ES2209909T3 - Neurotoxinas para tratar trastornos pancreaticos. - Google Patents
Neurotoxinas para tratar trastornos pancreaticos.Info
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Abstract
Uso de una neurotoxina en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno pancreático en el que el medicamento es para la administración local de la neurotoxina a un tejido pancreático endocrino y/o pancreático exocrino, tratando así un trastorno pancreático.
Description
Neurotoxinas para tratar trastornos
pancreáticos.
La presente invención se refiere a la provisión
de medicamentos para tratar trastornos pancreáticos. En particular
la presente invención se refiere a métodos para tratar trastornos
pancreáticos exocrinos y endocrinos mediante la administración in
vivo de una neurotoxina al páncreas de un paciente.
El páncreas humano es una glándula constituida
por tejidos tanto exocrinos como endocrinos. Las células acinares
del páncreas exocrino segregan enzimas digestivas, para digerir el
alimento ingerido. Las células ductales del páncreas exocrino
segregan una solución de electrolitos que comprenden bicarbonato
para la neutralización del quimo ácido producido en el estómago.
Juntos las enzimas digestivas y el fluido de electrolitos forman el
jugo pancreático que fluye a través del esfínter de Oddi al interior
del duodeno mediante los conductos pancreáticos. El páncreas
exocrino puede formar hasta tres litros al día de jugo pancreático
que contiene aproximadamente 20 enzimas y zimógenos diferentes,
tales como amilasa, lipasa, tripsina y tripsinógeno. La secreción de
jugo pancreático es estimulada por la presencia de quimo en las
porciones superiores del intestino delgado, y la composición precisa
del jugo pancreático parece estar influenciada por los tipos de
compuestos (carbohidrato, lípido, proteína, y/o ácido nucleico) en
el quimo. El ácido gástrico formado en el estómago estimula la
liberación de secretina. La secretina a su vez estimula la secreción
de jugo pancreático rico en agua y electrolitos. El ácido gástrico,
los ácidos grasos de cadena larga y ciertos aminoácidos desencadenan
la liberación de colecistoquinina (CCQ) desde el duodeno y yeyuno.
CCQ estimula la secreción de una secreción rica en enzimas desde el
páncreas.
Los constituyentes del jugo pancreático incluyen
proteasas (tripsina, quimotripsina, carboxipolipeptidasa), nucleasas
(RNasa y DNasa), amilasa pancreática, y lipasas (lipasa pancreática,
colesterol esterasa y fosfolipasa). Muchas de estas enzimas,
incluyendo las proteasas, son sintetizadas inicialmente por las
células acinares en una forma inactiva como zimógenos. Así, la
tripsina se sintetiza en forma de tripsinógeno, la quimotripsina en
forma de quimotripsinógeno, y la carboxipolipeptidasa en forma de
procarboxipolipeptidasa. Estas enzimas son activadas de acuerdo con
una cascada, en la que, en la primera etapa, tripsina es activada
por medio de escisión proteolítica por la enzima enteroquinasa. El
tripsinógeno puede ser autoactivado por tripsina. Una vez ha
comenzado la activación, el proceso de activación progresa
rápidamente. La tripsina, a su vez, activa tanto quimotripsinógeno
como procarboxipolipeptidasa para formar sus proteasas
complementarias.
Las enzimas pancreáticas exocrinas normalmente
son activadas únicamente cuando penetran en la mucosa intestinal
para evitar la autodigestión del páncreas. Para evitar la activación
prematura, las células acinares también cosegregan un inhibidor de
tripsina que normalmente evita la activación de las enzimas
proteolíticas en el interior de las células secretoras y en los
conductos del páncreas. La inhibición de la actividad de tripsina
evita también la activación de las otras proteasas.
La pancreatitis es una inflamación del páncreas
que puede ser crónica o aguda. La pancreatitis aguda puede ser
edematosa o las más graves pancreatitis necrosante o hemorrágica. En
los Estados Unidos se dan aproximadamente cinco mil casos nuevos de
pancreatitis cada año y la tasa de mortandad es aproximadamente del
diez por ciento. La pancreatitis es frecuentemente secundaria al
abuso de alcohol o enfermedades de las vías biliares. La
pancreatitis puede ser causada también por fármacos, traumatismo,
piedras en la vesícula o infección vírica. Una teoría afirma que la
pancreatitis es debida a la autodigestión del páncreas por las
enzimas proteolíticas que se activan en el páncreas en lugar de en
el lumen intestinal. Por lo tanto, se cree que la pancreatitis se
manifiesta cuando una cantidad excesiva de tripsina satura la
provisión de inhibidor de tripsina. El exceso de tripsina puede
deberse a una infraproducción de inhibidor de tripsina, o a la
superabundancia de tripsina dentro de las células o conductos del
páncreas. En el último caso, el traumatismo pancreático o el bloqueo
de un conducto pueden llevar a una superabundancia localizada de
tripsina. En condiciones agudas, pueden reunirse grandes cantidades
de secreción de zimógeno pancreático en las áreas dañadas del
páncreas. Aunque sólo haya disponible una pequeña cantidad de
tripsina libre, la activación de todas las proteasas zimógenas
ocurre rápidamente, dando lugar a la autodigestión del páncreas y
los síntomas de pancreatitis aguda. La pancreatitis puede ser
mortal.
Algunas formas de pancreatitis aguda, tales como
las desencadenadas por un uso excesivo de alcohol, picadura de
escorpión, o intoxicación por insecticidas que contienen
anti-acetilcolina-esterasa, pueden
dar como resultado una excesiva estimulación colinérgica del as
células exocrinas del páncreas. Esta estimulación colinérgica
excesiva puede ser resultado de un descenso sintomático del número
de receptores muscarínicos pancreáticos de acetilcolina en la
pancreatitis. Exp Toxicol Pathol 1994 Abr; 45(8):
503-5.
Desafortunadamente, se cree que la pancreatitis
crónica es irreversible. Berger et al., The Pancreas, página
720, referencia anterior. En los países occidentales, la
pancreatitis crónica parece afectar predominantemente a hombres con
edades entre 25 y 50 años, la mayoría de los cuales son
alcohólicos.
Las terapias actuales para la pancreatitis
presentan muchos inconvenientes y deficiencias. El tratamiento de la
pancreatitis aguda puede incluir la succión nasogástrica para
disminuir la liberación de gastrina desde el estómago y así evitar
que el contenido gástrico entre en el duodeno y estimule las
secreciones exocrinas pancreáticas. La succión nasogástrica es
desagradable y puede no ser efectiva para detener el curso de la
pancreatitis.
El tratamiento de pancreatitis crónica puede ser
mediante resección quirúrgica de 50% a 95% del páncreas seguido de
sustitución enzimática oral con el alimento, claramente una forma
menos que óptima de terapia.
La pancreatitis puede estar acompañada de la
constricción de los conductos pancreáticos que desembocan en el
duodeno dando como resultado una deficiencia de enzimas pancreáticas
en el lumen intestinal, que se denomina insuficiencia pancreática
exocrina.
La secreción pancreática exocrina puede regularse
tanto por mecanismos hormonales como nerviosos. De este modo,
durante la fase gástrica de la secreción estomacal, los impulsos
nerviosos parasimpáticos al páncreas dan como resultado la
estimulación acetilcolinérgica y la liberación de enzimas por las
células acinares enervadas colinérgicamente.
De forma significativa, la inervación colinérgica
domina el control neuronal del páncreas exocrino. (Berger et al.,
The Pancreas, volumen 1, capítulo 5, páginas
65-66, Blackwell Science Ltd. (1998), cuya
publicación (dos volúmenes) se incorpora a la presente memoria como
referencia en su totalidad) y se sabe que la estimulación
colinérgica provoca la secreción de enzimas pancreáticas. De forma
notable, las células acinares pancreáticas tienen receptores de
acetilcolina. Referencia anterior, páginas 83-84. El
control nervioso extrínseco del páncreas exocrino es parasimpático,
a través de la estimulación vagal. Referencia anterior, página 66.
El control nervioso intrínseco del páncreas se refiere a la parte
del sistema nervioso entérico que está en el interior del páncreas
(el sistema nervioso intrapancreático). El sistema nervioso
intrapancreático comprende un plexo de interconexión de ganglios
pequeños inervados por fibras vagales preganglionares y fibras
simpáticas postganglionares. De forma importante, las neuronas
colinérgicas intrínsecas (es decir, aquellas con sus somas celulares
en los ganglios intrapancreáticos) dominan el sistema nervioso
intrapancreático. Referencia anterior, página 67.
Aunque los anticolinérgicos intravenosos pueden
no influenciar significativamente la secreción de fluidos digestivos
pancreáticos exocrinos (véase por ejemplo Dig Dis Sci 1997 Feb;
42(2): 265-72 y Am J Surg 1996 Ene;
171(1): 207-11), existe una extensa
bibliografía que apoyan la hipótesis de una significativa influencia
colinérgica sobre la actividad secretora de las células pancreáticas
exocrinas: Véase por ejemplo Exp Toxicol Pathol 1994 Abr;
45(8): 503-5, Dig Dis 1992; 10(1):
38-45, Dig Dis 1992; 10(6):
326-9, Arch Surg 1990 Dic; 125 (12):
1546-9, y Ann Surg 1982 Abr; 195(4);
424-34.
El páncreas endocrino comprende los islotes
pancreáticos de Langerhan que son agregaciones de células que
producen hormonas polipeptídicas repartidas ampliamente por el
tejido acinar y que son más numerosas en la porción caudal del
páncreas. Típicamente, el tejido de los islotes en total constituye
sólo aproximadamente 1 ó 2 por ciento de la masa pancreática.
El tejido de los islotes contiene al menos tres
tipos funcionalmente diferentes de células: células A que pueden
producir glucagón, células B (o \beta) que producen insulina y las
células D que pueden producir una tercera hormona de los islotes,
somatostatina. Las células B son las más abundantes de los tres
tipos de islotes. La insulina promueve la captación de glucosa por
las células, especialmente por los miocitos y evita una excesiva
descomposición del glucógeno almacenado en el hígado y músculo. Como
hormona antidiabética esencial para reducir el azúcar en sangre, la
insulina es un potente agente hipoglucemiante. En la mayoría de los
casos, las acciones del glucagón son contrarias a las de la
insulina. De este modo, el glucagón es un factor hiperglucémiante
que provoca que aumente el azúcar en sangre.
