ES2325982T3 - Compuestos complejos con litio de n-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, su preparacion y su utilizacion. - Google Patents
Compuestos complejos con litio de n-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, su preparacion y su utilizacion. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general I ** ver fórmula** en la que los tres X representan en total n átomos de litio y m átomos de hidrógeno, significando n y m en cada caso los números de 0 a 3, de manera preferida de 0,8-2,2, y siendo la suma de n y m = 3, y teniendo Y el significado de cloruro y bromuro.
Description
Compuestos complejos con litio de
N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetra-
azaciclododecano, su preparación y su utilización.
azaciclododecano, su preparación y su utilización.
El invento se refiere al objeto que se
caracteriza en las reivindicaciones de esta patente, es decir a
compuestos complejos con litio de
N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
a su preparación y a su utilización.
A causa de su importancia como agentes de
diagnóstico generadores de imágenes, en particular agentes de
diagnóstico por MRI (formación de imágenes por resonancia
magnética), se ha intentado por diferentes vías la preparación de
compuestos complejos con metales, en particular del compuesto
complejo con gadolinio del
N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
"GADOBUTROL" (documento de patente alemana DE 4009119). A pesar
de los progresos conseguidos en comparación con los procedimientos
originales, sigue subsistiendo una necesidad de unas posibilidades
de síntesis más respetuosas para el medio ambiente y más baratas,
que se puedan llevar a cabo a la escala de funcionamiento
técnico.
El problema planteado por esta misión se
resuelve mediante el presente invento.
Se encontró que, sorprendentemente, los
compuestos cristalinos formadores de complejos conformes al invento
de la fórmula general I,
en la que los tres X
representan en total n iones de litio y m átomos de
hidrógeno, significando n y m en cada caso los
números de 0 a 3, preferiblemente de 0,8-2,2, y
siendo la suma de n y m = 3, y teniendo Y el
significado de cloruro y bromuro, es decir compuestos complejos con
litio de
N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano,
son muy bien apropiados para preparar el compuesto complejo con
gadolinio GADOBUTROL de una manera que sea manifiestamente superior
al estado de la técnica más cercano (Inorg. Chem. 1997, 36,
6086-6093 y documento de solicitud de patente
alemana DE
19724186.7).
De manera preferida, Y representa
cloruro, uno de los X representa un ion de litio y los dos
restantes representan átomos de hidrógeno.
Partiendo del compuesto complejo con LiCl o
respectivamente LiBr de
N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(documento DE 19724186.7) el compuesto conforme al invento se
prepara mediando utilización de ácido cloro- o
bromo-acético, hidróxido de litio y ácido
clorhídrico o ácido bromhídrico en el seno de agua, y se cristaliza
a partir de una mezcla de etanol y agua. El compuesto cristalino
formador de complejos se convierte en el compuesto complejo con
gadolinio en el seno de agua y el compuesto complejo es aislado de
modo exento de sales por cristalización a partir de una mezcla de
etanol y agua sin la utilización de intercambiadores de iones.
Las ventajas de este procedimiento son:
El compuesto formador de complejos se aísla en
forma cristalina y en este caso se obtiene en una forma muy
pura.
El procedimiento para la preparación del
compuesto cristalino formador de complejos evita, mediante la
utilización de hidróxido de litio en lugar de hidróxido de sodio
(documento DE 197241867) el costoso aislamiento del cloruro de
sodio, que es corrosivo para los aparatos, a partir de una solución
metanólica-acuosa fuertemente ácida. El cloruro de
litio o respectivamente el bromuro de litio, que resulta en el caso
del procedimiento conforme al invento en vez del cloruro de sodio,
permanece, al realizar la cristalización del compuesto formador de
complejos, en las aguas madres etanólicas-acuosas
débilmente ácidas. El litio se puede recuperar como hidróxido de
litio a partir de estas aguas madres, mediante tratamiento con un
intercambiador de aniones. El balance del proceso de preparación se
hace esencialmente más favorable en lo que se refiere a los
residuos.
