ES2247304T3 - Compuestos heterociclicos y mejoradores de la funcion cerebral que los contienen como ingrediente activo. - Google Patents

Compuestos heterociclicos y mejoradores de la funcion cerebral que los contienen como ingrediente activo.

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ES2247304T3
ES2247304T3 ES02711234T ES02711234T ES2247304T3 ES 2247304 T3 ES2247304 T3 ES 2247304T3 ES 02711234 T ES02711234 T ES 02711234T ES 02711234 T ES02711234 T ES 02711234T ES 2247304 T3 ES2247304 T3 ES 2247304T3
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Seiichiro Kenkyusho of Zenyaku K.K.K KAWASHIMA
Toshiyuki Kenkyusho of Zenyaku K.K.K MATSUNO
Naoki Kenkyusho of Zenyaku K.K.K FUKUDA
Kenichi Kenkyusho of Zenyaku K.K.K SAITOH
Yoshimasa Kenkyusho of Zenyaku K.K.K. YAMAGUCHI
Masaya Kenkyusho of Zenyaku K.K.K HIGASHI
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Zenyaku Kogyo KK
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Abstract

Los compuestos heterocíclicos representados por la fórmula I, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo benciloxi; R2 representa un grupo metilo o nada; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, -CH2R5 [en el que R5 representa un grupo fenilo (que puede estar sustituido por un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno o un grupo ciano) o tienilo]; R4 representa un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, -CH2R6 [en el que R6 representa un grupo fenilo (que puede estar sustituido por un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno o un grupo ciano), naftilo o tienilo]; o bien, R3 está acoplado con R4 formando un grupo (en el que R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-C6, ciano o trifluoro metilo).

Description

Compuestos heterocíclicos y mejoradores de la función cerebral que los contienen como ingrediente activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos y potenciadores cognitivos que comprenden como componentes efectivos los compuestos representados por la fórmula I
1
en la que 2 representa 3
4
5
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo benciloxi; R_{2} representa un grupo metilo o nada; R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}R_{5} [en el que R_{5} representa un grupo fenilo (que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno o un grupo ciano) o tienilo]; R_{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} , -CH_{2}R_{6} [en el que R_{6} representa un grupo fenilo (que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno o un grupo ciano), naftilo o tienilo]; o bien, R_{3} está acoplado con R_{4} formando un grupo
6
(en el que R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano o trifluorometilo), 7 
\;
, ciclopenteno o ciclopentano, de manera que, cuando 8 representa 9 
\;
, R_{3} es un átomo de hidrógeno o está acoplado con R_{4} formando un grupo
10
(en el que R_{8} representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano o trifluorometilo),
11 ciclopenteno o ciclopentano.
Más específicamente, la invención se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como potenciadores cognitivos en conexión con tratamientos para trastornos de memoria, adquisición de memoria y trastornos de retención en, por ejemplo, demencia senil y enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención
En los últimos años, con la prolongación del periodo medio de vida, algunas enfermedades, tales como demencia senil con trastornos de memoria, están causando grandes problemas, tanto médica como socialmente.
La demencia es una enfermedad en la que las funciones cerebrales una vez desarrolladas se van retardando continuamente con respecto a memoria, percepción y pensamiento, lo que resulta en problemas en la vida social habitual. Enfermedad de Alzheimer, demencia cerebro-vascular y la mezcla de las anteriores se elevan al décimo octavo o décimo noveno lugar de las enfermedades subyacentes a la demencia senil, de la que el debilitamiento de la memoria constituye un síntoma central. En relación con la enfermedad de Alzheimer, se conocen los hechos de que la actividad de la colina acetiltransferasa (ChAT), que es una enzima que sintetiza acetilcolina en el córtex cerebral, disminuye en comparación con el grupo de control normal de la misma edad [Bowen et al., Brain, 99, 459 (1976)] y de que las neuronas del núcleo basal de Meynert, que es el núcleo de origen en el nervio colinérgico del córtex cerebral, están notablemente exfoliadas [Whitehouse et al., Science, 215, 1237-1239 (1982)]. Además, se sabe, por ejemplo, que la función cognitiva retardada en términos de puntuación en un examen mental, está relacionada con la disminución de la actividad de la ChAT del córtex cerebral [Perry et al., Br. Med. J. 25, 1457-1459 (1978)], y que la escopolamina, que es farmacológicamente un antagonista de los receptores muscarínicos, causa amnesia [Drachman, Neurology, 27, 783-790 (1977)]. En oposición a estos antecedentes se estableció una hipótesis colinérgica en el sentido de que la memoria está profundamente ligada con el nervio colinérgico [Bartus et al., Science, 217, 408-417 (1982)]; en nuestros días, se han llevado a cabo estrategias basadas en la hipótesis colinérgica para el desarrollo de fármacos para curar la demencia senil. En especial, se han utilizado ampliamente modelos experimentales de animales con trastornos de aprendizaje y memoria inducidos por sustancias químicas anticolinérgicas (por ejemplo, escopolamina) en la investigación de fármacos efectivos contra los trastornos de aprendizaje y memoria, generalmente debidos a varias causas de enfermedades (por ejemplo, demencia senil, enfermedad de Alzheimer incluida).
Existe una gran demanda para el desarrollo de fármacos curativos efectivos contra la demencia senil; hasta el presente, se han propuesto fármacos antidemencia, tales como linopiridina, tacrina o aricept, habiéndose comercializado algunos de ellos.