La glucosa es el factor principal que promueve la
liberación de insulina de los islotes B. La glucosa reduce también
la secreción de glucagón a partir de los islotes A. Al igual que la
glucosa, el glucagón (de los islotes A) promueve también la
secreción de insulina a partir de los islotes B.
La inervación pancreática endocrina de los
islotes de Langerhan es tanto de fibras nerviosas simpáticas como
parasimpáticas que terminan sobre o cerca de los islotes. De forma
notable, la estimulación vagal provoca la liberación de insulina
desde las células \beta. Berger et al., The Pancreas,
página 110, supra. Así, la estimulación del nervio vago
dorsal o del pancreático aumenta la producción de insulina y
glucagón y esta respuesta es suprimida por atropina, un antagonista
de los receptores muscarínicos de acetilcolina. Además, el
neurotransmisor parasimpático acetilcolina estimula la liberación de
insulina a partir de las células B in vivo e in
vitro.
Así, la actividad pancreática endocrina parece
estar influenciada colinérgicamente dado que la inervación
parasimpática de los islotes puede, aparentemente, aumentar la
secreción de insulina, y en menor grado, puede aumentar también la
secreción de glucagón. Véanse por ejemplo AMER. J. Physiol 1999
Jul; 277 (1 Pt 1): E93-102, Regul Pept 1999 Jun 30;
82 (1-3): 71-9, J Physiol (Lond)
1999 Mar 1; 515 (Pt 2): 463-73, Pflugers Arch 1996
Ago; 432 (4): 589-96, y J. Surg Res 1990 Abr;
48 (4): 273-8.
Los trastornos pancreáticos endocrinos incluyen
hipoglucemia (utilización excesiva de glucosa) como resultado de
hiperinsulinismo. El hiperinsulinismo puede deberse a un insulinoma.
El insulinoma puede incluir tumores sólidos únicos,
microadenomatosis e hiperplasia de los islotes (nesidioblastosis).
Además, la hipoglucémica hiperinsulinémica familiar en la infancia
se debe a una mutación de aumento de la función en el receptor de
sulfonilurea que provoca una secreción de insulina constitucional no
regulada. El tratamiento inicial para la hiperglucemia grave es la
administración intravenosa de 25-50 gramos de
glucosa en forma de solución al 50%. La cirugía es el tratamiento
preferido para un insulinoma después de usar, por ejemplo
ultrasonografía endoscópica para localizar el tumor. La terapia
actual para un insulinoma si no puede localizarse el tumor en el
páncreas es una pancreatectomía progresiva (desde la zona caudal a
la frontal). La resección se termina con una pancreatectomía del
85%, incluso si no se encuentra el tumor, para evitar un problema de
mala absorción. Desafortunadamente, hasta un 15% de los pacientes
tienen una hipoglucemia persistente, incluso tras la resección
quirúrgica del páncreas. Además, las complicaciones postoperatorias
incluyen pancreatitis aguda, peritonitis, fístulas, formación de
pseudoquistes y diabetes melitus.
La quimioterapia para insulinomas está indicada
únicamente como preparación para la cirugía o cuando no se puede
encontrar el tumor al operar. Hay disponibles dos fármacos,
diazoxida y octreotida. Desafortunadamente, debido a que diazoxida
tiene propiedades de retención de sales, debe acompañarse de un
diurético. Además, el uso crónico de octreotida puede provocar
nauseas y diarrea y predisponer a colelitiasis.
La bacteria anaeróbica, gram positiva
Clostridium botulinum produce una potente neurotoxina
polipeptídica, toxina botulínica, que provoca una enfermedad
neuroparalítica en los seres humanos y animales que se denomina
botulismo. Las esporas de Clostridium botulinum se encuentran
en la tierra y pueden crecer en envases alimentarios de conservas
caseras esterilizados y sellados de forma inadecuada, que son la
causa de muchos de los casos de botulismo. Los efectos del botulismo
típicamente aparecen de 18 a 36 horas después de ingerir los
alimentos infectados con un cultivo o esporas de Clostridium
botulinum. La toxina botulínica aparentemente puede pasar sin
atenuación a través de la túnica interna del intestino y atacar las
neuronas motoras periféricas. Los síntomas de la intoxicación por
toxina botulínica pueden progresar desde dificultades para andar,
tragar, y hablar a parálisis de los músculos respiratorios y
muerte.
La toxina botulínica tipo A es el agente
biológico natural más letal conocido por el hombre. Aproximadamente
50 picogramos de toxina botulínica tipo A (complejo de neurotoxina
purificada) es una DL_{50} en ratones. Una unidad (U) de toxina
botulínica se define como la DL_{50} tras la inyección
intraperitoneal en ratones Swiss Webster hembra que pesan
18-20 gramos cada uno. Se han caracterizado siete
neurotoxinas botulínicas inmunológicamente diferentes, siendo éstas
respectivamente los serotipos de neurotoxina botulínica A, B,
C_{1}, D, E, F y G cada una de las cuales se distingue porque es
neutralizada por anticuerpos específicos de tipo. Los diferentes
serotipos de toxina botulínica varían dependiendo de la especie
animal a la que afecten y de la gravedad y duración de la parálisis
que provoquen. Por ejemplo, se ha determinado que la toxina
botulínica tipo A es 500 veces más potente, medida mediante la tasa
de parálisis producida en la rata, que la toxina botulínica tipo B.
Además, se ha determinado que la toxina botulínica tipo B no es
tóxica en primates con una dosis de 480 U/kg lo que es
aproximadamente 12 veces la DL_{50} en primates para la toxina
botulínica tipo A. La toxina botulínica aparentemente se une a las
neuronas motoras colinérgicas con una afinidad elevada, se transloca
al interior de la neurona y bloquea la liberación de
acetilcolina.
En entornos clínicos se han usado toxinas
botulínicas para el tratamiento de trastornos neuromusculares
caracterizados por músculos esqueléticos hiperactivos. La toxina
botulínica tipo A ha sido aprobada por la Food and Drug
Administration de los Estados Unidos para el tratamiento de
blefaroespasmo, estrabismo y espasmo hemifacial. Los serotipos de
toxina botulínica diferentes del tipo A aparentemente tienen una
potencia menor y/o duración más corta de la actividad comparada con
la toxina botulínica tipo A. Los efectos clínicos de la toxina
botulínica intramuscular periférica tipo A se observan habitualmente
a la semana de la inyección. La duración típica del alivio
sintomático por una única inyección intramuscular de toxina
botulínica tipo A es de aproximadamente tres meses de promedio.
Aunque aparentemente todos los serotipos de
toxinas botulínicas inhiben la liberación del neurotransmisor
acetilcolina en la unión neuromuscular, lo hacen afectando a
diferentes proteínas neurosecretoras y/o escindiendo estas proteínas
en sitios diferentes. Por ejemplo, los tipos botulínicos A y E ambos
escinden la proteína asociada a los sinaptosomas de 25 kilodalton
(kD) (SNAP-25), pero tienen como objetivos
diferentes secuencias aminoacídicas de esta proteína. Los tipos de
toxina botulínica B, D, F y G actúan sobre la proteína asociada a
vesículas (VAMP, también denominada sinaptobrevina), y cada serotipo
escinde la proteína en un sitio diferente. Finalmente, se ha
demostrado que el tipo C_{1} de toxina botulínica escinde tanto
sintaxina como SNAP-25. Estas diferencias en el
mecanismo de acción pueden afectar la potencia relativa y/o duración
de la acción de los diversos serotipos de toxina botulínica.
De forma significativa, se sabe que el citosol de
los islotes B pancreáticos contiene al menos SNAP-25
(Biochem J 1; 339 (pt 1)); 159-65 (Abril
1999)), y sinaptobrevina (Mov Disord 1995 Mayo;
10(3); 376).
Con respecto al uso de una toxina botulínica para
tratar un trastorno relacionado con el páncreas, se sabe que se
trata una forma de pancreatitis inyectando una toxina botulínica en
las papilas menores del duodeno (debido a la proximidad de las
papilas menores al conducto pancreático) para así relajar un
conducto pancreático contraído (divisum pancreático) y aumentar el
flujo de jugos pancreáticos a través del conducto pancreático al
duodeno. Gastrointest Endosc 1999 Oct; 50(4):
545-548.
El peso molecular de la proteína de la toxina
botulínica, para los siete serotipos conocidos de toxina botulínica,
es de aproximadamente 150 kD. De forma interesante, las toxinas
botulínicas son liberadas por la bacteria Clostridium en
forma de complejos que comprenden la molécula de la proteína de
toxina botulínica de 150 kD junto con proteínas asociadas diferentes
de la toxina. Así, el complejo de toxina botulínica tipo A puede ser
producida por la bacteria Clostridium en las formas de 900
kD, 500 kD y 300 kD. Los tipos de toxina botulínica B y C_{1}
aparentemente se produce únicamente en forma de complejo de 500 kD.
La toxina botulínica del tipo D se produce en forma de complejos de
300 kD y 500 kD. Finalmente, la toxina botulínica de los tipos E y F
se producen únicamente en forma de complejos de aproximadamente 300
kD. Se cree que los complejos (es decir con peso molecular mayor de
aproximadamente 150 kD) contienen una proteína hemaglutinina
diferente de la toxina y una proteína
no-hemaglutinina diferente de la toxina y no
tóxica. Estas dos proteínas diferentes de la toxina (que junto con
la molécula de toxina botulínica comprenden el complejo neurotóxico
relevante) pueden actuar para proporcionar estabilidad contra la
desnaturalización a la molécula de la toxina botulínica y protección
contra los ácidos digestivos cuando se ingiere la toxina. Además, es
posible que los complejos de toxina botulínica más grandes (mayores
de aproximadamente 150 kD de peso molecular) puedan dar como
resultado una menor velocidad de difusión de la toxina botulínica
desde un sitio de inyección intramuscular de un complejo de toxina
botulínica.
