JPS58124800A - Δ↑５‖↑７−ステロイドの製造方法 - Google Patents

Δ↑５‖↑７−ステロイドの製造方法

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JPS58124800A
JPS58124800A JP58004066A JP406683A JPS58124800A JP S58124800 A JPS58124800 A JP S58124800A JP 58004066 A JP58004066 A JP 58004066A JP 406683 A JP406683 A JP 406683A JP S58124800 A JPS58124800 A JP S58124800A
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steroid
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−ブロム−Δ６−ステロイドを有磯溶媒中で
塩基の存在において脱ヒドロ臭素化することＫよって一
般式： （式中、Ｒは水素原子、０□〜Ｃ，アルカノールで任意
にエーテル化したまたはＣ□〜Ｇ４アルカンカルボン酸
で任意にエステル化したヒドロキシ基。
Ｃ□〜０．アルカノールで任意にケタル化した（　ｋｅ
ｔａｌｉｚｅｄ　）　Ｏ，〜Ｏ，アルカノイル基、また
はｌまたは３個以上の弗素原子で任意に置換した情調ま
たは非側鎖の飽和または不飽和Ｃ□〜Ｃ０゜アルキル基
、またはＣ□〜Ｃ，アルカノールで任意にエーテル化し
たまたはＣ□〜０．アルカン　カルボン酸で任意忙エス
テル化したヒドロキシ基を示し、およびＲ，、Ｒ，およ
びＲ，は互いに同一かまたは異忙する水素原子またはｃ
ｍ〜０．アルカノールで任意にエーテル化したまたはｃ
ｍ〜ｏ４アルカンカルボン酸で任意にエステル化したヒ
ドロキシ基を示し、またはＲおよびＲ１は共ＫＯ，〜０
．アルキレン　ジオキシ基を形成する）で表わされるノ
ロ°７−ステロイド、特に７−ジヒドロコレステロール
化合物を製造する方法に関する。
一般に、多くのステロイドおよびステロイドから誘導さ
れた多くの化合物が興味ある生物学的活性を有すること
は知られている。例えば、ビタミンＤ、またはヒドロキ
シル化ビタミンＤ、の如きビタミンＤ化合物はカルシウ
ムの代謝の役割を演する場合に用いることができる。こ
のために、自然界に生ずる材料からこれらの生物学的活
性な化合物を合成する可能性は極めて重畳なことであり
、８０年以上にわたり研究されている。
ステロイドから誘導されたこれらの生物学的活性なステ
ロイドまたは化合物の生成における１１な中間生成物は
Δ５°７−ステロイドである。通常、これらの５．７−
ジエンステロイドは１６−ステロイド構造を有する化合
物から合成される。このΔ１−ステロイド構造は自然界
忙生ずる多くのステロイドに存在している。多量に自然
界に生ずる１例のステロイドはコレステロールである。
しかし、ｌ−ステロイドの７−位に二重結合を選択的に
導入することはこの接衝分野において多くの研究課題と
されている。この反応忙おいて、第１の反応工程は１６
−ステロイド分子のアリル位置（ａｌｌｙｌｉｃ　ｐｌ
ａｃｅ　）に臭素原子を、例えばＮ−プロムサクシンイ
ミドまたはジブロムージメチルヒダトイン忙よって導入
し；所望の７−ブロム−Δ６−ステロイドを高収量で生
成する。しかしながら、次の脱ヒドロ臭素化（ｄｅｎｙ
ｄｒｏｂｒｏｍｉｎａｔｌｏｎ　）　Ｉ／Ｃおいて、通
常２種類の異性体、すなわち、所望のｉｌｌ”７−ステ
ロイドの捻かに異性４．６−ジエンを生ずる。更に、）
ジエンがしばしば汚染物質として反応混合物忙存在する
。例えば、亜リン酸トリメチルを脱ヒドロ臭素化剤とし
て用いる場合に所望の６．７−ジエンを５６．８％の含
