ES2209530T3 - Procedimiento para la preparacion de cicleno. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de cicleno.

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ES2209530T3 ES99959326T ES99959326T ES2209530T3 ES 2209530 T3 ES2209530 T3 ES 2209530T3 ES 99959326 T ES99959326 T ES 99959326T ES 99959326 T ES99959326 T ES 99959326T ES 2209530 T3 ES2209530 T3 ES 2209530T3
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Johannes Platzek
Karsten Hoyer
Klaus-Dieter Graske
Bernd Raduchel
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Bayer Pharma AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

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Abstract

Procedimiento para la preparación de cicleno, caracterizado porque, en un procedimiento de un solo recipiente se hace reaccionar trietilen-tetraamina con glioxal al 40 % a 20ºC hasta 80ºC en el seno de un disol vente prótico polar en el transcurso de 4 a 40 horas, el compuesto tricíclico intermedio formado de esta manera, después de haber eliminado el disolvente, se alquila junto a los dos nitrógenos de amina secundaria con un agente de alquilación difuncionalizado en 1, 2, X(CH2)2X, en el que X representa un grupo nucleófugo, en el seno de un disolvente aprótico polar, eventualmente en presencia de una base auxiliar, a 20 hasta 120ºC en el transcurso de 2 a 24 horas, el producto de condensación así obtenido, después de haber eliminado el disolvente con hidrato de hidrazina, se trata en un disolvente prótico polar a un pH de 3 a 6 en el transcurso de 12 a 48 horas a la temperatura de reflujo, a continuación el cicleno se pone en libertad, a partir de la sal de cicleno, por adición de una base, y, después de haber concentrado la solución de reacción hasta sequedad por evaporación, se aísla.

Description

Procedimiento para la preparación de cicleno.
El invento se refiere al objeto caracterizado en las reivindicaciones de esta patente, es decir, a un procedimiento para la preparación de cicleno.
El cicleno (1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano) es un material de partida frecuentemente empleado en la preparación de compuestos macrocíclicos que forman complejos, y se emplea sobre todo en el sector de la tomografía por resonancia nuclear como ligando para el gadolinio. Con los nombres de ProHance® de Bristol-Myers-Squibb y Dotarem® de Guerbet ya son obtenibles comercialmente dos formulaciones. También ciertos proyectos de investigación y desarrollo propios de la solicitante utilizan cicleno como material de partida. Existe por lo tanto una necesidad de un procedimiento cómodo y barato para la preparación de este educto (producto de partida).
Uno de los primeros procedimientos divulgados (Richman y Atkins, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, página 2.268) se sirve de la ciclización de una bis-sulfonamida de sodio con una dietilen-sulfonamida correspondientemente funcionalizada. Weisman y Reed (J. Org. Chem. 1996, 61, páginas 5.186-5.187) usan en su síntesis la reacción de un bis-tioimido-éster con trietilen-tetraamina para la formación de una bis-imina tricíclica, que finalmente, después de una reducción, se hidroliza para formar cicleno.
Una vía indirecta para obtener cicleno la recorren los procedimientos de V. Panetta y colaboradores (Tetrahedron Lett. 1992, volumen 33, Nº 38, páginas 5.505-5.508), que llevan a cabo una ciclización de una tetra-(amida de ácido trifluorometano-sulfónico) de la trietilen-tetraamina con 1,2-dibromo-etano. La última etapa de reacción comprende la puesta en libertad del cicleno. De un modo de proceder de este tipo depende también el procedimiento de la entidad Nycomed (documento de solicitud de patente internacional WO 96/28433) después de la preparación de tribencil-cicleno. La síntesis transcurre a través de la reacción de una apropiada triamina con una monoamina o de las dos diaminas apropiadas.
Al tetrabencil-cicleno conduce también el procedimiento que se divulga en el documento de patente alemana DE 19608307, que implica una tetramerización de N-bencil-aziridina como etapa clave.