Los estudios in vitro han indicado que la
toxina botulínica inhibe la liberación inducida por cationes
potasio, acetilcolina y norepinefrina en cultivos de tejido del
tronco encefálico. Además, se ha comunicado que la toxina botulínica
inhibe la liberación provocada de glicina y glutamato en cultivos
primarios de neuronas de la médula espinal y que en las
preparaciones de sinaptosomas cerebrales la toxina botulínica inhibe
la liberación de cada uno de los neurotransmisores acetilcolina,
dopanima, norepinefrina, CGRP y glutamato.
La toxina botulínica tipo A puede obtenerse
estableciendo y cultivando cultivos de Clostridium botulinum
en un fermentador y después recolectando y purificando la mezcla
fermentada de acuerdo con procedimientos conocidos. Todos los
serotipos de toxina botulínica se sintetizan inicialmente en forma
de proteínas monocatenarias inactivas que deben después ser
escindidas o melladas por proteasas para hacerse neuroactivas. Las
cepas bacterianas que forman los serotipos A y G de la toxina
botulínica poseen proteasas endógenas y los serotipos A y G pueden,
por lo tanto, ser recuperados a partir de cultivos bacterianos en su
forma activa predominantemente. Por el contrario, los serotipos
C_{1}, D y E de la toxina botulínica son sintetizados por cepas no
proteolíticas y por lo tanto están típicamente inactivadas cuando se
recuperan del cultivo. Los serotipos B y F son producidos por cepas
proteolíticas y no proteolíticas y por lo tanto pueden recuperarse
en la forma activa o inactiva. Sin embargo, incluso las cepas
proteolíticas que producen, por ejemplo, el serotipo de la toxina
botulínica tipo B únicamente escinden una parte de la toxina
producida. La proporción exacta entre proteínas melladas y no
melladas depende de la duración de la incubación y la temperatura
del cultivo. Por lo tanto, es probable que un cierto porcentaje de
cualquier preparación, por ejemplo de la toxina botulínica tipo B,
sea inactiva, lo que posiblemente explica la potencia
significativamente menor conocida de la toxina botulínica tipo B
comparada con la toxina botulínica tipo A. La presencia de moléculas
de toxina botulínica inactiva en una preparación clínica contribuirá
a la carga proteínica total de la preparación, lo que se ha
relacionado con una capacidad antigénica aumentada, sin contribuir a
su eficacia clínica. Además, se sabe que la toxina botulínica tipo
B, cuando se inyecta por vía intramuscular, tiene una duración de la
actividad más corta y es también menos potente que la toxina
botulínica tipo A con el mismo nivel de dosis.
Se ha comunicado que la toxina botulínica tipo A
ha sido usada en entornos clínicos de la forma siguiente:
(1) aproximadamente 75-125
unidades de BOTOX® por inyección intramuscular (múltiples músculos)
para tratar la distonia del cuello del útero;
(2) 5-10 unidades de BOTOX®^{1}
por inyección
intramuscular para tratar líneas glabelares (arrugas de la frente)
(5 unidades inyectadas intramuscularmente en el músculo procerus y
10 unidades inyectadas intramuscularmente en cada músculo
corrugator supercilii);
(3) aproximadamente 30-80
unidades de BOTOX®^{1} para tratar el estreñimiento mediante
inyección en el esfínter del músculo puborectalis;
(4) aproximadamente 1-5 unidades
de BOTOX®^{1} inyectado por vía intramuscular por músculo para
tratar blefaroespasmo inyectando el músculo lateral pretarsal
orbicularis oculi del párpado superior y el músculo lateral
pretarsal orbicularis oculi del párpado inferior.
(5) para tratar estrabismo, se han inyectado
entre 1-5 unidades de BOTOX® en los músculos
extraoculares por vía intramuscular, variando la cantidad inyectada
dependiendo del tamaño del músculo inyectado y la magnitud de
parálisis muscular que se desee (es decir cantidad de corrección de
dioptrías que se desee).
(6) para tratar los espasmos de los miembros
superiores después de una apoplejía mediante inyecciones
intramusculares de BOTOX® en cinco músculos flexores diferentes de
los miembros superiores, de la forma siguiente:
(a) flexor digiturum profundus: 7,5 U a 30
U
(b) flexor digiturum sublimus: 7,5 U a 30
U
(c) flexor carpi ulnaris: 10 U a 40 U
(d) flexor carpi radialis: 15 U a 60 U
(e) bíceps blachii: 50 U a 200 U. Cada uno
de los cinco músculos indicados ha sido inyectado en la misma sesión
de tratamiento, de forma que el paciente recibe de 90 a 360 U de
BOTOX® en los músculos flexores de los miembros superiores mediante
inyección intramuscular en cada sesión de tratamiento.
El éxito de la toxina botulínica tipo A para
tratar una diversidad de afecciones clínicas ha movido al interés en
otros serotipos de toxina botulínica. Se ha llevado a cabo un
estudio de dos preparaciones de toxina botulínica tipo A disponibles
en el mercado (BOTOX® y Dysport®) y preparaciones de toxinas
botulínicas tipo B y F (ambas obtenidas de Wako Chemicals, Japón)
para determinar la eficacia de debilitación muscular local, la
seguridad y el potencial antígeno. Las preparaciones de toxina
botulínica se inyectaron en la cabeza del músculo gastrocnemius
derecho (0,5 a 200,0 unidades/kg) y se evaluó la debilidad muscular
usando el ensayo de puntuación de abducción digital (DAS) en
ratones. Se calcularon los valores de DE_{50} a partir de curvas
de respuesta a las dosis. A otros ratones se les administraron
inyecciones intramusculares para determinar las dosis DL_{50}. Se
calculó el índice terapéutico DL_{50}/DE_{50}. Grupos diferentes
de ratones recibieron inyecciones en los miembros traseros de BOTOX®
(5,0 a 10,0 unidades/kg) o toxina botulínica tipo B (50,0 a 400,0
unidades/kg), y se realizaron experimentos para determinar la
debilidad muscular y consumo aumentado de agua, siendo el último un
modelo putativo de xerostomía. Se evaluó el potencial antígeno
mediante inyecciones intramusculares mensuales en conejos (1,5 o 6,5
ng/kg par a la toxina botulínica tipo B o 0,15 ng/kg para BOTOX®).
La debilidad muscular pico y la duración estaban relacionadas con la
dosis para todos los serotipos. Los valores de DE_{50} en el DAS
(unidades/kg) fueron los siguientes: BOTOX®: 6,7, Dysport®; 24,7,
toxina botulínica tipo B: 27,0 a 244.0, toxina botulínica tipo F:
4,3. BOTOX® tuvo una duración de la acción mayor que la toxina
botulínica tipo B o la toxina botulínica tipo F. Los valores de
índices terapéuticos fueron los siguientes: BOTOX®: 10,5, Dysport®:
6,3, toxina botulínica tipo B: 3,2. El consumo de agua fue mayor en
los ratones a los que se inyectó toxina botulínica tipo B que con
BOTOX®, aunque la toxina botulínica tipo B fue menos efectiva en la
debilitación muscular. Después de cuatro meses de inyecciones 2 de 4
(tratados con 1,5 ng/kg) y 4/4 (tratados con 6,5 ng/kg) conejos
desarrollaron anticuerpos contra toxina botulínica tipo B. En un
estudio aparte, 0 de 9 conejos tratados con BOTOX® demostraron
anticuerpos contra la toxina botulínica tipo A. Los resultados del
DAS indican que las potencias pico relativas de la toxina botulínica
tipo A son iguales a las de la toxina botulínica tipo F, y que la de
la toxina botulínica tipo F es superior a la de la toxina botulínica
tipo B. Con respecto a la duración del efecto, la de la toxina
botulínica tipo A era mayor que la de la toxina botulínica tipo B, y
la duración del efecto de la toxina botulínica tipo B fue mayor que
la de la toxina botulínica tipo F. Como se muestra mediante los
valores de los índices terapéuticos, las dos preparaciones
comerciales de la toxina botulínica tipo A (BOTOX® y Dysport®) son
diferentes. La conducta de aumento del consumo de agua observada
tras la inyección en los miembros traseros de toxina botulínica tipo
B indica que cantidades clínicamente significativas de este serotipo
penetraron en la circulación sistémica murina. Los resultados
indican también que para lograr una eficacia comparable a la de la
toxina botulínica tipo A, es necesario aumentar las dosis de los
otros serotipos examinados. Una dosis aumentada puede comprometer la
seguridad. Además, en conejos, el tipo B fue más antigénico que
BOTOX®, posiblemente debido a la mayor carga de proteína inyectada
para lograr una dosis efectiva de toxina botulínica tipo B.
Cada tipo de neurona en el sistema nervioso
mamífero típicamente sólo libera un único tipo de neurotransmisor de
molécula pequeña. El neurotransmisor acetilcolina es segregado por
neuronas en muchas áreas del cerebro, pero específicamente por las
grandes células piramidales del córtex motor, por varias neuronas
diferentes en los ganglios basales, por las neuronas motoras que
inervan los músculos esqueléticos, por las neuronas pregangliónares
del sistema nervioso autónomo (tanto simpático como parasimpático),
por las neuronas postganglionares del sistema nervioso
parasimpático, y por algunas de las neuronas postganglionares del
sistema nervioso simpático. Esencialmente, sólo las fibras nerviosas
simpáticas postganglionares de las glándulas sudoríparas, de los
músculos piloerectores y de algunos vasos sanguíneos son
colinérgicas y la mayoría de las neuronas postganglionares del
sistema nervioso simpático segregan el neurotransmisor
norepinefrina. En la mayoría de los casos, la acetilcolina tiene un
efecto excitador. Sin embargo, se sabe que acetilcolina tiene
efectos inhibidores en algunas de las terminaciones nerviosas
parasimpáticas periféricas, tales como la inhibición del corazón por
el nervio vago.
Las señales eferentes del sistema nervioso
autónomo se transmiten al cuerpo a través del sistema nervioso
simpático o del sistema nervioso parasimpático. Las neuronas
preganglionares del sistema nervioso simpático se extienden desde
los somas de las neuronas simpáticas preganglionares localizados en
el asta de la médula espinal. Las fibras nerviosas simpáticas
preganglionares, que se extienden a partir del soma, forman sinapsis
con neuronas postganglionares localizadas en un ganglio simpático
paravertebral o en un ganglio pervertebral. Dado que las neuronas
preganglionares tanto del sistema nervioso simpático como del
parasimpático son colinérgicas, la aplicación de acetilcolina a los
ganglios excitará las neuronas postganglionares tanto simpáticas
como las parasimpáticas.