Sin embargo, ninguno de los fármacos antidemencia desarrollados y comercializados es satisfactorio en la mejoría y curación de los síntomas de demencia. Existe todavía, por tanto, una fuerte demanda para el desarrollo de fármacos antidemencia más efectivos.
Descripción de la invención
Nosotros, los autores de la invención, hemos dirigido la investigación a la búsqueda de compuestos que poseen efectividad contra la disfunción cognitiva del sistema nervioso central, especialmente del sistema nervioso colinérgico, y hemos encontrado que los compuestos heterocíclicos de fórmula I poseen efectos antiamnésicos significativos contra la amnesia en ratas inducida por escopolamina, completando así la presente invención.
Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula I. A continuación, se definen y ejemplifican las terminologías usadas para la definición de los caracteres de la fórmula.
La terminología "C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo que posee de 1 a 6 átomos de carbono, a no ser que se indique lo contrario.
La terminología "C_{2}-C_{6}" se refiere a un grupo que posee de 2 a 6 átomos de carbono, a no ser que se indique lo contrario.
La terminología "C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo que posee de 3 a 8 átomos de carbono, a no ser que se indique lo contrario.
La terminología "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo o n-hexilo.
La terminología "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
La terminología "alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada, tal como vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo.
La terminología "alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi.
La terminología "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser los que se exponen a continuación, si bien la presente invención no se limita a estos compuestos.
\bullet espiro[imidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona-5,2'-benzo[f]-indano]
\bullet espiro[imidazo[1,2-b]tiazol-6(5H)-ona-5,2'-indano]
\bullet espiro[2-metilimidazo[1,2-b]tiazol-6(5H)-ona-5,2'-benzo[f]indano]
\bullet 5,5-bis(4-fluorobencil)imidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-dibencilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-bis(4-metilbencil)imidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-bis(4-cianobencil)imidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-dibencil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-bis(4-fluorobencil)-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-diciclohexil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-bis(4-cianobencil)-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-di(2-butenil)imidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-dibutilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-diciclohexilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-bis(2-tienilmetil)imidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet espiro[2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona-5,2'-benzo[f]indano]
\bullet 5,5-dibutil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-di(2-butenil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-bis(4-metilbencil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-bis(2-tienilmetil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-bis(4-fluorobencil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet 5,5-dibencil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-benzo[f]-indano]
\bullet 2-hidroxi-3-(2-naftilmetil)imidazo[1,2-a]piridina
\bullet 3-bencilimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
\bullet espiro[5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-benzo[f]indano]
\bullet 3,3-diciclohexil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]-piridin-2(3H)-ona
\bullet 3,3-bis(2-tienilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]-piridin-2(3H)-ona
\bullet 3,3-dibutil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]-piridin-2(3H)-ona
\bullet 3,3-dipropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]-piridin-2(3H)-ona
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]pirimidin-2(3H)-ona-3,2'-benzo[f]-indano]
\bullet 3,3-di(2-butenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-2(3H)-ona
\bullet 3,3-bis(2-tienilmetil)imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2(3H)-ona
\bullet 3,3-bis(4-fluorobencil)imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2(3H)-ona
\bullet 3,3-diciclohexilimidazo[1,2-a]-pirimidin-2(3H)-ona
\bullet 3,3-bis(4-cianobencil)imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2(3H)-ona
\bullet 3,3-bis(4-metilbencil)imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2(3H)-ona
\bullet 4,4-dibencil-1-metil-5-oxo-4,5-dihidroimidazol
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(4'-fluoroindano)]
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(5'-metoxiindano)]
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(5'-yodoindano)]
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(4'-cianoindano)]
\bullet espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,2'-indano)]
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-((1,2,5-tiadiazo)[4,5-c]indano)]
\bullet espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,2'-((1,2,5-tiadiazo)[4,5-c]indano)]
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]pirimidin-2(3H)-ona-3,1'-(3'-ciclopenteno)]
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]pirimidin-2(3H)-ona-3,2'-indano]
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]pirimidin-2(3H)-ona-3,2'-((1,2,5-tiadiazo)[4,5-c]indano]
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(5'-trifluorometilindano)]
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-benzo[e]-indano
\bullet espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,1'-(3'-ciclopenteno)]
\bullet espiro[8-benciloxiimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,1'-(3'-ciclopenteno)]
\bullet espiro[7,8,9,10-tetrahidroimidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,1'-ciclopentano]
\bullet espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,1'-ciclopentano]
\bullet espiro[5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-indano]
El compuesto I de la presente invención puede poseer átomos de carbono asimétricos en su estructura. Se sobreentiende que los isómeros debidos a tales átomos de carbono asimétricos o la combinación (racemato) de cualquiera de los isómeros están incluidos dentro de la categoría de los compuestos según la presente invención.
Además, el compuesto I de la presente invención puede existir en forma de tautómeros, como se muestra en la fórmula siguiente, en la que R_{3} es un átomo de hidrógeno. Se sobreentiende que todos estos tautómeros están incluidos dentro de la categoría de los compuestos según la presente invención.
12
en los que la estructura básica 13 
\;
, R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se ha definido anteriormente. Procesos de Producción
Los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula I, son compuestos nuevos que pueden prepararse mediante la aplicación del método de Kakei et al. [Bulletin Chemical Society Japan, vol. 55, nº 11, 3590-3597 (1982)]. Más específicamente, los compuestos I según la presente invención, excepto aquellos en los que
14
se producen como se muestra en la fórmula de reacción siguiente; se hace reaccionar una sal cuaternaria como material de partida, representada por la fórmula II, con un haluro, representado por la fórmula III o III', en presencia de una base, tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, etóxido de sodio o hidróxido de sodio.