La entidad Dow Chemical utiliza, como se describe en los documentos WO 97/31005 y de patente de los EE.UU. US 5.587.451, utiliza una bis-imidazolina partiendo de trietilen-tetraamina como compuesto intermedio. El cierre de anillo para formar el producto intermedio tetracíclico se efectúa con 1,2-dibromo-etano. La subsiguiente hidrólisis pone en libertad el cicleno.
La entidad Bracco utiliza, tal como se describe en el documento WO 97/49691, una vía directa para obtener el cicleno, que comienza con la condensación de trietilen-tetraamina con glioxal - que ya fue divulgada por Weisman y colaboradores (Tetrahedron Lett. 1980, volumen 21, páginas 335-338) -. A continuación, este compuesto se transforma, por reacción con 1,2-dibromo-etano, en un compuesto intermedio tetracíclico. La eliminación de los puentes de etileno que unen a los cuatro heteroátomos, se lleva a cabo por oxidación con bromo, con una subsiguiente hidrólisis (o también por hidrólisis con una diamina primaria, como en el documento WO 98/49151). Se señala que el rendimiento global es de 25%.
Esquema 1
Secuencia de síntesis de la entidad Bracco (WO 97/49691)
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La síntesis de la entidad Nycomed, divulgada en el documento WO 96/28432, se asemeja a la secuencia arriba descrita, con la diferencia decisiva en la hidrólisis del puente de etileno central. Aquí, la reacción se consigue por adición de hidroxilamina en una solución etanólica bajo la acción del calor. El rendimiento global para esta secuencia de reacciones se sitúa en 45%.
Esquema 2
Secuencia de síntesis de la entidad Nycomed (WO 96/28432)
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Valoración de los procedimientos
El procedimiento de acuerdo con el documento WO 97/49691 presenta, apoyándose en un repaso experimental, algunas desventajas decisivas, que seguidamente se recopilan de modo breve:
La preparación del compuesto tricíclico, tal como se ha descrito, no es reproducible, puesto que:
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El hidróxido de calcio no se puede separar cuantitativamente.
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Se deben separar por destilación grandes cantidades de agua.
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El producto no resulta en forma de un aceite, tal como se indica.
La purificación del compuesto tetracíclico es muy costosa:
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La extracción del producto a partir de un material sólido disminuye el rendimiento.
La hidrólisis para formar el cicleno se manifiesta como muy difícil:
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Se debe llevar a cabo una reacción en autoclave a un pH = 14 y a 185ºC.
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El producto cristaliza mal y solamente es estado muy impurificado a partir de la solución de reacción.
También el procedimiento de acuerdo con el documento WO 96/28432 da lugar a las críticas. Las desventajas esenciales se recopilan seguidamente:
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Todas las etapas de síntesis presentan unos largos períodos de tiempo de agitación.
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La purificación del compuesto tetracíclico se efectúa a través de una cromatografía en columna preparativa.
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La hidrólisis para formar el cicleno dura mucho tiempo y el método de purificación señalado no proporciona el producto con la pureza deseada.
Todos los demás procedimientos abarcan secuencias de síntesis de múltiples etapas, en las que se aíslan productos intermedios, lo cual por regla general es costoso en cuanto a tiempo y materias primas. El procedimiento de Weisman y Reed se desaconseja para una síntesis comercial puesto que depende del rubeanohidrógeno (Rubeanwasserstoff = ditiooxamida) (con un precio de aproximadamente 400 DM/ 100 g) como uno de los materiales de partida. En el caso de los procedimientos de Richman y Atkins así como de V. Panetta y colaboradores, se deben preparar en primer lugar unas aminas correspondientemente protegidas. Después de haberse terminado la reacción, se necesita luego, tal como también en los procedimientos de las entidades Dow Chemical, Nycomed (WO 96/28433) y Schering (DE 19608307), la separación de estos grupos protectores como una etapa adicional de reacción, que produce un peor balance de sustancias en lo que se refiere al producto deseado. En el caso de la tetramerización de bencil-aziridina se debe trabajar con grandes cantidades de sustancias cancerígenas.
Un procedimiento rentable debería recurrir a materiales en bruto lo más baratos, ecológicos y bien accesibles que fuese posible. Además, los períodos de tiempo de reacción deberían ser cortos y transcurrir con poco consumo de energía. Por otro lado, las cantidades de sustancias deberían ser lo más pequeñas que fuese posible durante la síntesis global.