El gadolinio, al realizar la formación del
compuesto complejo para la preparación de GADOBUTROL se puede
dosificar con exactitud. De esta manera se disminuye la cantidad
del residuo de producción, que contiene gadolinio.
Para la eliminación de sales y de otros
productos secundarios a partir del compuesto complejo con gadolinio,
al contrario que en el procedimiento del estado de la técnica no se
necesita ningún intercambiador de iones. De esta manera desaparecen
el funcionamiento de una correspondiente instalación técnica y los
productos residuales vinculados con éste.
Desaparece la concentración por evaporación, con
un intenso consumo de energía, de los materiales eluidos acuosos de
los intercambiadores de iones.
Los compuestos conformes al invento se obtienen
haciendo reaccionar el compuesto complejo con LiCl o respectivamente
LiBr de
N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano,
en el seno de disolventes polares, tales como agua, alcoholes
primarios y secundarios, p.ej. etanol o isopropanol, DMF
(dimetil-formamida), dimetoxietano, éter dimetílico
de dietilenglicol o mezclas de estos disolventes, de manera
preferida en agua, con ácido cloro- o
bromo-acético, de manera preferida con ácido
cloroacético, e hidróxido de litio a unas temperaturas comprendidas
entre 40 y 150ºC, de manera preferida a 40 hasta 90ºC, a un valor
del pH comprendido entre 8 y 14, de manera preferida a un valor del
pH de 9 a 13, en el transcurso de 0,5 a 24, de manera preferida 1 a
6, horas.
Para el aislamiento del producto se ajusta con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido
trifluoroacético o ácido p-toluenosulfónico, de
manera preferida con ácido clorhídrico, a un valor del pH de 3,5 a
4,5, de manera preferida a un valor del pH de 3,8 a 4,2, y se
cristaliza a partir de una mezcla de agua y etanol.
Para la transformación del compuesto formador de
complejos de la fórmula general I en el compuesto complejo con
gadolinio de la fórmula general II, el compuesto formador de
complejos se disuelve en agua, mediante adición de ácido
clorhídrico el valor del pH se ajusta a aproximadamente 3,6, se
añade a esto la cantidad calculada de óxido de gadolinio, se
convierte en el compuesto complejo a 50 hasta 100ºC, de manera
preferida a 70 hasta 100ºC, y el compuesto complejo con gadolinio
se cristaliza mediante adición de etanol.
El invento es explicado mediante los siguientes
Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
38,5 g de ácido cloroacético se disponen
previamente, se disuelven en 40 g de agua y la solución se enfría a
0 hasta 10ºC. A esta solución se le añaden 17,1 g de hidróxido de
litio monohidrato. Esta solución es añadida a una solución de 41,25
g (114,95 mmol) del compuesto complejo con cloruro de litio de
N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano,
disuelto en aproximadamente 45 ml de agua. La mezcla se calienta a
aproximadamente 65ºC y a esta temperatura se añaden en el transcurso
de 2 horas, en porciones, en total 14,6 g de hidróxido de litio
monohidrato. Después de esto se sigue agitando durante 1 hora a
65ºC, la solución se acidifica luego con ácido clorhídrico a un pH
de 4. A una temperatura interna de 65 a 75ºC se añaden a la
solución, en el transcurso de 75 minutos, 500 ml de etanol. La
cristalización del compuesto complejo con litio se inicia
espontáneamente hacia el final de la adición de etanol. Después de
haberse terminado la adición de etanol, se hierve a reflujo durante
2 horas, luego se enfría a la temperatura ambiente, el material
cristalizado se separa por filtración, se lava con 2 x 20 ml de
etanol al 80% y con 2 x 20 ml de etanol al 90%, y se seca a
50ºC.
Rendimiento: 51,6 g = 93,67 mmol tomando en
consideración el contenido de agua = 81,5% del valor teórico.
Analítica:
H-RMN en D_{2}O: Multiplete
entre 3,0 y 3,9 ppm para
N-CH_{2}-CH_{2}-N
(4x), N-CH_{2}-COOH (3x),
N-CH (1x), CH-OH (1x) y
CH_{2}-OH (2x).