有量で存在する生成物を９８％の収率で得ることが知ら
れている（ヘルベテカチミカアクタ（Ｈｅ１ｖｅｔｉｃ
ａ　ＯｈｉｍｉｃａＡｃｔａ）４１　＝　７０　（１９
５８））６’Ｌばしば使用される他の脱とドロ臭素化剤
としては、例えば８−コリジンの和傘有機塩基であり、
ハンガリー特許填１４１００５号明細書にはＢ−コリジ
ンの存在下で５１％の所望の５．７−ジエンを含有する
脱ヒドロ臭素化生成物が８６％収率で得られることが記
載されている。
ドイツ４Ｉ＃！Ｆ第１，１５令、４６６号明細書には１
，８．１−ジオキサホスホランを脱ヒドロ臭素化剤とし
、８０〜１００％の所望の６．７−ジエンな含有する生
成物を５８〜６０％の収出で得ることが記載されている
。また、４．６−ジエン異性体の生成を完全に１１！け
るようにした？−デヒドロコレステロールの新らしい合
成方法がジャーナルオプオルガニツク　ケミストリー（
Ｊ、　Ｏｒｇ、　（３ｈａｍ、）　４６　。
１０８０−　ｌａｇ　、１９８１Ｋｉｃ！載されている
。この方法では平衡後？−’ロムコレステロールエステ
ルがベンゼンチオールによって相当する硫化フェニルに
転化し、この硫化フェニルを塩基としてトリエチルアミ
ンの存在下でペルオキシ酸くよりスルホキシドに酸化し
た優４，６−ジエン異性体で汚染されない所望の７−ヒ
トロコレステロールエステルを５８％収墨で得られてい
る。この脱ヒドロ臭素化は所望の５．７−ジエンな選択
的に生成するけれども、収率が満足で會る程度でなく、
しかも硫化物およびスルホキシドの２つの余分の反応工
程を含む欠点がある。
また、ドイツ特許出願第２５４７１９９号明細書には７
一ブａム化合物を先づ酸化セレンに酸化する？−セレニ
ドに転化し、しかる後ｉｃ酸化セレンを分解除去（ｓｐ
ｌｉｔｔｉｎｇ　ｏｆｆ　）　Ｉ、なから所望のΔ６・
１−ステロイドを生成することが記載されている。この
方法はスルホキシドを経る上記方法と−様の欠点を有し
ている。更に、？−位の炭素原子にトシルヒドラゾンを
経て行う他の合成方法が［ヘルペテかチミカ　アクタ、
６４．９１６（１９８１）に記載されている。ヒドラゾ
ンを７−ケト化合物から生成し、この？−ケト化合物は
ノ５−ステロイドをクロム酸錯体で酸化して得ている。
このようにして生成したトシル　ヒドラゾンを適当な塩
基、例えば水素化リチウムで処即することによって所望
のΔ６・“−ジエンな純粋状態で得ている。この方法で
はΔ４・６−ジエンな生成しないけれども、多くの反応
工稈を必要とし、かつ合成が複雑である多くの欠点を有
する。
本発明においては、７−ブロム−Δ−ステロイドを塩基
の存在下で脱ヒドロ臭素化する場合に、塩基として弗化
物を用いるときにΔ６°７−ステロイドが極めて純粋状
態で、かつ驚くべきはと高い収出で得られることを見出
した。この目的のため忙適当な弗化物はアルカリ金属弗
化物またはアルカリ土類金属弗化物、特に弗化テトラ（
ヒドロカルビル）アンモニウム（ｔｅｔｒａ　（ｈｙｄ
ｒｏｃａｒｂｙｌ　）ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｆｌｕｏｒｉ
ｄｅ　）を挙げることかで東、かかる弗化テトラ（ヒド
ロカルビル）アンモニウムにおいてヒドロカルビル基は
１〜１５個の炭素原子を有し、適当なヒドロカルビル基
としては例えば１〜１３個の炭素原子を有するアルキル
基およびベンジル基である。
必４ｊＫ応じて、有機塩基、例えばＳ−コリジンの和傘
アミンを酸結合剤として反応混合物に存在させることが
できる。
脱離反応に対して弗化テトラアルキルアンモニウム（ｔ
ｅｔｒａａｌｋｙｌ　ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｆｌｕｏｒｉ
ｄｅ　）を用いることが知られている。例えば、「ジャ
ーナルオプザアメリカンケミカルソサエティ」９７゜２