El problema planteado por esta misión se resuelve mediante el presente invento.
Se encontró que resuelve sorprendentemente la misión antes mencionada un procedimiento para la preparación de cicleno
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que está caracterizado porque en un procedimiento "de un solo recipiente" (es decir, sin aislamiento de los productos intermedios), se hace reaccionar trietilen-tetraamina con glioxal al 40% a una temperatura de 20ºC a 80ºC, de modo preferido de 20 a 40ºC, en el seno de un disolvente prótico polar, de modo preferido metanol, etanol, isopropanol, butanol, glicol, agua o sus mezclas, de modo especialmente preferido etanol, en el transcurso de 4 a 40 horas, de modo preferido de 15 a 20 horas, el compuesto tricíclico intermedio formado de esta manera, después de haber eliminado el disolvente, se alquila junto a los dos átomos de nitrógeno de amina secundaria con un agente de alquilación difuncionalizado en las posiciones 1,2, X(CH_{2})_{2}X, en el que X representa un grupo nucleófugo, de modo preferido con 1,2-dibromo-etano, 1,2-dicloro-etano, 1,2-ditosil-etano, 1,2-dimesil-etano o 1,2-diyodo-etano, de modo especialmente preferido con 1,2-dicloro-etano, en el seno de un disolvente aprótico polar, preferiblemente en N,N-dimetil-formamida (DMF), N,N-dimetil-acetamida (DMAC), N-metil-pirrolidona (NMP), tetrametil-urea, formamida o dimetil-propilen-urea (DMPU), de modo especialmente preferido en DMF, eventualmente en presencia de una base auxiliar, de modo preferido carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio, carbonato de magnesio, hidrógeno-carbonato de magnesio, hidróxido de litio o carbonato de litio, de modo especialmente preferido sin ninguna base auxiliar, a 20 hasta 120ºC, de modo preferido a 30 hasta 70ºC, en el transcurso de 2 a 24 horas, de modo preferido de 6 a 10 horas, el producto de condensación así obtenido, después de haberse eliminado el disolvente, se trata con hidrato de hidrazina a la temperatura de reflujo en el seno de un disolvente prótico polar, de modo preferido metanol, etanol, isopropanol, butanol, glicol, agua o sus mezclas, de modo especialmente preferido etanol, a un pH de 3 a 6, de modo preferido de 3 a 4, durante 12 a 48 horas, de modo preferido durante 25 a 35 horas, a continuación el cicleno se pone en libertad a partir de la sal de cicleno, por adición de una base, de modo preferido hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o un intercambiador de iones de carácter básico, de modo especialmente preferido hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y, después de haber concentrado la solución de reacción hasta sequedad por evaporación, se aísla.
Preferiblemente, el aislamiento del cicleno se efectúa por cristalización a partir de tolueno, trifluorometil-benceno o dietoxi-metano, siendo especialmente preferido este último compuesto.
El Esquema 3 ilustra a modo de ejemplo de nuevo el transcurso de la síntesis conforme al invento:
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Ventajas del procedimiento
El procedimiento conforme al invento para la preparación de cicleno presenta manifiestas ventajas, por causa de su ejecución como procedimiento de un solo recipiente, en comparación con los procedimientos actuales.
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No se necesitan etapas de aislamiento de productos intermedios con un intenso consumo de tiempo y de materias primas.
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La reacción se efectúa con la amina, sin generar cantidades dignas de mención de productos secundarios.
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Las materias primas son baratas y fácilmente accesibles.
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Resultan pocos residuos.
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El tiempo global de síntesis es corto.
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Se utiliza un nuevo y barato procedimiento de purificación para el cicleno.
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El rendimiento es más alto que en los procedimientos del estado de la técnica.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar con mayor detalle el objeto del invento.