15
en los que R_{1}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente y 16 representa
17
18 es igual a lo definido anteriormente para 19, excepto que se excluyen 20
R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o CH_{2}R_{6} (en el que R_{6} es como se ha definido anteriormente); R representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o CH_{2}R_{6} (en el que R_{6} es como se ha definido anteriormente); R' representa
21
22, (en el que R_{7} es como se ha definido anteriormente); y X representa un átomo de cloro o un átomo de bromo.
En esta reacción, cuando R_{9} es un átomo de hidrógeno, se usan 2,0-2,2 moles de compuesto III o 1,0-1,2 moles de compuesto III' y 2-4 moles de base por mol de compuesto II; y se usan 1,0-1,2 moles de compuesto III y 1-2 moles de base cuando R_{9} no es un átomo de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo en el disolvente empleado a una temperatura de 0º-50ºC durante 2-50 horas.
El disolvente empleado puede ser dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, metanol o etanol.
El compuesto de la presente invención que posee un ciclopenteno formado por R_{3} y R_{4} se puede producir si se lleva a cabo una reacción de formación de anillo en presencia de reactivo de Grubbs, usando los compuestos formados en los procesos de producción anteriormente mencionados en los que ambos grupos R_{3}y R_{4} son grupos alilo.
En este caso, se usan 0,05-0,5 moles de reactivo de Grubbs por mol del compuesto dialílico anteriormente mencionado, llevándose a cabo la reacción en el disolvente escogido a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 150ºC durante 5-50 horas. El disolvente usado puede ser dioxano, tolueno, cloroformo, diclorometano o THF.
Los compuestos I de la presente invención, en los que
23
o en los que R_{3} está acoplado con R_{4} formando un ciclopentano, se pueden producir llevando a cabo una reducción catalítica mediante un método habitual, bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono como catalizador, usando los compuestos de la presente invención obtenidos mediante los procesos de producción anteriormente mencionados, en los que
24
o en los que R_{3} está acoplado con R_{4} formando un ciclopenteno.
En este caso, la cantidad de catalizador usada puede ser desde una décima parte hasta la misma cantidad que la del material de partida, siendo una quinta parte la cantidad preferible. El disolvente usado en la reacción puede ser etanol, metanol o cloroformo, siendo preferible usar etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0º-50ºC, siendo la temperatura de reacción preferible la temperatura ambiente.
La reacción se lleva a cabo mediante el uso del método de Matsumoto et al. [SYNTHESIS, 249-250 (1977)].
El disolvente usado en la reacción puede ser THF, dioxano o DMF. Es preferible usar THF.
La base usada puede ser NaH preferiblemente; se usa un mol de NaH por mol de compuesto III o III'.
La reacción se puede llevar a cabo en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 80ºC, siendo 50ºC la temperatura de reacción preferible.
Los compuestos así obtenidos de la presente invención se pueden separar y purificar mediante métodos comunes, tales como extracción, condensación, neutralización, filtración, recristalización o cromatografía en columna.
Efectos Farmacológicos
A continuación, se describen los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula I. Los números de los compuestos de ensayo del experimento 1 se corresponden con los números de los compuestos en los Ejemplos que se dan a continuación. Los compuestos comparativos usados fueron los compuestos antidemencia siguientes.
Compuesto A: linopirdin[3,3-bis(4-piridilmetil)-1-fenilindolin-2-ona].
Compuesto B: tacrin[9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridi-na].
Compuesto C: aricept[(R,S)-1-bencil-4-(5,6-dimetoxi-1-indanon-2-il)metilpiperidina].
Experimento 1
Efectos sobre la amnesia inducida por escopolamina (a través de administración oral)
Se usaron ratas macho de raza Strague Dawley de 8 semanas de edad (260 \pm 2 g de peso corporal) para la evaluación mediante tarea de evitación pasiva. El sistema para la tarea de evitación pasiva comprende cámaras iluminada y oscura que están separadas una de la otra por una pared con una puerta. Los suelos están constituidos por rejillas fabricadas en acero inoxidable; únicamente la rejilla de la cámara oscura está provista de cableado para electrificación.
El primer y segundo día de ensayo se realizó un entrenamiento preparativo; se colocó a cada rata en la cámara iluminada, donde se la dejó durante 3 minutos para habituarse al sistema. El tercer día del ensayo, se colocaron las ratas individualmente en la cámara iluminada y, una vez que entraron en la cámara oscura, se cerró la puerta y se electrificó la rejilla del suelo para emitir un choque eléctrico (100 V, 0,4 mA, periodo de 0,8 seg). Con objeto de inducir amnesia, se inyectó intraperitonealmente hidrobromuro de escopolamina (2mg/kg) 20 minutos antes de la emisión del choque eléctrico. La retención del choque eléctrico en la memoria se analizó 24 horas después; más específicamente, la retención en la evitación pasiva se midió en términos del intervalo de tiempo transcurrido (latencia) desde la colocación de cada rata en la cámara iluminada hasta su entrada en la cámara oscura. La latencia por encima de 300 segundos se registró como 300 segundos. Se prepararon suspensiones de los respectivos compuestos de ensayo en disolución acuosa de carboximetil celulosa al 1% y se administraron oralmente en dosis de 0,01 o 1 mg/kg 60 minutos antes del experimento.