４７７〜８１．１９７６年４月８０日には弗化テトラア
ルキルアンモニウム、臭化テトラアルキルアンモニウム
およびカリウム　アルコキシドを塩基として用いた第二
臭化アルキルの脱離反応が記載されている。しかしなが
ら、この文献には７５、？−ステロイドの生成に弗化テ
トラアルキルアンモニウムを用いる場合に驚くべ會ｌマ
と高い収嘉および選択性について記載されていない。こ
れに対して、上記文献から弗化テトラアルキルアンモニ
ウムおよび臭化テトラアルキルアンモニウムは互いに選
択性に関して僅かに相違しており、例えば４−メチル−
２−ベニルプロミドから高収着の令−メチル−２−ペン
テンに加えて少量の異性４−メチル−１−ペンテンが生
成する。この事は？−ブロムーΔ５−ステロイドの脱ヒ
ドロ臭素化における場合と全く異なることである。例え
ば、異性令、６−ジエンがテトラヒドロフランにおいて
臭化テトラブチルアンモニウムの存在で７α−ブロムコ
レステロールから９８％収嘉収出られるのに対して、弗
化テトラブチルアンモニウムの存在で同じ臭化物が所望
のΔ５・７−ステロイドに定量的に転化する。
最良の結果を得るために、１〜６１１！の炭素原子のア
ルキル基を有する弗化テトラアルキルを塩基として用い
るのが好ましい。これらの化合物のうち、弗化テトラブ
チルアンモニウムが特に適当である。
使用する弗化物が殆んど無水状縛である場合、すなわち
弗化物のダラム分子当り２グラム分子以下の水からなる
場合忙は、特に所望の５．７−ジエン異性体忙対する脱
ヒドロ臭素化反応を容＠に実施しうることを確めた。弗
化テトラ（ヒドロカルビル）アンモニウムを用いる場合
には、その水含有量は凍結乾燥によって所望値にするこ
とかで舞、凍結乾燥後の弗化テトラ（ヒドロカルビル）
アンモニウムによって最良の結果を得ることがで舞る。
弗化物は、例えばイオン交換樹脂Ｋまたはシリカゲルに
結合させて、またはクラウンエーテルまたはクリプテー
トとの錯体の状態で用いることがで錬る。曲者の交換樹
脂またはシリカゲルに結合させて用いる場合にはかかる
弗化物を用いると−に良好な結果が得られる。
脱とドロ臭素化反応は中性溶媒中で弗化物の存在下で行
うのが好ましく、かかる中性溶媒としてはテトラヒドロ
フラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトン、
これらのうちの２種類の溶媒の混合物およびこれらのう
ちの１種類の溶媒と６〜８Ｗの炭車原子を有するアルカ
ンとの混合物からなる群から選択するのが好ましい。テ
トラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランとヘキサ
ンまたはへブタンとの混合物を溶媒として用いる場合に
良好な結果が得られる。
悦ヒドロ臭素化反応を行う温度は特に臨界的でないが、
通常使用する溶媒の沸点によって一１Ｏ’Ｃ−１８０℃
の範囲である。脱ヒドロ臭素化反応を溶媒としてテトラ
ヒドロフラン中でまたはテトラヒドロフランとヘキサン
またはへブタンとの混合物中で行う場合には、反応ｉ１
Ｊ［を２０〜７０℃の範囲に選択するのが好ましく、特
に約３５゛Ｃのｍｌｆが好ましい。
出発材料、すなわち、？−ブロムーｌ−ステロイドの化
学量論的純度は選択的悦ヒドロ臭素化における１つのフ
ァクターである。純粋結晶質７α−ブロム−Δ−ステロ
イドは純粋戸Ｉ７−ジエン異性体の良好な収量を与え、
この場合１００％収嘉が収出的転化忙よって達成するこ
とかで會る。
１５−ステロイドの上述するアリル系臭素化（ａｌｌｙ
ｌｉｃ　ｂｒｏｍｊ、ｎａｔｉｏｎ　）　において、相
当の分量、例えば令・０〜６０％のβ−エピマーからな
る工業的７−プロムーΔ５−ステロイドが得られる。こ
の混合物忙おいてＯ９−エピマーはＮＭＲ−分光分４Ｆ
ｌより、または上記ジャーナルオプオルガニツクケきス