Acetilcolina activa dos tipos de receptores, los
receptores muscarínicos y nicotínicos. Los receptores muscarínicos
se encuentran en todas las células efectoras estimuladas por las
neuronas postganglionares del sistema nervioso parasimpático, así
como en las estimuladas por las neuronas colinérgicas
postganglionares del sistema nervioso simpático. Los receptores
nicotínicos se encuentran en las sinapsis entre las neuronas
preganglionares y las postganglionares tanto del simpático como del
parasimpático. Los receptores nicotínicos están también presentes en
muchas membranas de las fibras del músculo esquelético en la unión
neuromuscular.
Acetilcolina es liberada desde las neuronas
colinérgicas cuando las vesículas intracelulares pequeñas, claras,
se fusionan con la membrana celular neuronal presináptica. Una
amplia variedad de células secretoras no neuronales, tales como las
células de la médula suprarrenal (así como la línea celular PC12) y
los islotes pancreáticos liberan catecolaminas e insulina,
respectivamente, a partir de vesículas de núcleo largo y denso. La
línea celular PC12 es un clon de células de feocromocitoma de rata
usada como modelo de cultivo tisular para estudios de desarrollo
simpatosuprarrenal. La toxina botulínica inhibe la liberación de
ambos tipos de compuestos a partir de ambos tipos de células in
vitro, permeabilizadas (como por electroporación) o por
inyección directa de la toxina al interior de la célula desnervada.
También se sabe que la toxina botulínica bloquea la liberación del
neurotransmisor glutamato en los cultivos celulares de sinaptosomas
corticales.
Lo que se necesita por tanto es una resección no
quirúrgica, de larga duración, efectiva; un procedimiento
terapéutico no radioterapéutico para tratar trastornos pancreáticos
exocrinos tales como pancreatitis y trastornos pancreáticos
endocrinos tales como hiperinsulinismo.
La presente invención responde a esta necesidad y
proporciona un medicamento para una resección no quirúrgica,
efectiva, un tratamiento de duración relativamente larga, no
radioterapéutico de trastornos del páncreas, tales como pancreatitis
y trastornos pancreáticos endocrinos tales como
hiperinsulinismo.
La presente invención se refiere a la preparación
de un medicamento para tratar un trastorno pancreático en la que
dicho medicamento es para la administración local de una neurotoxina
a un tejido pancreático endocrino y/o pancreático exocrino tratando
así un trastorno pancreático. Preferiblemente, la neurotoxina debe
administrarse en una cantidad entre aproximadamente 10^{-3} U/kg y
aproximadamente 35 U/kg. Más preferiblemente, la neurotoxina debe
administrarse en una cantidad de entre aproximadamente 10^{-2}
U/kg y aproximadamente 25 U/kg. Lo más preferiblemente, la
neurotoxina debe administrarse en una cantidad de entre
aproximadamente 10^{-2} U/kg y aproximadamente 15 U/kg. En una
realización particularmente preferida de la presente invención, la
neurotoxina debe administrarse en una cantidad de entre
aproximadamente 1 U/kg y aproximadamente 10 U/kg.
La neurotoxina puede ser sintetizada por una
bacteria Clostridium, tal como una bacteria Clostridium
botulinum, Clostridium butyricum o Clostridium beratti.
Además, la neurotoxina puede ser una neurotoxina modificada, tal
como una neurotoxina que tiene al menos uno de sus aminoácidos
borrado, modificado o sustituido, comparado con una neurotoxina
nativa o de tipo silvestre. Además, la neurotoxina puede ser una
neurotoxina producida por recombinación o un derivado o fragmento de
la misma.
El trastorno pancreático tratado puede ser una
pancreatitis o un hiperinsulinismo.
Preferiblemente, la neurotoxina usada es una
toxina botulínica, tal como una toxina botulínica seleccionada del
grupo constituido por los tipos de toxina botulínica A, B, C_{1},
D, E, F, y G. Preferiblemente, la neurotoxina es la toxina
botulínica tipo A y la neurotoxina se administra localmente mediante
inyección directa de la neurotoxina en el páncreas.
Una realización detallada de la presente
invención proporciona un medicamento para tratar un trastorno
pancreático para la inyección de una cantidad terapéuticamente
efectiva de una toxina botulínica en un tejido pancreático endocrino
y/o exocrino de un paciente humano, reduciendo así una secreción de
una célula pancreática y tratando un trastorno pancreático. La
secreción tratada puede ser una secreción pancreática exocrina y el
trastorno pancreático puede ser una pancreatitis. De forma
alternativa, la secreción tratada puede ser una secreción
pancreática endocrina y el trastorno pancreático es hiperinsulinismo
y la toxina botulínica se inyecta en la región caudal del páncreas.
Preferiblemente, la secreción tratada es una secreción influenciada
colinérgicamente y la toxina botulínica usada es la toxina
botulínica tipo A, aunque la toxina botulínica puede seleccionarse
del grupo constituido por los tipos de toxina botulínica A, B, C, D,
E, F, y G.
Una realización adicional de la presente
invención proporciona un medicamento para tratar un trastorno
pancreático de un paciente humano, en la que el medicamento es para
la administración local, a un tejido pancreático influenciado
colinérgicamente de un paciente humano, de una cantidad
terapéuticamente efectiva de toxina botulínica tipo A, reduciendo
así una secreción influenciada colinérgicamente del tejido
pancreático y tratando el trastorno pancreático.
Una realización adicional de la presente
invención proporciona un medicamento para tratar el hiperinsulinismo
hipoglucémico, en el que el medicamento es para la inyección, en
tejido pancreático influenciado por el sistema nervioso colinérgico
de un paciente humano, de una cantidad terapéuticamente efectiva de
toxina botulínica tipo A, reduciendo así una secreción de insulina
influenciada colinérgicamente del tejido pancreático y tratando el
hiperinsulinismo hipoglucémico.
Una realización adicional de la presente
invención proporciona un medicamento para tratar el
hiperglucagonismo hiperglucémico, en la que el medicamento es para
la inyección en tejido pancreático influenciado por el sistema
nervioso colinérgico de un paciente humano, de una cantidad
terapéuticamente efectiva de toxina botulínica tipo A, reduciendo
así una secreción de glucagón influenciada colinérgicamente del
tejido pancreático y tratando el hiperglucagonismo
hiperglucémico.
Un medicamento para tratar dolor asociado a la
pancreatitis proporcionado de acuerdo con la presente invención es
para la administración local de una toxina botulínica a un páncreas
de un paciente, reduciendo así el dolor asociado a la
pancreatitis.
Finalmente, la presente invención proporciona un
medicamento para mejorar la función del paciente, en la que dicho
medicamento es para la administración local de una toxina botulínica
a un tejido pancreático de un paciente humano, mejorando así la
función del paciente según se determina por la mejora de uno o más
de los factores de reducción de dolor, reducción del tiempo que se
pasa en cama, mejora de la curación, aumento de la deambulación,
actitud más sana y un estilo de vida más variado.
Resumiendo, la presente invención proporciona un
medicamento para tratar un trastorno pancreático mediante la
administración local de una neurotoxina al páncreas, tratando de
este modo un trastorno pancreático. Como se usa en la presente
memoria "administración local" quiere decir inyección directa
de la neurotoxina en un tejido pancreático endocrino y/o pancreático
exocrino. Las vías de administración sistémicas, tales como vías
oral e intravenosa, se excluyen del alcance de la presente
invención.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que es posible tratar un número de trastornos del
páncreas mediante la administración de una neurotoxina al páncreas.
Así, los trastornos pancreáticos exocrinos, tales como pancreatitis,
pueden tratarse, de acuerdo con la presente invención, mediante la
administración local de una toxina botulínica al páncreas,
resultando así en una reducción de una secreción de una célula
pancreática.
La presente invención proporciona un medicamento
para tratar pancreatitis mediante la reducción de la secreción
enzimática pancreática y por lo tanto de la autodigestión. Por
ejemplo, la pancreatitis aguda desencadenada por un uso excesivo del
alcohol, picadura de escorpión, o intoxicación por insecticidas que
contienen anti-acetilcolina-esterasa
puede deberse a una estimulación colinérgica excesiva. La
estimulación colinérgica excesiva puede ser resultado de un descenso
del número de receptores muscarínicos pancreáticos de acetilcolina.
El inventor ha descubierto que la pancreatitis puede tratarse de
forma efectiva mediante la administración local de una neurotoxina
al páncreas. Sin desear comprometerse con la teoría, el solicitante
cree que esto puede deberse a una reducción de la secreción de
enzimas digestivas de las células acinares inervadas
colinérgicamente, con la reducción concomitante de la inflamación
pancreática, subsiguiente a la inyección de una neurotoxina, como
tal desde 10 a 500 unidades de toxina botulínica tipo A, en tejidos
pancreáticos. La pancreatitis puede estar acompañada de una cantidad
significativa de dolor. El inventor ha descubierto que el dolor que
acompaña a la pancreatitis puede tratarse de forma efectiva mediante
la administración local de una neurotoxina al páncreas.
La presente invención proporciona un medicamento
para el tratamiento de trastornos pancreáticos endocrinos. Así, la
hipoglucemia debida a un neoplasma, tal como un insulinoma (tumor de
células \beta) o debido a células B hiperplásicas, hipertónicas o
hipertróficas, puede tratarse de forma efectiva mediante la
administración local de una neurotoxina, tal como por ejemplo 10 a
500 unidades de toxina botulínica tipo A, a neuronas parasimpáticas
colinérgicas, postglanglionares, que inervan el neoplasma o célula B
disfuncional. Además, el uso de una toxina botulínica como agente
hiperglucémico puede actuar para reducir la secreción de insulina
por las células \beta normales, inervadas colinérgicamente y
actuar así para tratar la afección hipoglucémica. Sin desear
comprometerse con la teoría, se cree que la toxina botulínica puede
actuar inhibiendo la liberación del neurotransmisor acetilcolina a
partir de fibras postglanglionares parasimpáticas que inervan las
células B. En dosis elevadas, la toxina botulínica puede actuar
también directamente sobre las células B por absorción endocitótica
y catálisis intracelular en las células B de una de las proteínas de
fusión de las vesículas de la membrana del citosol por la cadena
ligera de la toxina botulínica.