Los efectos antiamnésicos de los compuestos de ensayo se evaluaron mediante el índice de inhibición (%), que se calcula mediante la siguiente fórmula:
Índice de inhibición (%) = \frac{T(Tratamiento + SC)- T(Placebo + SC)}{T(Placebo) - T(Placebo + SC)} X 100
en la que T representa latencia y SC administración de hidrobromuro de escopolamina. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla siguiente, en la que, para cada uno de los compuestos de ensayo, se indica únicamente la dosis que presenta mayor índice de inhibición.
TABLA 1 Efectos sobre la amnesia de ratas inducida por escopolamina
Compuesto de ensayo Dosis (mg/kg, p.o.) Índice de inhibición (%)
compuesto 1 1 56,1*
compuesto 2 0,01 86,9*
compuesto 3 0,01 60,3*
compuesto 4 0,01 49,8*
compuesto 5 0,01 49,6*
compuesto 6 0,01 66,6*
compuesto 8 0,01 58,9**
compuesto 9 0,01 86,6**
compuesto 10 0,01 40,8*
compuesto 11 0,01 80,4**
compuesto 12 0,01 53,5*
compuesto 13 1 49,6*
compuesto 14 0,01 53,6*
compuesto 15 1 61,5*
compuesto 16 0,01 73,3*
compuesto 17 0,01 54,4*
compuesto 18 0,01 90,3**
compuesto 19 1 83,4**
compuesto 20 1 72,4**
compuesto 21 1 52,4*
compuesto 22 0,01 76,5**
compuesto 23 0,01 88,2**
compuesto 24 0,01 97,1**
compuesto 25 1 78,3*
compuesto 26 1 74,3**
compuesto 27 1 64,9**
compuesto 28 0,01 88,0**
compuesto 29 1 87,7**
compuesto 30 1 89,5**
compuesto 31 0,01 56,7*
compuesto 32 0,01 61,4*
compuesto 33 0,01 66,1**
compuesto A 0,01 \hskip0.1cm 8,8
1 20,9
compuesto B 0,01 24,1
1 54,9**
compuesto C 0,01 12,5
1 24,7
**P<0,01, *P<0,05 (prueba-U de Mann-Whitney en comparación con el grupo de control de escopolamina)
Como se aprecia claramente a partir de los resultados anteriores del Experimento 1, los compuestos de la presente invención mostraron efectos antiamnésicos más fuertes que los de los compuestos comparativos conocidos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I son extremadamente ventajosos en la separación de acciones sobre los nervios central y periféricos y no poseen acciones periféricas, tales como convulsión, salivación y diarrea, en dosis de 0,001 a 10 mg/kg, demostrando efectos antiamnésicos sobre ratas y presentando efectos notables a través de administración oral. Por consiguiente, pueden ser efectivos como potenciadores cognitivos en mamíferos, seres humanos incluidos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser efectivos contra enfermedades tales como demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otrostrastornos del sistema nervioso central, pudiendo usarse para la prevención o para el tratamiento de estas enfermedades.
A continuación, se describen vías, formas y cantidades de administración para la aplicación de los compuestos de la presente invención a mamíferos, especialmente seres humanos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral. En la administración oral, los compuestos pueden encontrarse en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, polvos, gránulos, cápsulas, microcápsulas, jarabes y análogos; y en la administración parenteral, en forma de supositorios y análogos. En la preparación de estas formas pueden usarse excipientes, aglutinantes, lubricantes, disgregrantes, suspensiones, emulsificantes, antisépticos, estabilizantes y agentes dispersantes farmacológicamente aceptables, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, dextrina, celulosa cristalina, caolín, carbonato de calcio, talco, estearato de magnesio, agua destilada y solución salina fisiológica.
La dosificación para seres humanos puede depender del estado de la enfermedad a ser tratada, de la edad y peso del paciente y de otros factores. La dosis diaria para adultos puede encontrarse en el intervalo de 0,1 a 50 mg y puede administrarse dividida en dosis de 1 a 3 veces por día.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se ilustra más específicamente con referencia a los siguientes Ejemplos. Es de destacar, sin embargo, que la presente invención no está limitada a estos ejemplos.
Ejemplo 1 5,5-bis(4-fluorobencil)imidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona (Compuesto 1)
Se añadieron 300 mg (1,4 mmoles) de bromuro de 2-amino-3-etoxicarbonilmetiltiazolio enfriado en hielo y a continuación 1,15 ml (9,0 mmoles) de bromuro de p-fluorobencilo a 0ºC a etóxido de sodio, preparado a partir de 210 mg (9,0 mmoles) de sodio metálico disuelto en etanol (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Seguidamente, se removió el disolvente bajo presión reducida, se añadió agua al residuo y se extrajo varias veces con acetato de etilo. El extracto se lavó varias veces con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el disolvente bajo presión reducida y el residuo se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 10:1) para obtener 852 mg del compuesto requerido en forma de cristales (rendimiento: 80,0%). Los cristales obtenidos se recristalizaron en etanol para obtener cristales incoloros con punto de fusión mayor que 300ºC.
RMN (CD_{3}OD-CDCl_{3} (1:1)) \delta: 3,23 (2H, d, J=14 Hz), 3,43 (2H, d, J=14 Hz), 6,66 (1H, d, J=4 Hz), 6,8-6,9 (4H, m), 6,9-7,1 (4H, m), 7,28 (1H, d, J=4 Hz)
EM m/z: 356 (M^{+})
Los compuestos siguientes se obtuvieron a partir de los materiales de partida correspondientes mediante un proceso similar al del Ejemplo 1.