ト＋７−４６　、１０８０〜８Ｂ　（１９８１）Ｋ記載
されているように７α−および７β−硫化フェニルのそ
れぞれ忙より互いに区別することがで−る。
０、−エピマー混合物における７α−エピマーの含有量
は上記文献に記載されているように目的のために適当な
条件において混合物を平ｆｔｉにさせることによって、
例えば過剰の臭化リチウムによって高めることができる
。しかしながら、また所望のエピマー化がすでに極めて
少量のアルカリ金属臭化物、アルカリ土類金属臭化物ま
たは臭化アンモ二ｆｙム、好マしくは臭化テトラ　アル
キルアンモニウムの形態の如き臭化物イオンの存在で生
じていることを確めた。この目的のために適当な条件、
すなわち、約θ〜８０”Ｃの好適な反応ａ＃および中性
溶媒、好ましくは脱ヒドロ臭素化を行う同じ溶媒におい
て、α−エピマーが少なくと４．８５％存在する混合物
を７α−およびフβ−エピマーの工業的混合物から該エ
ピマー混合物に対して０．１〜５モル〜、好ましくは約
１モル％の臭化物の存在で数時間のうちに得ることかで
會る。この混合物を脱ヒドロ臭素化反応において出発材
料として用いる場合には、所望のΔ６°７−ステロイド
が良好な選択性において生成する。必要に応じて、７α
−エピマーは適当な有機溶媒、好ましくはアセトンから
結晶化により純粋でおよび結晶状態で単離することかで
舞る。溶媒、例えばテトラヒドロフランに貯献じた場合
にはかようにして得られた純粋７α−エピマーはエピマ
ー化が始まり平衡状Ｏにおいて約８％のβ−エピマーが
存在する。
次に、本発明を例につい℃説明する。
例　　１ （ａＩ　Ｍ　％　７α−ブロムコレステロールアセテー
トの製造 １６．８９のジブロムジメチルヒダントインな、４Ｌ８
　ｆのコレステロールアセテートを８００ａｆｆの石油
エーテル（４０〜６０°Ｃ）に溶解した溶液に添加した
。反応混合物を十分に攪拌しながら１時間にわたり還流
させた。冷却後、固形物（ジメチルヒダントイン）を戸
別し、溶媒をＰ液から減圧下で留去した。痕跡量の溶媒
を除去するために、１００ｍのアセトンを添加し、しか
る後、溶液を再び減圧下で蒸発した。残博物を５０−の
アセトンから再結晶し、α−エピマーを０℃で晶出した
。
アセトンから８回再結晶した後、融点１１８．９〜１．
１５　、６℃の純粋７α−ブロムコレステロールアセテ
−）　１２．６　ｆを得、この得られたアセテートは菓
禦含有量およびＮＭＲスペクトルにより１００％純粋で
あることを確めた。
上記（ａｔにおいて得た純粋７α−ブロムコレステロー
ルアセテート５０７．６　ＳＩＰを５−の無水テトラヒ
ドロフランに溶解した。この溶液に２６゛Ｃでモル当り
１モルの結晶水を含−有する１、０９０弗化テトラブチ
ルアンモニウムを５１の無水テトラヒドロフランに溶解
した溶液を添加し、次いでｓＩ０〜２６℃で６０分間攪
拌した後ｌｏｗＬｔの石油エーテル（４０〜６０℃）を
添加した。１モル結晶水を含有する弗化テトラブチルア
ンモニウムを１０％水溶液の凍結乾燥によって得た。反
応混合物を１０−の水で８回洗浄した後、有機層を蒸発
乾固し１００％（ＵＶ）の７−ジヒドロコレステロール
アセテート含有量の乾燥物質４１６ｍ９（１００％）を
得た。この最終生成物をエタノールから再結晶し、融点
１２８〜１２９°Ｃの白色結晶材料４００１９を得た。
最終結晶生成物はＵＶ−吸収スペクトルおよびＮＭＲス
ペクトルにより１００％Ｍ％のノロ°７−コレスタジオ
ールアセテートであることを確めた。
必要に応じて２５０４の８−コリジンを酸結合剤として
添−加した場合には、次表に示す試験結果から７−ジヒ
ドロコレステロールアセテートなｌ）た。しかしながら
、使用した弗化物は表に特に記載しない限り９真で乾燥
した。この表においてＢｕ４ＮＦ　、　Ｅｔ、ＮＦ　、
　ＴＨＦおよびＤＭｌｒはそれぞれ弗化テトラブチルア