La presente invención incluye también en su
alcance el descubrimiento de que la hiperglucemia debida a una
producción de glucagón excesiva o desequilibrada por las células A
de los islotes pancreáticos puede tratarse de forma efectiva
mediante la administración local de una toxina botulínica (es decir
10 a 500 unidades) a neuronas colinérgicas, preganglionares,
simpáticas, cuyas fibras postganglionares inervan las células A. Se
cree que la toxina botulínica actúa inhibiendo la liberación del
neurotransmisor aceticolina desde las fibras colinérgicas,
preganglionares simpáticas.
La toxina botulínica usada debe administrarse
in vivo para reducir una actividad secretora de una célula
secretora pancreática. El tejido diana está inervado
colinérgicamente o es susceptible a una dosificación elevada de
toxinas tal que la cadena ligera proteolítica de la toxina es
interiorizada por una neurona colinérgica que influye una actividad
secretoria de una célula pancreática.
Así, las células pancreáticas inervadas
colinérgicamente pueden tratarse mediante la administración local de
una neurotoxina, tal como una toxina botulínica. Por administración
local se quiere decir que la neurotoxina se administra directamente
al tejido pancreático a tratar.
El inventor ha descubierto que una neurotoxina
particular, toxina botulínica, puede usarse con un efecto de mejora
impresionante para tratar un trastorno pancreático, superando así
significativamente a los procedimientos quirúrgicos y
radioterapéuticos actuales con respecto a tales trastornos. De forma
significativa, una única administración de la toxina botulínica
puede reducir sustancialmente los síntomas de la pancreatitis y/o
hipoglucemia durante al menos varios meses.
La cantidad de toxina botulínica administrada
puede variar ampliamente de acuerdo con el trastorno pancreático
particular que se esté tratando y diversas variables de los
pacientes que incluyen tamaño, peso, edad, gravedad de la enfermedad
y respuesta a la terapia. Los métodos para determinar la dosis
apropiada son determinados generalmente caso por caso por el médico
responsable. Tales determinaciones son rutinarias para los expertos
en la técnica (véase por ejemplo, Harrison's Principles of
Internal Medicine (1998), editado por Anthony Fauci et al., 14ª
edición, publicado por McGraw Hill). Para tratar la pancreatitis
crónica, puede inyectarse una solución de complejo de toxina
botulínica tipo A por vía endoscópica o intraperitoneal directamente
a los tejidos endocrinos o exocrinos del páncreas, evitando así
sustancialmente que la toxina penetre en la circulación
sistémica.
La dosis específica apropiada para la
administración es determinada fácilmente por los expertos en la
técnica de acuerdo con los factores descritos anteriormente. La
dosis puede depender también del tamaño de la masa de tejido
pancreático a tratar o desnervar, y de la preparación comercial de
la toxina. Además, la estimación de las dosis apropiadas en humanos
se puede extrapolar a partir de determinaciones de las cantidades de
toxina botulínica necesarias para la desnervación efectiva de otros
tejidos. Así, la cantidad de toxina botulínica A a inyectar es
proporcional a la masa y nivel de actividad del tejido a tratar.
Generalmente, puede administrarse entre aproximadamente 0,01 y 35
unidades por kg de peso del paciente de una toxina botulínica, tal
como toxina botulínica tipo A, para lograr de forma efectiva una
regulación por disminución de la secreción del tejido pancreático
inducida por toxinas tras la administración de la neurotoxina al
interior del páncreas. Menos de aproximadamente 0,01 U/kg de una
toxina botulínica no tiene un efecto terapéutico significativo sobre
la actividad secretora de una célula pancreática, mientras que más
de aproximadamente 35 U/kg de una toxina botulínica se aproxima a
una dosis tóxica de neurotoxina. La colocación cuidadosa de la aguja
de inyección y un volumen pequeño de neurotoxina utilizada evita que
aparezcan cantidades significativas de toxina botulínica a nivel
sistémico. Un intervalo de dosis más preferido es de aproximadamente
0,01 U/kg a aproximadamente 25 U/kg de una toxina botulínica, tal
como la que se formula en forma de BOTOX®. La cantidad real de U/kg
de una toxina botulínica a administrar depende de factores tales
como la extensión (masa) y nivel de actividad del tejido pancreático
a tratar y la vía de administración elegida. La toxina botulínica
tipo A es un serotipo de toxina botulínica preferido para usarse en
los procedimientos de la presente invención.
El sitio principal de acción de la toxina
botulínica es la unión neuromuscular donde la toxina se une
rápidamente y evita la liberación de acetilcolina. Así, aunque se
sabe que las toxinas botulínicas tienen una afinidad de unión
conocida por neuronas motoras colinérgicas, presinápticas,
periféricas, es bastante posible que las toxinas botulínicas puedan
unirse también y translocarse al interior de una amplia variedad de
células secretoras no neuronales, donde la toxina actúa entonces, de
la forma conocida, como una endoproteasa al entrar en contacto con
su proteína de vaso secretora de membrana. Debido a la afinidad
relativamente menor de las toxinas botulínicas por las células
secretoras, tales como las células pancreáticas, comparada con la
afinidad de la toxina botulínica por las neuronas colinérgicas que
inervan las células pancreáticas, la toxina botulínica puede
inyectarse en tejidos secretores o glandulares para proporcionar una
elevada concentración local de la toxina, facilitando así el efecto
de la toxina sobre la neurona colinérgica y directamente sobre la
célula secretora pancreática. Así, la presente invención es
aplicable al tratamiento de trastornos pancreáticos en los que las
células pancreáticas tienen poca o ninguna inervación
colinérgica.
Preferiblemente, una neurotoxina usada para
preparar un medicamento dentro del alcance de la presente invención
es una toxina botulínica, tal como una de las toxinas botulínicas
del serotipo A, B, C, D, E, F, o G. Preferiblemente, la toxina
botulínica usada es la toxina botulínica tipo A, debido a su alta
potencia en humanos, fácil disponibilidad, y uso conocido para el
tratamiento de trastornos de los músculos esqueléticos y lisos
cuando se administra localmente por inyección intramuscular.
La cantidad de la neurotoxina administrada puede
variar ampliamente de acuerdo con el trastorno particular que se
esté tratando, su gravedad y otras diversas variables del paciente,
incluyendo tamaño, peso, edad, y respuesta a la terapia. Por
ejemplo, se cree que la cantidad del tejido pancreático influenciado
es proporcional al volumen de neurotoxina inyectado, mientras que,
se cree, que la cantidad de desnervación es, para la mayoría de los
intervalos de dosis, proporcional a la concentración de neurotoxina
inyectada. Los métodos para determinar la dosis apropiada son
determinados generalmente caso por caso por el médico responsable.
Tales determinaciones son rutinarias para los expertos en la técnica
(véase por ejemplo, Harrison's Principles of Internal
Medicine (1998), editado por Anthony Fauci et al., 14ª edición,
publicado por McGraw Hill).
La presente invención incluye en su alcance el
uso de cualquier neurotoxina que tenga un efecto terapéutico
prolongado cuando se aplica localmente para tratar un trastorno
pancreático de un paciente. Por ejemplo pueden usarse o adaptarse
para su uso en los métodos de la presente invención, las
neurotoxinas producidas por cualquiera de las especies de la
bacteria Clostridium que produce toxinas, tales como
Clostridium botulinum, Clostridium butyricum y Clostridium
beratti. Además, todos los serotipos botulínicos A, B, C, D, E,
F, y G pueden usarse de forma ventajosa en la práctica de la
presente invención, aunque el tipo A es el serotipo más preferido,
como se explica anteriormente. La práctica de la presente invención
puede proporcionar alivio efectivo de un síntoma de un trastorno
pancreático durante 27 meses o más en humanos.
Se sabe que la liberación de insulina por las
células secretoras de insulina permeabilizadas (como por
electroporación) puede ser inhibida por una toxina botulínica. In
vitro, las membranas celulares de estas células no nerviosas
pueden permeabilizarse para ayudar a la introducción de una toxina
botulínica al interior del citosol celular debido a la inexistencia
de receptores en la superficie celular para una toxina botulínica.
Así, la toxina botulínica tipo B aparentemente inhibe la secreción
de insulina al escindir la sinaptobrevina presente en la línea
celular secretora de insulina HIT-15. Boyd R.S., et
al. The Effect of Botulinum Neurotoxin-B On
Insuline Release From a Beta Cell, Mov. Disord 10(3): 376
(1995). El inventor argumenta que una toxina botulínica puede
bloquear la liberación de cualquier exocitosis mediada por vesículas
en cualquier tipo celular secretor (es decir, neuronal, glandular,
secretor, cromafina), en tanto en cuanto la cadena ligera de la
toxina botulínica sea translocada al medio intracelular. Por
ejemplo, la proteína intracelular SNAP-25 está
ampliamente distribuida tanto en células secretoras neuronales como
no neuronales y la toxina botulínica tipo A es una endopeptidasa
cuyo sustrato específico es SNAP-25. Así, aunque las
neuronas colinérgicas tienen un aceptador de afinidad elevada por
las toxinas botulínica y tetánica (y son por lo tanto más sensibles
que otras neuronas y otras células a la inhibición de la exocitosis
mediada por vesículas de compuestos secretores) al elevarse la
concentración de toxinas, las neuronas simpáticas no colinérgicas,
células cromafínicas y otros tipos celulares pueden captar una
toxina botulínica y mostrar una exocitosis reducida.
Por consiguiente, por la práctica de la presente
invención descrita, pueden tratarse fibras nerviosas no colinérgicas
así como células pancreáticas no inervadas o deficientemente
inervadas mediante el uso de una concentración apropiadamente más
elevada de toxina botulínica para provocar un alivio terapéutico de
un trastorno pancreático.
Además, un uso dentro del alcance de la presente
invención puede proporcionar una función mejorada del paciente.