\bullet 5,5-dibencilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona (Compuesto 2)
Punto de fusión: > 300ºC
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,69 (2H, d, J=15 Hz), 3,74 (2H, d, J=15 Hz), 7,27 (1H, d, J=4 Hz), 7,3-7,4 (4H, m), 7,5-7,6 (6H, m), 8,44 (1H, d, J=4 Hz)
EM m/z: 320 (M^{+})
\bullet 3,3-dibencilimidazo[1,2-a]-pirimidin-2(3H)-ona (Compuesto 3)
Punto de fusión: > 300ºC
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,42 (4H, dd, J=14 Hz, J=16 Hz), 6,9-7,0 (5H, m), 7,1-7,2 (6H, m), 8,46 (1H, dd, J=3 Hz, J=5 Hz), 9,07 (1H, dd, J=2 Hz, J=6 Hz)
EM m/z: 315 (M^{+})
\bullet 5,5-bis(4-metilbencil)imidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona (Compuesto 4)
Punto de fusión: > 300ºC
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,20 (6H, s), 3,24 (2H, d, J=14 Hz), 3,36 (2H, d, J=14 Hz), 6,84 (4H, d, J=8 Hz), 6,89 (1H, d, J=4 Hz), 6,97 (4H, d, J=8 Hz), 8,03 (4H, d, J=4 Hz)
EM m/z: 348 (M^{+})
\bullet 5,5-bis(4-cianobencil)imidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona (Compuesto 5)
Punto de fusión: 264-267ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,23 (2H, d, J=14 Hz), 3,56 (2H, d, J=14 Hz), 6,54 (1H, d, J=6 Hz), 7,02 (1H, d, J=6 Hz), 7,15 (4H, d, J=9 Hz), 7,51 (4H, d, J=9 Hz)
EM m/z: 370 (M^{+})
\bullet 5,5-dibencil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona (Compuesto 6)
Punto de fusión: > 300ºC
RMN (CD_{3}OD-CDCl_{3} (1:1)) \delta: 2,34 (3H, d, J=1 Hz), 3,28 (2H, d, J=13 Hz), 3,43 (2H, d, J=13 Hz), 7,0-7,1 (4H, m), 7,1-7,3 (7H, m)
EM m/z: 334 (M^{+})
\bullet 5,5-bis(2-tienilmetil)imidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona (Compuesto 7)
Punto de fusión: 286ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,43 (2H, d, J=15 Hz), 3,60 (2H, d, J=15 Hz), 6,49 (1H, d, J=5 Hz), 6,7-7,0 (5H, m), 7,12 (2H, dd, J=1 Hz, J=6 Hz)
EM m/z: 332 (M^{+})
\bullet 3,3-bis(2-tienilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2(3H)-ona (Compuesto 8)
Punto de fusión: 192ºC (descomposición)
RMN (CD_{3}OD-CDCl_{3} (1:1)) \delta: 3,54 (2H, d, J=15 Hz), 3,76 (2H, d, J=15 Hz), 6,7-6,9 (5H, m), 7,11 (2H, dd, J=1 Hz, J=5 Hz), 8,23 (1H, dd, J=2 Hz, J=6 Hz), 8,62 (1H, dd, J=2 Hz, J=4 Hz)
EM m/z: 327 (M^{+})
\bullet 5,5-dibencil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona (Compuesto 9)
Punto de fusión: 233-236ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,03 (2H, d, J=14 Hz), 3,23 (2H, t, J=7 Hz), 3,41 (2H, d, J=14 Hz), 3,63 (2H, t, J=7 Hz), 7,1-7,2 (4H, m), 7,2-7,3 (6H, m)
EM m/z: 322 (M^{+})
\bullet 2-hidroxi-3-(2-naftilmetil)imidazo[1,2-a]piridina (Compuesto 10)
Punto de fusión: 205ºC (descomposición)
RMN (CD_{3}OD-CDCl_{3} (1:1)) \delta: 3,41 (1H, d, J=15 Hz), 3,76 (1H, d, J=15 Hz), 6,72 (1H, t, J=7 Hz), 7,02 (1H, d, J=9 Hz), 7,29 (1H, d, J=9 Hz), 7,4-7,5 (2H, m), 7,58 (2H, s ancho), 7,6-7,9 (4H, m)
EM m/z: 274 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-benzo[f]-indano] (Compuesto 11)
Punto de fusión: 214ºC (descomposición)
RMN (CD_{3}OD-CDCl_{3} (1:1)) \delta: 3,33 (2H, d, J=16 Hz), 4,02 (2H, d, J=16 Hz), 6,58 (1H, t, J=7 Hz), 7,16 (1H, d, J=7 Hz), 7,24 (1H, d, J=9 Hz), 7,5-7,6 (2H, m), 7,74 (1H, t, J=8 Hz), 7,8-7,9 (4H, m)
EM m/z: 286 (M^{+})
\bullet 3-bencilimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona (Compuesto 14)
Punto de fusión: 182ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,09 (1H, dd, J=8 Hz, J=15 Hz), 3,64 (1H, dd, J=4 Hz, J=15 Hz), 4,58 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 6,47 (1H, t, J=7 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,3-7,4 (3H, m), 7,54 (1H, t, J=7 Hz)
EM m/z: 224 (M^{+})
\bullet 3,3-di(2-butenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-2(3H)-ona (Compuesto 17)
Punto de fusión: 149,5ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (6H, d, J=6 Hz), 2,51 (2H, dd, J=8 Hz, J=15 Hz), 2,76 (2H, dd, J=8 Hz, J=15 Hz), 5,1-5,3 (2H, m), 5,4-5,7 (2H, m), 6,69 (1H, dd, J=5 Hz, J=6 Hz), 7,75 (1H, dd, J=2 Hz, J=6 Hz), 8,7 (1H, dd, J=2 Hz, J=5 Hz)
EM m/z: 243 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(4'-fluoroindano)] (Compuesto 18)
Punto de fusión: 148,0ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,24 (2H, dd, J=18 Hz, J=22 Hz), 3,88 (2H, t, J=18 Hz), 6,55 (1H, t, J=7 Hz), 7,01 (1H, t, J=9 Hz), 7,10 (1H, d, J=7 Hz), 7,2-7,3 (3H, m), 7,63 (1H, t, J=8 Hz)
EM m/z: 254 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(5'-metoxiindano)] (Compuesto 19)
