáticos y aromáticos, o silil-éteres.
6. Compuestos de la fórmula general 6
en los
que
R^{1} significa alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, fenilo,
bencilo, orto-, meta- o
para-metil-fenilo, y
R^{2} significa hidrógeno, ésteres de ácidos
carboxílicos alifáticos y aromáticos, o silil-éteres.
7. Compuestos de la fórmula general 7
en los
que
R^{1} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, fenilo,
bencilo, orto-, meta- o
para-metil-fenilo, y
R^{2} significa hidrógeno, ésteres de ácidos
carboxílicos alifáticos y aromáticos o silil-éteres.
8. Compuestos de la fórmula general 8
en los
que
R^{1} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, fenilo,
bencilo, orto-, meta- o
para-metil-fenilo, y
R^{2} significa hidrógeno, ésteres de ácidos
carboxílicos alifáticos y aromáticos, grupos protectores del tipo de
acetal o silil-éteres.
9. Compuestos de la fórmula general 9
en los
que
R^{2} significa hidrógeno, ésteres de ácidos
carboxílicos alifáticos y aromáticos, grupos protectores del tipo
de acetal, o silil-éteres.
10. Compuestos de la fórmula general 10
en los
que
R^{2} significa hidrógeno, ésteres de ácidos
carboxílicos alifáticos y aromáticos, grupos protectores del tipo
de acetal, o silil-éteres, y
R^{3} significa SO_{2}R^{4}, significando
R^{4} alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o sin
ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o
para-metilfenilo o
2,4,6-trimetil-fenilo.
11. Compuestos de la fórmula general 12
en los
que
R^{1} significa alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, fenilo,
bencilo; orto-, meta- o para-metilfenilo, y
R^{2} significa hidrógeno, ésteres de ácidos
carboxílicos alifáticos y aromáticos, grupos protectores del tipo
de acetal o silil-éteres.
12. Compuestos hidroximetílicos de la fórmula
general 13
en los
que
R^{2} significa ésteres de ácidos carboxílicos
alifáticos y aromáticos, grupos protectores del tipo de acetal, o
silil-éteres.
13. Compuestos de la fórmula general 14
en los
que
R^{2} significa ésteres de ácidos carboxílicos
alifáticos y aromáticos, grupos protectores del tipo de acetal, o
silil-éteres,
R^{3} significa SO_{2}R^{4}, significando
R^{4} alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o sin
ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o
para-metilfenilo o
2,4,6-trimetil-fenilo.
14. Compuestos de la fórmula general 15
en los
que
R^{2} significa ésteres de ácidos carboxílicos
alifáticos y aromáticos, grupos protectores del tipo de acetales, o
silil-éteres.
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