ンそニウム、弗化テトラエチルアンモニウム、テトラヒ
ドロフランおよびジメチルホルムアミドを示す。
例　　Ｉ ９６．３％含有量を有する２、１４　Ｆの工業的品質の
コレステロールアセテートおよび０．８１９のジブロム
−ジメチルヒダントインを７５１１１の石油エーテル（
４０〜６０°Ｃ）に溶解した混合物を電素雰囲気中で１
時間攪拌しながら還流した。反応混合物を冷却および濾
過した後、溶媒を生部−液から減圧下２５°Ｃ以下のｍ
ｔｌｌで留去し、次いで残留物をｚＯ−のテトラヒドロ
フランに溶解した。この溶液に１８ｑの臭化テトラブチ
ルアンモニウムを添加し、この反応混合物をｇｏ”ｃで
６０時間にわたり攪拌した。
次いで、２５ＷＬｔのテトラヒドロフランに溶解したモ
ル当り１モルの結晶水を含有する４、９２の凍結乾燥弗
化テトラブチルアンモニウムを添加した。生成反応混合
物を１０〜３５°Ｃで６０分間にわたり攪拌し、次いで
ｌ５Ｏ−の石油エーテル（４０〜６０°Ｃ）に溶解した
。生成溶液を１ｓＯＩＩＪの水で８回洗浄した。有機層
を蒸発乾固後、残留物を１５Ｏｆのシリカゲル上で溶離
側としてジクロルメタンを用いてクロマトグラフ分析し
た。主成分からなる留分を合わせ、蒸発乾固した。エタ
ノールから１回再結晶して１００％含有量（υＶ−吸収
スベクトルおよびＮＭＲスペクトルにより）およびｌＢ
８〜ｌ　Ｂ　９　’Ｃ融点を有する白色結晶生成＊　１
．２６　ｔ　（収ＩＣ６１％）を得た。
同１１ＫＬテ、　ｊ５・７−コレスタジニノールベンゾ
エートを工業的品質のコレステロールベンゾエートをら
９０％純饗で、６７％収率で得た。
例　　胃 純９９７％の２５−ヒドロキシコレステロールアセテー
ト４４４９およびジブロム−ジメチルヒダントインＬ５
６　ｆを４５１／のシクロヘキサンに溶解した混合物を
９素雰囲気中で４５分間にわたり還流した。この反応混
合物を冷却および濾過した後、溶媒を生成ｐ液から減圧
下２６゛Ｃ以下の渦電で留去し、次いで残留物を４６１
１７のテトラヒドロフランに溶解した。この溶層に８１
１１５１１Ｆの臭化テトラブチルアンモニウムを添加し
、この反応混合物をｚＯｏＣで５０分間にわたり攪拌し
、次いでモル当り１モルの結晶水を含有する９、８ｆの
凍結乾燥弗化テトラブチルアンモニウムを４１ＷＬＩの
テトラヒドロフランに溶解した溶液を添加した。
反ろ混合物をｚＯ〜ｓ５℃で６０分間にわたり攪拌し、
次いでｚｔ８容量比のジクロルメタンおよびヘキサンの
溶媒混合物７０１ｊに溶解した。生成溶液を６０１の水
で８回洗浄した。有機相を蒸発乾固した後、残留物を４
ＯＭＪの酢酸エチル忙溶解した。−２６℃で８時間にわ
たり注意深く攪拌しながら所望生成物を１８７〜１１３
９．！ｌ”ｃの融点を有する白色結晶物質とし℃晶出し
た。収礪１１．７８ｆ　（ａｓ、ｓ％）であった。ＵＶ
−スペクトルにより純摩は９８．８％であった。
例　　■ ４．０ｇ　ｆのプロゲステロ７ジケター７’　＋　ｌｓ
、？５　ｗｒｌのジクロルメタン、０．８ｄの８−コリ
ジンおよび６５ｍのｎ−ヘキサンの温合物を攪拌しなが
ら沸騰加熱した。この混合物Ｋ　Ｌ、６１　Ｆのジブロ
ムジメチルヒダントインをＬ９ｄのジクロルメタンに溶
解した溶液を１０分間にわたり添加し、この反応混合物
を更に２分間攪拌した。すみやかＫＢＩＳ゛Ｃに冷却し
た後、反応混合物に２８−のジクロルメタンを添加した
。−過後、溶媒を生成Ｆ液から減圧下で留去した。次い
で、残留物を５０鯰のテトラヒドロフランに溶解した。
この溶液に４０ｗｑの臭化リチウムを添加し、しかる後
にこの反応混合物を２０’Ｃで７５分間にわたり攪拌し
た。
次いで、この反応混合物にモル当り１そルの結晶水を有
する凍結乾燥弗化テトラブチルアンモニウム９．８ｆｔ
ｋ４９ｍのテトラヒドロフランに溶解した溶液を添加し
た。反応混合物をＢＯ〜ｚ５°Ｃで１２０分間にわたり