Punto de fusión: 150,0-152,0ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,08 (2H, dd, J=6 Hz, J=17 Hz), 3,8-4,0 (5H, m), 6,49 (1H, t, J=7 Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,3 (3H, m), 7,60 (1H, t, J=7 Hz)
EM m/z: 266 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(5'-yodoindano)] (Compuesto 20)
Punto de fusión: 167-171ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,14 (2H, dd, J=6 Hz, J=17 Hz), 3,82 (2H, dd, J=17 Hz, J=18 Hz), 6,57 (1H, t, J=7 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 7,6-7,7 (3H, m)
EM m/z: 362 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(4'-cianoindano)] (Compuesto 21)
Punto de fusión: 247,7ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,26 (2H, dd, J=3 Hz, J=18 Hz), 3,93 (2H, dd, J=6 Hz, J=18 Hz), 6,56 (1H, t, J=7 Hz), 7,15 (1H, d, J=7 Hz), 7,23 (1H, d, J=9 Hz), 7,44 (1H, d, J=8 Hz), 7,6-7,7 (3H, m)
EM m/z: 261 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,2'-indano)] (Compuesto 22)
Punto de fusión: 201-203ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,22 (2H, d, J=17 Hz), 3,91 (2H, d, J=17 Hz), 6,74 (1H, d, J=7 Hz), 6,89 (1H, d, J=7 Hz), 7,32 (4H, s), 7,6-7,7 (2H, m), 7,79 (1H, t, J=7 Hz), 8,63 (1H, d, J=8 Hz)
EM m/z: 286 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-((1,2,5-tiadiazo)[4,5-c]indano)] (Compuesto 23)
Punto de fusión: 86-88ºC
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD (1:1)) \delta: 3,44 (2H, d, J=18 Hz), 4,00 (2H, d, J=18 Hz), 6,71 (1H, t, J=7 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,81 (1H, t, J=7 Hz), 7,97 (2H, s)
EM m/z: 294 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,2'-((1,2,5-tiadiazo)[4,5-c]indano)] (Compuesto 24)
Punto de fusión: 271,5ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,39 (2H, d, J=16 Hz), 4,04 (2H, d ancho, J=16 Hz), 6,77 (1H, d, J=7 Hz), 6,81 (1H, d, J=7 Hz), 7,6-7,8 (2H, m), 7,82 (1H, t ancho, J=8 Hz), 7,95 (2H, s ancho), 8,65 (1H, d, J=8 Hz)
EM m/z: 344 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]pirimidin-2(3H)-ona-3,2'-indano] (Compuesto 25)
Punto de fusión: 195,5ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,17 (2H, d, J=17 Hz), 3,92 (2H, d, J=17 Hz), 6,53 (1H, dd, J=5 Hz, J=6 Hz), 7,44 (1H, dd, J=2 Hz, J=6 Hz), 7,32 (4H, s), 8,72 (1H, dd, J=2 Hz, J=5 Hz)
EM m/z: 237 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(5'-trifluorometilindano)] (Compuesto 26)
Punto de fusión: 176,5-179,5ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,25 (2H, d, J=17 Hz), 3,92 (2H, d, J=17 Hz), 6,57 (1H, t, J=7 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=8 Hz), 8,5-8,7 (3H, m)
EM m/z: 304 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-benzo[e]-indano] (Compuesto 27)
Punto de fusión: 256,0ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,33 (1H, d, J=17 Hz), 3,56 (1H, d, J=17 Hz), 4,09 (2H, t, J=17 Hz), 6,50 (1H, t, J=7 Hz), 7,22 (1H, d, J=9 Hz), 7,29 (1H, d, J=7 Hz), 7,42 (1H, d, J=8 Hz), 7,5-7,7 (4H, m), 7,83 (1H, d, J=8 Hz), 7,92 (1H, d, J=6 Hz)
EM m/z: 286 (M^{+})
\bullet 3,3-dialilimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
Punto de fusión: 64-66ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,56 (2H, dd, J=9 Hz, J=14 Hz), 2,86 (2H, dd, J=6 Hz, J=14 Hz), 4,99 (2H, dd, J=1 Hz, J=7 Hz), 5,40 (2H, d, J=1 Hz), 5,4-5,6 (2H, m), 6,67 (1H, t, J=7 Hz), 7,17 (1H, d, J=7 Hz), 7,52 (1H, d, J=7 Hz), 7,59 (1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 214 (M^{+})
\bullet 3,3-bis(2-ciclohexenil)imidazo[1,2-a]-piridin-2(3H)-ona
Punto de fusión: 245-247ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,4-2,0 (12H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 5,29 (1H, d ancho, J=10 Hz), 5,8-6,0 (3H, m), 6,62 (1H, t, J=7 Hz), 7,17 (1H, d, J=9 Hz), 7,5-7,7 (2H, m)
EM m/z: 294 (M^{+})
\bullet 3,3-dialilimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
Punto de fusión: 64-66ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,56 (2H, dd, J=9 Hz, J=14 Hz), 2,86 (2H, dd, J=6 Hz, J=14 Hz), 4,99 (2H, dd, J=1 Hz, J=7 Hz), 5,04 (2H, d, J=1 Hz), 5,4-5,6 (2H, m), 6,67 (1H, t, J=7 Hz), 7,17 (1H, d, J=7 Hz), 7,52 (1H, d, J=7 Hz), 7,59 (1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 214 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-indano]
Punto de fusión: 206ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,16 (2H, d, J=16 Hz), 3,89 (2H, d, J=16 Hz), 6,49 (1H, t, J=7 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,3 (4H, m), 7,61 (1H, t, J=7 Hz)
EM m/z: 236 (M^{+})
\bullet 3,3-dialil-8-benciloxiimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