Ejemplo 1 1,4,7,10-Tetraaza-ciclododecano (= cicleno)
50 g de trietilen-tetraamina (0,342 moles) se disuelven en 1 l de etanol y se mezclan a la temperatura ambiente con 39 ml de glioxal al 40% en agua (0,342 moles). Después de haber agitado durante 20 horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, y se obtiene un aceite de color anaranjado, que se recoge en 400 ml de dimetil-formamida y se mezcla con 81,2 ml (101,5 g = 1,026 moles) de 1,2-dicloro-etano. Después de haber agitado durante 8 horas a 40ºC, se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 400 ml de etanol y se acidifica a un pH = aproximadamente 3-4 con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. A esta solución de reacción se le añaden a la temperatura ambiente 166 ml (171 g = 3,42 moles) de hidrato de hidrazina, y se calienta a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se ajusta a un pH = 13 con hidróxido de potasio sólido. A continuación, la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge una vez más en 100 ml de etanol y el disolvente se elimina. El residuo se mezcla con 25 g de carbón activo y con 100 ml del dietil-acetal de formaldehído, y se calienta a reflujo durante algún tiempo, antes de que la solución caliente se filtre a través de una membrana. Después de haber enfriado la solución, el producto se aísla por filtración. Se obtienen 38,3 g de cicleno (0,222 moles = 65% del rendimiento teórico) como un material sólido cristalino.
Ejemplo 2 1,4,7,10-Tetraaza-ciclododecano (= cicleno)
50 g de trietilen-tetraamina (0,342 moles) se disuelven en 1 l de etanol y se mezclan a la temperatura ambiente con 39 ml de glioxal al 40% en agua (0,342 moles). Después de haber agitado durante 20 horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, y se obtiene un aceite de color anaranjado, que a continuación se recoge en 400 ml de dimetil-formamida y se mezcla con 88,5 ml (192,8 g = 1,026 moles) de 1,2-dibromo-etano. Después de haber agitado durante 6 horas a 40ºC, se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 400 ml de etanol y se acidifica a un pH = 3-4 con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. A esta solución de reacción se le añaden a la temperatura ambiente 166 ml (171 g = 3,42 moles) de hidrato de hidrazina, y se calienta a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se ajusta a un pH = 13 con hidróxido de potasio sólido. A continuación, la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge una vez más en 100 ml de etanol y el disolvente se elimina de nuevo en vacío. El residuo se mezcla con 25 g de carbón activo y 150 ml del dietil-acetal de formaldehído, y se calienta a reflujo durante algún tiempo, antes de que la solución caliente se filtre a través de una membrana. Después de haber enfriado la solución, el producto se aísla por filtración. Se obtienen 39,5 g de cicleno (67% del rendimiento teórico) como un material sólido cristalino.
Ejemplo 3 1,4,7,10-Tetraaza-ciclododecano (= cicleno)
50 g de trietilen-tetraamina (0,342 moles) se disuelven en 1 l de etanol y se mezclan a la temperatura ambiente con 39 ml de glioxal al 40% en agua (0,342 moles). Después de haber agitado durante 20 horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, y se obtiene un aceite de color anaranjado, que a continuación se recoge en 400 ml de dimetil-formamida y se mezcla con 82,6 ml (274,8 g = 1,026 moles) de 1,2-diyodo-etano. Después de haber agitado durante 5 horas a 40ºC, se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 400 ml de etanol y se acidifica a un pH = 3-4 con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. A esta solución de reacción se le añaden a la temperatura ambiente 166 ml (171 g = 3,42 moles) de hidrato de hidrazina, y se calienta a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se ajusta a un pH = 13 con hidróxido de potasio sólido. A continuación, la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge una vez más en 100 ml de etanol, y el disolvente se elimina de nuevo en vacío. El residuo se mezcla con 25 g de carbón activo y 150 ml del dietil-acetal de formaldehído, y se calienta a reflujo durante algún tiempo, antes de que la solución caliente se filtre a través de una membrana. Después de haber enfriado la solución, el producto se aísla por filtración. Se obtienen 37,1 g de cicleno (63% del rendimiento teórico) como un material sólido cristalino.