"Función mejorada del paciente" puede definirse como una mejora
medida por factores tales como reducción de dolor, reducción del
tiempo que se pasa en cama, aumento de la deambulación, actitud más
sana, un estilo de vida más variado y/o curación permitida por un
tono muscular normal. Función mejorada del paciente es sinónimo de
una calidad de vida (CV) mejorada. La CV puede evaluarse usando, por
ejemplo los procedimientos de puntuación de la encuesta sobre salud
SF-12 o SF-36. La
SF-36 evalúa la salud física y mental en los ocho
dominios del funcionamiento físico, limitaciones de rol debidas a
problemas físicos, funcionamiento social, dolor corporal, salud
mental general, limitaciones de rol debidas a problemas emocionales,
vitalidad, y percepciones generales sobre la salud. Las puntuaciones
obtenidas pueden compararse con los valores publicados disponibles
para diversas poblaciones generales y de pacientes.
Como se describe anteriormente, los inventores
han descubierto que puede lograrse un efecto terapéutico
sorprendentemente efectivo y prolongado mediante la administración
local de una neurotoxina al páncreas de un paciente humano. En su
realización más preferida, la presente invención se practica
mediante inyección directa al páncreas de la toxina botulínica tipo
A. Se ha comunicado que en la unión neuroglandular, el efecto de
desnervación de una toxina botulínica tal como toxina botulínica
tipo A, tiene una duración de la acción considerablemente más
prolongado, es decir 27 meses comparado con 3 meses.
La presente invención incluye en su alcance el
uso de: (a) un complejo de neurotoxina así como neurotoxina pura
obtenida o procesada por cultivo bacteriano, extracción,
concentración, conservación, liofilización y/o reconstitución de
toxinas y; (b) neurotoxina modificada o recombinante es decir,
neurotoxina que tiene uno o más aminoácidos o secuencias de
aminoácidos borradas, modificadas o sustituidas de forma deliberada,
mediante procedimientos químicos/bioquímicos de modificación de
aminoácidos o mediante el uso de ingeniería genética con células
hospedadoras/vectores recombinantes conocidos, así como derivados o
fragmentos de neurotoxinas así preparadas, e incluye neurotoxinas
con uno o más restos unidos dirigidos para un receptor en la
superficie celular presente en una célula pancreática exocrina o
endocrina.
Las toxinas botulínicas para usarse de acuerdo
con la presente invención pueden almacenarse en forma liofilizada o
desecada a vacío en envases presurizados al vacío. Antes de la
liofilización la toxina botulínica puede combinarse con excipientes,
estabilizantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables tales como
albúmina. El material liofilizado o desecado a vacío puede
reconstituirse con solución salina o agua.
El tratamiento de la pancreatitis aguda mediante
succión nasogástrica ya no es necesario, dado que el ácido gástrico
liberado del estómago puede entrar en el duodeno sin ser capaz de
estimular el páncreas tratado con toxina botulínica para liberar su
dotación normal de fluidos digestivos.
Los siguientes ejemplos proporcionan a los
expertos en la técnica métodos específicos preferidos dentro del
alcance de la presente invención para llevar a cabo la presente
invención y no se pretende que limiten el alcance de lo que los
inventores consideran como su invención.
La administración de una neurotoxina directamente
a los tejidos pancreáticos puede lograrse mediante varios métodos
diferentes. Por ejemplo, es notoria la endoscopia pancreática para
fines diagnósticos y terapéuticos. Las técnicas endoscópicas
pancreáticas terapéuticas incluyen esfinterectomía pancreática,
dilatación de estenosis, canulización, drenaje de pseudoquistes y
colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) que permite la
visualización y el tratamiento del sistema de las vías
pancreático-biliares. Un endoscopio usado para la
terapia pancreática puede modificarse para permitir su uso para la
inyección directa de una neurotoxina, tal como una toxina botulínica
directamente al interior del tejido pancreático. Véase por ejemplo
la patente de Estados Unidos nº 5.674.205. Para los fines de la
presente invención, el endoscopio se mueve desde la orofaringe a
través del estómago, duodeno, y finalmente al interior del conducto
pancreático, realizando una descompresión previa (por ejemplo
dilatación, o canulación), si fuera necesario, para permitir alojar
el endoscopio en el conducto. Una vez se ha localizado así, puede
extenderse la punta de una aguja hipodérmica desde en endoscopio al
interior del tejido pancreático y a través de esta aguja puede
inyectarse la neurotoxina al interior del tejido pancreático.
Si el conducto pancreático no está accesible o no
se descomprime, puede usarse también una aguja percutánea, guiada
por medios de obtención de imagen (es decir, por ultrasonidos o
tomografía computerizada) para la inyección transabdominal de una
neurotoxina directamente al interior del tejido pancreático. Así, la
aspiración mediante aguja percutánea para la biopsia percutánea es
una técnica conocida, y puede invertirse la aspiración para lograr
la inyección de toxinas deseada.
En cada uno de los siguientes ejemplos, la
cantidad específica de toxina botulínica administrada depende de una
variedad de factores a sopesar y considerar a discreción del médico
responsable y en cada uno de los ejemplos aparecen cantidades
insignificantes de toxina botulínica a nivel sistémico sin efectos
secundarios significativos. Las unidades de toxina botulínica
inyectadas por kilogramo (U/kg) a continuación son por kg del peso
total del paciente. Por ejemplo 3 U/kg para un paciente de 70 kg
requiere una inyección de 210 unidades de toxina botulínica.
Se diagnostica a un paciente de 52 años de edad
de pancreatitis crónica provocada, por ejemplo, por el uso de
alcohol, picadura de escorpión, o intoxicación por insecticidas que
contienen
anti-acetilcolina-esterasa. Como
alternativa a la resección quirúrgica, se inyectan entre
aproximadamente 10^{-3} U/kg y aproximadamente 35 U/kg de una
preparación de toxina botulínica tipo A (por ejemplo entre
aproximadamente 10 unidades y aproximadamente 500 unidades de
BOTOX®) en el páncreas usando una de las técnicas descritas en el
Ejemplo 1. En 1-7 días se alivian los síntomas de la
pancreatitis. El alivio dura al menos 2-6 meses,
tiempo durante el cual el paciente toma suplementos enzimáticos
orales con las comidas.
Se diagnostica a un paciente de 52 años de edad
de pancreatitis crónica provocada, por ejemplo, por el uso de
alcohol, picadura de escorpión, o intoxicación por insecticidas que
contienen
anti-acetilcolina-esterasa. Como
alternativa a la resección quirúrgica, se inyectan entre
aproximadamente 1000 unidades y aproximadamente 40.000 unidades de
una preparación de toxina botulínica tipo B, en el páncreas usando
una de las técnicas descritas en el Ejemplo 1. En unos pocos días se
alivian los síntomas de la pancreatitis. El alivio dura al menos 2
meses, tiempo durante el cual el paciente toma suplementos
enzimáticos orales con las comidas.
Se diagnostica a un paciente de 52 años de edad
de pancreatitis crónica provocada, por ejemplo, por el uso de
alcohol, picadura de escorpión, o intoxicación por insecticidas que
contienen
anti-acetilcolina-esterasa. Como
alternativa a la resección quirúrgica, se inyectan entre
aproximadamente 10 unidades y aproximadamente 20.000 unidades de una
toxina botulínica tipo C, D, E, F, o G, en el páncreas usando una de
las técnicas descritas en el Ejemplo 1. En unos pocos días se
alivian los síntomas de la pancreatitis. El alivio dura al menos 2
meses, tiempo durante el cual el paciente toma suplementos
enzimáticos orales con las comidas.
Se ingresa a una mujer de 62 años de edad con
síntomas de hipoglucemia. La biopsia revela islotes \beta
precancerosos hiperplásicos. Se inyectan entre aproximadamente
10^{-3} U/kg y aproximadamente 35 U/kg de una preparación de
toxina botulínica tipo A (por ejemplo entre aproximadamente 10
unidades y aproximadamente 500 unidades de BOTOX®) en el páncreas
usando una de las técnicas descritas en el Ejemplo 1. En
1-7 días se alivian los síntomas de la hipoglucemia.
El alivio dura al menos 2-6 meses. Puede iniciarse
la glucosa intravenosa antes de la administración de BOTOX®.
Se ingresa a una mujer de 62 años de edad con
síntomas de hipoglucemia. La biopsia revela islotes \beta
precancerosos hiperplásicos. Se inyectan entre aproximadamente 1000
unidades y aproximadamente 40.000 unidades de una preparación de
toxina botulínica tipo B, en el páncreas usando una de las técnicas
descritas en el Ejemplo 1. En unos pocos días se alivian los
síntomas de la hipoglucemia. El alivio dura al menos 2 meses. Puede
iniciarse la glucosa intravenosa antes de la administración de
BOTOX®.
Se ingresa a una mujer de 62 años de edad con
síntomas de hipoglucemia. La biopsia revela islotes \beta
precancerosos hiperplásicos. Se inyectan entre aproximadamente 10
unidades y aproximadamente 20.000 unidades de una preparación de
toxina botulínica tipo C, D, E, F, o G, en el páncreas usando una de
las técnicas descritas en el Ejemplo 1. En unos pocos días se
alivian los síntomas de la hipoglucemia. El alivio dura al menos 2
meses. Puede iniciarse la glucosa intravenosa antes de la
administración de BOTOX®.
Un varón de 44 años de edad presenta síntomas de
hiperglucemia, diagnosticada como que se debe a la hipersecreción de
los islotes A. Se inyectan entre aproximadamente 10^{-3} U/kg y
aproximadamente 35 U/kg de una preparación de toxina botulínica tipo
A (por ejemplo entre aproximadamente 10 unidades y aproximadamente
500 unidades de BOTOX®) en el páncreas usando una de las técnicas
descritas en el Ejemplo 1. En 1-7 días se alivian
los síntomas de la excesiva secreción de glucagón. El alivio dura al
menos 2-6 meses.
Un varón de 44 años de edad presenta síntomas de
hiperglucemia, diagnosticada como que se debe a la hipersecreción de
los islotes A. Se inyectan entre aproximadamente 1000 unidades y
aproximadamente 40.000 unidades de una preparación de toxina
botulínica tipo B, en el páncreas usando una de las técnicas
descritas en el Ejemplo 1. En unos pocos días se alivian los
síntomas de la excesiva secreción de glucagón. El alivio dura al
menos 2 meses.