Punto de fusión: 160-162ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,54 (2H, dd, J=8 Hz, J=14 Hz), 2,86 (2H, dd, J=6 Hz, J=14 Hz), 4,96 (2H, dd, J=1 Hz, J=5 Hz), 5,01 (2H, d, J=1 Hz), 5,29 (2H, s), 5,4-5,6 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J=7 Hz, J=8 Hz), 6,94 (1H, d, J=7 Hz), 7,16 (1H, d, J=8 Hz), 7,3-7,5 (5H, m)
EM m/z: 320 (M^{+})
\bullet 3,3-dibutilimidazo[1,2-a]-piridin-2(3H)-ona
Punto de fusión: 100,5-102ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,6-0,9 (8H, m), 1,0-1,3 (6H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 6,71 (1H, t, J=7 Hz), 7,19 (1H, d, J=7 Hz), 7,50 (1H, d, J=7 Hz), 7,62 (1H, t, J=7 Hz)
EM m/z: 246 (M^{+})
\bullet 3,3-di(2-ciclohexenil)imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
Punto de fusión: 249,0ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,4-2,0 (12H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,8-6,0 (3H, m), 6,62 (1H, t, J=7 Hz), 7,17 (1H, d, J=9 Hz), 7,5-7,7 (2H, m)
EM m/z: 297 (M^{+})
\bullet 3,3-dialilimidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona
Punto de fusión: 108-110ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,62 (2H, dd, J=8 Hz, J=14 Hz), 2,89 (2H, dd, J=6 Hz, J=14 Hz), 4,9-5,1 (4H, m), 5,4-5,6 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=7 Hz), 7,25 (1H, d, J=7 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,80 (1H, t, J=8 Hz), 8,57 (1H, d, J=8 Hz)
EM m/z: 264 (M^{+})
Ejemplo 2 espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,1'-(3'-ciclopenteno)] (Compuesto 28)
Se añadió a 80 mg (0,24 mmoles) de reactivo de Grubbs, bajo atmósfera de argón, 1,0 g (3,8 mmoles) de 3,3-dialilimidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona obtenida mediante un proceso similar al del Ejemplo 1 y disuelta en cloroformo (80 ml), calentándose a reflujo durante 14 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se removió el disolvente bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo obtenido y se extrajo varias veces con diclorometano. Las fases extraídas se juntaron y se lavaron con solución salina saturada, secándose a continuación sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el disolvente bajo presión reducida y el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 10 : 1) para obtener 748 mg (rendimiento: 83,5%) del compuesto requerido en forma de cristales marrón claro.
Punto de fusión: 173,5ºC (descomposición)
\newpage
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,70 (2H, d, J=17 Hz), 3,30 (2H, d, J=17 Hz), 5,92 (2H, s), 6,89 (1H, d, J=7 Hz), 7,33 (1H, d, J=7 Hz), 7,6-7,8 (2H, m), 7,79 (1H, t, J=7 Hz), 8,60 (1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 236 (M^{+})
Los compuestos siguientes se obtuvieron a partir de los correspondientes materiales de partida mediante un proceso similar al del Ejemplo 2.
\bullet espiro[8-benciloxiimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,1'-(3'-ciclopenteno)] (Compuesto 29)
Punto de fusión: 178,5-180,5ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,64 (2H, d, J=16 Hz), 3,29 (2H, d, J=16 Hz), 5,30 (2H, s), 5,88 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J=6 Hz, J=8 Hz), 6,94 (1H, dd, J=6 Hz, J=8Hz), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 7,2-7,5 (5H, m)
EM m/z: 292 (M^{+})
Ejemplo 3 3,3-dipropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]-piridin-2(3H)-ona (Compuesto 15)
Se añadieron 100 mg de paladio sobre carbono al 10% a 300 mg (1,4 mmoles) de 3,3-dialilimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona, preparada de la misma forma que en el Ejemplo 1 y disuelta en 30 ml de etanol, sometiéndose la mezcla a reducción catalítica a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno. Se filtraron los residuos insolubles y se removió el disolvente del filtrado bajo presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1), para obtener 281 mg (rendimiento 90,3%) del compuesto requerido en forma de cristales. Los cristales obtenidos se recristalizaron en hexano-acetato de etilo (10 : 1) para obtener cristales blancos con punto de fusión de 98,5-101ºC.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,86 (6H, t, J=7 Hz), 0,9-1,1 (2H, m), 1,1-1,2 (2H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,7-2,0 (6H, m), 2,79 (2H, t, J=6 Hz), 3,19 (2H, t, J=6 Hz)
EM m/z: 222 (M^{+})
Los compuestos siguientes se obtuvieron a partir de los correspondientes materiales de partida mediante un proceso similar al del Ejemplo 3.