Ejemplo 4 1,4,7,10-Tetraaza-ciclododecano (= cicleno)
50 g de trietilen-tetraamina (0,342 moles) se disuelven en 1 l de metanol y se mezclan a la temperatura ambiente con 39 ml de glioxal al 40% en agua (0,342 moles). Después de haber agitado durante 20 horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, y se obtiene un aceite de color anaranjado, que a continuación se recoge en 400 ml de dimetil-formamida y se mezcla con 81,2 ml (101,5 g = 1,026 moles) de 1,2-dicloro-etano. Después de haber agitado durante 8 horas a 40ºC, se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 400 ml de etanol y se acidifica a un pH = 3-4 con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. A esta solución de reacción se le añaden a la temperatura ambiente 166 ml (171 g = 3,42 moles) de hidrato de hidrazina, y se calienta a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se ajusta a un pH = 13 con hidróxido de potasio sólido. A continuación, la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge una vez más en 100 ml de etanol y el disolvente se elimina de nuevo en vacío. El residuo se mezcla con 25 g de carbón activo y 150 ml del dietil-acetal de formaldehído, y se calienta a reflujo durante algún tiempo, antes de que la solución caliente se filtre a través de una membrana. Después de haber enfriado la solución, el producto se aísla por filtración. Se obtienen 37,7 g de cicleno (64% del rendimiento teórico) como un material sólido cristalino.
Ejemplo 5 1,4,7,10-Tetraaza-ciclododecano (= cicleno)
50 g de trietilen-tetraamina (0,342 moles) se disuelven en 1 l de etanol a la temperatura ambiente y se mezclan con 39 ml de glioxal al 40% en agua (0,342 moles). Después de haber agitado durante 20 horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, y se obtiene un aceite de color anaranjado, que a continuación se recoge en 400 ml de dimetil-formamida y se mezcla con 81,2 ml (101,5 g = 1,026 moles) de 1,2-dicloro-etano. Después de haber agitado durante 8 horas a 40ºC, se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 400 ml de etanol y se acidifica a un pH = 3-4 con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. A esta solución de reacción se le añaden a la temperatura ambiente 166 ml (171 g = 3,42 moles) de hidrato de hidrazina, y se calienta a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se ajusta a un pH = 13 con hidróxido de potasio sólido. A continuación, la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge una vez más en 100 ml de etanol y el disolvente se elimina de nuevo en vacío. El residuo se mezcla con 25 g de carbón activo y 150 ml del dietil-acetal de formaldehído, y se calienta a reflujo durante algún tiempo, antes de que la solución caliente se filtre a través de una membrana. Después de haber enfriado la solución, el producto se aísla por filtración. Se obtienen 37,7 g de cicleno (64% del rendimiento teórico) como un material sólido cristalino.
Ejemplo 6 1,4,7,10-Tetraaza-ciclododecano (= cicleno)
50 g de trietilen-tetraamina (0,342 moles) se disuelven en 1 l de etanol y a la temperatura ambiente se mezclan con 39 ml de glioxal al 40% en agua (0,342 moles). Después de haber agitado durante 20 horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, y se obtiene un aceite de color anaranjado, que a continuación se recoge en 400 ml de tetrametil-urea y se mezcla con 81,2 ml (101,5 g = 1,026 moles) de 1,2-dicloro-etano. Después de haber agitado durante 8 horas a 40ºC, se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 400 ml de etanol y se acidifica a un pH = 3-4 con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. A esta solución de reacción se le añaden a la temperatura ambiente 166 ml (171 g = 3,42 moles) de hidrato de hidrazina, y se calienta a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se ajusta a un pH = 13 con hidróxido de potasio sólido. A continuación, la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge una vez más en 100 ml de etanol y el disolvente se elimina de nuevo en vacío. El residuo se mezcla con 25 g de carbón activo y 150 ml del dietil-acetal de formaldehído, y se calienta a reflujo durante algún tiempo, antes de que la solución caliente se filtre a través de una membrana. Después de haber enfriado la solución, el producto se aísla por filtración. Se obtienen 37,1 g de cicleno (63% del rendimiento teórico) como un material sólido cristalino.