攪拌し、次いで５０１のジクロルメタンに注いだ。生成
溶液を５０ｔ／の水で２回洗浄した。有機相を蒸発乾固
した後、残雪物を１ＯｓＩ７の沸騰アセトンで処理した
。所望の５．７−プレグナジェン−８，ｚＯ−ジオン−
ジエチレンケタールを薄黄色の結晶生成物として８．０
１　ｆの収量で得た。この生成物はｕｖ−スペクトルに
より純ばが９０％で、収率は６７．６％であった。
この生成物を９ｄのトルエンから再緒晶して純忰（υＶ
−スペクトルにより）にした（融点１８６〜１８）℃）
。
例　　Ｖ ８．１　ｆのジブロムジメチルヒダントインを、１０．
４９　（Ｑ　％　−：ｊ　Ｖスｆ　７−３１β、Ｂ４Ｒ
，１６−１）＃−ルー８−ベンゾエート、２４−アセテ
ートを３０ｄｔｎ塩化メチレンおよび８５１のシクロヘ
キ９７に溶解した溶液に添加した。反応混合物を０℃に
冷却した後、この混合物に２８１１４の０．５　Ｎ　Ｎ
ａＯＨＩＩ液を攪拌しながら添加した。相を分離後、有
機相な水で中性になるまで洗浄し、Ｎａ　ｓ８０４上で
乾燥した。
溶媒を分離後、残留物を９０１Ｅｊの無水テトラヒドロ
フランに溶解した。この溶液［６７１１Ｆの臭化テトラ
ブチルアンモニウムを添加した後、この混合物を窒素雰
囲気中において常温で１時間にわたり攪拌した。この反
応混合物に３０１の凍結乾燥弗化テトラブチルアンモニ
ウムを８５ｄの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液
を添加した。
常温で１時間攪拌した後、反応混合物を水／氷／エーテ
ルに注いだ。相を分離し、有機相を水で中性になるまで
洗浄した。回収した水相をエーテルで１回抽出した。全
有機相をＮａ１８０４上で乾燥した。溶媒を蒸発した後
、残留物を８ｆｉＯｆのシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーＬ、０から５％に高めた塩化メチレン−アセトン混
合物で溶離した。
所望留分を合わせ、溶媒を蒸発した後、７４　ｆの６．
７−コレスタジェン−８β、１４Ｒ，Ｂ５−）リオール
ー８−ベンゾエート、　１４−アセテートを７６．６％
純度で得た（収率５８％）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　一般式： （式中、Ｒは水素原子、０１〜０４アルカノールで任意
    にエーテル化したまたはＣ０〜０．アルカンカルボン酸
    で任意にエステル化したヒドロキシ基％　　Ｏ，〜０．
    アルカノールで任意にケタル化したＣ１〜０．アルカノ
    イル基、または１または３１１以上の弗素原子で任意に
    置換した側鎖または非側鎖の飽和または不飽和０〜０　
    アルキル基、または０、〜０．アルカ１　　　　１０ ノールで任意にエーテル化したまたはＣ□〜０４アルカ
    ンカルボン醗で任意にエステル化したヒドロキシ基を示
    し；お１びＲ，Ｒ，おＬびＲ８は互いに同一かまたは異
    にする水素原子ｔたは０□〜Ｃ４アルカノールで任意に
    エーテル化したまたは０□〜Ｏ，アルカンカルボン酸で
    任意にエステル化したヒドロキシ基を示し、オたはＲ１
    およびＲ１は共にＣ３〜０．アルキレンジオキシ基を形
    成する）で表わされるノロ゛７−ステロイド、特に？−
    デヒドロコレステロール化合物ｔ、’ｉミーブロム−ノ
    ーステロイド有機溶媒中塩素の存在で脱ヒドロ臭素化す
    ることによって生成する。ｓ、？、、−ステロイドの製
    造方法において、弗化物を塩基として用いるととｔ−特
    徴とするノロ″７−ステロイドの製造方法。 亀　アルカリ金属弗化物、アルカリ土類金属弗化物また
    は１〜１５備の炭素原子からなるヒドロカルビル基を有
    する弗化テトラ（ヒト−カルビル）アンモニウムを塩基