Un varón de 44 años de edad presenta síntomas de
hiperglucemia, diagnosticada como que se debe a la hipersecreción de
los islotes A. Se inyectan entre aproximadamente 10 unidades y
aproximadamente 20.000 unidades de una preparación de toxina
botulínica tipo C, D, E, F, o G, en el páncreas usando una de las
técnicas descritas en el Ejemplo 1. En unos pocos días se alivian
los síntomas de la excesiva secreción de glucagón. El alivio dura al
menos 2 meses.
El uso de acuerdo con la invención descrita en la
presente memoria tiene muchas ventajas, incluyendo las
siguientes:
(1) la invención hace innecesarios muchos
procedimientos quirúrgicos para el tratamiento efectivo de
trastornos pancreáticos, incluyendo trastornos celulares
hiperplásicos e hipertónicos.
(2) pueden evitarse los efectos sistémicos del
fármaco mediante la aplicación local directa de una neurotoxina de
acuerdo con la presente invención.
(3) los efectos de mejora de la presente
invención pueden persistir durante dos años o más a partir de una
única administración local de una neurotoxina como se describe en la
presente memoria.
Aunque la presente invención ha sido descrita
detalladamente con respecto a ciertos procedimientos preferidos, son
posibles otras realizaciones, versiones y modificaciones dentro del
alcance de la presente invención. Por ejemplo, pueden usarse una
amplia variedad de neurotoxinas de forma efectiva en los métodos de
la presente invención. Además, la presente invención incluye métodos
de administración pancreática local en los que se administran dos o
más neurotoxinas, tales como dos o más toxinas botulínicas, de forma
concurrente o consecutiva. Por ejemplo, puede administrarse la
toxina botulínica tipo A hasta que se que se pierda la respuesta
clínica o hasta que se desarrollen anticuerpos neutralizadores,
seguida de la administración de la toxina botulínica tipo E. De
forma alternativa, puede administrarse una combinación de dos o más
de los serotipos botulínicos A-G de forma local para
controlar el inicio y duración del resultado terapéutico deseado.
Además, pueden administrarse compuestos distintos de la neurotoxina
antes, de forma concurrente o subsiguientemente a la administración
de la neurotoxina para proporcionar un efecto de adyuvante, tal como
un inicio de la desnervación potenciado o más rápido antes de que la
neurotoxina, tal como una toxina botulínica, comience a ejercer su
efecto terapéutico.
La invención del inventor incluye también en su
alcance el uso de una neurotoxina, tal como una toxina botulínica,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno pancreático en el que el medicamento es para la
administración local de la neurotoxina.
Claims (30)
1. Uso de una neurotoxina en la fabricación de un
medicamento para tratar un trastorno pancreático en el que el
medicamento es para la administración local de la neurotoxina a un
tejido pancreático endocrino y/o pancreático exocrino, tratando así
un trastorno pancreático.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es para ser administrada en una cantidad entre
aproximadamente 10^{-3}U/kg y aproximadamente 35 U/kg.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es para ser administrada en una cantidad entre
aproximadamente 10^{-2}U/kg y aproximadamente 25 U/kg.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es para ser administrada en una cantidad entre
aproximadamente 10^{-2}U/kg y aproximadamente 15 U/kg.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es para ser administrada en una cantidad entre
aproximadamente 1U/kg y aproximadamente 10 U/kg.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es producida por una bacteria Clostridium.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es producida por una bacteria seleccionada del grupo que
consiste en Clostridium botulinum, Clostridium butyricum y
Clostridium beratti.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es una neurotoxina modificada.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina tiene al menos uno de sus aminoácidos borrado,
modificado o sustituido, comparado con una neurotoxina nativa.
10. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es una neurotoxina producida por recombinación o un
derivado o fragmento de la misma.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que el
trastorno pancreático es pancreatitis.
12. El uso de la reivindicación 1, en el que el
trastorno pancreático es hiperinsulinismo.
13. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es una toxina botulínica.
14. El uso de la reivindicación 1, en el que la
toxina botulínica se selecciona del grupo que consiste en los tipos
de toxina botulínica A, B, C_{1}, D, E, F, y G.
15. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es la toxina botulínica tipo A.
16. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neurotoxina es para administración local mediante inyección directa
de la neurotoxina en el páncreas.
17. Uso de una toxina botulínica en la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno pancreático,
en el que el medicamento es para la inyección de una cantidad
terapéuticamente efectiva de una toxina botulínica en un tejido
pancreático endocrino y/o en un tejido pancreático exocrino de un
paciente humano, reduciendo así una secreción de una célula
pancreática y tratando un trastorno pancreático.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que la
secreción es una secreción del páncreas exocrino.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que un
trastorno pancreático es pancreatitis.
20. El uso de la reivindicación 17, en el que la
secreción es una secreción del páncreas endocrino.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que un
trastorno pancreático es hiperinsulinismo.
22. El uso de la reivindicación 20, en el que la
toxina botulínica es para ser inyectada en la región caudal del
páncreas.
23. El uso de la reivindicación 17, en el que la
secreción es una secreción influenciada colinérgicamente.
24. El uso de la reivindicación 17, en el que la
toxina botulínica es la toxina botulínica tipo A.
25. El uso de la reivindicación 17, en el que la
toxina botulínica se selecciona del grupo constituido por los tipos
de toxina botulínica A, B, C, D, E, F, y G.
26. Uso de una toxina botulínica tipo A en la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno pancreático
en un paciente humano, en el que el medicamento es para la
administración local de la toxina botulínica a un tejido pancreático
influenciado colinérgicamente de un paciente humano, reduciendo así
la secreción influenciada colinérgicamente del tejido pancreático y
tratando el trastorno pancreático.
27. Uso de una toxina botulínica tipo A en la
fabricación de un medicamento para tratar el hiperinsulinismo
hipoglucémico, en el que el medicamento es para la inyección, en un
tejido pancreático influenciado por el sistema nervioso colinérgico
de un paciente humano, de una cantidad efectiva de toxina botulínica
tipo A, reduciendo así una secreción de insulina influenciada
colinérgicamente del tejido pancreático y tratando el
hiperinsulinismo hipoglucémico.
28. Uso de una toxina botulínica tipo A en la
fabricación de un medicamento para tratar el hiperglucagonismo
hiperglucémico, en el que el medicamento es para la inyección de la
toxina botulínica en un tejido pancreático influenciado por el
sistema nervioso colinérgico de un paciente humano, reduciendo así
la secreción de glucagón influenciada colinérgicamente del tejido
pancreático y tratando el hiperglucagonismo hiperglucémico.
29. Uso de una toxina botulínica en la
fabricación de un medicamento para tratar el dolor asociado a la
pancreatitis, en el que el medicamento es para la administración
local de la toxina botulínica a un tejido pancreático endocrino y/o
a un tejido pancreático exocrino de un paciente, reduciendo así el
dolor asociado a la pancreatitis.
30. Uso de una toxina botulínica en la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno pancreático y
mejorar la función del paciente, en el que el medicamento es para la
administración local de una toxina botulínica al tejido pancreático
endocrino y/o exocrino de un paciente humano, mejorando así la
función del paciente, como se determina mediante la mejora de uno o
más de los factores de reducción de dolor, reducción del tiempo que
se pasa en cama, mejora de la curación, y deambulación
aumentada.