\bullet 3,3-diciclohexil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]-piridin-2(3H)-ona (compuesto 12)
Punto de fusión: 218-220ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,4 (8H, m), 1,5-2,0 (18H, m), 2,79 (2H, t, J=6 Hz), 3,30 (2H, t, J=6 Hz)
EM m/z: 302 (M^{+})
\bullet 3,3-dibutil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]-piridin-2(3H)-ona (Compuesto 13)
Punto de fusión: 35-40ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (6H, t, J=7 Hz), 0,9-1,4 (8H, m), 1,6-2,2 (8H, m), 3,2-3,4 (4H, m)
EM m/z: 250 (M^{+})
\bullet espiro[7,8,9,10-tetrahidroimidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,1'-ciclopentano] (Compuesto 30)
Punto de fusión: 270,5ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,8-2,2 (10H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 6,44 (1H, d, J=7 Hz), 7,35 (1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 242 (M^{+})
\bullet espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,1'-ciclopentano] (Compuesto 31)
Punto de fusión: 164,5-167,5ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,8-2,3 (6H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=7 Hz), 7,33 (1H, d, J=7 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,79 (1H, t, J=6 Hz), 8,60 (1H, d, J=8 Hz)
EM m/z: 238 (M^{+})
\bullet espiro[5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-benzo[f]indano] (Compuesto 32)
Punto de fusión: 252,5ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD (1:1)) \delta: 1,9-2,1 (4H, m), 3,0-3,2 (4H, m), 3,50 (2H, d, J=18 Hz), 3,79 (2H, d, J=18 Hz), 7,4-7,5 (2H, m), 7,75 (2H, s), 7,8-7,9 (2H, m)
EM m/z: 290 (M^{+})
\bullet espiro[5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-indano] (Compuesto 33)
Punto de fusión: 276,5ºC (descomposición)
RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD (1:1)) \delta: 1,9-2,1 (4H, m), 3,0-3,3 (4H, m), 3,45 (2H, d, J=17 Hz), 3,66 (2H, d, J=17 Hz), 7,30 (4H, s)
EM m/z: 240 (M^{+})
Ejemplo 4 4,4-dibencil-1-metil-5-oxo-4,5-dihidroimidazol (Compuesto 16)
Se añadió metilamina (disolución en metanol al 40%, 5 mL) a 1,13 g (10 mmoles) de isociano acetato de etilo disuelto en 5 ml de metanol, efectuándose la reacción a temperatura ambiente durante dos horas en un tubo cerrado. Se removió el disolvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : hexano : etanol = 8 : 2: 1) para obtener 860 mg (rendimiento: 88%) de acetamida.
Se añadieron 590 mg (6 mmoles) de la acetamida anteriormente mencionada y 1,4 ml (12 mmoles) de bromuro de bencilo disuelto en 10 ml de THF a 530 mg (13,2 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en suspensión de 10 ml de THF, calentándose a continuación a 50ºC durante dos horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo dos veces con 100 mL de acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 1) para obtener 1,22 g (rendimiento: 73%) del compuesto requerido.
Punto de fusión: 125-126ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,54 (3H, s), 3,11 (2H, d, J=13 Hz), 3,19 (3H, d, J=13 Hz), 7,08 (1H, s), 7,1-7,2 (10H, m)
EM m/z: 278 (M^{+})
Capacidad de explotación en la industria
Los compuestos según la presente invención son extremadamente ventajosos en la separación de acciones sobre los nervios central y periféricos y presentan un efecto antiamnésico notable, demostrado mediante administración a ratas, siendo por esa razón aplicables para mejorar la función cerebral en mamíferos, seres humanos incluidos, y en la prevención y tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como demencia senil, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

Claims (7)

1. Los compuestos heterocíclicos representados por la fórmula I:
25
en la que 26 representa 27
28
29
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo benciloxi; R_{2} representa un grupo metilo o nada; R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}R_{5} [en el que R_{5} representa un grupo fenilo (que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno o un grupo ciano) o tienilo]; R_{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}R_{6} [en el que R_{6} representa un grupo fenilo (que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno o un grupo ciano), naftilo o tienilo]; o bien, R_{3} está acoplado con R_{4} formando un grupo
30
(en el que R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano o trifluorometilo), 31 
\hskip0.5cm
, ciclopenteno o ciclopentano, de manera que, cuando 32 representa 33 
\hskip0.5cm
, R_{3} es un átomo de hidrógeno o está acoplado con R_{4} formando un grupo
34
(en el que R_{8} representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano o trifluorometilo),
35 ciclopenteno o ciclopentano.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{3} y R_{4} son grupos bencilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es
3,3-dibencilimidazo[1,2-a]-pirimidin-2(3H)-ona,
5,5-dibencilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona,
5,5-dibencil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona,
5,5-dibencil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6(5H)-ona o 4,4-dibencil-1-metil-5-oxo-4,5-dihidroimidazol.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{3} está acoplado con R_{4} formando un grupo
36 
\hskip0.5cm
, indano (que puede estar sustituido por un halógeno) o ciclopenteno.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-benzo[f]indano)], espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-(4'-fluoroindano)], espiro[imidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-((1,2,5-tiadiazo)[4,5-c]indano)], espiro-[5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-benzo[f]indano], espiro[5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-indano], espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,2'-indano)], espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,2'-((1,2,5-tiadiazo)[4,5-c]indano)] o espiro[imidazo[2,1-a]isoquinolin-2(3H)-ona-3,1'-(3'-ciclopenteno)].
6. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
7. Un potenciador cognitivo que comprende al menos un compuesto como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
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