IR (KBr, cm^{-1}): 3440, 3360, 3300, 1675,
1650, 1590, 1400
FAB-MS [espectro de masas con
bombardeo con átomos rápidos] (matriz de
NBA-glicerol-DMSO):
451 (M+H), 45 (M+Li), 473 (M+Na)
FAB-MS (Matrix Magic Bullet =
bala mágica de matriz) 451 (M+H), 457 (M+7)
Contenido de agua 9,45%, contenido de etanol
0,0%.
El análisis elemental se calcula para la mezcla
de: compuesto complejo con Li + 9,45% = 2,89 moles de agua:
Ejemplo
2
51,6 g (93,67 mmol tomando en consideración
9,45% de agua) del compuesto cristalino complejo con litio de
N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(Ejemplo 1) se disuelven en 51 g de agua totalmente desalinizada y
la solución se ajusta con ácido clorhídrico concentrado a un valor
del pH de 3,5. A la solución se le añaden 16,9 g de Gd_{2}O_{3}
y la suspensión se agita a 90ºC durante 1 hora. La suspensión se
convierte en una solución. El valor del pH de esta solución se
ajusta eventualmente a 7 con hidróxido de litio monohidrato sólido.
A una temperatura de aproximadamente 78ºC la solución, en el
transcurso de 2 horas, se reúne gradualmente con 960 ml de etanol.
Resulta una suspensión. Ésta, después de haberse terminado la
adición del etanol, se hierve a reflujo durante 5 horas. Luego la
suspensión se enfría a la temperatura ambiente, el material
cristalizado se separa por filtración, se lava con 100 ml de etanol
y se seca a 50ºC.
- Rendimiento:
- 51,02 g = 80,3 mmol tomando en consideración el contenido de agua = 85,73% del valor teórico
Pérdida por desecación 1,06%, contenido de agua
4,74%
Análisis para GADOBUTROL con 1,7 moles de agua =
4,82% y con 0,53 moles de LiCl:
Recristalización para la total
desalinización:
51,02 g de GADOBUTROL, en bruto = 80,3 mmol
tomando en consideración el contenido de agua, se disuelven en 47
ml de agua a aproximadamente 75ºC, y a la solución, en el transcurso
de una hora, se le añaden gradualmente 470 ml de etanol. Resulta
una suspensión. Ésta, después de haberse terminado la adición del
etanol, se hierve a reflujo durante 2 horas, luego la suspensión se
enfría a 20ºC, se agita durante 1 hora a esta temperatura, el
material cristalizado se filtra con succión, se lava con 66 ml de
etanol y se seca a 50ºC.
- Rendimiento:
- 47,08 g = 74,84 mmol tomando en consideración el contenido de agua = 93,2% del valor teórico
Analítica: contenido de agua 3,92%, contenido de
etanol 0,16%, análisis elemental para: GADOBUTROL con 1,35 moles de
agua = 3,86%, 0,02 moles de EtOH = 0,15% y 0 moles de LiCl
Claims (4)
1. Compuestos de la fórmula general I
en la que los tres X
representan en total n átomos de litio y m átomos de
hidrógeno, significando n y m en cada caso los
números de 0 a 3, de manera preferida de 0,8-2,2, y
siendo la suma de n y m = 3, y teniendo Y el
significado de cloruro y
bromuro.
2. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque se hace reaccionar
N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,10-tetraaza-ciclo-dodecano,
o su compuesto complejo con cloruro de litio o bromuro de litio con
ácido cloro- o bromo-acético e hidróxido de litio
en el seno de disolventes polares, a unas temperaturas comprendidas
entre 40 y 150ºC y a un valor del pH comprendido 8 y 14.
3. Utilización de compuestos de la fórmula
general I de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación
de GADOBUTROL de la fórmula II
4. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizados porque Y
representa cloruro y X representa un ion de litio y los dos
restantes X representan átomos de hidrógeno.
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