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| US6261572B1 (en) * | 2000-01-11 | 2001-07-17 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating a pancreatic disorder with a neurotoxin |
| US6821520B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-11-23 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis |
| US20040170665A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-09-02 | Allergan, Inc. | Intravitreal botulinum toxin implant |
| US20040033241A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-02-19 | Allergan, Inc. | Controlled release botulinum toxin system |
| US6903187B1 (en) * | 2000-07-21 | 2005-06-07 | Allergan, Inc. | Leucine-based motif and clostridial neurotoxins |
| US7691983B2 (en) * | 2000-07-21 | 2010-04-06 | Allergan, Inc. | Chimera botulinum toxin type E |
| US20040219619A1 (en) * | 2000-07-21 | 2004-11-04 | Ester Fernandez-Salas | Methods of identifying compounds that alter toxin persistence and/or protease activity |
| US7491799B2 (en) * | 2000-07-21 | 2009-02-17 | Allergan, Inc. | Modified botulinum neurotoxins |
| JP4707254B2 (ja) * | 2001-04-24 | 2011-06-22 | クミアイ化学工業株式会社 | 粒状組成物及びその製造方法 |
| US6984375B2 (en) * | 2001-08-03 | 2006-01-10 | Allergan, Inc. | Nuclei density and nuclei area methods for determining effects of a botulinum toxin on muscles |
| KR20030018827A (ko) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | 서구일 | Ａ형 보툴리눔 독소를 유효성분으로 포함하는 신경차단제,및 이를 이용한 교감신경절 차단의 적응질환 치료제 |
| MXPA04004543A (es) | 2001-11-15 | 2005-03-31 | Micro Algae Corp | Composiciones farmaceuticas que contienen 3,4-propinoperhidropurinas y sus usos para el bloqueo de la transmision neuronal. |
| US6688311B2 (en) * | 2002-03-14 | 2004-02-10 | Allergan, Inc. | Method for determining effect of a clostridial toxin upon a muscle |
| US7140371B2 (en) * | 2002-03-14 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Surface topography method for determining effects of a botulinum toxin upon a muscle and for comparing botulinum toxins |
| US6776991B2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-08-17 | Allergan, Inc. | Methods for treating priapism |
| WO2004011060A2 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Mirus Corporation | Delivery of molecules and complexes to mammalian cells in vivo |
| US7824693B2 (en) | 2002-08-19 | 2010-11-02 | Ira Sanders | Treatment of fine wrinkles with clostridia neurotoxins |
| US20120114697A1 (en) | 2002-08-19 | 2012-05-10 | Ira Sanders | Treatment of holocrine gland dysfunction with clostridia neurotoxins |
| US7238357B2 (en) * | 2002-11-05 | 2007-07-03 | Allergan, Inc. | Methods for treating ulcers and gastroesophageal reflux disease |
| US20040086532A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-06 | Allergan, Inc., | Botulinum toxin formulations for oral administration |
| US8071550B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-06 | Allergan, Inc. | Methods for treating uterine disorders |
| BRPI0408131A (pt) * | 2003-03-06 | 2006-03-01 | Botulinum Toxin Res Ass Inc | tratamento com toxina botulina de dor facial e cefaléia crÈnicas relacionadas com sinusite |
| US7396535B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-07-08 | Ackerman Alan H | Therapy for obsessive compulsive head banging |
| US7393538B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-07-01 | Ackerman Alan H | Clostridial toxin treatment for dermatillomania |
| US7422753B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-09-09 | Allergan, Inc. | Methods for treating trichotillomania |
| US7390496B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-06-24 | Allergan, Inc. | Therapeutic treatments for repetitive hand washing |
| US7393537B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-07-01 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder |
| US6838434B2 (en) * | 2003-05-02 | 2005-01-04 | Allergan, Inc. | Methods for treating sinus headache |
| US7220422B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-05-22 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for treating eye disorders |
| US20040253274A1 (en) * | 2003-06-11 | 2004-12-16 | Allergan, Inc. | Use of a clostridial toxin to reduce appetite |
| US20050013850A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Caers Jan K. | Device to assist hyperhydrosis therapy |
| US8734810B2 (en) | 2003-10-29 | 2014-05-27 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders |
| US8617572B2 (en) * | 2003-10-29 | 2013-12-31 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of depression |
| US8609112B2 (en) | 2003-10-29 | 2013-12-17 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of depression |
| US8609113B2 (en) | 2003-10-29 | 2013-12-17 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of depression |
| US7172764B2 (en) * | 2003-11-17 | 2007-02-06 | Allergan, Inc. | Rescue agents for treating botulinum toxin intoxications |
| US20050129677A1 (en) * | 2003-12-10 | 2005-06-16 | Shengwen Li | Lipid rafts and clostridial toxins |
| US7381698B2 (en) * | 2003-12-12 | 2008-06-03 | Chirhoclin, Inc. | Methods for treatment of acute pancreatitis |
| US7947285B2 (en) * | 2003-12-12 | 2011-05-24 | Fein Seymour H | Methods for preventing post endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis |
| US20050148935A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-07 | Rozalina Dimitrova | Botulinum toxin injection guide |
| US9211248B2 (en) | 2004-03-03 | 2015-12-15 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
| US20050220821A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Allergan, Inc. | Pressure sore treatment |
| JP2007536269A (ja) * | 2004-05-07 | 2007-12-13 | ファイトトックス リミテッド | ゴニオトキシンを用いた創傷の治療方法 |
| JP2007538010A (ja) * | 2004-05-07 | 2007-12-27 | ファイトトックス リミテッド | フィコトキシンの経皮投与 |
| US7811584B2 (en) * | 2004-06-30 | 2010-10-12 | Allergan, Inc. | Multivalent clostridial toxins |
| US7514088B2 (en) * | 2005-03-15 | 2009-04-07 | Allergan, Inc. | Multivalent Clostridial toxin derivatives and methods of their use |
| GB2417419A (en) * | 2004-07-12 | 2006-03-01 | Ipsen Ltd | Therapeutic use of Botulinum toxin |
| US20060024794A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Shengwen Li | Novel methods for production of di-chain botulinum toxin |
| DE602005011458D1 (de) | 2004-09-01 | 2009-01-15 | Allergan Inc | Abbaubare clostridientoxine |
| US7429386B2 (en) * | 2004-09-03 | 2008-09-30 | Allergan, Inc. | Stretch mark treatment |
| US7179474B2 (en) * | 2004-09-03 | 2007-02-20 | Allergan, Inc. | Methods for treating a buttock deformity |
| AU2006227816B2 (en) | 2005-03-15 | 2012-04-05 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with enhanced targeting capabilities for endogenous clostridial toxin receptor systems |
| US7419675B2 (en) * | 2005-05-26 | 2008-09-02 | Allergan, Inc. | Method for treating peritoneal adhesions |
| US8105611B2 (en) * | 2005-06-17 | 2012-01-31 | Allergan, Inc. | Treatment of autoimmune disorder with a neurotoxin |
| US7910116B2 (en) * | 2005-08-24 | 2011-03-22 | Allergan, Inc. | Use of a botulinum toxin to improve gastric emptying and/or to treat GERD |
| US20070106338A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-10 | Electrocore, Inc. | Direct and Indirect Control of Muscle for the Treatment of Pathologies |
| US7794386B2 (en) | 2006-03-15 | 2010-09-14 | Allergan, Inc. | Methods for facilitating weight loss |
| US7811586B2 (en) * | 2006-05-02 | 2010-10-12 | Allergan, Inc. | Methods for alleviating testicular pain |
| US20080092910A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Allergan, Inc. | Apparatus and method for treating obesity using neurotoxins in conjunction with bariatric procedures |
| US20080113051A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-15 | Allergan, Inc. | Methods for alleviating tattoo pain |
| WO2009002437A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Neurotoxin theraphy for postprandial hyperglycemia |
| US8470337B2 (en) * | 2008-03-13 | 2013-06-25 | Allergan, Inc. | Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin |
| US8992941B2 (en) | 2011-07-08 | 2015-03-31 | Allergan, Inc. | Method for treatment of esophageal spasm |
| AU2012282873B2 (en) | 2011-07-08 | 2016-03-31 | Allergan, Inc. | Method for treatment of autonomic nervous system disorders |
| CA2841917A1 (en) | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Allergan, Inc. | Methods for treatment of incontinence associated with sexual activity |
| EP2734224A1 (en) | 2011-07-20 | 2014-05-28 | Allergan, Inc. | Botulinum toxins for use in a method for treatment of adipose deposits |
| US9005628B2 (en) | 2012-10-04 | 2015-04-14 | Dublin City University | Biotherapy for pain |
| GB201312317D0 (en) | 2013-07-09 | 2013-08-21 | Syntaxin Ltd | Cationic neurotoxins |
| US10149893B2 (en) | 2013-09-24 | 2018-12-11 | Allergan, Inc. | Methods for modifying progression of osteoarthritis |
| US9216210B2 (en) | 2013-12-23 | 2015-12-22 | Dublin City University | Multiprotease therapeutics for chronic pain |
| WO2016110662A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Ipsen Bioinnovation Limited | Cationic neurotoxins |
| GB201517450D0 (en) | 2015-10-02 | 2015-11-18 | Ipsen Biopharm Ltd | Method |
| GB201607901D0 (en) | 2016-05-05 | 2016-06-22 | Ipsen Biopharm Ltd | Chimeric neurotoxins |
| EP3263710A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-03 | Ipsen Biopharm Limited | Production of activated clostridial neurotoxins |
| WO2018038301A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Hugel Inc. | Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof |
| JP7118055B2 (ja) | 2016-09-29 | 2022-08-15 | イプセン バイオファーム リミテッド | ハイブリッド神経毒 |
| EP3470054B1 (en) | 2017-10-11 | 2023-09-20 | Hugel Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
| US10525111B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-01-07 | Hugel, Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
| US10792400B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-10-06 | Hugel Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
| EP3758611B1 (en) | 2018-02-26 | 2024-07-24 | Ipsen Biopharm Limited | Ultrasound apparatus to guide injection of non-cytotoxic protease |
| RU2696286C1 (ru) * | 2018-07-23 | 2019-08-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение физиологического трипептида из глютаминовой кислоты, цистеина и глицина TAD600 для лечения острого небилиарного панкреатита |
| US11191819B2 (en) | 2018-08-28 | 2021-12-07 | Ira Sanders | Skin therapeutics |
| GB201815844D0 (en) * | 2018-09-28 | 2018-11-14 | Ipsen Biopharm Ltd | Therapeutic & comestic uses of botulinum neurotoxin serotype e |
| EP3825689A3 (en) | 2018-11-29 | 2021-09-15 | Hugel Inc. | A cell-based method for determining an activity of botulinum toxin |
| DE102019215585B4 (de) * | 2019-10-10 | 2022-02-17 | KCM Egészségügyi és Tudományos Korlátolt Felelösségü Társaság | Verfahren zur prävention von strahlenschäden in humanen drüsen |
| US11738071B2 (en) | 2021-07-12 | 2023-08-29 | Penland Foundation | Treatment of acute and chronic kidney disease |
| WO2021231666A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Penland Foundation | Treatment of asthma using botulinum toxin |
| US10960061B1 (en) | 2019-10-18 | 2021-03-30 | Penland Foundation | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using botulinum toxin |
| CA3227431A1 (en) | 2019-10-18 | 2021-04-22 | Penland Foundation | Use of a botulinum toxin for treating autism and/or tolerance to narcotics |
| US10967052B1 (en) | 2019-10-18 | 2021-04-06 | Penland Foundation | Treatment of dyslexia using botulinum toxin |
| GB202103372D0 (en) | 2021-03-11 | 2021-04-28 | Ipsen Biopharm Ltd | Modified clostridial neurotoxins |
| WO2023287728A1 (en) * | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Penland Foundation | Treatment of diabetes and chronic pancreatitis using botulinum toxin |
| GB202318884D0 (en) | 2023-12-11 | 2024-01-24 | Ipsen Biopharm Ltd | Formulation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5437291A (en) * | 1993-08-26 | 1995-08-01 | Univ Johns Hopkins | Method for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction |
| DE69428813T2 (de) * | 1993-12-28 | 2002-04-04 | Allergan Sales Inc | Verwendung von Botulinustoxin zur Behandlung von Spannungs-Kopfschmerz |
| US5766605A (en) * | 1994-04-15 | 1998-06-16 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Treatment of autonomic nerve dysfunction with botulinum toxin |
| EP0773788B1 (en) * | 1995-06-06 | 2003-05-07 | L. Bruce Pearce | Improved compositions and methods for chemodenervation using neurotoxins |
| US6139845A (en) * | 1999-12-07 | 2000-10-31 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating cancer with a neurotoxin |
| US6143306A (en) * | 2000-01-11 | 2000-11-07 | Allergan Sales, Inc. | Methods for treating pancreatic disorders |
-
2000
- 2000-01-11 US US09/482,831 patent/US6143306A/en not_active Expired - Lifetime
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