Ejemplo 7 1,4,7,10-Tetraaza-ciclododecano (= cicleno)
50 g de trietilen-tetraamina (0,342 moles) se disuelven en 1 l de etanol y a la temperatura ambiente se mezclan con 39 ml de glioxal al 40% en agua (0,342 moles). Después de haber agitado durante 20 horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, y se obtiene un aceite de color anaranjado, que a continuación se recoge en 400 ml de tetrametil-urea y se mezcla con 88,5 ml (192,8 g = 1,026 moles) de 1,2-dibromo-etano. Después de haber agitado durante 6 horas a 40ºC, se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 400 ml de etanol y se acidifica a un pH = 3-4 con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. A esta solución de reacción se le añaden a la temperatura ambiente 166 ml (171 g = 3,42 moles) de hidrato de hidrazina, y se calienta a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se ajusta a un pH = 13 con hidróxido de potasio sólido. A continuación, la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge una vez más en 100 ml de etanol y el disolvente se elimina de nuevo en vacío. El residuo se mezcla con 25 g de carbón activo y 150 ml del dietil-acetal de formaldehído, y se calienta a reflujo durante algún tiempo, antes de que la solución caliente se filtre a través de una membrana. Después de haber enfriado la solución, el producto se aísla por filtración. Se obtienen 37,6 g de cicleno (64% del rendimiento teórico) como un material sólido cristalino.
Ejemplo 8 1,4,7,10-Tetraaza-ciclododecano (= cicleno)
50 g de trietilen-tetraamina (0,342 moles) se disuelven en 1 l de metanol y a la temperatura ambiente se mezclan con 39 ml de glioxal al 40% en agua (0,342 moles). Después de haber agitado durante 20 horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, y se obtiene un aceite de color anaranjado, que a continuación se recoge en 400 ml de dimetil-formamida y se mezcla con 88,5 ml (192,8 g = 1,026 moles) de 1,2-dibromo-etano. Después de haber agitado durante 6 horas a 40ºC, se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 400 ml de etanol y se acidifica a un pH = 3-4 con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. A esta solución de reacción se le añaden a la temperatura ambiente 166 ml (171 g = 3,42 moles) de hidrato de hidrazina, y se calienta a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se ajusta a un pH = 13 con hidróxido de potasio sólido. A continuación, la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge una vez más en 100 ml de etanol y el disolvente se elimina de nuevo en vacío. El residuo se mezcla con 25 g de carbón activo y 150 ml del dietil-acetal de formaldehído, y se calienta a reflujo durante algún tiempo, antes de que la solución caliente se filtre a través de una membrana. Después de haber enfriado la solución, el producto se aísla por filtración. Se obtienen 35,9 g de cicleno (61% del rendimiento teórico) como un material sólido cristalino.
Ejemplo 9 1,4,7,10-Tetraaza-ciclododecano (= cicleno)
50 g de trietilen-tetraamina (0,342 moles) se disuelven en 1 l de etanol y a la temperatura ambiente se mezclan con 39 ml de glioxal al 40% en agua (0,342 moles). Después de haber agitado durante 20 horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, y se obtiene un aceite de color anaranjado, que a continuación se recoge en 400 ml de dimetil-formamida y se mezcla con 81,2 ml (101,5 g = 1,026 moles) de 1,2-dicloro-etano. Después de haber agitado durante 8 horas a 40ºC, se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 400 ml de etanol y se acidifica a un pH = 3-4 con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. A esta solución de reacción se le añaden a la temperatura ambiente 166 ml (171 g = 3,42 moles) de hidrato de hidrazina, y se calienta a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se ajusta a un pH = 13 con hidróxido de potasio sólido. A continuación, la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge una vez más en 100 ml de etanol y el disolvente se elimina de nuevo en vacío. El residuo se mezcla con 25 g de carbón activo y 200 ml de tolueno, y se calienta a reflujo durante algún tiempo, antes de que la solución caliente se filtre a través de una membrana. Después de haber enfriado la solución, el producto se aísla por filtración. Se obtienen 35,8 g de cicleno (61% del rendimiento teórico) como un material sólido cristalino.