    として用いる特許請求の範囲第１現記＠Ｏｊ”’−ステ
    ロイドの製造方法。 ＆　１〜６個の炭素原子からなるアルキル基を有する弗
    化テトラアル中ルアンモニウ＾、好ましくは弗化テトラ
    ブチルアンモニウムを塩基として用いる特許請求の範囲
    第３項記載のｌ″゛７−ステロイドの製造方法。 ４　弗化物のダラム分子当り２グラム分子以下の水から
    なる弗化物を塩基として用いる特許請求の範囲第１．Ｂ
    ｔたは８項記載の１５°７−ステロイドの製造方法。 龜　弗化物のダラム分子当？）ｗグラム分子以下の水か
    らなる凍結乾燥弗化テトラ（ヒドロカルビル）アンモニ
    ウムを塩基として用いる特許請求の範囲第３．８または
    ４項記載の４６°７−ステロイドの製造方法。 ａ　脱ヒドロ臭素化反応を中性溶媒において−１０−１
    ！！、０℃の範囲の反応温度で行う特許請求の範囲第１
    ’−６項のいずれか一つの項記載の戸°１−ステロイド
    の製造方法。 ７、　説とドロ臭素化反応をテトラヒドロフラン、トル
    エン、ジメチルホルムアミド、アセトン、これらのうち
    のｓｗｔｖｓの溶媒の混合物およびこれらのうちの１種
    類の溶媒と６〜８個の炭素原子を有するアルカンとの混
    合物からなる群から選択する溶媒中において行う特許請
    求の範囲第６項記載の１６°７−ステロイドの製造方法
    。 ＆　脱ヒドロ臭素化反応を溶媒としてテトラヒドロフラ
    ン中で、またはテトラヒドロフランおよびヘギサンまた
    はへブタンの混合物中で行う特許請求の範囲第７項記載
    のΔ５°９−ステロイドの製造方法。 ｉ　脱ヒドロ臭素化反応を溶媒としてテトラヒドロフラ
    ンおよびヘキサンまたはへブタンの混合物中ｚＯ〜７０
    ℃、好ましくは約ｚ６″Ｃの反応温度で行５時許請求の
    範囲第８項記載のΔ５１７−ステロイドの製造方法。 ｌα　脱とドロ臭素化反応に用いる出発材料は純粋７α
    −ブロム−Δ−ステロイドまたはα−エピマーが少なく
    とも８５％の割合で存在する７α−および７β−ブロム
    −Δ６−ステロイドの混合物とする特許請求の範囲第１
    〜９項のいずれか一つの項記載のノ５“−ステロイドの
    製造方法。 １１　　脱ヒドロ臭素化反応に用いる出発材料は、α−
    エピマーが少なくとも８５％の割合で含有する混合物の
    状態で存在するまで少量の臭化物の存在下で予じめ平衡
    させた７α−および７β−ブロム−１６−ステロイドの
    混合物とした特許請求の範囲第１０項記載のΔ５・７−
    ステロイドの製造方法。 ｌ東曲記平衡は、エピマーの混合物を中性溶媒中で該混
    合物に対して０．１〜５モル％、好ましくは約１モル％
    の臭化物の存在で約θ〜８０℃の範囲の温度で少なくと
    も８０分間行う特許請求の範囲第１１項記載のΔ５・７
    −ステロイドの製造方法。 １亀　前記平衡は、エピマーの混合物を少量のアルカリ
    金属臭化物、アルカリ土類金属臭化物または臭化アンモ
    ニウム、好ましくは臭化テトラアルキルアンモニウムの
    存在下でテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホル
    ムアミド、アセトン、これらのうちの５４Ｉｔ類の溶媒
    の混合物およびこれらのうちの１種類の溶媒と６〜８個
    の炭素原子を有するアルカンとの混合物からなる群から
    選択する溶媒中において約０〜８０”Ｃの範囲のｇＡ鞭
    で放＃【７て行う％１？’Ｆ＃求の範囲第１２項記載の
    １６・１−ステロイドの製造方法。
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