Ejemplo 10 1,4,7,10-Tetraaza-ciclododecano (= cicleno)
50 g de trietilen-tetraamina (0,342 moles) se disuelven en 1 l de 2-propanol y a la temperatura ambiente se mezclan con 39 ml de glioxal al 40% en agua (0,342 moles). Después de haber agitado durante 20 horas, el disolvente se separa por destilación en vacío, y se obtiene un aceite de color anaranjado, que a continuación se recoge en 400 ml de dimetil-formamida y se mezcla con 81,2 ml (101,5 g = 1,026 moles) de 1,2-dicloro-etano. Después de haber agitado durante 8 horas a 40ºC, se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 400 ml de etanol y se acidifica a un pH = 3-4 con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. A esta solución de reacción se le añaden a la temperatura ambiente 166 ml (171 g = 3,42 moles) de hidrato de hidrazina, y se calienta a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se ajusta a un pH = 13 con hidróxido de potasio sólido. A continuación, la solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge una vez más en 100 ml de etanol y el disolvente se elimina de nuevo en vacío. El residuo se mezcla con 25 g de carbón activo y 150 ml del dietil-acetal de formaldehído, y se calienta a reflujo durante algún tiempo, antes de que la solución caliente se filtre a través de una membrana. Después de haber enfriado la solución, el producto se aísla por filtración. Se obtienen 37,2 g de cicleno (63% del rendimiento teórico) como un material sólido cristalino.

Claims (10)

1. Procedimiento para la preparación de cicleno,
7
caracterizado porque, en un procedimiento de un solo recipiente se hace reaccionar trietilen-tetraamina con glioxal al 40% a 20ºC hasta 80ºC en el seno de un disolvente prótico polar en el transcurso de 4 a 40 horas, el compuesto tricíclico intermedio formado de esta manera, después de haber eliminado el disolvente, se alquila junto a los dos nitrógenos de amina secundaria con un agente de alquilación difuncionalizado en 1,2, X(CH_{2})_{2}X, en el que X representa un grupo nucleófugo, en el seno de un disolvente aprótico polar, eventualmente en presencia de una base auxiliar, a 20 hasta 120ºC en el transcurso de 2 a 24 horas, el producto de condensación así obtenido, después de haber eliminado el disolvente con hidrato de hidrazina, se trata en un disolvente prótico polar a un pH de 3 a 6 en el transcurso de 12 a 48 horas a la temperatura de reflujo, a continuación el cicleno se pone en libertad, a partir de la sal de cicleno, por adición de una base, y, después de haber concentrado la solución de reacción hasta sequedad por evaporación, se aísla.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como disolventes próticos polares se utilizan metanol, etanol, isopropanol, butanol, glicol, agua o sus mezclas.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como disolventes apróticos polares se utilizan N,N-dimetil-formamida (DMF), N,N-dimetil-acetamida (DMAC), N-metil-pirrolidona (NMP), tetrametil-urea, formamida o dimeti-propilen-urea (DMPU).
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como agente de alquilación, X(CH_{2})_{2}X,
se utiliza 1,2-dibromo-etano, 1,2-dicloro-etano, 1,2-ditosil-etano, 1,2-dimesil-etano o 1,2-diyodo-etano.
5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como base auxiliar, eventualmente utilizada en la reacción de condensación con el agente de alquilación difuncionalizado en 1,2, X(CH_{2})_{2}X, sirve carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio, carbonato de magnesio, hidrógeno-carbonato de magnesio, hidróxido de litio o carbonato de litio.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como base para la puesta en libertad del cicleno se utiliza hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o un intercambiador de iones de carácter básico.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de la trietilen-tetraamina con glioxal se lleva a cabo a 20 hasta 40ºC en el transcurso de 15 a 20 horas.
8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de condensación con el agente de alquilación difuncionalizado en 1,2, X(CH_{2})_{2}X, se lleva a cabo a 30 hasta 70ºC y en el transcurso de 6 a 10 horas.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción del producto de condensación con hidrato de hidrazina se lleva a cabo en el transcurso de 25 a 35 horas.
10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el producto de reacción se aísla por tratamiento del residuo obtenido, después de haber concentrado la solución de reacción por evaporación, con tolueno, trifluorometil-benceno o dietoxi-metano.
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